CN104744402A - 一种富马酸喹硫平有关物质及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种富马酸喹硫平有关物质及其制备方法和用途。所述有关物质的结构如式Ⅰ所示的化合物。
Description
技术领域
本发明涉及药物的相关物质，尤其涉及一种富马酸喹硫平有关物质及其制备方法和用途。
背景技术
富马酸喹硫平(Quetiapine Fumarate)(结构如式Ⅱ所示),化学名是11-[4-[2-(2-羟基乙氧基）-乙基]-1-哌嗪基]二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓半富马酸盐。分子式C21H25N3O2S·1/2C4H4O4，商品名为Serouel(思瑞康)。富马酸喹硫平属第二代非经典抗精神病药物，为二苯并硫氮杂卓类药物，是5HT2和多巴胺D2受体拮抗剂。临床上主要用于治疗精神分裂症。
喹硫平的合成路线为：以IV为原料，经三氯氧磷氯化生成III，III与哌嗪反应生成V，V与2-氯乙氧基乙醇反应生成喹硫平（II）。其中III直接与2-[2-（1-哌嗪基）乙氧基]乙醇反应也可制得喹硫平。
生成的喹硫平会和中间体III反应生成化合物I,成为喹硫平的有关物质。
有关物质的存在直接关系到药品的质量和安全性，因此需要进行分离鉴定、来源分析、安全性研究和杂质限定确定等，要完成这些复杂的工作，首先需要得到有关物质，因此对结构如式Ⅰ所示的有关物质进行合成并作为杂质对照品，对终产品的质量控制有着重要的意义。
因此，本领域迫切需要提供一种简便、有效地合成式Ⅰ化合物的方法。
发明内容
本发明旨在提供富马酸喹硫平合成中涉及的有关物质及其制备方法和用途。
在本发明的第一方面，提供了一种结构如式Ⅰ所示的化合物，
在本发明的第二方面，提供了一种如上所述的本发明提供的结构如式Ⅰ所示的化合物的制备方法，所述方法包括步骤：将结构如式Ⅱ所示的化合物与结构如式Ⅲ所示的化合物在进行反应，得到如上所述的本发明提供的结构如式Ⅰ所示的化合物；
在另一优选例中,所述反应在强碱性条件下进行，所用的强碱选自钠氢或钠；更优选为钠氢。
在另一优选例中，所述反应在选自下述的一种或两种的溶剂中进行：苯、甲苯、二甲苯、二甲亚砜、N，N-二甲酰胺；更优选为甲苯。
在另一优选例中，所述反应的温度为20-120℃；更优选为110-115℃。
在本发明的第三方面，提供了一种如上所述的本发明提供的结构如式Ⅰ所示的化合物的用途，用于结构如式Ⅱ所示化合物的质量控制；和/或在结构如式Ⅱ所示化合物原料和/或制剂有关物质检查时作为杂质对照品。
在本发明的第四方面，提供了一种药物组合物，其中含有结构如式Ⅱ所示的化合物和结构如式Ⅰ所示的化合物。
在另一优选例中，以所述药物组合物的总重量计，其中结构如式Ⅰ所示的化合物的含量小于等于1%；更优选小于等于0.1%。
据此，本发明提供了一种简便、有效地合成式Ⅰ化合物的方法。
具体实施方式
发明人经过广泛而深入的研究，首次使用简便而有效地方法合成了富马酸喹硫平合成工艺中涉及的有关物质。在此基础上，完成了本发明。
如本文所用，“化合物Ⅰ”、“式Ⅰ化合物”和“结构如式Ⅰ所示的化合物”可以互换使用，都是指下述化合物：
依此类推，其他使用罗马字母表示的化合物也是这样的含义。
本发明涉及的化合物列表如下：
如本文所用，“有关物质”是指在药品生产过程中带入的起始原料、中间体、聚合体、副反应产物，以及贮藏过程中的降解产物等。
化合物及其制备方法
本发明提供了一种富马酸喹硫平合成工艺中涉及的有关物质，即式Ⅰ化合物，并且提供了该化合物的一种制备方法，即以式Ⅱ化合物作为起始物，在相关溶剂中与结构如式Ⅲ所示的化合物反应而得到式Ⅰ化合物。
具体地，式Ⅰ化合物的制备方法有两种方式，一种方式包括下述步骤：
第一步，将含有结构如式Ⅱ所示的化合物的有机溶液和强碱混合，加热至回流温度反应2－4小时后，冷却至常温（15-30℃，优选20-25℃），得到反应液1；
第二步，将反应液1和含有结构如式Ⅲ所示的化合物的有机溶液很好，加热至回流温度，得到结构如式Ⅰ所示的化合物。
另一种方式包括下述步骤：将含有结构如式Ⅱ所示的化合物的有机溶液、强碱和含有结构如式Ⅲ所示的化合物的有机溶液混合，在15-30℃（优选20-25℃）下搅拌12-24小时进行反应，得到结构如式Ⅰ所示的化合物。
