CN104436167A - 神经调节蛋白用于治疗心力衰竭的有效剂量 - Google Patents
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Abstract
神经调节蛋白用于治疗心力衰竭的有效剂量。本发明涉及在哺乳动物特别是人体中用神经调节蛋白预防、治疗或延迟心力衰竭的方法。更为特别地,涉及神经调节蛋白用于预防、治疗或延迟心力衰竭的有效和安全的剂量,其中有效剂量的神经调节蛋白为250μg(5000EU)/支(1μg=20EU),该蛋白在0.3-2.4μg/kg/day(6-48EU/kg/day或0.04-0.34nmol/kg/day)的剂量范围内可耐受且有效地治疗慢性心力衰竭。
Description
技术领域
本发明涉及在哺乳动物特别是人体中用神经调节蛋白预防、治疗或延迟心力衰竭的方法。更为特别地,涉及神经调节蛋白用于预防、治疗或延迟心力衰竭的剂量。
背景技术
心力衰竭影响大约500万的美国人口,并且每年有超过55万的新增病例。目前对心力衰竭的治疗主要是使用血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂,其通过扩张血管降低外周阻力从而减轻心脏负荷。虽然ACE抑制剂对死亡率具有统计学意义的降低,然而其实际降低率大约为3%-4%,同时其还具有比较明显的副反应其它心力衰竭的治疗手段也都具有显著的限制因素。比如心脏移植手术,价格昂贵、创伤性大、供体缺乏等因素限制了其广泛的应用。一些器械,比如双心室同步起搏器同样由于昂贵和创伤性大受到限制。基于以上原因,有必要开发一种新的治疗心衰的方法。
对患有心衰或者可能发生心衰的病人给予神经调节蛋白(neuregulin,NRG;heregulin,HRG)的摄入将是一种有希望的治疗心力衰竭的新手段。NRG,属于表皮生长因子样(EGF-like)家族,是一类结构上相似的生长分化因子,包括NRG1、NRG2、NRG3和NRG4以及它们的异构体,行使了一系列的生物学作用:刺激乳腺癌细胞分化和乳蛋白的分泌;诱导神经脊细胞分化为Schwann细胞;刺激骨骼肌细胞内乙酰胆碱受体的合成;以及促进心肌细胞成活和DNA合成。用NRG基因严重缺陷的小鼠胚胎做的活体研究证明NRG对于心脏和神经发育是必需的。
NRG的受体属于EGF受体家族,包括EGFR,ErbB2,ErbB3和ErbB4,它们在多种细胞功能比如细胞生长、分化和存活中发挥了重要的作用。它们属于络氨酸激酶受体,有胞外的配体结合功能区、跨膜区和胞内的络氨酸激酶功能区组成。当NRG结合到ErbB3或ErbB4的胞外区后,引起其构象改变从而导致ErbB3/ErbB4或ErbB2/ErbB3异二聚体的形成或ErbB4/ErbB4同二聚体的形成,并且引起其C末端的磷酸化。磷酸化的C末端可以进一步结合胞内的下游信号蛋白,激活AKT和(或)ERK信号通路,并最终引起一系列的细胞反应比如刺激或抑制细胞增殖、细胞分化、细胞凋亡、细胞迁移或细胞黏附。在这些受体中,在心脏组织表达的主要是ErbB2和ErbB4。
已有的证据表明,NRG-1的EGF样结构域,包含50到64个氨基酸,足以结合并激活受体。NRG-1β可以以较高的亲和力结合到ErbB3和ErbB4。而ErbB2可与ErbB3或ErbB4形成异源二聚体,其与配体的亲和力高于ErbB3或ErbB4同源二聚体与配体的亲和力。神经发育学的研究证实交感神经系统的形成需要NRG-1β、ErbB2和ErbB3的信号传导。而干扰NRG-1β或ErbB2或ErbB4的表达将由于心脏发育的缺陷引起胚胎死亡。最近的研究强调,NRG-1β、ErbB2和ErbB4不仅对心脏发育至关重要,同时对成年心脏的功能维持也起到非常重要的作用。NRG-1β被证明可以加强成年心肌细胞肌小节的形成。在多种心衰动物模型中发现,NRG-1β EGF样结构域的摄入可以显著提高心脏功能,防止心功能的恶化。更为重要的是,它可以显著延长心衰动物的生存时间。这些证据表明NRG-1β可以作为治疗多种疾病引起的心力衰竭的先驱性药物。然而在临床应用之前,需要进一步了解它的安全、有效的使用剂量,以确保能够有效地治疗心脏疾病同时保证用药的安全性。
发明概述
本发明是基于NRG可以增强心肌细胞分化、改善肌小节和细胞骨架的结构和细胞连接的发现,同时本发明还是基于NRG可以显著提高心衰动物的心脏功能,防止其心功能进一步恶化,延长其生存时间的发现。NRG,NRG多肽,NRG突变体或其它具有NRG样功能的复合物都属于本发明的范畴。
本发明的第一个方面,是提供了NRG蛋白用于哺乳动物(如人)的耐受剂量。所述耐受剂量是指将该剂量的NRG蛋白施用给该哺乳动物(如人)后,不会在该哺乳动物体中引起不良反应或只引起轻微的可接受的不良反应。在一个实施方案中,所述耐受剂量为不超过2.4μg/kg/day,例如2.4μg/kg/day、1.2μg/kg/day、0.6μg/kg/day、0.3μg/kg/day。在一个实施方案中,所述耐受剂量为不超过48U/kg/day,例如48U/kg/day、24U/kg/day、12U/kg/day、6U/kg/day。在另一个实施方案中,所述耐受剂量为不超过0.34nmol/kg/day,例如0.17nmol/kg/day、0.08nmol/kg/day、0.04nmol/kg/day。
本发明的另一个方面,是提供了NRG蛋白用于哺乳动物(如人)预防、治疗或延迟心力衰竭的有效剂量。该有效剂量是指将该剂量的NRG蛋白施用给哺乳动物(如人)时,可以带来一种或多种有益效果。该有益效果可以是患有心力衰竭的患者的心脏功能的改善,或者是防止其心脏功能的进一步恶化,或者延迟可能患有心力衰竭的患者的心脏功能的恶化。在一个实施方案中,所述有效剂量的下限为0.3μg/kg/day,上限为不超过耐受剂量即2.4μg/kg/day,例如0.3μg/kg/day、0.6μg/kg/day、1.2μg/kg/day、2.4μg/kg/day。在一个实施方案中,所述有效剂量的下限为6U/kg/day,上限为48U/kg/day,例如6U/kg/day、12U/kg/day、24U/kg/day、48U/kg/day。在另一个实施方案中,所述有效剂量的下限为0.04nmol/kg/day,上限为0.34nmol/kg/day,例如0.04nmol/kg/day、0.08nmol/kg/day、0.17nmol/kg/day、0.34nmol/kg/day。
