CN104529855A - 一种含羟基金刚烷和酰胺结构的衍生物、其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及具有式I的一种含羟基金刚烷和酰胺等结构的二肽基肽酶-IV抑制剂、其制备方法以及在制备糖尿病药物中的应用。

Description

一种含羟基金刚烷和酰胺结构的衍生物、其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及与糖尿病相关的药物领域。具体而言，本发明涉及对糖尿病有治疗作用的一种含羟基金刚烷和酰胺等结构的二肽基肽酶-IV抑制剂及其制备方法、含有它们的药物组合物和在治疗糖尿病方面的药物。
背景技术
根据统计，2007年全球糖尿病患者大约有2.5亿左右，其中绝大数为II型(即非胰岛素依赖型)糖尿病患者。目前在临床使用的抗糖尿病药物主要有磺酰脲类、二甲双胍类和胰岛素类药物，近年来上市的还有胰岛素增敏剂类药物和α-葡糖苷酶抑制剂等。这些药物具有良好的治疗效果，但普遍存在低血糖等严重副作用，而且长期治疗存在安全性问题，如肝毒性和体重增加等诸多问题。
二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase IV,DPP-IV)能有效并能快速地降解胰高血糖素样肽1(GLP-1),GLP-1是胰岛素生产和分泌最有效的刺激剂之一，因此抑制DPP-IV能加强内源性GLP-1的作用，从而提高血液中胰岛素的水平(CN200480017355.6)。目前医学已经证实DPP-IV抑制剂是一种新型的抗糖尿病治疗药物，目前已经有多个药物上市销售。临床结果显示该类药物具有良好的降糖效果，同时未发现其他糖尿病药物所产生的常见体重增加和低血糖等不良反应物。
现有DPP-IV抑制剂的主要结构类型有：从化学结构类型划分主要分为哌嗪并三唑类、2-氰基-吡咯烷类、噻唑烷类、嘧啶酮类，以及其他类型结构药物。
本发明公开了一种含羟基金刚烷和酰胺等结构的DPP-IV抑制剂，这些化合物可以用于制备治疗糖尿病的药物。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种具有良好活性，具有式I的化合物及其药学上可接受的盐。
本发明的另一个目的是提供制备具有式I结构的化合物及其盐的方法。
本发明的再一个目的是提供含有式I的化合物在治疗糖尿病方面的应用。
现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。
本发明具有式I的化合物具有下述结构式：
本发明所述式I化合物通过以下步骤合成：
化合物II在缩合剂存在下与III反应，得到化合物IV；化合物IV使用催化氢解的方法脱去Bn保护基得到V；化合物V在缩合剂存在下与VI反应，得到化合物VII；化合物VII用酸处理脱去Boc保护基得到I。
上述缩合剂包括N,N'-二环己基碳化二亚胺(DCC)、N-乙基-N'-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(EDC)和羰基二咪唑(CDI)等，这些缩合剂可以与有机碱联合使用，如三乙胺、二异丙基乙基胺(DIPEA)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)等。上述催化氢解的条件包括使用诸如Pd/C和Pd(OH)2等催化剂，氢源包括氢气、HCO2H、HCO2NH4和环己烯等。上述酸包括盐酸、硫酸、甲磺酸、三氟乙酸和对甲苯磺酸等。
本发明所述式I化合物的药学上可接受的盐包括，但不限于与各种无机酸，例如，盐酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或有机酸，例如甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、氨基酸等所生成的药学上可接受的盐。
本发明式I所示的化合物或其盐具有DPP-IV的抑制作用，可作为有效成分用于制备治疗糖尿病药物中；优选地，所述糖尿病为非胰岛素依赖型糖尿病。本发明化合物的活性是通过体外对DPP-IV酶的抑制作用来验证的。
本发明所述式I化合物或其盐具有DPP-IV的抑制作用，可作为有效成分用于制备糖尿病方面的治疗药物。本发明所述式I化合物的活性是通过体内降糖模型验证的。
本发明的式I化合物在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在1mg-1000mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明式I化合物的剂量可由医生根据有关的情况来决定。这些情况包括：被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。需要说明的是，下述实施例仅是用于说明，而并非用于限制本发明。本领域技术人员根据本发明的教导所做出的各种变化均应在本申请权利要求所要求的保护范围之内。
实施例1 化合物I-1的制备
一只100mL的圆底烧瓶中加入2.24g(10mmol)化合物II、3.21g(10mmol)化合物III、2.06g(10mmol)N,N'-二环己基碳化二亚胺(DCC)和1.22g(10mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，以20mL干燥的THF溶解，室温下搅拌过夜，TLC显示反应基本完成。反应混合物抽滤除去固体，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，残余物柱层析纯化，得到化合物IV，白色固体，ESI-MS，m/z＝545([M+NH4]+)。
3.16(6mmol)化合物IV溶于30mL THF中，加入0.10g 10％Pd/C，室温下催化氢解，反应在12小时内完成。反应混合物抽滤除去催化剂，滤液在旋转蒸发仪上浓缩后倾倒入200mL水中，搅拌，用50mL×3二氯甲烷萃取。合并萃取相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，残余物柱层析纯化，得到V纯品，白色固体，ESI-MS，m/z＝436([M-H]-)。
1.74g(4mmol)化合物V-、0.38g(4mmol)化合物VI、0.82g(4mmol)DCC和0.49g(10mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)在15mL干燥的THF中搅拌过夜。反应混合物抽滤除去固体，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，残余物柱层析纯化，得到化合物VII，白色固体，ESI-MS，m/z＝533[M+NH4]+)。
1.03g(2mmol)化合物VII溶于1mL二氯甲烷和1mL三氟乙酸的混合溶剂中，室温下搅拌过夜。反应混合物倾倒到100mL冰水中，搅拌，用50mL×3二氯甲烷萃取。合并萃取相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，残余物柱层析纯化，得到I纯品，白色固体，ESI-MS，m/z＝433[M+NH4]+)。
实施例2 参比化合物D1的制备
为充分说明本发明化合物的有益效果，申请人记载了实验过程中发现的下式化合物D1(未公开)，作为药效参比化合物。
其制备方法如下：
一只100mL的圆底烧瓶中加入2.08g(10mmol)化合物II、3.21g(10mmol)化合物III、2.06g(10mmol)N,N'-二环己基碳化二亚胺(DCC)和1.22g(10mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)，以20mL干燥的THF溶解，室温下搅拌过夜，TLC显示反应基本完成。反应混合物抽滤除去固体，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，残余物柱层析纯化，得到化合物IV，白色固体，ESI-MS，m/z＝529([M+NH4]+)。
3.07(6mmol)化合物IV溶于30mL THF中，加入0.10g 10％Pd/C，室温下催化氢解，反应在12小时内完成。反应混合物抽滤除去催化剂，滤液在旋转蒸发仪上浓缩后倾倒入200mL水中，搅拌，用50mL×3二氯甲烷萃取。合并萃取相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，残余物柱层析纯化，得到V纯品，白色固体，ESI-MS，m/z＝420([M-H]-)。
1.68g(4mmol)化合物V-、0.38g(4mmol)化合物VI、0.82g(4mmol)DCC和0.49g(10mmol)4-二甲氨基吡啶(DMAP)在15mL干燥的THF中搅拌过夜。反应混合物抽滤除去固体，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，残余物柱层析纯化，得到化合物VII，白色固体，ESI-MS，m/z＝517[M+NH4]+)。
1.00g(2mmol)化合物VII溶于1mL二氯甲烷和1mL三氟乙酸的混合溶剂中，室温下搅拌过夜。反应混合物倾倒到100mL冰水中，搅拌，用50mL×3二氯甲烷萃取。合并萃取相，用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，残余物柱层析纯化，得到I纯品，白色固体，ESI-MS，m/z＝417[M+NH4]+)。
实施例3 化合物对DPP-IV酶的抑制作用测定
使用BPS生物科学公司的荧光DPP4活性检测试剂盒，测定本发明的化合物对DPP-IV酶的抑制活性。
将样品依次按梯度稀释浓度分别为：5、10、30、100和200ng/kg，荧光反应96孔板，按下表加入样品：
22℃水浴，放置10min，Spectra Max M5型荧光检测器激发光350nm，以450nm荧光测定吸收值。根据浓度-荧光强度曲线计算IC50值，结果见下表。
化合物对DPP-IV酶的抑制的IC50值
从上表可以看出，本发明的化合物对DPP-IV酶具有很强的抑制作用。

