CN104784177A - Daphmalenine A衍生物在制备抗缺氧药物中的应用 - Google Patents
Daphmalenine A衍生物在制备抗缺氧药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104784177A CN104784177A CN201510240487.5A CN201510240487A CN104784177A CN 104784177 A CN104784177 A CN 104784177A CN 201510240487 A CN201510240487 A CN 201510240487A CN 104784177 A CN104784177 A CN 104784177A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- daphmalenine
- compound
- derivative
- hypoxia
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- BNSQPPYRCUIFLZ-LSLDVNGTSA-N methyl (1R,5S,8S,11S,12R,15R,17R)-8-hydroxy-3-methyl-9-oxo-15-(3-oxopentyl)-13-oxa-3-azapentacyclo[9.4.2.01,12.05,15.08,12]heptadecane-17-carboxylate Chemical class C1C[C@@]2(O)C(=O)C[C@@H]3[C@]22OC[C@]4(CCC(=O)CC)[C@H]1CN(C)C[C@@]42C[C@H]3C(=O)OC BNSQPPYRCUIFLZ-LSLDVNGTSA-N 0.000 title claims abstract description 49
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 title claims abstract description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 4
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 claims description 17
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 13
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 claims description 11
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 claims description 11
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 claims description 11
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 230000000496 anti-anoxic effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010003497 Asphyxia Diseases 0.000 claims description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ONQBOTKLCMXPOF-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpyrrolidine Chemical compound CCN1CCCC1 ONQBOTKLCMXPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- 208000035126 Facies Diseases 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 229950002366 nafoxidine Drugs 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 238000012449 Kunming mouse Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NWCHELUCVWSRRS-SECBINFHSA-N (2r)-2-hydroxy-2-phenylpropanoic acid Chemical class OC(=O)[C@@](O)(C)C1=CC=CC=C1 NWCHELUCVWSRRS-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 241000208664 Daphniphyllum Species 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 2
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 229930186810 daphmalenine Natural products 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N Calcium oxide Chemical compound [Ca]=O ODINCKMPIJJUCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001411320 Eriogonum inflatum Species 0.000 description 1
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 235000015170 shellfish Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及Daphmalenine A衍生物、制备方法及其在制备抗缺氧药物上的用途。本发明合成了一个新的Daphmalenine A衍生物，并公开了其制备方法。药理学实验表明，本发明的Daphmalenine A衍生物具有抗缺氧作用，具有开发抗缺氧药物的价值。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及Daphmalenine A衍生物、制备方法及其用途。
