CN104630224A - 与BafilomycinA1抑制肝癌和卵巢癌细胞系相关的一组microRNA - Google Patents
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Abstract
本发明涉及与BafilomycinA1抑制肝癌和卵巢癌细胞系相关的一组microRNA，属于医学生物技术领域；本发明通过Bafilomycin A1分别作用于肝癌细胞系BEL-7402和卵巢癌细胞系HO-8910，应用软琼脂克隆形成实验、电镜观察、凋亡相关酶检测、体外侵袭实验检测Bafilomycin A1对两种细胞的体外生长抑制、促进凋亡及侵袭抑制作用；400nM Bafilomycin A1分别作用于肝癌细胞系BEL-7402和卵巢癌系HO-8910 48h后，搜集加药细胞与对照细胞，提RNA，应用Affymetrix GeneChip Human Gene Array microRNA Array高通量microRNA在用药组和对照组间的分析，并用qPCR验证差异microRNA，得到两种细胞共敏感的microRNA；本发明的一组BafilomycinA1敏感microRNA一方面是与BafilomycinA1的抑癌有效性相对应；一方面是在两种肿瘤细胞中都有显著性变化，为其作为潜在的广谱抗癌药物设计的靶点提供了依据。
Description
技术领域
本发明涉及与BafilomycinA1抑制肝癌和卵巢癌细胞系相关的一组microRNA，属于医学生物技术领域。
背景技术
BafilomycinA1是氢离子泵V-ATPase的特异性抑制剂（Marshansky V, et al.
Eukaryotic V-ATPase: novel structural findings and functional insights. Biochimica et biophysica acta 1837: 857-879, 2014.）。肿瘤细胞的氢离子泵常常过度活跃，其意义是能促进Wurgerg效应产生的过量酸排出细胞、维持细胞的弱碱性，避免细胞酸中毒诱导的凋亡；促进肿瘤细胞外基质酸化，提高蛋白酶活性，从而增强肿瘤细胞的侵袭性；与肿瘤细胞耐药性产生有关；影响细胞信号的传递。作为V-ATPase的特异性抑制剂，BafilomycinA1对肿瘤细胞有抑制增殖、降低侵袭性和增加化疗药物敏感性的作用，是有效的抗癌药物。然而由于V-ATPase在人体正常组织中广泛分布，故BafilomycinA1有一定副作用(Hernandez A, et al. Intracellular proton pumps as targets in chemotherapy: V-ATPases and cancer. Current pharmaceutical design 18: 1383-1394, 2012.；Lu X, et al. The growth and metastasis of human hepatocellular carcinoma xenografts are Inhibited by small interfering RNA targeting to the subunit ATP6L of proton Pump. Cancer Res; 65(16): 6843-6849, 2005. )。
microRNA（小RNA）是一种调节基因表达的非编码RNA。microRNA的异常表达与肿瘤发生发展、耐药均有密切相关，为抗癌治疗中常常选用的靶点（Baer C, et al. Genome-wide epigenetic regulation of miRNAs in cancer. Cancer research 73: 473-477, 2013.）。一个microRNA通常有若干作用的靶基因，故microRNA为较高级别的生命活动的调节物。本发明应用基因芯片高通量方法检测BafilomycinA1分别作用两种人肿瘤细胞系（肝癌细胞系BEL-7402和卵巢癌系HO-8910）后与对照样本比较，结果显示BEL-7402和HO-8910各有19个和37个microRNA明显改变，其中7种为两种细胞共敏感的microRNA。通过国内外文献检索，未发现同类发明。
本发明主要技术背景是针对BafilomycinA1作用下的两种不同细胞系BEL-7402和HO-8910中microRNA表达谱的高通量分析。microRNA表达谱的高通量分析技术方法为筛选目的microRNA的技术方法。例如，双婷等报道分别选用4例化疗敏感和化疗耐受的临床卵巢癌标本，提取总RNA（包括microRNA），在microRNA 微阵列芯片中杂交检测分析，利用microRNA 表达差异谱并利用 real-time PCR 技术进一步验证化疗耐药/敏感microRNA（双婷，等. 耐药与敏感卵巢癌组织中 microRNA 表达差异谱检测及分析. 中国实用妇科与产科杂志; 29(1): 33-37, 2013.）。