本发明的另一个方面,是提供了一种预防、治疗或延迟心力衰竭的方法,包括给哺乳动物(如人)施用耐受剂量范围内的NRG蛋白。在一个实施方案中,该耐受剂量范围内的NRG蛋白每天只被施用一次。在另一个实施方案中,该耐受剂量范围内的NRG蛋白每天被施用多次。在一个实施方案中,该耐受剂量范围内的NRG蛋白在一天内施用。在另一个实施方案中,该耐受剂量范围内的NRG蛋白在几天内施用。
本发明的另一个方面,是提供了一种预防、治疗或延迟心力衰竭的方法,包括给哺乳动物(如人)施用有效剂量的NRG蛋白。在一个实施方案中,该有效剂量的NRG蛋白每天只被施用一次。在另一个实施方案中,该有效剂量的NRG蛋白每天被施用多次。在一个实施方案中,该有效剂量范围内的NRG蛋白在一天内施用。在另一个实施方案中,该有效剂量范围内的NRG蛋白在几天内施用。
本发明的另一个方面,是提供了一种预防、治疗或延迟心力衰竭的药物制剂,其中包含了对预防、治疗或延迟心力衰竭有效且在耐受剂量范围内的NRG蛋白。
本发明的另一个方面,是提供了一种预防、治疗或延迟心力衰竭的药物制剂,其中包含了对预防、治疗或延迟心力衰竭有效且在有效剂量范围内的NRG蛋白。
本发明的另一个方面,是提供了一种预防、治疗或延迟心力衰竭的药盒,其中包含了一次或多次使用剂量的上述预防、治疗或延迟心力衰竭的药物制剂。
发明详述
尽管在此所描述的任何方法的类似或相同方法同样可用于本发明的实施中,但此描述的是优选的方法和材料。
本发明提供了用所需耐受和/或有效剂量范围内的NRG蛋白预防、治疗或延迟哺乳动物(如人)心力衰竭的方法。优选地,哺乳动物(如人)正在遭受心衰或是可能发展成为心衰的高危病人。
为了充分公开而不是为了限定,此后的详述部分分为若干部分。所有在此提到的公开出版物通过引用完整的整合在此,公开和描述该出版物中引用的方法和/或材料。
A.释义
除另有定义,这里使用的所有科技术语与本发明所属技术领域的普通技术人员理解含义相同。所有专利文献、专利申请文献、公开的专利文献和其它出版物均作为参考完整的整合在此。如本节阐述的定义与上述参考文献所述的定义不一致或相反时,以本节阐述的定义为准。
除非特别指明,在此所用“一个”的意思是“至少一个”或“一个或多于一个”。
此处所用“神经调节蛋白”或“neuregulin”或“NRG”是指能够结合并激活ErbB2、ErbB3、ErbB4或其异源或同源二聚体的蛋白或多肽,包括神经调节蛋白的异构体、神经调节蛋白中的EGF样功能域、包含神经调节蛋白EGF样功能域的多肽、神经调节蛋白的突变体或衍生物以及其它能够激活上述受体的神经调节蛋白样的基因产物。神经调节蛋白还包括NRG-1,NRG-2,NRG-3和NRG-4蛋白、多肽、片段以及具有NRG样功能的复合物。本发明所用神经调节蛋白可以激活上述受体并调节它们的生物学功能,比如刺激骨骼肌细胞合成乙酰胆碱受体;促进心肌细胞的分化、存活以及DNA合成。神经调节蛋白还包括那些具有并不实质性影响生物学功能的保守性突变的神经调节蛋白突变体。本领域技术人员熟知合适的氨基酸保守替换并不影响蛋白质的生物活性。本技术领域中普通技术人员熟知,非关键区域的单个氨基酸的突变一般不会引起该蛋白或多肽的生物学功能的改变(参见Watson等人,MolecularBiology of the Gene,4th Edition,1987,The Bejacmin/Cummings Pub.co.,p.224)。优选的,神经调节蛋白是可以结合并激活ErbB2/ErbB4或ErbB2/ErbB3异源二聚体的蛋白或多肽。作为例子,但并非为了限制的目的,本发明的神经调节蛋白是NRG-1 β2异构体的一个片段,即177-237位氨基酸片段,其中包含了EGF样功能域。该片段的氨基酸序列为:SHLVKCAEKEKTFCVNGGECFMVKDLSNPSRYLCKCPNEFTGDRCQNYVMASFYKAEELYQ(SEQ ID NO:1)。
NRG蛋白可根据本领域技术人员判断具体用何种方式施用,方法包括但不限定于口服、吸入、非肠道摄入(如静脉注射、肌肉注射、皮下或皮内注射)。在某些实施例中,NRG蛋白是口服的。在某些实施例中,NRG蛋白是静脉注射的。在某些实施例中,NRG蛋白是皮下注射的。在某些优选的实施例中,NRG蛋白经静脉或皮下注射缓释到哺乳动物中。
NRG蛋白的缓释能保证有治疗效果的NRG蛋白浓度在一段时间内恒定。在某些实施例中,NRG蛋白在一段时间内释放,这段时间可以是1小时、2小时、4小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时、20小时、24小时甚至更长。在某些实施例中,NRG蛋白在一段时间内释放,这段时间可以是1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天甚至更长。在另一些实施例中,NRG蛋白在一段时间内释放,这段时间可以是1周、2周、3周、4周甚至更长。在另一些实施例中,NRG蛋白在一段时间内释放,这段时间可以是1个月、2个月、4个月、8个月、12个月甚至更长。在另一些实施例中,NRG蛋白在一段时间内释放,这段时间可以是1年、2年、3年、4年甚至更长。在另一些实施例中,NRG蛋白每天施用4小时,连续3天、5天、7天或10天,或者每天施用6小时,连续3天、5天、7天或10天,或者每天施用8小时,连续3天、5天、7天或10天。
