CN104523723B - 一种可逆转肿瘤耐药的线粒体靶向胶束递药系统 - Google Patents

一种可逆转肿瘤耐药的线粒体靶向胶束递药系统 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种可逆转肿瘤耐药的线粒体靶向胶束递药系统。该递药系统为聚合物胶束，由嵌段共聚物叶酸‑聚乙二醇‑聚天冬氨酸自组装得到，同时合成线粒体靶向阿霉素‑三苯基膦复合物(TPP‑DOX)，并将阿霉素与阿霉素‑三苯基膦(DOX/TPP‑DOX)共同包裹于聚合物胶束中得到载药胶束。此递药系统可发挥主动靶向作用并具有酸敏特性，进入肿瘤细胞后可将阿霉素同时定位释放于线粒体和细胞核，增强抗肿瘤活性，并逆转肿瘤耐药，为突破化疗药物易产生耐药性的困境提供新策略。

Description

一种可逆转肿瘤耐药的线粒体靶向胶束递药系统
技术领域
本发明涉及一种兼具肿瘤主动靶向、线粒体定位及逆转肿瘤耐药功能的胶束递药系统的处方组成及应用方案，此递药系统为包裹阿霉素/阿霉素-三苯基膦复合物(DOX/TPP-DOX)的叶酸-聚乙二醇-聚天冬氨酸胶束。
背景技术
肿瘤发病率逐年上升，致死率极高，严重威胁人类健康。化疗是肿瘤的常用治疗手段，阿霉素(DOX)为一线化疗药物，疗效确切、价格低廉，但阿霉素对正常组织的毒副作用及易耐药的特点限制了其临床应用。肿瘤产生多药耐药是化疗失败的首要原因。阿霉素的主要作用靶点为细胞核，若肿瘤细胞产生耐药性，阿霉素在到达作用靶点前被泵出细胞而失活。因此，找寻其它作用靶点，提高阿霉素在胞内的有效浓度是逆转耐药的手段之一。研究发现阿霉素可分作用于线粒体，引起细胞凋亡。因此，设计线粒体靶向的阿霉素复合物或递药系统可逆转耐药。阳离子脂质化合物(3-丙羧基)三苯基溴化膦(TPP)对线粒体具有很高的亲和力，若将TPP与DOX或载体材料连接可得到线粒体靶向的TPP-DOX连接物，从而改变DOX的胞内分布，并逆转耐药。但是游离TPP-DOX在体内无肿瘤靶向性，需将其装载于递药系统中，才能实现肿瘤细胞线粒体靶向。
聚合物胶束是由两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的一种热力学稳定的胶体溶液，多为核-壳结构，可提高难溶性药物溶解度、保护被包裹药物，且具有肿瘤靶向性和缓释特性。许多肿瘤细胞表面叶酸受体高表达，而且肿瘤细胞内溶酶体环境呈酸性。因此，将DOX和TPP-DOX同时包封于修饰有叶酸的酸敏胶束中，构建兼具肿瘤主动靶向和逆转耐药功能的新型递药系统，增加阿霉素在肿瘤细胞的细胞核和线粒体的富集，降低其在正常组织的分布，逆转耐药，得到高效低毒的新型肿瘤靶向递药系统。
发明内容
本发明的目的是提供一种可逆转肿瘤耐药的线粒体靶向胶束递药系统，兼具肿瘤主动靶向、线粒体定位及逆转肿瘤耐药功能。通过递药系统的设计，可提高阿霉素在肿瘤细胞的细胞核和线粒体有效浓度，降低药物在正常组织的分布，逆转耐药，从而得到高效、低毒、逆转耐药的递药系统，为抗肿瘤药物开发提供新思路。
本发明的技术方案是：一种可逆转肿瘤耐药的线粒体靶向胶束递药系统，其特征是由嵌段化合物叶酸-聚乙二醇-聚天冬氨酸(FA-PEG-PASP)同时包裹阿霉素(DOX)和阿霉素-三苯基膦(TPP-DOX)，自组装得到聚合物纳米胶束，其中
(1)叶酸-聚乙二醇-聚天冬氨酸嵌段共聚物(FA-PEG-hyd-PASP)的制备方法是：