上述两种方式的制备方法中，所述强碱选自钠氢、钠；优选钠氢。上述两种方式的制备方法中涉及的含有结构如式Ⅱ或式Ⅲ所示的化合物的有机溶液是将结构如式Ⅱ或式Ⅲ所示的化合物和有机溶剂混合；有机溶剂选自下述的一种或两种：苯、甲苯、二甲苯、二甲亚砜、N，N-二甲酰胺；优选甲苯。
进一步地，上述第一种方式的制备方法加热反应结束后冷却至常温（15-30℃，优选20-25℃），加水淬灭反应，分离油水层，油层浓缩蒸干得到油状物，经色谱柱分离纯化（硅胶柱层析，200～300目硅胶拌样，干法上样，甲醇：二氯甲烷=1:20为洗脱剂），得到黄色（例如淡黄色）粉末，即结构如式Ⅰ所示的化合物。
进一步地，上述第二种方式的制备方法，在反应结束后加水淬灭反应，分离油水层，油层浓缩蒸干得到油状物，经色谱柱分离纯化（硅胶柱层析，200～300目硅胶拌样，干法上样，甲醇：二氯甲烷=1:20为洗脱剂），得到黄色（例如淡黄色）粉末，即结构如式Ⅰ所示的化合物。
用途
本发明提供的结构如式Ⅰ所示的化合物可以在富马酸喹硫平的原料药和/或制剂生产中作为杂质对照品，以进行产品质量控制。
在本发明的一种实施方式中，提供了一种药物组合物，其包括结构如式Ⅱ所示的化合物和结构如式Ⅰ所示的化合物。在本发明的一个优选例中，以所述药物组合物的总重量计，其中结构如式Ⅰ所示的化合物的含量小于等于1%；更优选小于等于0.1%。
本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本案说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。
本发明的主要优点在于：
本发明提供了一条合成富马酸喹硫平有关物质11-[2-[2-[4-(二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-基)哌嗪-1-基]乙氧基]乙氧基]二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓的方法，具有成本低廉、操作简单、环境污染小等优点。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。
本发明中的重量体积百分比中的单位是本领域技术人员所熟知的，例如是指在100毫升的溶液中溶质的重量。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1
11-[2-[2-[4-(二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓-11-基)哌嗪-1-基]乙氧基]乙氧基]二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓的合成
II（1.7g，4.4mmol）溶于甲苯溶液30ml，加入60%钠氢（0.18g，4.4mmol），加热回流3h。停止加热，冷却至常温。加入11-氯二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓（III）（4.4mmol）的甲苯溶液30ml。加热回流，反应结束后冷却至常温。加水20mL淬灭反应。分离油水层，油层浓缩蒸干。将所得油状物经柱色谱分离纯化，得淡黄色粉末（1.4g，2.36mmol）。收率53.6%（以喹硫平计）。熔点80～83℃。[M+H]+=593.21。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:2.592(t,2H),2.668(t,2H),2.712(t,2H),3.552(t,4H),3.751(t,2H),3.905(t,2H),4.616(t,2H),6.895(t,1H),7.027～7.101(m,2H),7.146～7.205(q,2H),7.236(s,1H),7.255～7.380(m,5H),7.398～7.417(d,1H),7.442～7.461(d,2H),7.519～7.528(d,1H),7.580～7.599(d,1H)。
实施例2
II（1.7g，4.4mmol）甲苯溶液30ml，加入60%钠氢（0.18g，4.4mmol），搅拌3h。加入11-氯二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓（III）（4.4mmol）的甲苯溶液30ml。搅拌过夜。反应结束后加水20mL淬灭反应。分离油水层，油层浓缩蒸干。将所得油状物经柱色谱分离纯化，得淡黄色粉末（0.7g，1.15mmol）。收率26.8%（以喹硫平计）。[M+H]+=593.21。