此处所用“EGF样功能域”或“EGF-like domain”是指由neuregulin基因所编码的可以结合并激活ErbB2、ErbB3、ErbB4或其异源或同源二聚体的多肽片段,并且与下述参考文献中描述的EGF受体结合区域具有结构相似性:WO 00/64400;Holmes等,Science,256:1205-1210(1992);美国专利5,530,109和5,716,930;Hijazi等,Int.J.Oncol.,13:1061-1067(1998);Chang等,Nature,387:509-512(1997);Carraway等,Nature,387:512-516(1997);Higashiyama等,J.Biochem.,122:675-680(1997);以及WO 97/09425。在某些实施方案中,EGF样功能域结合并激活ErbB2/ErbB4或ErbB2/ErbB3异源二聚体。在某些实施方案中,EGF样功能域包含NRG-1的受体结合区氨基酸。在某些实施方案中,EGF样功能域是指NRG-1的第177-226位、177-237位或177-240位氨基酸。在某些实施方案中,EGF样功能域包含NRG-2的受体结合区氨基酸。在某些实施方案中,EGF样功能域包含NRG-3的受体结合区氨基酸。在某些实施方案中,EGF样功能域包含NRG-4的受体结合区氨基酸。在某些实施方案中,EGF样功能域包含美国专利5,834,229中描述的氨基酸序列:Ala Glu Lys Glu LysThr Phe Cys Val Asn Gly Gly Glu Cys Phe Met Val Lys Asp Leu Ser Asn Pro(SEQ ID NO:2)。
此处所用“耐受剂量”是指施用给哺乳动物后不会在该哺乳动物体内引起不良反应的最大剂量。在某些实施例中,所述不良反应包括临床不良事件、生命体征如血压、心率、呼吸和体温的异常、心电图的异常、体格检查的异常和实验室检查的异常。在某些实施例中,耐受剂量是指NRG蛋白施用给人体后不会引起严重不良事件的最大剂量。在某个实施例中,严重不良事件是指致命的或危及生命的不良反应。在另一实施例中,严重不良事件导致住院治疗或延长住院的不良反应。在另一实施例中,严重不良事件导致持续的或严重的失去行为能力的不良反应。在另一实施例中,严重不良事件导致心肌梗死、反复性心绞痛或其它形式的心肌缺血的不良反应。在另一实施例中,严重不良事件导致发生新的持续性的心率不齐如心房扑动或颤动、室性心动过速或心室颤动、完全性传导阻滞的不良反应。在另一实施例中,严重不良事件导致先天性异常的不良反应。在另一些实施例中,严重不良事件或者虽然不立即引起死亡或者生命威胁或者住院治疗,但有可能导致危害并需要通过干预手段来防止以上所述各种不良反应发生的不良反应。
此处所用“有效剂量”是指施用给哺乳动物后能够在该哺乳动物中引起有益效果的药物剂量。其中所述人体是指患有心力衰竭或可能患有心力衰竭的病人。在某些实施例中,所述有益效果可能取决于心脏功能的改善,如但不限定于核磁共振MRI所测量的LVEF、LVEDV、LVESV值。在某些实施例中,所述有益效果可能取决于血液动力学的改善,例如但不局限于心输出量、左右心室充盈压、肺部和全身血管压力以及肺部和全身血管阻力的改善。在某些实施例中,所述有益效果可能取决于血液中神经激素和免疫学指标的改善,例如去甲肾上腺素、醛固酮、I型内皮素、末端脑钠素前体、III型前胶原肽、超敏C反应蛋白、肿瘤坏死因子和白介素6等指标的改善。在某些实施例中,所述有益效果可能取决于6分钟步行距离试验结果的改善。在某些实施例中,所述有益效果可能取决于纽约心脏病协会心功能分级的改善。在某些实施例中,所述有益效果可能取决于生活质量的改善(QQL,Minnesota,1986)。在某些实施例中,所述有益效果可能取决于患者再次入院的频率。在某些实施例中,所述有益效果可能取决于患者的生存率或死亡率。
此处所用的“治疗”或“处理”是指可以使不适、紊乱或疾病的症状改善或向好的方向改变的任何方式。其效果可以是预防性的,比如完全或部分防止某一疾病或其症状发生,也可以是治疗性的,比如部分或完全治愈某一疾病和/或该疾病引起的不利影响。治疗还包括此处所述组合物的任何药物用途。
此处所用“LVEF”是指左心室射血分数,即左心室每搏输出量占左心室舒张末期容积的百分比,可以用公式计算:LVEF=(LVEDV-LVESV)/LVEDV。
此处所用“LVEDV”是指左心室舒张末期容积。
此处所用“LVESV”是指左心室收缩末期容积。
此处所用的“收缩分数(fractional shortening)”或“FS”是指左心室收缩状态和舒张状态直径变化的比值。可用下列公式来定义:(左心室舒张末期内径-左心室收缩末期内径)/左心室舒张末期内径。
此处所用“心力衰竭”是指一种心脏功能的异常,在这种情况下,心脏不能按照组织代谢的需要进行供血。心力衰竭包括多种疾病状态比如充血性心力衰竭,心肌梗死,心律失常,家族性肥厚性心肌病,缺血性心脏病,特发性心肌病和心肌炎等之类的。心力衰竭可有多种因素导致,包括但不限于缺血性,先天性,风湿性,病毒性、毒性或特发性。慢性心脏肥大是一种充血性心力衰竭前期的疾病状态,其可以引起心脏停搏。
此处所用的“蛋白”与“多肽”或“肽”的含义相同,除非文中另有明确说明。
此处所用“活性单位”或“EU”或“U”是指能诱导50%最大活性反应的剂量。具体来说,我们定义与神经调节蛋白EC50等量的样品为一个活性单位。比如某一批次的神经调节蛋白的EC50为0.1μg,那么这个批次的神经调节蛋白的活性单位即为0.1μg,也就是说1μg该批次的神经调节蛋白包含10个活性单位。EC50的测定方法可以使用本发明中所使用的方法测定,亦可以通过其它本技术领域中所知的方法测定。这种活性单位测定的方法对于基因工程产物和临床药物的质量控制非常重要,它使得同一药物的不同批次以及不同的药物之间可以通过统一的标准来定量。
以下简要描述本发明中所采用的一种快速、敏感、高通量的检测NRG-1活性单位的方法,其主要利用NRG-1可以结合并激活ErbB3和ErbB4受体,并间接导致ErbB2受体磷酸化的特性(参见Michael D.Sadick等,1996,Analytical Biochemistry,235:207-214以及WO03/099300)。