将叶酸溶于二甲基亚砜(DMSO)中，加入NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)和EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)，上述反应液在氮气保护下室温反应12h，随后将其滴入H2N-PEG-NH2的DMSO溶液中，混合液继续室温反应2h，反应结束后，加入5倍反应液量的水，过滤，滤液置于透析膜(MW 1000Da)中透析3天，冻干即得叶酸-聚乙二醇-NH2(FA-PEG-NH2)；
将对乙酰基苯甲酸，NHS，EDCI依次加入DMSO中充分溶解，混合液室温搅拌反应5h后加入FA-PEG-NH2，室温条件下氮气保护反应过夜；反应结束后，加入10倍反应液量的水，并置于透析膜(MW 1000Da)中透析3天，冻干即得叶酸-聚乙二醇-对乙酰氨基酸(FA-PEG-ABA)；
称取适量聚天冬氨酸溶于DMSO中，加入10％的水合肼，室温搅拌2h后，加入FA-PEG-ABA，室温继续反应24h，反应结束后，加入10倍反应液量的水，并置于透析膜(MW8000Da)中透析3天，冻干即得具有酸敏特性的叶酸-聚乙二醇-聚天冬氨酸嵌段共聚物(FA-PEG-hyd-PASP)；
(2)阿霉素-三苯基膦(TPP-DOX)的制备方法是：
称取(3-丙羧基)三苯基溴化膦(TPP)、NHS、EDCI溶于二氯甲烷中，另将适量阿霉素(DOX)溶于二氯甲烷中，三乙胺处理后将DOX二氯甲烷溶液缓慢滴加至TPP反应液中，室温搅拌反应24h，目标产物通过硅胶柱层析纯化即得TPP-DOX；
(3)FA-PEG-hyd-PASP聚合物胶束的制备方法是：
称取适量的FA-PEG-hyd-PASP聚合物溶于DMSO中，加入DOX和TPP-DOX(W/W，1:1)，室温搅拌4h后，加入10倍量的去离子水，置于透析袋(MW 35000Da)中透析2天，收集透析液，冻干即得载DOX/TPP-DOX的FA-PEG-hyd-PASP聚合物胶束。
本发明构建了一种新型纳米递药系统，此递药系统为聚合物纳米胶束，胶束材料为叶酸-聚乙二醇-聚天冬氨酸连接物(FA-PEG-hyd-PASP)，包裹阿霉素(DOX)与阿霉素-三苯基膦(TPP-DOX)得载药胶束。该胶束可发挥主动靶向作用，递送更多的药物至叶酸高表达肿瘤细胞。进入肿瘤细胞后，根据线粒体/溶酶体微环境偏酸的特性(pH＝5)，呈酸敏特性的聚合物胶束可释放出包裹药物，使具有线粒体靶向作用的TPP-DOX到达线粒体，逆转肿瘤耐药。
附图说明
图1是共同包封DOX/TPP-DOX的FA-PEG-hyd-PASP聚合物胶束在不同pH溶液中的DOX和TPP-DOX释药曲线图，其中n＝3。
图2是载药(DOX/TPP-DOX)FA-PEG-hyd-PASP胶束在KB细胞(A)、A549细胞(B)、Hela细胞(C)和MDA-MB-231/ADR细胞(D)上的细胞毒性。其中n＝6，##P<0.01vs载DOX胶束组，**P<0.01vs载TPP-DOX胶束组。
图3是DOX(E)和载药(DOX/TPP-DOX)FA-PEG-hyd-PASP胶束(F)在MDA-MB-231/ADR细胞中的摄取和定位示意图。
图4是DOX和载药(DOX/TPP-DOX)FA-PEG-hyd-PASP胶束对荷瘤裸鼠(移植耐药细胞MDA-MB-231/ADR)肿瘤生长的抑制作用。
图5是荷瘤裸鼠静脉注射给予DOX和载药(DOX/TPP-DOX)FA-PEG-hyd-PASP胶束后，阿霉素(DOX)在裸鼠体内的分布图。
