CN104685343A - 具有血细胞计数能力的颗粒操纵系统 - Google Patents

具有血细胞计数能力的颗粒操纵系统 Download PDF

Info

Publication number
CN104685343A
CN104685343A CN201380040544.4A CN201380040544A CN104685343A CN 104685343 A CN104685343 A CN 104685343A CN 201380040544 A CN201380040544 A CN 201380040544A CN 104685343 A CN104685343 A CN 104685343A
Authority
CN
China
Prior art keywords
particle manipulation
laser interrogation
particle
district
laser
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201380040544.4A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104685343B (zh
Inventor
J.S.富斯特
D.W.格鲁米特
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Owl Biomedical Inc
Original Assignee
Owl Biomedical Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Owl Biomedical Inc filed Critical Owl Biomedical Inc
Publication of CN104685343A publication Critical patent/CN104685343A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104685343B publication Critical patent/CN104685343B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
    • G01N15/10—Investigating individual particles
    • G01N15/14—Optical investigation techniques, e.g. flow cytometry
    • G01N15/1429—Signal processing
    • G01N15/1433—Signal processing using image recognition
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/502761—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip specially adapted for handling suspended solids or molecules independently from the bulk fluid flow, e.g. for trapping or sorting beads, for physically stretching molecules
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B07—SEPARATING SOLIDS FROM SOLIDS; SORTING
    • B07C—POSTAL SORTING; SORTING INDIVIDUAL ARTICLES, OR BULK MATERIAL FIT TO BE SORTED PIECE-MEAL, e.g. BY PICKING
    • B07C5/00—Sorting according to a characteristic or feature of the articles or material being sorted, e.g. by control effected by devices which detect or measure such characteristic or feature; Sorting by manually actuated devices, e.g. switches
    • B07C5/34—Sorting according to other particular properties
    • B07C5/342—Sorting according to other particular properties according to optical properties, e.g. colour
    • B07C5/3425—Sorting according to other particular properties according to optical properties, e.g. colour of granular material, e.g. ore particles, grain
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
    • G01N15/10—Investigating individual particles
    • G01N15/14—Optical investigation techniques, e.g. flow cytometry
    • G01N15/1404—Handling flow, e.g. hydrodynamic focusing
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
    • G01N15/10—Investigating individual particles
    • G01N15/14—Optical investigation techniques, e.g. flow cytometry
    • G01N15/1425—Optical investigation techniques, e.g. flow cytometry using an analyser being characterised by its control arrangement
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
    • G01N15/10—Investigating individual particles
    • G01N15/14—Optical investigation techniques, e.g. flow cytometry
    • G01N15/1434—Optical arrangements
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
    • G01N15/10—Investigating individual particles
    • G01N15/14—Optical investigation techniques, e.g. flow cytometry
    • G01N15/1456—Optical investigation techniques, e.g. flow cytometry without spatial resolution of the texture or inner structure of the particle, e.g. processing of pulse signals
    • G01N15/1459—Optical investigation techniques, e.g. flow cytometry without spatial resolution of the texture or inner structure of the particle, e.g. processing of pulse signals the analysis being performed on a sample stream
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
    • G01N15/10—Investigating individual particles
    • G01N15/14—Optical investigation techniques, e.g. flow cytometry
    • G01N15/1484—Optical investigation techniques, e.g. flow cytometry microstructural devices
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/06—Fluid handling related problems
    • B01L2200/0636—Focussing flows, e.g. to laminate flows
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/06—Fluid handling related problems
    • B01L2200/0647—Handling flowable solids, e.g. microscopic beads, cells, particles
    • B01L2200/0652—Sorting or classification of particles or molecules
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0809—Geometry, shape and general structure rectangular shaped
    • B01L2300/0816—Cards, e.g. flat sample carriers usually with flow in two horizontal directions
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0861—Configuration of multiple channels and/or chambers in a single devices
    • B01L2300/0864—Configuration of multiple channels and/or chambers in a single devices comprising only one inlet and multiple receiving wells, e.g. for separation, splitting
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2400/00—Moving or stopping fluids
    • B01L2400/04—Moving fluids with specific forces or mechanical means
    • B01L2400/0403—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces
    • B01L2400/0454—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces radiation pressure, optical tweezers
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
    • G01N15/10—Investigating individual particles
    • G01N15/14—Optical investigation techniques, e.g. flow cytometry
    • G01N15/149—Optical investigation techniques, e.g. flow cytometry specially adapted for sorting particles, e.g. by their size or optical properties
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
    • G01N15/10—Investigating individual particles
    • G01N2015/1006—Investigating individual particles for cytology
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
    • G01N15/10—Investigating individual particles
    • G01N2015/1028—Sorting particles
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N15/00—Investigating characteristics of particles; Investigating permeability, pore-volume or surface-area of porous materials
    • G01N15/10—Investigating individual particles
    • G01N15/14—Optical investigation techniques, e.g. flow cytometry
    • G01N15/1404—Handling flow, e.g. hydrodynamic focusing
    • G01N2015/1413—Hydrodynamic focussing

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Clinical Laboratory Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Fluid Mechanics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Signal Processing (AREA)
  • Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Computer Vision & Pattern Recognition (AREA)
  • Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
  • Micromachines (AREA)

Abstract

一种使用颗粒操纵级和多个激光询问区的基于MEMS的颗粒操纵系统。该激光询问区可用来评定颗粒操纵级的有效性或准确度。在一个示例性实施例中，该颗粒操纵级是微制造、襟翼型流体阀，其将目标颗粒与液流中的非目标颗粒分类。该激光询问级在襟翼型分类阀的输入和输出处被设置在微制造流体通道中。该激光询问区可用来评定分类的有效性或准确度，并在分类过程期间控制或调整分类参数。