简言之,该方法名为激酶受体活化酶联免疫吸附试验(kinase receptor activationenzyme-linked immunosorbant assay,KIRA-ELISA),其主要包括两块微孔板。其中一块微孔板进行细胞培养、配体刺激、细胞裂解和受体游离。而另一微孔板则进行受体捕获和受体磷酸化ELISA检测。该方法测量了NRG蛋白诱导的贴壁的乳腺癌细胞系MCF-7的ErbB2受体活化和磷酸化水平。用Triton-X100裂解液来溶解膜蛋白,其中游离的ErbB2受体被包被在ELISA孔中的与与ErbB3或ErbB4无交叉反应的ErbB2特异性抗体捕获,并通过抗磷酸化抗体检测所捕获的ErbB2受体的磷酸化水平。制出有重复性的标准曲线,heregulin β1(177-244)的EC50值大约为360pM。当相同的样品用Western Blot的方法检测ErbB2受体的磷酸化水平时,可以发现这两种方法所测的ErbB2受体的磷酸化水平具有非常紧密的关联性。此处所描述的分析方法可特别得定量ErbB2的酪氨酸磷酸化,该磷酸化是HRG蛋白同ErbB3和/或ErbB4受体作用的结果。
由于大多数基因工程药物是蛋白质或多肽类,它们的活性可通过其氨基酸序列或空间结构组成的活性中心所决定。蛋白质或多肽类的活性测定量与它们的绝对量并不一致,所以不能像化学药物一样用重量来计量活性测定量。然而,基因工程药物的生物活性同药物动力学和活性测定系统一致,该系统建立在考虑到生物活性决定计量单位的基础之上。因此,决定生物活性单位是测量物质生物活性的过程之一,同时也是基因工程产物的质量控制的重要组成部分。对于基因工程产物和临床用药,生物活性的标准的建立是相当重要的。
标准品能引起最大反应50%的量被定义为1个活性单位(1EU)。因此,不同的药物或不同批次的药物能用统一的标准来定量。
具体实施方式
对以下实施例的描述是为了更加清楚地阐明本发明而非为了限制本发明。
实施例1:开放、无对照的评价注射用人重组纽兰格林单次给药的耐受性I期临床研究
为了评估健康受试者单次剂量注射重组人纽兰格林的安全性和耐受性,探索安全剂量,确定人体耐受量,在北京大学第一医院进行了I期耐受性临床研究(方案号:KW-70112)。该I期临床试验实际入组28例,随机分配至6个剂量组,性别比为1∶1。
药物:
说明:重组人纽兰格林(纽卡定TM),61个氨基酸组成的多肽,包含Neuregulin-1 β2亚型的EGF样功能域,含有SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列,其理论分子量为7054Dal(1μg=0.14nmol)。250μg(5000EU)/支(1μg=20EU)。
剂型:注射用冻干粉。
给药方式:静脉推注(20ml/10min,输液泵控制)。
储存:避光,3-8℃,安全有权限要求的地方。
剂量组设定:
28例健康受试者被随机分配至6个剂量组,剂量分别为0.2μg,0.4μg,0.8μg,1.2μg,1.6μg以及2.4μg每公斤体重(参见表1)。试验从最低剂量0.2μg/kg开始,在确保安全和耐受的前提下递增到下一剂量。
表1.各剂量组设定及受试者例数
研究流程:
1)筛选:
-取得书面的知情同意书;
-确认符合入选/排除标准;
-取得人口统计学资料;
-病史;
-体格检查;
-生命体征:血压(卧位)、心率、呼吸、体温;
-血、尿常规;
-血生化;
-心肌酶谱;
-心电图ECG;
-超声心动图;
-凝血功能检查:部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT);
-血清学检查(包括HBsAg、抗HCV、抗HIV检测,梅毒抗体检测);
-胸片;
-尿HCG检测(女性受试者,如必要);
-记录不良事件和严重不良事件;
-记录伴随用药。
2)基线:从开始试验用药前夜至给予试验用药前即刻
-体格检查;
-生命体征:血压(卧位)、心率、呼吸、体温;
-特异性抗体检测;
-再次确认受试者是否符合入选/排除标准;
-记录不良事件和严重不良事件;
-记录伴随用药。
3)试验用药日
-给药;
-心电图ECG;
-超声心动图;
-记录不良事件和严重不良事件;
-记录伴随用药(每天)。
4)停药后第1、7天
-体格检查;
-生命体征:血压(卧位)、心率、呼吸、体温;
-特异性抗体检测;
-血、尿常规;
-血生化;
-心肌酶谱;
-心电图ECG;
-超声心动图(停药后7天);
-凝血功能检查:部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT);
-尿HCG检测(女性受试者,如必要);
-记录不良事件和严重不良事件;
-记录伴随用药。
5)停药后第10天
如停药后第7天某项检查结果异常,需于停药后第10天进行复查,以后每间隔一定时间进行复查,直至该项指标正常。
结果与分析:
全部28名健康受试者被随机分配至6个剂量组,剂量分别为0.2μg,0.4μg,0.8μg,1.2μg,1.6μg以及2.4μg每公斤体重,每个剂量组完成研究的受试者数目分别为4,4,4,5,6,5(参见表1)。
从受试者签署知情同意书开始至试验结束,所有不良事件被监测并记录。16例受试者(57.1%)发生了至少一次不良事件,所有不良事件均为轻度不良事件,没有受试者发生中度或重度不良事件。
表2中列举了试验中最常见的不良事件,而表3中则按照严重程度记录了各剂量组中发生不良事件的受试者数。
表2.不良事件列表
表3.按严重程度分类的不良事件
该临床试验中所发生的药物相关的不良事件主要为心电图异常(8例,28.6%)和胃肠道功能紊乱(7例,25%)。心电图异常包括ST-T轻度压低、T波降低或T波浅倒置,用药及观测期间,所有受试者无心前区不适、胸闷、胸痛,无呼吸困难;用药后2小时及24小时查血压无变化;血生化、电解质、心肌酶谱以及心脏超声检查均无明显异常发现。
各个剂量组受试者在各个访视期体格检查结果与基线资料相比均没有明显改变。所有受试者血清抗体检测都为阴性(参见表4)。
表4.不同剂量组血清抗纽兰格林抗体水平
该单剂量I期耐受性临床试验的结果显示,在剂量不超过2.4μg/kg时与药物相关的不良事件主要是轻度的心电图异常和胃肠道功能紊乱,没有出现中度或重度的不良事件,表明在单次给药时,2.4μg/kg以下的剂量为耐受剂量。
实施例2:开放、无对照的评价注射用人重组纽兰格林连续给药的耐受性I期临床研究
为了评估健康受试者连续5天应用注射用重组人纽兰格林的安全性和耐受性,探索安全剂量,在北京大学第一医院进行了I期耐受性临床研究(方案号:KW-70112)。该I期临床试验实际入组32例,随机分配至4个剂量组。
药物:
说明:重组人纽兰格林(纽卡定TM),61个氨基酸组成的多肽,包含Neuregulin-1 β2亚型的EGF样功能域,含有SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列,其理论分子量为7054Dal(1μg=0.14nmol)。250μg(5000EU)/支(1μg=20EU)。
剂型:注射用冻干粉。
给药方式:静脉推注(20ml/10min,输液泵控制)。
储存:避光,3-8℃,安全有权限要求的地方。
剂量组设定:
32例健康受试者被随机分配至4个剂量组,剂量分别为0.2μg,0.4μg,0.8μg以及1.2μg每公斤体重(参见表5)。试验从最低剂量0.2μg/kg开始,在确保安全和耐受的前提下递增到下一剂量。
表5.连续给药5天各剂量组设定及受试者例数
研究流程:
1)筛选:
-取得书面的知情同意书;
-确认符合入选/排除标准;
-取得人口统计学资料;
-病史;
-体格检查;
-生命体征:血压(卧位)、心率、呼吸、体温;
-血、尿常规;
-血生化;
-心肌酶谱;
-心电图ECG;
-超声心动图;
-凝血功能检查:部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT);
-血清学检查(包括HBsAg、抗HCV、抗HIV检测,梅毒抗体检测);
-胸片;
-尿HCG检测(女性受试者,如必要);
-记录不良事件和严重不良事件;
-记录伴随用药。
2)基线:从开始试验用药前夜至给予试验用药前即刻
-体格检查;
-生命体征:血压(卧位)、心率、呼吸、体温;
-再次确认受试者是否符合入选/排除标准;
-记录不良事件和严重不良事件;
-记录伴随用药。
3)试验用药日(连续5日)
-给药;
-心电图ECG;
-记录不良事件和严重不良事件(每天);
-记录伴随用药(每天)。
4)停药后第1、7天
-体格检查;
-生命体征:血压(卧位)、心率、呼吸、体温;
-血、尿常规;
-血生化;
-心肌酶谱;
-心电图ECG;
-超声心动图;
-凝血功能检查:部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT);
-尿HCG检测(女性受试者,如必要);
-记录不良事件和严重不良事件;
-记录伴随用药。
5)停药后第14天
如停药后第7天某项检查结果异常,需于停药后第10天进行复查,以后每间隔一定时间进行复查,直至该项指标正常。
结果与分析:
32例健康受试者被随机分配至4个剂量组,分别为0.2、0.4、0.8和1.2μg/kg,每组8例受试者且性别比为1∶1。1.2μg/kg剂量组中一例受试者由于不良事件中止试验,其余受试者均完成试验。
从受试者签署知情同意书开始至试验结束,所有不良事件被监测并记录。23例受试者(71.9%)发生了至少一次不良事件,所有不良事件均为轻度不良事件,没有受试者发生中度或重度不良事件(参见表6)。
表6.按严重程度分类的不良事件
该临床试验中所发生的药物相关的不良事件主要为心电图异常(14例,40.63%)和胃肠道功能紊乱(9例,28.13%)。心电图异常主要包括ST-T轻度压低、T波降低或T波浅倒置,用药及观测期间,所有心电图异常的受试者无心前区不适、胸闷、胸痛,无呼吸困难。试验的整个过程中没有采取任何治疗手段,几乎所有的心电图异常在第5天给药后的48小时内恢复正常。
与研究药物有关的胃肠道反应为胃部不适、恶心、呕吐和稀便(参见表7)。
表7.研究相关常见不良事件
该多剂量连续给药I期耐受性临床试验的结果显示,在剂量不超过1.2μg/kg时与药物相关的不良事件主要是轻度的心电图异常和胃肠道功能紊乱,没有出现中度或重度的不良事件。在多剂量连续给药试验中发生的不良事件与单剂量给药试验中发生的不良事件相似,表明不良事件的发生率和严重程度并没有随着给药天数的增加而增加。
实施例3.开放、单中心、平行组的评价重组人纽兰格林-1治疗慢性心力衰竭的有效性和安全性的II期临床试验
为了评价重组人纽兰格林-1对慢性心力衰竭的疗效,确定重组人纽兰格林治疗慢性心力衰竭的有效剂量,同时评价其安全性,按照随机、开放、单中心、平行组、标准治疗基础上的原则,在澳大利亚St Vincent’s医院开展了II期临床试验(方案号:HREC 06/035)。15例慢性心力衰竭的病人入选并随机分配至3个剂量组。
药物:
说明:重组人纽兰格林(纽卡定TM),61个氨基酸组成的多肽,包含Neuregulin-1 β2亚型的EGF样功能域,含有SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列,其理论分子量为7054Dal(1μg=0.14nmol)。250μg(5000EU)/支(1μg=20EU)。
剂型:注射用冻干粉。
给药方式:静脉滴注。
储存:避光,3-8℃,安全有权限要求的地方。
剂量组设定:
15例慢性收缩性心力衰竭病人(LVEF≤40%,NYHA心功能分级II/III,接受ACEI/ARB、β受体阻滞剂等心衰标准基础治疗剂量稳定3个月以上)入选并随机分配至3个剂量组,每组5例,具体剂量设定及相关疗程参见表8。
表8.澳大利亚II期临床试验剂量组设定及疗程
研究流程:
1)筛选和基线
-取得书面知情同意书;
-采集病史;
-生命体征:卧位血压,心率,呼吸,体温;
-体格检查;
-入选/排除标准确认;
-心电图ECG;
-空腹血糖FBC;
-神经激素和免疫学指标(NT-proBNP、PIIINP、NA、Aldos、Endothelin、hsCRP、TNF-a、IL-6);
-超声心动图;
-核磁共振MRI。
2)给药第1天
-生命体征:卧位血压,心率,呼吸,体温;
-给予研究药物;
-心电图ECG;
-RH导管;
-NT-proBNP。
3)给药第2-11天
-生命体征:卧位血压,心率,呼吸,体温;
-给予研究药物;
-心电图ECG。
4)研究第12天
-生命体征:卧位血压,心率,呼吸,体温;
-心电图ECG;
-RH导管;
-空腹血糖FBC;
-神经激素和免疫学指标(NT-proBNP、PIIINP、NA、Aldos、Endothelin、hsCRP、TNF-a、IL-6);
-超声心动图;
-心脏核磁共振MRI。
5)研究第30天
-生命体征:卧位血压,心率,呼吸,体温;