Claims (3)

1.具有式I的化合物或其药学上可接受的盐：
2.合成权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐的方法：
化合物II在缩合剂存在下与III反应，得到化合物IV；化合物IV使用催化氢解的方法脱去Bn保护基得到V；化合物V在缩合剂存在下与VI反应，得到化合物VII；化合物VII用酸处理脱去Boc保护基得到I。
3.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗糖尿病药物方面的应用。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006012441A1 (en) * 2004-07-23 2006-02-02 Susan Marie Royalty Peptidase inhibitors
CN101970402A (zh) * 2008-03-05 2011-02-09 财团法人国家卫生研究院 吡咯烷化合物
CN103304498A (zh) * 2013-06-02 2013-09-18 张远强 一种抗糖尿病化合物、其制备方法和用途
CN104003922A (zh) * 2013-02-27 2014-08-27 中国药科大学 取代吡咯烷类衍生物及其制备方法和在医药上的用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006012441A1 (en) * 2004-07-23 2006-02-02 Susan Marie Royalty Peptidase inhibitors
CN101970402A (zh) * 2008-03-05 2011-02-09 财团法人国家卫生研究院 吡咯烷化合物
CN104003922A (zh) * 2013-02-27 2014-08-27 中国药科大学 取代吡咯烷类衍生物及其制备方法和在医药上的用途
CN103304498A (zh) * 2013-06-02 2013-09-18 张远强 一种抗糖尿病化合物、其制备方法和用途

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