发明内容
由于microRNA是基因调节有效分子，可调节肿瘤增殖、凋亡、侵袭等多种细胞行为，因此microRNA可成为肿瘤基因治疗的新手段。在背景文献中，对比4例化疗敏感和化疗耐受的临床卵巢癌标本的差异microRNA表达谱得到一组差异microRNA，存在组内遗传背景差异大，影响差异microRNA的特异性。
本发明为解决现有技术中存在的不足，在实验设计和实验样本经行了改进，选用遗传背景和生物学特性均一的细胞系为对象，筛选BafilomycinA1作用卵巢癌细胞系和肝癌细胞系中共敏感的一组microRNA，一方面消除组内的遗传差异，一方面又是两种肿瘤在Bafilomycin A1作用后差异microRNA的交集，使得差异microRNA具有广谱抗瘤药物设计的潜在应用价值。
本发明所采用的技术方案：
Bafilomycin A1分别作用于肝癌细胞系BEL-7402和卵巢癌细胞系HO-8910，应用软琼脂克隆形成实验、电镜观察、凋亡相关酶检测、体外侵袭实验检测Bafilomycin A1对两种细胞的体外生长抑制、促进凋亡及侵袭抑制作用；400nM Bafilomycin A1分别作用于肝癌细胞系BEL-7402和卵巢癌系HO-8910 48h后，搜集加药细胞与对照细胞，提RNA，应用Affymetrix GeneChip Human Gene Array microRNA Array高通量microRNA在用药组和对照组间的分析，并用qPCR验证差异microRNA，得到两种细胞共敏感的microRNA。
所得到的这一组与BafilomycinA1抑制肝癌和卵巢癌细胞系相关的microRNA为：miR-1246、has-miR-149-3p、has-miR-210、has-miR-638、has-miR-181a-2、has-miR-339-5p和has-miR-99a中的一种或几种。
本发明的有益效果：
1. 在目的上：引用文献是探讨卵巢浆液性癌化疗耐药与敏感相关microRNA；本发明是获得卵巢癌和肝癌对抗癌药Bafilomycin A1共敏感的microRNA。
2.在构成上：引用文献是采用4例化疗敏感和化疗耐受的临床卵巢癌标本，通过microRNA 微阵列芯片及qPCR验证，得到卵巢癌化疗耐药/敏感microRNA。而在本发明中，有在方法和技术上做了如下改进： 对实验样本的选择：选用了两类人类肿瘤来源的细胞系（肝癌细胞系BEL-7402和卵巢癌系HO-8910）进行实验，在实验设计上用400nM BafilomycinA1作用 ，比较用药组和对照组的microRNA差异。因为细胞系为传代的永生细胞，在遗传背景等生物特性方面均一；所用药物也均一。因此，本发明的实验设计克服了由于遗传背景差异及耐药种类差异所致的噪声背景，使BafilomycinA1敏感的microRNA特异性更强。在实验设计方面：肝癌和卵巢癌的发病的分子机制和遗传背景不同，但在实验中发现BafilomycinA1作用后，肝癌细胞系BEL-7402和卵巢癌系HO-8910的增殖和侵袭均被抑制，且microRNA表达谱出现改变。虽然两种肿瘤细胞系在Bafilomycin A1作用下表达谱不同，但其中7种microRNA出现交集，即同向明显改变的microRNA，揭示了BafilomycinA1作用两种细胞系共敏感的microRNA。
3.在效果上：与引用文献及其它相关文献相比，本发明的一组BafilomycinA1敏感microRNA一方面是与BafilomycinA1的抑癌有效性相对应；一方面是在两种肿瘤细胞中都有显著性变化，为其作为潜在的广谱抗癌药物设计的靶点提供了依据。
4.本发明的一组Bafilomycin A1作用于敏感microRNA具有以下特点：BafilomycinA1改变的microRNA与BafilomycinA1的抑癌效应同步，提示这些差异microRNA与癌细胞药物敏感有关；药物作用的细胞系，替代临床标本，消除组内的遗传差异，使差异microRNA更特异；两种肿瘤在Bafilomycin A1作用后产生了差异microRNA交集，使得共敏感的这组获得microRNA具有广谱抗瘤药物设计的潜在应用价值。
附图说明
图1：与BafilomycinA1抑制肝癌和卵巢癌细胞系相关的一组microRNA获得的实验流程图。
图2：WST-1 检测结果图示，显示Bafilomycin A1处理组与对照组相比对BEL-7402 和 HO-8910增殖的抑制。
图3：软琼脂克隆形成实验结果，显示Bafilomycin A1处理组克隆数明显小于对照组，图片中横线为10μm；**: P<0.01； ***: P<0.001。
图4：Bafilomycin A1对BEL-7402和HO-8910 48h的电镜结构和凋亡相关酶的影响。