Description

具有血细胞计数能力的颗粒操纵系统
相关申请的交叉引用
不适用。
关于联邦资助研究的声明
不适用。
关于缩微胶片附件的声明
不适用。
背景技术
本发明涉及一种用于操纵微制造流体通道中的小颗粒的系统和方法。
微机电系统（MEMS）是非常小的，常常是使用表面或块体平版印刷处理技术（诸如用来制造半导体器件的那些）在基板上实现的可移动结构。MEMS器件可以是例如可移动致动器、传感器、阀、活塞或开关，具有几微米至数百微米的特性尺寸。可移动MEMS开关例如可用来将一个或多个输入端子连接到一个或多个输出端子，其全部是在基板上微制造的。用于可移动开关的致动装置可以是例如热、压电、静电或磁性的。可在半导体基板上制造MEMS器件，其可操纵在液流中经过MEMS器件的颗粒。
例如，可使用诸如可移动阀之类的MEMS器件作为用于对来自液流的各种颗粒、诸如来自血液的细胞进行分类的分类机构。颗粒可被传送至包含在微通道中的液流（其在压力下流动）内的分类器件。在到达MEMS分类器件时，分类器件将诸如血液干细胞之类的感兴趣颗粒指引到分离的容器，并将液流的其余部分指引到废物容器。
基于MEMS的细胞分类器系统相比于称为流动血细胞计数器的现有荧光激活细胞分类系统（FACS）可具有显著的优点。流动血细胞计数器一般地是大的且昂贵的系统，其基于来自被附加于感兴趣细胞的标签的荧光信号而将细胞分类。细胞被稀释并悬浮在鞘液中，并且然后经由通过喷嘴的快速解压而分离成单个微滴。在从喷嘴喷射之后，微滴基于来自标签的荧光信号而被静电地分离到不同的料箱中。由于解压而引起的细胞损坏或功能丧失、样本之间的困难且昂贵的消毒程序、不能沿着不同的参数对子群分类以及拥有、操作和维护这些大型昂贵的各台设备所必需的相当大的训练是在这些系统的问题之中。由于至少这些原因，流动血细胞计数器的使用已局限于大型医院和实验室且该技术还不是较小实体可得到的（accessible）。
针对此类基于MEMS的颗粒分类器件的多个专利已被许可。例如，美国专利号美国专利6,838,056针对一种基于MEMS的细胞分类器件。美国专利号7,264,972 b1针对一种用于基于MEMS的细胞分类器件的微机械致动器。美国专利号7,220,594针对用MEMS细胞分类装置制造的光学结构，并且美国专利号7,229,838针对一种用于操作基于MEMS的颗粒分类系统的致动机构。另外，美国专利申请号13/374,899和13/374,898提供了其它MEMS设计的更多细节。这些专利和专利申请公开中的每一个被特此通过引用并入，并且每个被指派给本发明的受让人Innovative Micro Technology and Owl biomedical。
发明内容
基于MEMS的颗粒分类系统的一个特征是可贯穿分类过程而将流体约束于在半导体基板中形成的小的微制造通道。MEMS器件可以是将目标颗粒与样本流的其它组成部分分离的阀。MEMS器件可在信号指示存在目标颗粒时使从一个通道到另一通道中的颗粒流动改向。此信号可以是来自荧光标签的光子，该荧光标签被附加于目标颗粒且被MEMS器件上游的询问区中的激光照明激励。因此，MEMS器件可以是对流体样本进行操作的颗粒或细胞分类器。
然而，更一般地，可通过包括对在液流中流动的目标颗粒进行加热、加标签、充电、改变或毁坏的某些操纵来操纵液流中的颗粒而不是将其分类。在这种情形中，可用诸如在上述FACS流动血细胞计数器中使用的荧光激活检测将目标颗粒与非目标颗粒区别开。然后可通过颗粒操纵级来操纵所识别细胞。可用在基板上制造的对目标颗粒进行加热、加标签、充电、改变或毁坏的微制造器件来实现此操纵。该制造基板还可包括通向和来自颗粒操纵级的微制造通道。
描述了一种利用为颗粒操纵系统、诸如在上述专利中公开的那些所特有的此架构的系统和方法。这些技术可形成具有血细胞计数能力的颗粒操纵系统，如下所述。微制造器件可用来操纵包含在微制造通道中的液流中的颗粒。在此系统和方法中，在微流体路径内存在多个询问区，其中一个激光询问区在MEMS器件的上游，并且至少一个附加激光询问区在MEMS器件下游。该附加激光询问区可用来确定微制造操纵器件的性能。
因此，具有血细胞计数能力的颗粒操纵系统可包括被指引到形成于基板中的微通道的第一部分中的第一激光询问区中的激光、形成于基板中的至少一个颗粒操纵级以及被指引到形成于在基板中形成的微通道的第二部分中的至少一个附加激光询问区中的激光，其中，微通道的第一部分被设置在颗粒操纵级的上游，并且微通道的第二部分被设置在颗粒操纵级的下游，并且该颗粒操纵级包括在包括微流体通道的基板上微制造的可移动结构。
在一个实施例中，MEMS器件是襟翼型细胞分类器，其将目标细胞（例如癌细胞、精细胞、干细胞）与液流的其它组成部分分类。MEMS分类器可以是襟翼（flap）或转向器（diverter），其被下拉到通道中以响应于通道中的目标颗粒的检测而使流动改向。此襟翼将流动指引到分类通道而不是废物通道中。
在一个实施例中，可将附加询问区设置在分类通道中，在那里由MEMS分类器来指引目标颗粒。通过对目标颗粒与非目标颗粒的比例进行计数，可以确定分类器的有效性，并且可以随着分类过程的进行而调整性质或参数。
在以下详细描述中描述了这些及其它特征和优点或根据以下详细描述，其是显而易见的。
附图说明
参考以下各图来描述各种示例性细节，其中：
图1a是微制造颗粒操纵系统的简化图示；
图1b是根据本发明的微制造颗粒操纵系统的简化图示；
图2a是具有交叉点的微制造颗粒操纵系统的简化图示；
图2b是根据本发明的一个实施例的具有交叉点的微制造颗粒操纵系统的简化图示；
图2c是根据本发明的另一实施例的具有交叉点的微制造颗粒操纵系统的简化图示；
图3a是根据本发明的一个实施例的微制造颗粒分类系统的简化图示，其中分类阀处于闭合位置中；
图3b是根据本发明的一个实施例的微制造颗粒分类系统的简化图示，其中分类阀处于打开位置中；
图4a是根据本发明的另一实施例的微制造颗粒分类系统的简化图示，其中分类阀处于闭合位置中；
图4b是根据本发明的另一实施例的微制造颗粒分类系统的简化图示，其中分类阀处于打开位置中；
图5是根据本发明的实施例的微制造颗粒分类系统的简化图示，示出了与询问区相比较的检测器的视场；
图6是示出了根据本发明的微制造颗粒分类系统的一个实施例的更多细节的简化图示；
图7是根据本发明的微制造颗粒分类系统的简化系统级图示，示出了各种光学部件的放置；
图8示出了微制造颗粒分类系统的光学检测系统的部件中的一个的更多细节；
图9示出了微制造颗粒分类系统的光学检测系统的部件中的另一个的更多细节；
图10a是来自光学检测器的信号波形的表示，示出了来自区域1的脉冲形状相对于区域2的差别；