实施例3
II（1.7g，4.4mmol）DMF溶液30ml，加入60%钠氢（0.18g，4.4mmol），加热回流3h。加入11-氯二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓（III）（4.4mmol）的DMF溶液30ml。加热回流。反应结束后反应液浓缩蒸干，加甲苯30ml溶解，加水20ml搅拌。分离油水层，油层浓缩蒸干。将所得油状物经柱色谱分离纯化，得淡黄色粉末（0.83g，1.4mmol）。收率31%（以喹硫平计）。[M+H]+=593.21。
实施例4
II（1.7g，4.4mmol）溶于甲苯溶液30ml，加入钠（0.1g，4.4mmol），加热回流3h。停止加热，冷却至常温。加入11-氯二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓（III）（4.4mmol）的甲苯溶液30ml。加热回流，反应结束后冷却至常温。加水20mL淬灭反应。分离油水层，油层浓缩蒸干。将所得油状物经柱色谱分离纯化，得淡黄色粉末（1.1g，1.86mmol）。收率42.3%（以喹硫平计）。[M+H]+=593.21。
实施例5
II（1.7g，4.4mmol）溶于二甲苯溶液30ml，加入60%钠氢（0.18g，4.4mmol），加热回流3h。停止加热，冷却至常温。加入11-氯二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓（III）（4.4mmol）的二甲苯溶液30ml。加热回流，反应结束后冷却至常温。加水20mL淬灭反应。分离油水层，油层浓缩蒸干。将所得油状物经柱色谱分离纯化，得淡黄色粉末（1.2g，2.0mmol）。收率46%（以喹硫平计）。[M+H]+=593.21。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用以限定本发明的实质技术内容范围，本发明的实质技术内容是广义地定义于申请的权利要求范围中，任何他人完成的技术实体或方法，若是与申请的权利要求范围所定义的完全相同，也或是一种等效的变更，均将被视为涵盖于该权利要求范围之中。
Claims (11)
1.一种结构如式Ⅰ所示的化合物，
2.一种如权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：将结构如式Ⅱ所示的化合物与结构如式Ⅲ所示的化合物在进行反应，得到如权利要求1所述的化合物；
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于,所述反应在强碱性条件下进行，所用的强碱选自钠氢或钠。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所用的碱为钠氢。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反应在选自下述的一种或两种的溶剂中进行：苯、甲苯、二甲苯、二甲亚砜、N，N-二甲酰胺。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为甲苯。
7.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为20-120℃。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为110-115℃。
9.一种如权利要求1所示的化合物的用途，用于结构如式Ⅱ所示化合物的质量控制；和/或在结构如式Ⅱ所示化合物原料和/或制剂有关物质检查时作为杂质对照品。
10.一种药物组合物，其中含有结构如式Ⅱ所示的化合物和结构如式Ⅰ所示的化合物。
11.如权利要求10所述的药物组合物，其特征在于，以所述药物组合物的总重量计，其中结构如式Ⅰ所示的化合物的含量小于等于1%；优选小于等于0.1%。
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| WO2012029458A1 (ja) * | 2010-08-31 | 2012-03-08 | 株式会社 日立メディコ | ３次元弾性画像生成方法及び超音波診断装置 |
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