背景技术
氧是人类及许多生物赖以生存的重要条件。低氧(Hypoxia)是指机体生命活动所需的氧不能得到充足的供给。氧和低氧是生命活动最重要的关键因素，是生命科学基本理论的重要课题。低氧的形成可分为三类：第一类是外界环境氧含量降低，使正常生理活动过程不能摄取足够氧，如高原和航空缺氧；第二类是指因疾病等导致外界正常氧量不能充分到达机体内，造成心、脑和呼吸系统等的缺氧；第三类是机体活动所需氧消耗量，超过了生理动员能力，造成相对氧供给不足，常见于剧烈运动和超限量劳动。长期低氧是危害人体健康的重要隐患，严重者可危及生命。因此，低氧造成心、脑和呼吸系统等损伤已成为21世纪医学界急待解决的主要问题之一。
从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物最有重要价值。
本发明涉及的化合物Daphmalenine A是一个2011年发表(Yu Zhang et al.,2011.Daphmalenines A and B:Two New Alkaloids with Unusual Skeletons from Daphniphyllum himalense.Eur.J.Org.Chem.2011,4103–4107)的化合物，我们对化合物Daphmalenine A进行了结构修饰，获得了一个新的Daphmalenine A衍生物，并对其抗缺氧活性进行了评价，其具有抗缺氧活性。
发明内容
本发明公开了一个Daphmalenine A衍生物，其结构为：
本发明Daphmalenine A衍生物(III)可通过下面方法制备：
(1)Daphmalenine A(I)与1,2-二溴乙烷反应得到Daphmalenine A的O-溴乙基衍生物(II)；
(2)Daphmalenine A的O-溴乙基衍生物(II)与吡咯烷发生取代反应制得Daphmalenine A的O-(四氢吡咯基)乙基衍生物(III)。
进一步的Daphmalenine A衍生物(III)的制备方法为：
(1)将419mg化合物Daphmalenine A(I)溶于10mL苯，向溶液中加入0.08g的四丁基溴化铵，7.520g的1,2-二溴乙烷和6mL的50％氢氧化钠溶液；混合物在35摄氏度搅拌12h；12h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液；然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤4次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶剂得到产物粗品；产物粗品用硅胶柱层析纯化，流动相为：石油醚/丙酮＝100:1.5，v/v，收集黄色集中洗脱带即得到Daphmalenine A的O-溴乙基衍生物(II)的黄色固体。
(2)将263mg的Daphmalenine A的O-溴乙基衍生物(II)溶于20mL乙腈当中，向其中加入345mg的无水碳酸钾，84mg的碘化钾和2840mg的吡咯烷，混合物加热回流12h；反应结束后将反应液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取四次，合并有机相；依次用水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品；产物粗品用硅胶柱层析纯化，流动相为：石油醚/丙酮＝100:1.5，v/v，收集棕色集中洗脱带即得到Daphmalenine A的O-(四氢吡咯基)乙基衍生物(III)的棕色胶状固体183.2mg。
本发明公开的化合物III可以制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
药效学实验表明，本发明的Daphmalenine A衍生物(III)具有较好的抗缺氧作用。本发明的药学上可接受的盐与其化合物具有同样的药效。
以下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
具体实施方式
实施例1化合物Daphmalenine A的制备
化合物Daphmalenine A(I)的制备方法参照Yu Zhang等人发表的文献(Yu Zhang et al.,2011.Daphmalenines A and B:Two New Alkaloids with Unusual Skeletons from Daphniphyllum himalense.Eur.J.Org.Chem.2011,4103–4107)的方法。
实施例2 Daphmalenine A的O-溴乙基衍生物(II)的合成
将化合物I(419mg，1.00mmol)溶于10mL苯，向溶液中加入四丁基溴化铵(TBAB)(0.08g)，1,2-二溴乙烷(7.520g，40.00mmol)和6mL的50％氢氧化钠溶液。混合物在35摄氏度搅拌12h。12h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶液。然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤4次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为：石油醚/丙酮＝100:1.5，v/v)，收集黄色集中洗脱带即得到化合物II的黄色固体(320mg，61％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.84(d,J＝1.6Hz,2H),3.76–3.50(m,5H),3.42(s,2H),3.09(s,1H),2.99(s,1H),2.88(s,1H),2.70(s,1H),2.64(d,J＝19.1Hz,3H),2.45(d,J＝5.6Hz,3H),2.33(s,1H),2.19–2.12(m,5H),2.07(s,1H),1.97(d,J＝9.2Hz,3H),1.84–1.76(m,3H),1.69(s,1H),1.15(s,1H),1.04(s,3H)。
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ219.71(s),211.07(s),176.65(s),66.24(s),65.38(s),63.59(s),59.42(s),54.79(s),52.18(s),46.22(s),46.01(s),45.50(s),45.27(s),40.33(s),37.86(s),37.61(s),36.27(s),34.26(s),30.89(s),28.52(s),26.04(s),25.24(s),8.50(s)。
HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd for C25H37BrNO6:526.1804；found 526.1801.
实施例3 Daphmalenine A的O-(四氢吡咯基)乙基衍生物(III)的合成
将化合物II(263mg，0.5mmol)溶于20mL乙腈当中，向其中加入无水碳酸钾(345mg，2.5mmol)，碘化钾(84mg，0.5mmol)和吡咯烷(2840mg，40mmol)，混合物加热回流12h。反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取四次，合并有机相。依次用水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化(流动相为：石油醚/丙酮＝100:1.5，v/v)，收集棕色集中洗脱带即得到Daphmalenine A的O-(四氢吡咯基)乙基衍生物(III)的棕色胶状固体(183.2mg,71％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ3.80(s,1H),3.71(s,3H),3.50(s,2H),3.14(s,1H),3.06(s,1H),2.86(s,1H),2.73(d,J＝2.7Hz,2H),2.67(d,J＝5.3Hz,4H),2.55(s,4H),2.53–2.36(m,4H),2.21–2.15(m,5H),2.16–1.86(m,4H),1.85(d,J＝7.5Hz,2H),1.78(s,1H),1.72(d,J＝10.7Hz,5H),1.14(s,1H),1.08(s,3H)。
13C NMR(125MHz,DMSO-d6)δ219.76(s),211.10(s),176.66(s),66.23(s),63.55(s),61.51(s),59.41(s),54.83(s),54.50(s),53.87(s),52.18(s),46.20(s),46.04(s),45.53(s),45.24(s),40.32(s),37.87(s),37.64(s),36.26(s),30.85(s),28.50(s),25.95(s),25.18(d,J＝8.8Hz),8.42(s)。
HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for C29H45N2O6:517.3278；found:517.3271。
实施例4本发明所涉及化合物II和III片剂的制备
取20克化合物II或者III或者其药学上可接受的盐当中的一种，加入制备片剂的常规辅料180克，混匀，常规压片机制成1000片。
实施例5本发明所涉及化合物II和III胶囊的制备：
取20克化合物II或者III或者其药学上可接受的盐当中的一种，加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉180克，混匀，装胶囊制成1000粒。
实施例6小鼠特异性心肌缺氧实验
1、方法：
50只昆明小鼠，体重(20±2)g。随机分为5组，灌胃给药。前2组给予0.3％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液，后3组分贝给予化合物III、1-乙基吡咯烷和化合物I，50min后，除第1组外，均腹腔注射异丙肾上腺素(ISO)15mg·Kg-1，15min后，将小鼠放入常压缺氧装置中，记录小鼠死亡时间及耗氧量。
1-乙基吡咯烷(化合物IV)为市售分析纯。
2、结果：
异丙肾上腺素可通过兴奋心脏β受体，使心肌耗氧量增加。本实验显示，与溶媒对照组相比，化合物III 0.010g·Kg-1能显著对抗异丙肾上腺素(ISO)导致的心肌耗氧量增加(P<0.01)，同时延长小鼠缺氧密闭状态下的存活时间(P<0.01)，结果见表1。而1-乙基吡咯烷和化合物I均不具备此作用。
表1化合物III对异丙肾上腺素致特异性缺氧小鼠的影响(x±s，n＝10)
注：1)P<0.01，与对照组比较，2)P<0.01，与异丙肾上腺素组比较。
实施例7小鼠常压窒息性缺氧实验
1、方法：
40只昆明小鼠，体重(20±2)g。随机分为4组，灌胃给药。第1组给予0.3％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液，后3组分别给予含化合物III、1-乙基吡咯烷和化合物I的CMC-Na溶液，浓度为0.010g·Kg-1。给药50min后，置于广口瓶中并盖紧瓶塞(瓶内放置5g钠石灰)。以呼吸停止为标志，记录小鼠存活时间。
2、结果：
与溶媒对照组相比，化合物III的0.010g·Kg-1使小鼠在常压密闭条件下的存活时间延长了44.01％，差异具有显著性(P<0.01)，而1-乙基吡咯烷和化合物I均未能使小鼠在常压密闭条件下的存活时间延长。
实施例8小鼠减压缺氧实验
1、方法：
40只昆明小鼠，体重(20±2)g。随机分为4组，灌胃给药。给药组分别给予化合物III、1-乙基吡咯烷和化合物I，浓度为0.010g·Kg-1，对照组给予0.3％CMC-Na溶液，灌胃体积均为2ml·Kg-1。50min后，各给药组和对照组各取5只，放入减压装置中，在26.7Kpa(相当于海拔约10000m)时停止减压，保持此压力不变，待对照组动物死亡80％时，立即停止减压，缓缓放入空气，取出动物，记录各组死亡及存活数目，重复操作至实验完成。
2、结果：
化合物III 0.010g·Kg-1使小鼠在减压缺氧条件下的存活率由对照组的20％提高至50％，差异具有显著性(P<0.05)；而1-乙基吡咯烷和化合物I对小鼠在减压缺氧条件下的存活率为20％，均未有提高。
结论：化合物III可显著提高异丙肾上腺素致特异性缺氧的存活时间，窒息性缺氧和急性减压缺氧小鼠的存活率，提供了化合物III在制备抗缺氧药物中的用途。而1-乙基吡咯烷和化合物I均不具有上述活性。
Claims (4)
1.一种具有式III所示结构的Daphmalenine A衍生物及其药学上可接受的盐在抗缺氧药物中的应用，
。
2.根据权利要求1所述的一种具有式III所示结构的Daphmalenine A衍生物及其药学上可接受的盐在抗缺氧药物中的应用，其特征在于：所述缺氧为异丙肾上腺素致特异性缺氧。
3.根据权利要求1所述的一种具有式III所示结构的Daphmalenine A衍生物及其药学上可接受的盐在抗缺氧药物中的应用，其特征在于：所述缺氧为常压窒息性缺氧。