图10b是来自光学检测器的信号波形的表示，示出了高通滤波之后的来自区域1的脉冲形状相对于图2的差别；
图10c是来自光学检测器的信号波形的表示，示出了低通滤波之后的来自区域1的脉冲形状相对于图2的差别；
图11是来自光学检测器的信号波形的表示，示出了来自区域1的脉宽相对于图2的差别；以及
图12是具有多个激光询问区的颗粒操纵系统的另一实施例的示意图，具有多个激光源。
具体实施方式
本文所述的系统是可利用颗粒操纵系统的微通道架构、诸如在上述专利中公开的那些的颗粒分类系统。更一般地，所述系统和方法描述了具有多个激光询问区的颗粒操纵系统，其形成具有血细胞计数能力的颗粒操纵系统。所述多个激光询问区可提供关于颗粒操纵的有效性或准确度的信息，允许在该过程期间调整或控制该操纵。
在下面所讨论的图中，类似的参考数字意图指的是类似结构，并且以各种细节水平图示出该结构以给出此新型器件的重要特征的清楚视图。
图1a是使用以平版印刷方式形成的微流体通道的基于MEMS的颗粒操纵系统的示意图。一个微流体通道1可以是指引流体流动的输入通道。微流体通道1中的流体流动通过第一激光询问区101。在此区域中，指引来自一个或多个激光器的光。该光可聚焦到光斑和在流中流动的颗粒上，其中，激光询问区101被设置在微制造操纵级4的上游。如果颗粒具有被附加到那里的适当荧光标签，则该标签可被激励并发射特性荧光光子。可由光学检测器来检测并由适当的逻辑电路来评估此光子。该逻辑电路可控制操纵级4，其可在逻辑电路的控制下操纵加标签颗粒。
在一个示例性实施例中，MEMS器件可向目标颗粒施加电荷。在下面进一步讨论的另一示例性实施例中，操纵级4可以是致动器，其将目标颗粒转移到与非目标颗粒不同的流动路径中。
图1b是根据本发明的具有血细胞计数能力10的颗粒操纵系统的示意图，其使用以平版印刷方式形成的微流体通道。一个微流体通道1可以是输入通道，其将流体流动指引到操纵级4中。微制造器件4可改变颗粒的轨迹、形态、形状、电荷或其它特性。另一微流体通道2指引流体流动远离操纵级4并进入输出通道。第二激光询问区201可位于微流体通道2中。使用激光询问区201来询问通过的颗粒，可以评定MEMS操纵级4的有效性、准确度和/或效率。荧光和被操纵特性的同时检测指示操纵级的准确性能。
例如，操纵级4可向通过的颗粒施加电荷。激光询问区2可通过测量安装在通道2中的平行板电容器（未示出）上的电压来确定电荷和荧光标签两者的存在。通过这样做，荧光和电压信号两者的一致（coincidence）是电荷被正确地放置在加标签颗粒上的证明。在颗粒或细胞分类器的情况下，其中放置了附加激光询问级201的分类通路中的目标分类颗粒的存在可指示正确且有效的分类。
图2a是使用以平版印刷方式形成的微流体通道的具有血细胞计数能力的另一颗粒操纵系统的示意图。在图2a中，在操纵级4的输出处形成两个或更多通道，形成交叉点。一个通道2可在一个路径中远离操纵级4移动，而另一通道3可在另一路径中远离操纵级4移动。图2b描述了具有血细胞计数能力的颗粒操纵系统。如图2b中所示，通道2可装配有附加激光询问级201，其可根据其对用激光进行的照射的响应而识别各种颗粒。如果颗粒响应于照射而发射光子，则其为其是加标签的目标颗粒的指示。如果其没有，则其可能是未加标签的非目标颗粒。
如图2c中所示，通道2和3两者可装配有附加激光询问级201和激光询问级301，其可根据其对用激光照射的响应而识别各种颗粒。事实上，可将任何数目的附加激光询问区放置在任何数目的微流体通道中，然而大量的此类区域可能变得难以分离，如下面更全面地描述的。如前所述，如果颗粒响应于照射而发射光子，则其为其是加标签的目标颗粒的指示。如果其没有，则其可能是未加标签的非目标颗粒。这两个激光询问级可测量一个通道2中的目标颗粒的密度相对于另一通道3或输入通道1的差异。
图3a是使用设置在以平版印刷方式形成的微流体通道中的多个激光询问区的具有血细胞计数能力10的颗粒操纵系统的示意图。操纵级4可以是MEMS襟翼型致动器或分类器。在图5中仅示意性地示出了MEMS襟翼型致动器，并且其可以是基于来自第一激光询问区的信号而将目标颗粒从样本流的其余部分分离的襟翼型流体阀。MEMS襟翼类致动器可以是可响应于作用在可移动构件上的力而被向下拉动的简单的铰链安装可移动构件。该力可以是例如静电、静磁或电磁的。可以以平版印刷方式在硅基板上形成可移动构件，并且在上面并入的专利和专利申请中可找到用于制造此类器件的方法。
MEMS致动器可使进来的液流转向至所述多个出口通道中的一个中，例如到通道2或通道3中。例如，如果来自询问区101的信号指示存在目标颗粒，则被耦合到激光询问区101的逻辑电路可向MEMS致动器4发送信号以激活襟翼。将襟翼向下拉动将把所检测的目标颗粒转向至分类通道2中，而不是允许其流过到废物通道3中。
如先前所述，废物通道3还可以装配有附加激光询问区301。此布置在图4a和4b中示出，除了两个激光询问区201和301分别地被设置在分类通道2和废物通道3中之外，其类似于图3a和3b。两个附加询问区201和301可测量与废物通道3相比较的分类通道2中的目标细胞的增加的密度，并且因此可提供MEMS分类器4和激光询问区101的有效性和准确度的证明。
因此，如从上图可以看到的，附加激光询问区201和301（或更多）可充当血细胞计数器或质量控制度量。系统10可给出关于分类算法中的任何可调整参数的正确设置的反馈。此类参数可包括例如荧光脉冲形状、宽度、量值或持续时间、激光强度、光学对准或聚焦。然后可在分类期间调整这些参数，而不是等待在发现分类中的问题之前处理整个样本。附加激光询问区201和/或301的存在可向分类器提供血细胞计数器能力，因为其能够在分类过程在进行中的同时对分类样本的密度或纯度进行计数、枚举或量化。此能力可允许实时地、亦即在分类过程在进行中的同时调整该分类过程。这可允许在不对样本执行多个分类操作的情况下优化分类参数，因此节省时间和样本量。
在图5中还示出了监视激光询问区101以及附加激光询问区201和301的检测器的视场200。如图5中所指示的，所有激光询问区可落在检测器视场内，并且因此可共享光学和电子数据检测通道的至少一部分。因此，从所述至少一个附加激光询问区收集的光被还从第一激光询问区收集光的光学系统收集。下面相对于剩余各图来阐述关于如何利用或实施此特征的细节。