具体实施方式
阿霉素肿瘤靶向递药系统的制备及抗肿瘤活性研究
1目的：评价包裹DOX/DOX-TPP的聚合物胶束的抗肿瘤活性。
2研究方法：
2.1包封率及载药量测定
将胶束溶于DMSO中，破坏胶束结构，HPLC-MS/MS法检测包封率和载药量。
载药量＝(递药系统中包裹的药物量/载药递药系统重量)×100％
包封率＝(实际载药量/投药量)×100％
2.2酸敏特性评价
称取适量载药胶束溶于不同释药介质，置于透析袋内，于设定时间点下取样，通过HPLC-MS/MS测定不同pH下(pH 5.0,pH 6.5和pH 7.4)递药系统的释药情况。
2.3细胞毒性评价
分别培养人肺癌A549细胞、人口腔表皮样癌KB细胞、肝癌HepG2细胞、宫颈癌Hela细胞、耐阿霉素乳腺癌MDA-MB-231细胞，取对数生长期细胞接种于96孔板中，密度为1×104，培养24h后分别加入阿霉素及各载药胶束，不含血清的培养液设为空白对照组，48h后加入20μL MTT继续孵育4h，弃去培养液，用150μL DMSO重新溶解紫色结晶，酶标仪于490nm下读取OD值，绘制细胞存活率曲线图，按公式计算细胞存活率。
细胞存活率(％)＝(试验组OD值/空白对照组OD值)×100％
2.4药物在肿瘤细胞内亚定位评价
取对数生长的MDA-MB-231/ADR细胞接种至载有载玻片的细胞培养板中，24h后加入阿霉素、载有DOX/DOX-TPP的聚合物胶束，继续孵育4h后，除去培养液，加入细胞核染料DAPI染色10min，PBS冲洗3遍，线粒体染料MitoTracker green染色30min，除去染料，PBS冲洗3遍，多聚甲醛固定，激光共聚焦显微镜观察药物在耐药肿瘤细胞内的亚定位。
2.5药物的体内抗肿瘤活性评价
20只Balb/c雄性裸鼠(4周龄)随机分成4组，每组4只。收集MDA-MB-231/ADR细胞，悬浮于培养液中，细胞密度为3×107/ml，每只小鼠背部皮下注射0.2ml。待肿瘤体积为60mm3时开始给药，以生理盐水为阴性对照，DOX为阳性对照，给药剂量为10μmol/kg，载药(DOX/TPP-DOX)FA-PEG-hyd-PASP胶束为两个剂量组，分别为2、10μmol DOX/kg。每5天给药一次，共给药3次。给药后，每三天记录一次体重与肿瘤大小，肿瘤体积＝(肿瘤长度×宽度2)/2。分离心、肝、脾、肺、肾以及肿瘤组织，活体成像仪观察不同组织中DOX分布。
3实验结果：
3.1包封率及载药量
载药胶束的包封率及载药量如表1所示。结果提示本专利设计的胶束递药系统具有较高的载药量及包封效率。
表1递药系统的载药量及包封率
3.2酸敏特性评价
观察载药聚合物胶束的释药曲线发现，DOX和DOX-TPP的释放均呈酸敏特性，pH5.0条件下孵育72h后，约80％的包裹药物可从胶束中释放出来，提示显载药聚合物胶束进入肿瘤细胞溶酶体后，能够释放DOX和DOX-TP，为提高抗肿瘤效果、逆转肿瘤耐药提供可能。
3.3体外抗肿瘤活性
通过对比载药胶束和游离阿霉素的细胞毒性发现，载药胶束具有较强的细胞毒性，其对于叶酸高表达的KB肿瘤细胞的毒性高于叶酸低表达的A549细胞，同时载药胶束对耐药肿瘤细胞仍表现出良好的体外抗肿瘤活性，提示载DOX/DOX-TPP聚合物胶束可提高体外抗肿瘤效果，并具逆转肿瘤细胞耐药。
3.4细胞内定位分布