-心电图ECG;
-空腹血糖FBC;
-神经激素和免疫学指标(NT-proBNP、PIIINP、NA、Aldos、Endothelin、hsCRP、TNF-a、IL-6);
-超声心动图;
-核磁共振MRI。
6)研究第60天
-生命体征:卧位血压,心率,呼吸,体温;
-心电图ECG;
-空腹血糖FBC;
-神经激素和免疫学指标(NT-proBNP、PIIINP、NA、Aldos、Endothelin、hsCRP、TNF-a、IL-6)。
7)研究第90天
-采集病史;
-生命体征:卧位血压,心率,呼吸,体温;
-体格检查;
-心电图ECG;
-空腹血糖FBC;
-RH导管;
-神经激素和免疫学指标(NT-proBNP、PIIINP、NA、Aldos、Endothelin、hsCRP、TNF-a、IL-6);
-超声心动图;
-核磁共振MRI。
结果与分析:
本试验中评价重组人纽兰格林治疗慢性心力衰竭有效性的指标主要包括左心室功能和重建的指标(核磁共振MRI测定LVEF、LVESV、LVEDV的变化),次要的有效性指标为血流动力学指标以及神经激素和免疫学指标。
全部数据来看,13例病人(13/15,86.7%)连续11天静脉注射测试药物,1例病人(1/15,6.7%)连续10天静脉注射测试药物,1例病人(1/15,6.7%)连续7天静脉注射测试药物。没有病人退出。
A组(1.2μg/kg/天数*1天+2.4μg/kg/天数*10天)中,4例病人(4/5,80%)连续11天静脉注射测试药物,1例病人(15,20%)连续7天静脉注射测试药物。B组(1.2μg/kg/天数*1天+1.2μg/kg/天数*10天)中,5例病人(5/5,100%)连续11天静脉注射测试药物。C组(1.2μg/kg/天数*1天+0.6μg/kg/天数*10天)中,4例病人(4/5,80%)连续11天静脉注射测试药物,1例病人(15,20%)连续10天静脉注射测试药物。
A组中,在给药结束后即研究第12天,LVEF(%)增加5.4%,与基线相比增幅达16%;在研究第30天时,LVEF(%)增加3.3%,增幅8.8%;在研究第90天时,LVEF(%)增加2.6%,增幅6.1%。
B组中,在给药结束后即研究第12天,LVEF(%)增加3.8%,与基线相比增幅达11.8%;在研究第30天时,LVEF(%)增加3.4%,增幅9.7%;在研究第90天时,LVEF(%)增加4.8%,增幅15.7%。
C组中,在给药结束后即研究第12天,LVEF(%)增加2.2%,与基线相比增幅达8.4%;在研究第30天时,LVEF(%)增加4.6%,增幅15.4%;在研究第90天时,LVEF(%)增加4.4%,增幅15.5%。
所有15例病人均完成该研究,在研究第12、30、90天的LVEF(%)与基线相比的平均增加值分别为3.8%,3.8%,3.9%(参见表9)。
表9.重组人纽兰格林治疗慢性心力衰竭的LVEF改善情况
所有15例病人的LVEDV(ml)值在各个时间点(研究第12、30、90天)没有统计学意义的改变。
关于LVESV(ml)值,A组中,研究第12天LVESV(ml)值与基线相比降低8.4ml,降幅达4.9%;在研究第30天,LVESV(ml)值与基线相比降低14.3ml,降幅8.8%;在研究第90天,LVESV(ml)值与基线相比降低12.0ml,降幅8.3%。
B组中,研究第12天LVESV(ml)值与基线相比降低1.0ml,降幅达2.5%;在研究第30天,LVESV(ml)值与基线相比降低3.8ml,降幅2.5%;在研究第90天,LVESV(ml)值与基线相比降低12.6ml,降幅6.3%。
C组中,研究第12天LVESV(ml)值与基线相比降低11.4ml,降幅达8.6%;在研究第30天,LVESV(ml)值与基线相比降低8.0ml,降幅5.1%;在研究第90天,LVESV(ml)值与基线相比降低10.8ml,降幅7.1%。
所有15例病人在研究第12、30、90天时的LVESV(ml)值比基线降低的平均值分别为6.9ml,8.3ml,11.8ml(参见表10)。
表10.重组人纽兰格林治疗慢性心力衰竭的LVESV改善情况
6个小时NeucardinTM的注射,对于血流动力学指标而言,在给药后的早期(给药开始24小时内)就发生显著性的改变。表11中详细记录了各项指标的显著变化,该变化均是积极的。
表11.重组人纽兰格林治疗慢性心力衰竭血流动力学指标改善情况
研究后期血流动力学指标的显著变化可见下表(参见表12)。
表12.重组人纽兰格林治疗慢性心力衰竭血流动力学指标改善情况
血流动力学参数 | 参数显著升高的时间点 | 参数显著降低的时间点 |
收缩压 | 12天,3个月 | |
舒张压 | 12天,3个月 | |
平均压 | 12天,3个月 | |
肺/肺内腔压差 | 12天,3个月 | |
肺动脉楔压 | 3个月 |
进一步观察给药前后血液中神经激素和免疫学指标的改变,发现在给药6小时后(第一天)血液中NT-proBNP的水平明显升高,至给药24小时后时仍能检测到显著升高的NT-proBNP水平,之后研究末期下降到基线水平。
所检测的免疫学指标(hs-CRP)没有发现显著性的改变。
安全性评价:在15例受试者中,10例受试者(10/15,66.7%)发生了至少一次不良事件。所发生的不良事件中主要包括恶心(20%)、嗜睡(20%)和胸痛(20%),与剂量组没有明显的相关性。有67%的受试者出现了心电图(ECG)的异常,比如T波倒置或低平,ST-T段改变,室性早搏,非永久性的室上性心动过速、心室性心动过速、心室扑动或心室颤动,但由于慢性心力衰竭患者本身出现心电图(ECG)异常的可能较大,在没有安慰剂对照的情况下,无法判断这些ECG的异常是否与纽兰格林的给药有关。
A组(2.4μg/kg/天)1例和C组(0.6μg/kg/day)1例共两例病人发生了严重不良事件(SAEs)。生命体征监测,体格检查和实验室检查未发现异常改变。
综合临床II期结果,考虑有效性和安全性的评价,我们认为在0.6-2.4μg/kg/day(12-48EU/kg/day或0.08-0.34nmol/kg/day)的剂量范围内,重组人纽兰格林-1可以有效且安全地用于治疗慢性心力衰竭病人。