图5：Bafilomycin A1 对BEL-7402及 HO-8910的体外侵袭力的抑制，其中，**: P<0.01, ***: P<0.001。
图6：qPCR验证 Bafilomycin A1 作用BEL-7402和HO-8910后 microRNA的改变。
具体实施方式 实施例1：
BafilomycinA1对肝癌细胞系BEL-7402和卵巢癌细胞系HO-8910的抑制效果
（1）BafilomycinA1对肝癌细胞系BEL-7402和卵巢癌细胞系HO-8910的WST-1试剂盒检测
肝癌细胞系BEL-7402和卵巢癌细胞系HO-8910均购自中国科学院细胞库，并保存在含10%胎牛血清（杭州四季青生物工程材料有限公司产品）、100 U/mL青霉素和100 μg/mL链霉素的RPMI-1640 (Life technologies，GIBCOTM 产品) 中，在37 °C，5% CO2条件下培养。用WST-1 细胞增值试剂盒（上海碧云天生物技术有限公司）检测Bafilomycin A1对上述两种细胞的细胞增值抑制试验：于96孔培养板中每孔加入200μL浓度为5×104/mL细胞的细胞悬液，培养20h使细胞贴壁，加入终浓度为0nM、200nM、400nM 和 800nM的Bafilomycin A1（Sigma-Aldrich公司），继续培养24h、48h及72h，每孔加入20 μL WST-1，37°C孵育4h，在分光光度仪上检测吸光度，检测结果如图2所示，WST-1 检测结果显示Bafilomycin A1处理组与对照组相比增殖受抑制。
（2）BafilomycinA1对肝癌细胞系BEL-7402和卵巢癌细胞系HO-8910的软琼脂克隆形成的抑制
在6孔板上每孔加含2mL 0.5%琼脂糖铺底，再加2mL 含104细胞及0nM、200nM、400nM 和 800nM Bafilomycin A1的0.35%琼脂糖。每个浓度设3复孔。置于37°C 5% CO2培养14d，于相差显微镜下计数克隆数，结果如图3所示，软琼脂克隆形成实验显示Bafilomycin A1处理组克隆数明显小于对照组，且仅见小/中克隆(每克隆分别含3-5 细胞或6-10个细胞)，而无大克隆（>10 cells/克隆）。
（3）BafilomycinA1对肝癌细胞系BEL-7402和卵巢癌细胞系HO-8910的凋亡相关酶Capsase-3 和 -9的影响及形态学变化
BEL-7402及 HO-8910分别以1×106浓度加入含0nM、200nM、400nM 和800nM Bafilomycin A1的RPMI-1640（含10%胎牛血清）培养基中培养24h， 48h 和72h。收集细胞，细胞Caspase-3 及 -9 活性用Caspase-3 和 -9活性试剂盒（上海碧云天生物技术有限公司）依照说明书检测，细胞含量用BCA 检测试剂盒检测。活性按每单位蛋白的Caspase-3 and -9活性相对吸光度计算。
BEL-7402及 HO-8910分别以1×106浓度种加入含0nM、200nM、400nM 和800nM Bafilomycin A1的RPMI-1640（含10%胎牛血清）培养基中培养48h。PBS洗涤细胞后胰酶搜集细胞，2.5%戊二醛4 °C过夜固定，500 g离心5分，1%锇酸后固定，乙醚脱水，树脂包埋，超薄切片，醋酸铅和枸橼酸铀复染，HT-7700 电镜观察，拍照。
结果如图4所示，其中A , B分别为对照组BEL-7402和 HO-8910； C, D为100nM Bafilomycin A1组，显示核膜皱褶；E为 200nM Bafilomycin A1作用的BEL-7402 核染色质在核膜下聚集，为凋亡的形态；F为200nM Bafilomycin A1作用的 HO-8910 显示核固缩及细胞质空泡化； G为凋亡相关capsase-3 及 capsase-9在 Bafilomycin A1处理组明显升高。
（4）BafilomycinA1对肝癌细胞系BEL-7402和卵巢癌细胞系HO-8910的体外侵袭力的影响
BEL-7402和HO-8910在全培养基中培养至80%融合度，血清饥饿8h，PBS洗涤、收集细胞并稀释至1 × 105/mL细胞浓度于0.1%血清的RPMI-1640培养基中，其中含0nM、200nM、400nM 和800nM Bafilomycin A1，种植100μL于Cell Invasion Assay Kit (美国Chemicon公司)的侵袭室中，并插入底室托盘，后者每孔盛有150 μL 含 10%血清的RPMI-1640。37°C 5% CO2孵育20h。通过侵袭室膜的细胞用洗脱液洗脱，染色，在荧光分光光度计上测定吸光度OD。体外侵袭力用OD值表示，见图5。
结果如图5所示，Transwell Assay 显示Bafilomycin A1 处理的BEL-7402或HO-8910的体外侵袭力明显低于对照组。
实施例2：