激光共聚焦结果显示，与耐药肿瘤细胞MDA-MB-231/ADR共孵育时，游离阿霉素几乎完全被耐药细胞泵出胞外，导致细胞毒性丧失。而MDA-MB-231/ADR细胞与胶束孵育后，可观察到阿霉素定位于线粒体内，提示此递药系统可将DOX递送至线粒体内，诱导耐药细胞凋亡，从而逆转细胞耐药。
3.5体内抗肿瘤活性
相比于同剂量游离DOX，载药(DOX/TPP-DOX)FA-PEG-hyd-PASP胶束能够显著地抑制耐药肿瘤的生长。荷瘤裸鼠静脉注射给予DOX后，阿霉素(DOX)广泛分布于裸鼠体内各个组织器官，荷瘤裸鼠静脉注射给予载药(DOX/TPP-DOX)FA-PEG-hyd-PASP胶束后，阿霉素(DOX)主要分布于裸鼠肿瘤组织。提示纳米递药系统具有很好的体内靶向性。
4结论：
体内外的抗肿瘤实验结果表明，与游离阿霉素相比，负负载DOX/DOX-TPP的聚合物胶束FA-PEG-hyd-PASP可显著增加阿霉素在肿瘤组织的富集，有效提高阿霉素对肿瘤细胞的细胞毒性，并可逆转肿瘤细胞耐药，呈现出显著的体内抗肿瘤活性，具有一定的开发前景。

Claims (1)

1.一种可逆转肿瘤耐药的线粒体靶向胶束递药系统，其特征是由嵌段化合物叶酸-聚乙二醇-聚天冬氨酸(FA-PEG-PASP)同时包裹阿霉素(DOX)和阿霉素-三苯基膦(TPP-DOX)，自组装得到聚合物纳米胶束，其中
(1)叶酸-聚乙二醇-聚天冬氨酸嵌段共聚物(FA-PEG-hyd-PASP)的制备方法是：
将叶酸溶于二甲基亚砜(DMSO)中，加入NHS(N-羟基琥珀酰亚胺)和EDCI(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)，上述反应液在氮气保护下室温反应12h，随后将其滴入H2N-PEG-NH2的DMSO溶液中，混合液继续室温反应2h，反应结束后，加入5倍反应液量的水，过滤，滤液置于MW 1000Da的透析膜中透析3天，冻干即得叶酸-聚乙二醇-NH2(FA-PEG-NH2)；
将对乙酰基苯甲酸，NHS，EDCI依次加入DMSO中充分溶解，混合液室温搅拌反应5h后加入FA-PEG-NH2，室温条件下氮气保护反应过夜；反应结束后，加入10倍反应液量的水，并置于MW 1000Da的透析膜中透析3天，冻干即得叶酸-聚乙二醇-对乙酰氨基酸(FA-PEG-ABA)；
称取适量聚天冬氨酸溶于DMSO中，加入10％的水合肼，室温搅拌2h后，加入FA-PEG-ABA，室温继续反应24h，反应结束后，加入10倍反应液量的水，并置于MW 8000Da的透析膜中透析3天，冻干即得具有酸敏特性的叶酸-聚乙二醇-聚天冬氨酸嵌段共聚物(FA-PEG-hyd-PASP)；
(2)阿霉素-三苯基膦(TPP-DOX)的制备方法是：
称取(3-丙羧基)三苯基溴化膦(TPP)、NHS、EDCI溶于二氯甲烷中，另将适量阿霉素(DOX)溶于二氯甲烷中，三乙胺处理后将DOX二氯甲烷溶液缓慢滴加至TPP反应液中，室温搅拌反应24h，目标产物通过硅胶柱层析纯化即得TPP-DOX；
(3)FA-PEG-hyd-PASP聚合物胶束的制备方法是：
称取适量的FA-PEG-hyd-PASP聚合物溶于DMSO中，加入DOX和TPP-DOX，其中DOX和TPP-DOX的质量比为1:1，室温搅拌4h后，加入10倍量的去离子水，置于MW 35000Da的透析袋中透析2天，收集透析液，冻干即得载DOX/TPP-DOX的FA-PEG-hyd-PASP聚合物胶束。
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