实施例4:随机、双盲、多中心、标准治疗基础上的安慰剂并行对照评价注射用重组人纽兰格林对慢性收缩性心力衰竭患者疗效与安全性的II期临床试验
为了评价重组人纽兰格林-1对慢性收缩性心力衰竭的疗效,确定重组人纽兰格林治疗慢性收缩性心力衰竭的有效剂量,同时评价其安全性,按照随机、双盲、标准治疗基础上安慰剂并行对照的原则,在中国多个临床中心同时开展了II期临床试验(方案号:ZS-01-026)。64例慢性收缩性心力衰竭患者入选并随机分配至4个剂量组,64例患者慢性心力衰竭起源于以下一个或多个因素:扩张型心肌病,高血压,病毒性心肌炎,心肌梗死,酒精性心肌病。
药物:
说明:重组人纽兰格林(NeucadinTM),61个氨基酸组成的多肽,包含Neuregulin-1 β2亚型的EGF样功能域,含有SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列,其理论分子量为7054Dal(1μg=0.14nmol)。250μg(5000EU)/(1μg=20EU)。
剂型:注射用冻干粉。
给药方式:静脉滴注。
储存:避光,3-8℃,安全有权限要求的地方。
安慰剂:
说明:重组人纽兰格林(NeucadinTM)赋形剂。250ug/支,含有0活性单位(U)的重组人纽兰格林。
剂量组设定:
64例慢性收缩性心力衰竭患者(LVEF≤40%,NYHA心功能分级II/III,接受ACEI/ARB、β受体阻滞剂、利尿剂、地高辛等心衰标准基础治疗近1个月未改变剂量)入选并随机分配至4个剂量组:每组16人(参见表13)。
表13.剂量组及疗程设定
研究流程:
1)筛选与基线
-取得书面知情同意书;
-取得人口学资料;
-采集病史;
-生命体征:卧位血压,心率,呼吸,体温;
-体格检查;
-血、尿常规和血生化;
-凝血功能检查(APTT、PT);
-NT-proBNP;
-心电图ECG;
-NYHA心功能分级;
-超声心动图;
-胸片;
-核磁共振MRI;
-组织多普勒(乳腺、肝、胆、肾、肾上腺、胰腺、脾、卵巢、子宫、前列腺);
-尿妊娠试验(育龄期女性患者);
-安静状态下呼吸困难评估;
-生活质量评估;
-6分钟步行实验;
-入选/排除标准确认;
-24小时尿量记录;
-记录不良事件或严重不良事件;
-记录伴随用药。
2)给药第1-10天
-生命体征:卧位血压,心率,呼吸,体温;
-心电图ECG;
-给予研究药物;
-24小时尿量记录;
-记录不良事件或严重不良事件;
-记录伴随用药。
3)研究第11-13天
-生命体征:卧位血压,心率,呼吸,体温;
-体格检查;
-心电图ECG;
-血、尿常规和血生化;
-凝血功能检查(APTT、PT);
-NT-proBNP;
-尿妊娠试验(育龄期女性患者);
-生活质量评估;
-6分钟步行实验;
-核磁共振MRI;
-NYHA心功能分级;
-安静状态下呼吸困难评估;
-24小时尿量记录;
-记录不良事件或严重不良事件;
-记录伴随用药。
4)第30和第90天
-生命体征:卧位血压,心率,呼吸,体温;
-体格检查;
-血、尿常规和血生化;
-凝血功能检查(APTT、PT);
-NT-proBNP;
-心电图ECG;
-胸片;
-6分钟步行实验;
-核磁共振MRI;
-NYHA心功能分级;
-安静状态下呼吸困难评估;
-生活质量评估;
-记录不良事件或严重不良事件;
-记录伴随用药。
结果与分析:
共有40例病人完成试验。判断有效的最主要指标是研究第30天的心脏功能参数(LVEF,LVEDV和LVESV)。各组病人在试验30天时的LVEF检测显示,安慰剂组病人从受试前的均值21.54%下降至20.93%,而0.3μg/kg/day组病人的在30天时的LVEF值稍有上升,从25.08%升高至26.61%,升高率平均4.88%,0.6μg/kg/day组病人LVEF值有明显升高,从23.03%升高至28.01%,升高率平均达27.11%(参见表14)。
表14.受试者治疗前后LVEF值(左心室射血分数,%)变化情况
各剂量组病人30天时LVEDV检测结果发现,安慰剂组病人的LVEDV值由受试前的392.16ml升高至413.35ml,变化率达5.93%。0.3μg/kg/day剂量组病人在30天时的LVEDV值则由受试前的333.62ml下降至323.22ml,下降3.28%。0.6μg/kg/day剂量组和1.2μg/kg/day剂量组的LVEDV值均有明显的下降,分别从受试前的408.51ml和397.04ml下降至386.89ml和374.46ml,下降幅度均超过5%(参见表15)。
表15.受试者治疗前后LVEDV(左心室舒张末期容积,ml)变化情况
各剂量组LVESV变化情况同LVEDV相似,安慰剂组30天时LVESV测量值为335.78ml,比受试前的310.54ml升高了9.45%。而各用药组30天时的LVESV测量值均有不同程度的下降,其中以0.6μg/kg/day剂量组的效果最为明显,从受试前的325.02ml下降至291.71ml,下降幅度达11.58%(参见表16)。
表16.受试者治疗前后LVESV(左心室收缩末期容积,ml)变化情况
NT-proBNP能够早期反映局部心脏结构改变导致的功能变化,是反映心衰长期预后的重要指标。从检测结果发现,安慰剂组和1.2μg/kg/day剂量组在试验第30天和90天时NT-proBNP均有明显的升高,而0.3μg/kg/day和0.6μg/kg/day剂量组的测量值明显低于前两组,甚至有降低趋势,显示了较好的预后(参见表17)。
表17.受试者治疗前后NT-proBNP(氨基末端脑钠肽前体,fmol/ml)变化情况
各剂量组均有不良事件的发生,其中以1.2μg/kg/day剂量组发生率最高,100%的病人经历了至少一次不良事件。所发生的不良事件主要为恶心、食欲不振以及头痛等,各组均没有出现严重不良事件(参见表18)。所发生的不良事件大部分不需处理,少数经过停药或给予其它药物治疗后症状消失且不留后遗症。
各组病人的生命体征和体格检查没有明显变化。
表18.受试者不良事件发生率
组别 | 有 | 无 | 发生率(%) | |
不良事件 | A组n=11 | 6 | 5 | 54.5 |