图6示出了具有血细胞计数能力40的颗粒操纵系统的另一示例性实施例。图6示出了颗粒操纵系统40中的MEMS致动器上的所述多个激光询问区的实际实现的细节。在此图中，分类通道48从转向器向上流动且废物通道46向下流动，并且转向器位于垂直通道44（垂直于纸张）的底部处。此致动器可使用磁性致动转向器42来使离开垂直通道44的流体流动从下、废物通道46移位至上、分类通道48。可响应于从已经用荧光标记来加标签的目标细胞发出的荧光信号来对转向器进行致动。此“荧光激活细胞分类”（FACS）技术类似于在流动血细胞计数器中使用的检测方法。检测在设置于垂直通道44中的第一激光询问区101中发生，如图6中所示。可以通过分别地将附加激光询问区201和/或301设置在分类通道48和废物通道46中的任一者或两者中来确定分类的成功或失败。在并入的专利中可找到关于微制造电磁转向器的设计和制造的附加细节。
如图5和6中所示，检测光学件的近似视场可覆盖所有激光询问区101、201和301，如下面更详细地描述的。在图5和6中值得注意的是由于检测光学件的视场大到足以包括激光询问区101以及激光询问区201以及甚至激光询问区301或更多，所以多个激光询问区可共享光学检测路径的至少一部分。这是微制造细胞分类器和关联微流体通道的小标度的结果。通道1、2和3中的每一个在宽度方面约为20微米。可将激光询问区1与MEMS细胞分类器4之间的距离保持在约500微米以下，以便减小目标颗粒的通过与MEMS细胞分类阀4的打开之间的定时不确定性。随着此距离变得更长，附加不确定性可意味着允许非目标颗粒进入分类通道2，或者允许目标颗粒传递至废物通道3中。这些事件中的任一个降低已分类样本的纯度或产率。因此，为了优化分类性能，可以保持检测区与分类器之间的距离和实际的一样短。
虽然本实施例中的颗粒操纵是细胞分类器，但应理解的是可执行任何数目的颗粒操纵，诸如加标签、充电、加热、改变和毁坏而不是分类。
一般地，在本文中使用的阀、致动器或操纵器4可使用在MEMS制造中众所周知的平版印刷技术而在半导体基板上形成。在上述专利中可找到其制造技术的细节。因此，该结构的特性尺寸、例如其总宽度或长度可为约500微米或更少，并且可在具有约10—20微米的特性尺寸的同一基板中形成流体通道。
由于相同的原因，激光询问区2和3还应也理想地位于操纵级4附近。这些考虑导致结构的小尺寸，并且这些尺寸也非常适合于平版印刷处理方法，如在并入的专利和专利申请中所述。
然而，这些尺寸的结果是附加激光光斑落入同一视场中，并且因此可由同一光学通道进行处理。因此，可采取措施以将落在同一光学通道中但从不同激光询问区发出的数据分离。这些措施可包括改变被指引到这些附加激光询问区中的激光能量的轨迹、谱含量、定时和/或持续时间。替换地，可提供分离的激光源和检测光学件。下面更全面地描述实现此分离的各种实施例。
图7是使用如上所述的多个激光询问区的颗粒操纵系统1000的示意图。特别地，图7展示出询问激光和检测光学件的光学路径。
在系统1000的一个实施例中，目标颗粒可以是已被用荧光标记加标签的特定细胞，诸如干细胞或癌细胞。此标记在被以预定义波长操作的激光器1400照射时发射具有特定能量的光子。因此，在此细胞分类系统中，激光源1400可通过检测光学件1100被转动反射镜1500指引到图1中所示的检测区160中的MEMS芯片100上。检测光学件1100和激光源1400的光轴可以是共线的，至少在光学路径的一部上。因此，激光应用和光学检测沿着此光轴的取向可与基板制造平面垂直或正交、与分类器襟翼可移动结构4的运动平面正交，并且与通过检测区的样本流体的流动正交。这可具有重要后果，因为光以正交入射角穿过表面，其可减少镜面反射并因此减少或消除检测方案中的噪声源。
从被照射颗粒发射的荧光可被检测光学件1100成形，并被二向色镜1200分离且指引到光检测器组1300中。多个光检测器可适应发射光的多个波长以用于多参数检测。由光检测器1300输出的信号指示检测区101中的目标颗粒的存在或缺少。该信号可被递送至控制器1900，其管理颗粒分类系统1中的部件的相对定时，并且收集数据。控制器1900可以是通用计算机或专用电路或ASIC。在检测目标颗粒时，由激励力生成或通量生成装置的控制器1900来生成信号。力生成装置是促使力出现在可移动结构4本身中、引起可移动结构的运动的设备。可不将此力生成装置直接地机械耦合到可移动结构4。例如，力生成装置可以是磁通量的源，其促使静磁力出现在可移动结构4中的嵌入可渗透材料中。此力可将襟翼或可移动结构朝着力生成装置拉动，打开分类通道2并闭合废物通道3。重要的是，力生成装置可存在于颗粒分类系统1000中而不是致动器结构4中。如前所述，这可降低致动器结构4的成本和复杂性。还可包括另一可选激光器1410以提供第二光学通道。
在检测区101中，可将目标颗粒与流体样本的其它组分区别开。检测装置可以是但不一定是激光器1400和关联光学件，其将激光指引到在MEMS可移动转向器42的上游且一般地在检测区101中的斑点。检测装置可基于将目标颗粒与液流中的其它的区别开的任何数目的特性或属性。例如，仅举几个例子，可例如用颗粒的电属性、流体动力属性、磁属性、光学属性、热属性、质量以及机械属性方面的差异来区别颗粒。此列表并不意图是穷举的，而是替代地提供可与本文所述的致动器一起使用的检测系统的示例。
在一个实施例中，目标颗粒可以是可用荧光标签来加标签的特定细胞，其在被激光器以特定波长照射时发射特定色彩的光。此类标签在本领域中是众所周知的，并且包括例如荧光素、德克萨斯红、藻胆蛋白、花青衍生物和玫瑰精。虽然本公开的大部分是针对此应用，但应理解的是本文所述的系统和方法也适用于用来将颗粒相互区别开的其它检测机制。这些机制可以是众所周知的，或者可以是仍被发明的。
在通过检测区101时，由检测器（未示出）生成信号，其指示在第一询问区101中存在目标颗粒。在已知延迟之后，由控制器生成信号，其指示分类门、即可移动转向器42或襟翼类致动器10将被打开，以便将被检测的目标颗粒与液流中的其它组成部分分离。可移动转向器42或襟翼类致动器10可包括可渗透磁材料，使得当存在磁场时在其之间可出现磁力。当由控制器生成信号时，在转向器42或襟翼类致动器10中的嵌入式磁性可渗透材料之间生成力，其将转向器42或致动器10向下吸引。此运动关掉废物通道3或48并使目标颗粒改向至分类通道2或46中。已分类样本随后在分类通道2或46的末端处被从分类贮器收集，其保持已分类样本。
可将微制造颗粒操纵器件10或40被插入到包含图5中所示的部件的外壳中。该插入区可以是具有针对一个或多个数据而可用于颗粒操纵器件10或40和关联微流体通道的精确定位的机制的可移动级，其相对于收集光学件1100对检测区和颗粒操纵器件10或40进行定向和定位。如果要求更精确的定位，则输入级也可以是平移级，其基于可移动转向器42或襟翼类致动器4相对于基准点的位置的观察来调整定位。