4.根据权利要求1所述的一种具有式III所示结构的Daphmalenine A衍生物及其药学上可接受的盐在抗缺氧药物中的应用，其特征在于：所述缺氧为减压缺氧。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510240487.5A CN104784177A (zh) | 2015-05-12 | 2015-05-12 | Daphmalenine A衍生物在制备抗缺氧药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510240487.5A CN104784177A (zh) | 2015-05-12 | 2015-05-12 | Daphmalenine A衍生物在制备抗缺氧药物中的应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104784177A true CN104784177A (zh) | 2015-07-22 |
Family
ID=53549682
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510240487.5A Pending CN104784177A (zh) | 2015-05-12 | 2015-05-12 | Daphmalenine A衍生物在制备抗缺氧药物中的应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104784177A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105434440A (zh) * | 2015-12-29 | 2016-03-30 | 南京大学 | 一种组合物及其在抗缺氧药物中的应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104382912A (zh) * | 2014-12-10 | 2015-03-04 | 南京大学 | 闭花木酮的o-(咪唑基)乙基衍生物在制备抗缺氧药物中的应用 |
-
2015
- 2015-05-12 CN CN201510240487.5A patent/CN104784177A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104382912A (zh) * | 2014-12-10 | 2015-03-04 | 南京大学 | 闭花木酮的o-(咪唑基)乙基衍生物在制备抗缺氧药物中的应用 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| MINGMING CAO,ET AL.: "Daphmacromines A-J,Alkaloids from Daphniphyllum macropodum", 《JOURNAL OF NATURAL PRODUCTS》 * |
| YU ZHANG,ET AL.: "Daphmalenines A and B:Two New Alkaloids with Unusual Skeletons from Daphniphyllum himalense", 《EUR.J.ORG.CHEM.》 * |
| 李震宇等: "虎皮楠生物碱研究进展", 《有机化学》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105434440A (zh) * | 2015-12-29 | 2016-03-30 | 南京大学 | 一种组合物及其在抗缺氧药物中的应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104382912B (zh) | 闭花木酮的o-(咪唑基)乙基衍生物在制备抗缺氧药物中的应用 | |
| CN104095857A (zh) | 闭花木酮Cleistanone的二乙胺衍生物在制备抗肝纤维化药物中的应用 | |
| CN104083376B (zh) | 闭花木酮Cleistanone的二甲胺衍生物在制备抗缺氧药物中的应用 | |
| CN104784177A (zh) | Daphmalenine A衍生物在制备抗缺氧药物中的应用 | |
| CN104188982B (zh) | 闭花木酮Cleistanone的O-(吗啉基)乙基衍生物在制备抗缺氧药物中的应用 | |
| CN104906089A (zh) | Daphmalenine A的O-(二乙胺基)乙基衍生物在制备抗缺氧药物中的应用 | |
| CN103239434A (zh) | 门冬氨酸鸟氨酸组合物 | |
| CN105287576A (zh) | 组合物及其在抗缺氧药物中的应用 | |
| CN105213377A (zh) | 组合物及其在抗缺氧药物中的应用 | |
| CN104840469A (zh) | 闭花木酮的o-(1h-四氮唑基)乙基衍生物在制备抗缺氧药物中的应用 | |
| CN105250255A (zh) | 一种组合物及其在抗缺氧药物中的应用 | |
| CN105287591A (zh) | 一种组合物及其在抗缺氧药物中的应用 | |
| CN105343103A (zh) | 一种组合物及其在抗缺氧药物中的应用 | |
| CN105168217A (zh) | 组合物14091302050644及其在抗缺氧药物中的应用 | |
| CN105250299A (zh) | 一种组合物及其在抗缺氧药物中的应用 | |
| CN105106208A (zh) | 组合物13080301030544及其在抗缺氧药物中的应用 | |
| CN105287462A (zh) | 一种组合物及其在抗缺氧药物中的应用 | |
| CN105287558A (zh) | 一种组合物及其在抗缺氧药物中的应用 | |
| CN105434440A (zh) | 一种组合物及其在抗缺氧药物中的应用 | |
| CN105343063A (zh) | 一种组合物及其在抗缺氧药物中的应用 | |
| CN105193814A (zh) | 组合物及其在抗缺氧药物中的应用 | |
| CN106074532A (zh) | 阿掏比克酸三唑基与1h‑四氮唑基衍生物的组合物用于制备抗缺氧药物 | |
| CN106038552A (zh) | Schiglautone A衍生物的组合物用于制备抗缺氧药物 | |
| CN106166152A (zh) | Atropurpuran衍生物组合物在抗缺氧药物中的应用 | |
| CN106038530A (zh) | Artalbic acid的衍生物的组合物用于制备抗缺氧药物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20150722 |