B组n=11 | 7 | 4 | 63.64 | |
C组n=12 | 8 | 4 | 66.67 | |
D组n=10 | 10 | 0 | 100 | |
严重不良事件 | A组n=11 | 0 | 11 | 0 |
B组n=11 | 0 | 11 | 0 | |
C组n=12 | 0 | 12 | 0 | |
D组n=10 | 0 | 10 | 0 |
从以上安全性和有效性的结果来看,我们认为在0.3-1.2μg/kg/day(6-24EU/kg/day或0.04-0.17nmol/kg/day)的剂量范围内,重组人纽兰格林-1可以有效且安全地治疗慢性心力衰竭。
从以上临床试验结果看来,我们得出结论:在0.3-2.4μg/kg/day(6-48EU/kg/day或0.04-0.34nmol/kg/day)的剂量范围内,重组人纽兰格林-1是可耐受且有效地治疗慢性心力衰竭。
Claims (29)
1.一种用于预防、治疗或者延迟哺乳动物心力衰竭的药物制剂,其特征在于其含有有效剂量的NRG蛋白,其所含剂量为250μg(5000EU)/支(1μg=20EU)。
2.根据权利要求1中所述的药物制剂,其优选剂型为注射用冻干粉。
3.根据权利要求1中所述的药物制剂,其特征在于所述NRG蛋白在0.3-2.4μg/kg/day(6-48EU/kg/day或0.04-0.34nmol/kg/day)的剂量范围内可耐受且有效地治疗慢性心力衰竭。
4.根据权利要求1中所述的药物制剂,其特征在于所述NRG蛋白是NRG-1β2亚型。
5.根据权利要求1中所述的药物制剂,其特征在于所述NRG蛋白包含SEQ IDNO:1所示氨基酸序列。
6.根据权利要求1中所述的药物制剂,其特征在于所述NRG蛋白是SEQ IDNO:1所示氨基酸序列。
7.根据权利要求1中所述的药物制剂,其特征在于所述NRG蛋白通过静脉给药的方式施用给哺乳动物。
8.根据权利要求7中所述的药物制剂,其特征在于所述静脉给药的方式包括静脉推注、静脉滴注和皮下注射。
9.根据权利要求1中所述的药物制剂,其特征在于所述NRG蛋白在1天或几天内施用给哺乳动物。
10.根据权利要求9中所述的药物制剂,其特征在于所述NRG蛋白施用给哺乳动物至少10天。
11.根据权利要求10中所述的药物制剂,其特征在于所述NRG蛋白每天施用给哺乳动物持续时间10m-12h。
12.根据权利要求11中所述的药物制剂,其特征在于所述NRG蛋白施用给哺乳动物连续10天,每天10h。
13.根据权利要求1中所述的药物制剂,其特征在于所述哺乳动物患有或疑似有心力衰竭。
14.根据权利要求13中所述的药物制剂,其特征在于所述心力衰竭由以下一种或多种因素引起:缺血,先天性,风湿性,特发性,病毒性或中毒性。
15.根据权利要求1中所述的药物制剂,其特征在于所述哺乳动物是人。
16.一种组合物在制备预防、治疗或者延迟哺乳动物心力衰竭的药物中的用途,其特征在于所述组合物含有有效剂量的NRG蛋白,其所含剂量为250μg(5000EU)/支(1μg=20EU)。
17.根据权利要求16中所述的用途,其特征在于所述NRG蛋白在0.3-2.4μg/kg/day(6-48EU/kg/day或0.04-0.34nmol/kg/day)的剂量范围内可耐受且有效地治疗慢性心力衰竭。
18.根据权利要求16中所述的用途,其特征在于所述NRG蛋白是NRG-1β2亚型。
19.根据权利要求16中所述的用途,其特征在于所述NRG蛋白包含SEQ IDNO:1所示氨基酸序列。
20.根据权利要求16中所述的用途,其特征在于所述NRG蛋白是SEQ ID NO:1所示氨基酸序列。
21.根据权利要求16中所述的用途,其特征在于所述NRG蛋白通过静脉给药的方式施用给哺乳动物。
22.根据权利要求21中所述的用途,其特征在于所述静脉给药的方式包括静脉推注、静脉滴注和皮下注射。
23.根据权利要求16中所述的用途,其特征在于所述NRG蛋白在1天或几天内施用给哺乳动物。
24.根据权利要求23中所述的用途,其特征在于所述NRG蛋白施用给哺乳动物至少10天。
25.根据权利要求24中所述的用途,其特征在于所述NRG蛋白每天施用给哺乳动物持续时间10m-12h。
26.根据权利要求25中所述的用途,其特征在于所述NRG蛋白施用给哺乳动物连续10天,每天10h。
27.根据权利要求16中所述的用途,其特征在于所述哺乳动物患有或疑似有心力衰竭。
28.根据权利要求27中所述的用途,其特征在于所述心力衰竭由以下一种或多种因素引起:缺血,先天性,风湿性,特发性,病毒性或中毒性。
29.根据权利要求16中所述的用途,其特征在于所述哺乳动物是人。
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Legal Events
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C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
CB02 | Change of applicant information |
Address after: 201203 Shanghai Curie road in Pudong New Area Zhangjiang hi tech Park No. 68 Applicant after: ZENSUN (SHANGHAI) SCI & TECH CO., LTD. Address before: 201203 Shanghai Curie road in Pudong New Area Zhangjiang hi tech Park No. 68 Applicant before: Zesheng Science and Technology Development Co., Ltd., Shanghai |
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COR | Change of bibliographic data | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20150325 |