图7中所示的MEMS颗粒分类系统1000可包括多个元件，其可在实施附加询问区201和301或更多方面有帮助。首先，光学操纵装置1600可改变从激光器1400到第二或第三询问光斑的激光辐射的轨迹、谱含量、定时或持续时间。可包括在光学操纵装置1600中的项目的示例是例如双折射晶体、自旋棱镜、反射镜、可饱和吸收器、声光调制器、谐波型晶体、Q开关。更一般地，光学操纵装置1600可包括沿着到附加询问区的光学路径的一个分支改变激光频率、振幅、定时或轨迹的一个或多个项目。
例如，光学操纵装置1600可包括射束分离器1620和光声调制器1640。射束分离器1620可将进入激光束的一部分分离成二次分支或臂，其中，此二次分支或臂通过调制器，其以高频对二次射束的振幅进行调制。该调制频率可例如约为2 MHz或更高。撞击在第一激光询问区101上的光可相反地是连续波（未调制）。该二次分支或臂然后指向附加激光询问区201或301。此激励然后将从适当加标签的细胞产生对应的荧光图案。
此已调制荧光图案然后可被检测光学件1600拾取，其可将来自询问区201和/或301的所检测荧光与来自激光询问区101的荧光重组。组合辐射然后可撞击在一个或多个检测器1300上。
附加光学部件1700还可改变第二射束路径的频率、振幅、定时或轨迹，然而，其可在物镜1100的上游（在检测器侧）而不是其下游（在样本侧）执行此操作，如光学部件1600所做的。
可分析检测器1300的输出以将对应于区域201和/或区域301的内容与对应于激光询问区101的内容分离。这可通过对来自检测器1300的信号应用某些电子区别装置来实现。如图9中所示，电子区别装置1800可包括电子电路，其将来自激光询问区101的信号与激光询问区201和/或301的那些区别开。电子区别装置1800的细节可取决于用于光学操纵装置1600的选择。例如，滤波器1820可包括与光声调制器1640一致的高通级和低通级。
图8、9和10进一步详细地描述了具有多个激光询问区1000的颗粒操纵系统的一个示例性实施例。在图8中，图示出用于光学操纵器装置1600的特定选择。光学操纵装置1600可包括先前所述的射束分离器1620和光声调制器。在本实施例中，电子区别装置可具有图9中所示的架构，并且与光学操纵装置1600的此选择一致。图10示出了正在被电子区别装置1800分析的来自多个光学检测器1300的信号。电子区别装置1800包括滤波器1820（高通和/或低通）和包络检测器1840。
从检测器1300输出的未滤波信号可如图10a中示意性地所示地出现。图10a—10c中所示的数据指示可由系统1000生成的数据，并且作为时间的函数示出了检测器输出信号振幅。该信号可包括连续波部分和已调制部分。在通过高通滤波级进行滤波之后，信号可如图10b中所示地出现，并且在如图10c中所示的低通级之后。然后可在计算机1900的逻辑电路中容易地将这些信号分离。替换地，高通滤波器可以是包络检测器1840，其放出对应于高频脉冲的振幅的包络的信号。
可在电子区别装置1800中包括其它种类的部件以将信号分离。这些部件可包括例如信号滤波器、混频器、锁相环路、复用器、触发器或可以对信号进行分离或区别的任何其它类似器件。部件1800还可包括前述高通和/或低通电子滤波器或包络检测器。来自电子区别装置1800的两组信号将被逻辑电路不同地处理，如接下来将描述的。
低通滤波器的输出可传递与激光询问区101相关联的低频分量，并且高通滤波器可传递对应于激光询问区201和/或301的较高频、调幅分量。低通分量可传递至计算机或ASIC 1900的分类逻辑电路1920，并且高频分量可传递至计算机或ASIC 1900的质量评定电路1940。计算机或ASIC 1900然后可用分类逻辑电路1920来控制襟翼类可移动结构10或转向器42的打开或闭合，并且质量评定电路1940可生成指示分类过程的质量、有效性或准确度的输出。基于来自质量评定电路1940的指示，可调整分类的参数以获得质量评定电路1940中的特定结果。因此，在颗粒操纵系统1000中，来自所述至少一个附加激光询问区的信号被耦合到逻辑电路，并且逻辑电路被耦合到颗粒操纵级以控制、监视或调整细胞分类过程。
在另一示例性实施例中，可根据脉宽将来自区域201和/或301的信号分离。已知的是来自下游颗粒的脉宽可比来自上游颗粒的脉宽更宽，即使询问激光光斑是等效的。这是由于分类点处的流体分叉而引起的下游通道中的较慢流动的结果。一个人也可以使用几何结构（例如通道宽度）来控制速度（和因此的脉宽）。在图11中示出了说明性信号，其是具有给定脉宽的信号事件的数目的说明性直方图。在图11中示出了不同脉宽的两个群体。因此，可使用基于这些脉宽来区别信号的检测器，其中较宽的脉宽对应于流体流动的更下游部分，并且因此对应于询问区201和/或301而不是第一询问区101。
图12是使用多个激光源1400和1410的颗粒分类系统2000的示意图。激光源1410中的一个被与关联光学件1150和1700一起用来照亮所述至少一个附加激光询问区201和/或301。此设置与系统1000相比布置起来可能略微更加复杂和昂贵，但是可具有优点，因为可针对不同的激光询问区将光学和检测路径分离。针对本实施例，可不必要改变激光器1410光的轨迹、谱含量、定时或持续时间。虽然在图12中未明确地示出，但应理解的是用于（多个）附加激光器1410的检测路径还可与用于激光器1400的检测路径分离。因此，实施例2000可包括多个激光源和使所述多个激光源聚焦到询问区中的多个透镜。
因此，可与一个或多个附加激光询问区相结合地使用MEMS颗粒操纵系统，其中，所述附加激光询问区用来确定操纵级在操纵颗粒流方面的有效性或准确度。所述一个或多个附加激光询问级可用来确定、控制或调整操纵级。来自附加激光询问级的信号可与第一激光询问级共享检测路径和/或光学路径的各部分，并且可以以电子方式将来自每个的信号分离并由控制系统的逻辑电路不同地处理。
使用具有血细胞计数能力的颗粒操纵系统可允许操作员测量用于单个颗粒类型的一个事件数目（例如分类后捕捉事件速率）除以另一事件数目（例如分类前初始事件速率），并进行反馈以基于此比来调整初始询问参数（例如，诸如x、y、z位置且还有时间方面的“开放窗口”长度）。这种方法可用来优化系统1000或2000的产率。替换地，操作员可测量目标细胞的分类后事件速率除以分类后反馈的总事件速率以调整诸如x、y、z位置之类的初始激光询问参数以及还有时间方面的“开放窗口”长度，以便优化分类系统1000或2000的纯度。
虽然已结合上文概述的示例性实施方式来描述各种细节，但在回顾前述公开时，各种替换、修改、变更、改善和/或大量等价物（无论是已知还是未预见到的或可能目前未预见到的）可变得显而易见。因此，上文所阐述的示例性实施方式意图是说明性而非限制性的。