BafilomycinA1对抑制肝癌细胞系BEL-7402和卵巢癌细胞系HO-8910相关的microRNA高通量分析及qPCR验证。
400nM Bafilomycin A1 作用于BEL-7402和HO-8910 48h 后，加药组与对照组的细胞总RNA分别用Trizol (Life technologies，Invitrogen TM 产品)提取，用NanoDrop ND-1000分光光度仪测纯度和质量，符合OD260/OD280 > 1.6, OD260/OD230> 1 及RIN 值(RNA Integrity Number) >5的标准后，进行逆转录、标记、杂交、洗脱及信号处理，操作过程严格按说明书，膜片为Affymetrix GeneChip Human Gene 1.0 ST Array，检测得到一组microRNA，如表1所示。
BEL-7402和HO-8910对Bafilomycin A1共敏感的microRNA qPCR验证的操作步骤为：逆转录反应体系: Total RNA 1μg，miScript HiSpec Buffer 4 μL， Nucleics Mix 2 μL， miScript Reverse Transcriptase Mix 2 μL， RNase free H2O 加至 20 μL； 反应条件为: 37℃ 60 min，95℃ 5 min。
cDNA用 80 μL nuclease-free H2O稀释后进行后续反应，反应体系： Light Cycler 480 SYBR Green I Master 5 μL， 正向引物 0.2 μL，反向引物0.2 μL (广东锐博生物公司提供)， cDNA 1 μL， Nuclease-free H2O 3.6μL。PCR反应条件是94℃ 2min，40个循环（94℃ 15s，62℃ 40s，70℃ 40s）。结果以U6为内参，microRNA相对表达量用倍数变化fold change=-(加药组ΔCt ? 对照组ΔCt)表示，见图6。
本实施例获得的结果是：
Bafilomycin A1对肝癌细胞系和卵巢癌细胞系有明显抑制增殖、促进凋亡和抑制侵袭的作用。
Bafilomycin A1改变了肝癌细胞系和卵巢癌细胞系表达谱，并有7个microRNA为肝癌细胞系和卵巢癌细胞系共敏感，并被qPCR验证。结果如表1、表2和图6所示：
表1.Bafilomycin A1诱导的BEL-7402和HO-8910 microRNA的改变
其中，标下划线的为共敏感microRNA。
表2. BEL-7402和HO-8910对Bafilomycin A1共敏感的microRNA及其序列
Claims (7)
1.与BafilomycinA1抑制肝癌和卵巢癌细胞系相关的一组microRNA，其特征在于，所述microRNA 为miR-1246、has-miR-149-3p、has-miR-210、has-miR-638、has-miR-181a-2、has-miR-339-5p和has-miR-99a中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的与BafilomycinA1抑制肝癌和卵巢癌细胞系相关的一组microRNA，其特征在于，所述microRNA是与BafilomycinA1抑制肝癌和卵巢癌细胞系这两种细胞共敏感的一组microRNA。
3.根据权利要求1所述的与BafilomycinA1抑制肝癌和卵巢癌细胞系相关的一组microRNA，其特征在于，所述microRNA在广谱抗肿瘤药物制备中的应用。
4.根据权利要求1所述的与BafilomycinA1抑制肝癌和卵巢癌细胞系相关的一组microRNA，其特征在于，所述microRNA的鉴定方法为：
Bafilomycin A1分别作用于肝癌细胞系和卵巢癌系后，搜集加药细胞与对照细胞，提RNA，应用Affymetrix GeneChip Human Gene Array microRNA Array高通量microRNA在用药组和对照组间的分析，并用qPCR验证差异microRNA，得到两种细胞共敏感的microRNA。
5.根据权利要求4所述的与BafilomycinA1抑制肝癌和卵巢癌细胞系相关的一组microRNA，其特征在于，所述的肝癌细胞系为BEL-7402；卵巢癌系为HO-8910。
6.根据权利要求4所述的与BafilomycinA1抑制肝癌和卵巢癌细胞系相关的一组microRNA，其特征在于，所述Bafilomycin A1的浓度为400nM。
7.根据权利要求4所述的与BafilomycinA1抑制肝癌和卵巢癌细胞系相关的一组microRNA，其特征在于，所述Bafilomycin A1分别作用于肝癌细胞系和卵巢癌系时间为48h。
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