Claims (20)

1.一种颗粒分类系统，包括：
激光，被指引到形成于基板中的微通道的第一部分中的第一激光询问区中；
在基板中形成的至少一个颗粒操纵级；以及
激光，被指引到形成于在基板中形成的微通道的第二部分中的至少一个附加激光询问区中，其中，微通道的第一部分被设置在颗粒操纵级的上游，并且微通道的第二部分被设置在颗粒操纵级的下游，并且颗粒操纵级包括在包括微流体通道的基板上微制造的可移动结构。
2.权利要求1的颗粒操纵系统，其中，从所述至少一个附加激光询问区收集的光被还从第一激光询问区收集光的光学系统收集。
3.权利要求1的颗粒操纵系统，其中，所述可移动结构包括襟翼型流体阀，其基于来自第一激光询问区的信号而将目标颗粒与样本流的其余部分分离。
4.权利要求1的颗粒操纵系统，还包括光声调制器，其以至少约2 MHz的频率对被指引到至少一个附加激光询问区中的激光的振幅进行调制。
5.权利要求1的颗粒操纵系统，还包括高通滤波器和低通滤波器，其对来自所述至少一个附加激光询问区的信号进行滤波。
6.权利要求5的颗粒操纵系统，还包括：
包络检波器，其输出与已调制光的振幅包络成比例的信号。
7.权利要求1的颗粒操纵系统，还包括多个激光源和使所述多个激光源聚焦到询问区中的多个透镜。
8.权利要求1的颗粒操纵系统，还包括光学操纵装置，其改变被指引到所述至少一个附加激光询问区中的光的轨迹、谱含量、定时或持续时间中的至少一个。
9.权利要求1的颗粒操纵系统，其中，被指引到第一激光询问区的光与被指引到至少一个附加激光询问区的光共享其光学路径的至少一部分。
10.权利要求1的颗粒操纵系统，其中，来自至少一个附加激光询问区的信号被耦合到逻辑电路，并且该逻辑电路被耦合到颗粒操纵级以控制、监视或调整细胞分类过程。
11.权利要求1的颗粒操纵系统，其中，所述颗粒操纵级是微制造的，并且具有小于约500微米的特性尺寸，并且对颗粒执行以下操作中的至少一个：分类、加标签、充电、加热、改变和毁坏。
12.权利要求8的颗粒操纵系统，其中，所述光学操纵装置包括以下各项中的至少一个：反射镜、射束分离器、棱镜、谐波型晶体、光声调制器、Q开关、可饱和吸收器和滤波器。
13.权利要求1的颗粒操纵系统，其中，从第一激光询问区收集的光与从至少一个附加激光询问区收集的光共享其光学路径的至少一部分。
14.权利要求1的颗粒操纵系统，还包括电子区别装置，其中，所述电子区别装置包括以下各项中的至少一个：信号滤波器、混频器、锁相环路、复用器、触发器以及能够对信号进行分离或区别的器件。
15.权利要求14的颗粒操纵系统，其中，由逻辑电路响应于来自第一激光询问区的信号而控制襟翼类流体阀，并且由逻辑电路基于来自至少一个附加激光询问区的信号来确定分类的质量。
16.一种用于形成颗粒操纵系统的方法，包括：
在基板中的微通道的第一部分中形成第一激光询问区；
在基板中形成至少一个颗粒操纵级；以及
在形成于基板中的微通道的第二部分中形成至少一个附加激光询问区，其中，在颗粒操纵级上游形成微通道的第一部分，并且在颗粒操纵级下游形成微通道的第二部分，并且该颗粒操纵级包括在包括微流体通道的基板上微制造的可移动结构。
17.权利要求16的方法，还包括：
提供用于第一激光询问区的光；
提供用于所述至少一个附加激光询问区的光；以及
在公共光学检测系统中收集第一光和附加光。
18.权利要求16的颗粒操纵系统，其中，形成颗粒操纵级包括形成微制造襟翼型流体阀，其基于来自第一激光询问区的信号而将目标颗粒与样本流的其余部分分离。
19.权利要求1的颗粒操纵系统，还包括：
向所述至少一个附加激光询问区提供光声调制器，其以至少约2 MHz的频率对撞击在至少一个附加激光询问区上的激光的振幅进行调制。
20.权利要求16的方法，还包括：
提供用于所述激光询问区的多个激光源。
CN201380040544.4A 2012-08-01 2013-07-29 具有血细胞计数能力的颗粒操纵系统 Active CN104685343B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13/507,830 US9194786B2 (en) 2012-08-01 2012-08-01 Particle manipulation system with cytometric capability
US13/507830 2012-08-01
PCT/US2013/000178 WO2014021923A1 (en) 2012-08-01 2013-07-29 Particle manipulation system with cytometric capability

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104685343A true CN104685343A (zh) 2015-06-03
CN104685343B CN104685343B (zh) 2017-11-07

Family

ID=50024436

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380040544.4A Active CN104685343B (zh) 2012-08-01 2013-07-29 具有血细胞计数能力的颗粒操纵系统

Country Status (5)

Country Link
US (3) US9194786B2 (zh)
EP (1) EP2880419B1 (zh)
JP (1) JP6605327B2 (zh)
CN (1) CN104685343B (zh)
WO (1) WO2014021923A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20200139372A1 (en) * 2007-04-16 2020-05-07 The General Hospital Corporation Systems and methods for particle focusing in microchannels

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6808075B2 (en) * 2002-04-17 2004-10-26 Cytonome, Inc. Method and apparatus for sorting particles
US6976590B2 (en) 2002-06-24 2005-12-20 Cytonome, Inc. Method and apparatus for sorting particles
US9943847B2 (en) 2002-04-17 2018-04-17 Cytonome/St, Llc Microfluidic system including a bubble valve for regulating fluid flow through a microchannel
US9260693B2 (en) 2004-12-03 2016-02-16 Cytonome/St, Llc Actuation of parallel microfluidic arrays
US10481069B2 (en) * 2011-01-03 2019-11-19 Cytonome/St, Llc Method and apparatus for monitoring and optimizing microfluidic particle sorting
US9372144B2 (en) * 2013-10-01 2016-06-21 Owl biomedical, Inc. Particle manipulation system with out-of-plane channel
JP6396911B2 (ja) 2012-10-15 2018-09-26 ナノセレクト バイオメディカル， インコーポレイテッド 粒子を選別するためのシステム、装置、および、方法
US9863865B2 (en) 2013-10-01 2018-01-09 Owl biomedical, Inc. Cell sorting system using electromagnetic solenoid
US9604214B2 (en) 2013-10-01 2017-03-28 Owl biomedical, Inc. Cell sorting system using microfabricated components
US9453787B2 (en) * 2014-03-05 2016-09-27 Owl biomedical, Inc. MEMS-based single particle separation system
US9873858B2 (en) 2014-06-02 2018-01-23 Miltenyi Biotec, Gmbh Mixing device for homogenization of cell suspensions
US9562862B2 (en) * 2014-09-09 2017-02-07 H2Optx Inc. Optical and chemical analytical systems and methods
US10558204B2 (en) * 2016-09-19 2020-02-11 Palo Alto Research Center Incorporated System and method for scalable real-time micro-object position control with the aid of a digital computer
KR102637616B1 (ko) * 2016-10-18 2024-02-16 메나리니 실리콘 바이오시스템스 에스.피.에이. 마이크로 유체 장치, 마이크로 유체 시스템 및 입자 분리 방법
GB201711699D0 (en) * 2017-07-20 2017-09-06 Univ Bristol Microfluidics analysis system
EP3867627B1 (en) 2019-03-29 2023-10-25 Becton, Dickinson and Company Parameters for use in particle discrimination
US11858008B2 (en) * 2021-03-26 2024-01-02 Cytonome/St, Llc Systems and methods for particle sorting with automated adjustment of operational parameters
US11275014B1 (en) * 2021-05-03 2022-03-15 Roy Olson Particle characteristic measurement apparatus
CN113252536B (zh) * 2021-05-13 2024-04-16 长春长光辰英生物科学仪器有限公司 弹射分选装置及弹射分选方法
KR102544474B1 (ko) * 2021-10-19 2023-06-20 관악아날로그 주식회사 먼지 센서
WO2023249836A1 (en) * 2022-06-20 2023-12-28 Miltenyi Biotec B.V. & Co. KG Microfabricated droplet dispensor with immiscible fluid and genetic sequencer

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020127736A1 (en) * 2000-10-03 2002-09-12 California Institute Of Technology Microfluidic devices and methods of use
US6540895B1 (en) * 1997-09-23 2003-04-01 California Institute Of Technology Microfabricated cell sorter for chemical and biological materials
US20030232425A1 (en) * 2001-12-06 2003-12-18 Islet Technology, Inc. System for analysis and selection of encapsulated cellular materials
CN102471752A (zh) * 2009-07-02 2012-05-23 索尼公司 用于在流式细胞仪系统中测量来自多个并行流动通道的多个发射的系统和方法

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19520298A1 (de) * 1995-06-02 1996-12-05 Bayer Ag Sortiervorrichtung für biologische Zellen oder Viren
US20010055812A1 (en) 1995-12-05 2001-12-27 Alec Mian Devices and method for using centripetal acceleration to drive fluid movement in a microfluidics system with on-board informatics
AU763433B2 (en) * 1998-05-22 2003-07-24 California Institute Of Technology Microfabricated cell sorter
US8406498B2 (en) * 1999-01-25 2013-03-26 Amnis Corporation Blood and cell analysis using an imaging flow cytometer
US6565526B2 (en) * 2000-03-09 2003-05-20 The Regents Of The University Of California Bistable microvalve and microcatheter system
US7678547B2 (en) * 2000-10-03 2010-03-16 California Institute Of Technology Velocity independent analyte characterization
US20030007894A1 (en) * 2001-04-27 2003-01-09 Genoptix Methods and apparatus for use of optical forces for identification, characterization and/or sorting of particles
WO2003060486A1 (en) * 2002-01-10 2003-07-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Flow sorting system and methods regarding same
US20040021073A1 (en) * 2002-04-12 2004-02-05 California Institute Of Technology Apparatus and method for magnetic-based manipulation of microscopic particles
US7220594B2 (en) 2002-07-08 2007-05-22 Innovative Micro Technology Method and apparatus for sorting particles with a MEMS device
US7229838B2 (en) 2002-07-08 2007-06-12 Innovative Micro Technology MEMS actuator and method of manufacture for MEMS particle sorting device
US6838056B2 (en) 2002-07-08 2005-01-04 Innovative Micro Technology Method and apparatus for sorting biological cells with a MEMS device
US6941005B2 (en) 2002-11-01 2005-09-06 Coulter International Corp. Monitoring and control of droplet sorting
US7692773B2 (en) * 2003-08-05 2010-04-06 Luminex Corporation Light emitting diode based measurement systems
CA2536360C (en) * 2003-08-28 2013-08-06 Celula, Inc. Methods and apparatus for sorting cells using an optical switch in a microfluidic channel network
US8634072B2 (en) * 2004-03-06 2014-01-21 Michael Trainer Methods and apparatus for determining characteristics of particles
US20060246575A1 (en) 2005-01-13 2006-11-02 Micronics, Inc. Microfluidic rare cell detection device
WO2007084392A2 (en) 2006-01-13 2007-07-26 Micronics, Inc. Electromagnetically actuated valves for use in microfluidic structures
US20110189650A1 (en) 2010-02-03 2011-08-04 Ayliffe Harold E Microfluidic cell sorter with electroporation
EP2142279A2 (en) 2007-04-16 2010-01-13 The General Hospital Corporation d/b/a Massachusetts General Hospital Systems and methods for particle focusing in microchannels
US8691164B2 (en) * 2007-04-20 2014-04-08 Celula, Inc. Cell sorting system and methods
EP2150350B1 (en) * 2007-05-24 2012-04-25 The Regents of the University of California Integrated fluidics devices with magnetic sorting
JP4509154B2 (ja) * 2007-09-04 2010-07-21 ソニー株式会社 光照射装置、微粒子解析装置及び光照射方法
US8941826B2 (en) 2007-09-10 2015-01-27 The Penn State Research Foundation Three-dimensional (3D) hydrodynamic focusing using a microfluidic device
US8159670B2 (en) * 2007-11-05 2012-04-17 Abbott Laboratories Method and apparatus for rapidly counting and identifying biological particles in a flow stream
US20110278471A1 (en) * 2009-01-23 2011-11-17 Mitsui Engineering & Shipbuilding Co., Ltd Fluorescence detecting device and fluorescence detecting method
EP2462442A4 (en) 2009-08-06 2016-08-03 Univ Cornell DEVICE AND METHOD FOR MOLECULAR ANALYSIS
CN102753955B (zh) * 2010-01-15 2015-02-04 芯片生物技术株式会社 一次性芯片型流动室与利用其的细胞分选仪
SG10201509185UA (en) * 2010-11-16 2015-12-30 1087 Systems Inc System for identifying and sorting living cells
US8941062B2 (en) 2010-11-16 2015-01-27 1087 Systems, Inc. System for identifying and sorting living cells
US8822207B2 (en) * 2011-01-21 2014-09-02 Owl biomedical, Inc. Cartridge for MEMS particle sorting system
US8871500B2 (en) * 2011-01-21 2014-10-28 Innovative Micro Technology MEMS particle sorting actuator and method of manufacturing
US9404838B2 (en) 2013-10-01 2016-08-02 Owl biomedical, Inc. Particle manipulation system with out-of-plane channel and focusing element

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6540895B1 (en) * 1997-09-23 2003-04-01 California Institute Of Technology Microfabricated cell sorter for chemical and biological materials
US20020127736A1 (en) * 2000-10-03 2002-09-12 California Institute Of Technology Microfluidic devices and methods of use
US20030232425A1 (en) * 2001-12-06 2003-12-18 Islet Technology, Inc. System for analysis and selection of encapsulated cellular materials
CN102471752A (zh) * 2009-07-02 2012-05-23 索尼公司 用于在流式细胞仪系统中测量来自多个并行流动通道的多个发射的系统和方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20200139372A1 (en) * 2007-04-16 2020-05-07 The General Hospital Corporation Systems and methods for particle focusing in microchannels
US11498071B2 (en) * 2007-04-16 2022-11-15 The General Hospital Corporation Systems and methods for particle focusing in microchannels

Also Published As

Publication number Publication date
US20140034555A1 (en) 2014-02-06
CN104685343B (zh) 2017-11-07
US20160377525A1 (en) 2016-12-29
US9446435B2 (en) 2016-09-20
EP2880419A4 (en) 2016-03-30
US9194786B2 (en) 2015-11-24
US10379030B2 (en) 2019-08-13
US20160082480A1 (en) 2016-03-24
WO2014021923A1 (en) 2014-02-06
JP2015531062A (ja) 2015-10-29
EP2880419B1 (en) 2020-04-08
EP2880419A1 (en) 2015-06-10
JP6605327B2 (ja) 2019-11-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104685343A (zh) 具有血细胞计数能力的颗粒操纵系统
US9168568B2 (en) Particle manipulation system with cytometric confirmation
CN104511325B (zh) 带有面外通道的颗粒操纵系统
JP5055351B2 (ja) 粒子を分類するカンチレバー型同軸フロー射出装置及び方法
US8101426B2 (en) System and method for the measurement of multiple fluorescence emissions in a flow cytometry system
US20220260480A1 (en) Particle manipulation system with camera/classifier confirmation and deep learning algorithm
CN103674814B (zh) 用于操作粒子的方法和装置
CN106796169B (zh) 探测流体中颗粒的传感器
JPH0145018B2 (zh)
CN104511324B (zh) 带有面外通道和会聚元件的颗粒操纵系统
WO2004039501A1 (ja) 微粒子の分別回収方法および回収装置
CN104801355B (zh) 具有保湿算法的颗粒操纵系统
EP2701851B1 (en) Fluidic in-line particle immobilization and collection system and method for using the same
US20230136744A1 (en) Particle manipulation system with cytometric capability and feedback loop and variable gain detector
US20230124069A1 (en) Particle manipulation system with cytometric capability and feedback loop
US20050028577A1 (en) Systems and methods for sorting aerosols
US20230118941A1 (en) Particle manipulation system with cytometric capability and feedback loop
US11858008B2 (en) Systems and methods for particle sorting with automated adjustment of operational parameters
US20240067920A1 (en) Particle manipulation system with cytometric capability and feedback loop and variable gain detector
EP4173706A1 (en) Particle manipulation system with cytometric capability and feedback loop
Pletcher et al. Experimental performance of a novel aerosol sorting and deposition system for bio-threat sensing applications
KR20220132413A (ko) 관심 표적 세포를 분류하고 풍부화시키기 위한 위치 지원 음성 입자 거부 (panr)

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
EXSB Decision made by sipo to initiate substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant