CN104352593B - 一种治疗糖尿病的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种干预治疗糖尿病的药物组合物，含有葛根和山楂为有效成分，有效成分占所述药物组合物总重量的百分比为：所述葛根占35％～45％，所山楂椹占30％～48％。动物实验表明，这种干预治疗糖尿病的药物组合物能有效地降低糖尿病大鼠的血糖水平，缩小葡萄糖耐量实验曲线下面积。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗糖尿病的药物组合物，具体涉及含有葛根和山楂为有效成分的治疗糖尿病的药物组合物。
背景技术
糖尿病(diabetes)是多种致病因子作用于机体导致胰岛功能减退、胰岛素抵抗等而引发的糖、蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征，临床上以高血糖为主要特点。我国目前糖尿病的总体患病率已达9.7％。同期糖尿病前期的患病率高达15.5％。根据调查结果所做出的推算显示我国总糖尿病患病人数达9千2百万以上，糖尿病前期人数达1亿4千8百万以上。糖尿病是胰岛β细胞分泌胰岛素绝对或相对不足，伴或不伴胰岛素抵抗。糖尿病发病过程缓慢，机制尚未完全阐明。
糖尿病的治疗几乎需要贯穿终生，治疗主要有胰岛素，化学药物和中医中药等，其它尚未完全成熟的方法有胰岛移植和干细胞治疗。虽然方法不少，但都不能治愈糖尿病，而且糖尿病的发病率呈快速上升态势。其主要原因是在糖尿病发生发展的过程中，胰岛β细胞功能损伤在糖尿病发病前已经存在，这种损伤随着程度的加重而变为不可逆。不幸的是糖尿病发病时胰岛β细胞功能损伤基本已经处于不可逆状态，而糖尿病的治疗又往往在糖尿病发生后才开始。这就是目前糖尿病不能治愈的主要原因。
有研究表明糖尿病发病前进行干预治疗能有效的阻止或延缓该病发生，但问题在于，由于医学伦理及药物毒副作用等诸多方面限制，现行的糖尿病治疗药物不能用于人发病前的预防性干预治疗。这也为糖尿病的防治研究提供了一个新的锲入点，即寻找新的安全的药物，在糖尿病发病前，胰岛β细胞功能损伤的早期进行预防性干预治疗。
在这一点上，中药经过几千年的实践应用，已被证明有效而少有副作用，能用于机体机能调理，健康保健等养生功能而无医学伦理问题。因此中药在糖尿病的预防性干预治疗中可以发挥不可替代的重要作用。葛根的有效成份葛根素是一种黄酮类衍生物，化学名为8-C～p-D-葡萄糖基-7，4’-二羟基-异黄酮(8-C-B-D-Glucop”anosyl-7，4’-dihydroxy-i80navone)。除了传统的解表退热、镇静、生阳止泻的作用外，近年来有大量研究证实，葛根素能降血脂、保护血管、抗氧化应激、抗炎、升高胰岛素敏感指数，同时无明显不良反应。
研究发现葛根素可以对血管起到保护作用，保持其舒缩活性。高糖环境将会导致大鼠离体主动脉环收缩能力下降，葛根素能抑制高糖诱导的完整血管环反应性收缩能力的下降。葛根素具有抗氧化应激作用。葛根素还可以诱导血红素加氧酶1(HO-1)的表达，另有研究表明HO-1具有抗氧化应激的作用。葛根素可以改善2型糖尿病患者凝血纤溶系统活性，调节血管内皮的舒缩功能，减轻尿微量白蛋白，从而发挥减轻胰岛素抵抗，提高胰岛素敏感性作用。葛根素可能通过阻断Akt/GSK-3β/β-catenin信号通路从而抑制脂肪分化形成。
山楂作为中国特有的药果兼用树种，其化学成分及药理作用已得到充分地研究，到目前为止，从山楂中发现且分离得到的物质有150多种，其中主要包括黄酮类、有机酸类及三萜类。近年来研究发现山楂具有调血脂、降压、助消化、强心、抗氧化、抗肿瘤等作用[1]。糖尿病并发症众多，可分为急性并发症和慢性并发症。急性并发症包括糖尿病酮症酸中毒和糖尿病高渗非酮症昏迷；慢性并发症累积全身各个组织器官，主要包括大血管(如心血管、脑血管、肾血管和四肢大血管)、微血管(如糖尿病肾病和糖尿病视网膜病变)和神经病变(如自主神经和躯体神经等)等。山楂主要是对糖尿病的慢性并发症发挥作用。山楂的活血化瘀作用能显著抑制大鼠血栓形成。正常情况下，血管平滑肌处于静止状态，而高糖环境可刺激平滑肌细胞的增殖。山楂对颈动脉血管重构的干预作用，包括减少颈动脉中膜厚度(IMT)、增加颈动脉血管内径(Dd)。这一作用通过减少有丝分裂来抑制VSMC的增殖而得以实现。
在糖尿病的前期干预治疗阶段，如何有效控制患者的血糖并不产生副作用是本发明所提出的课题之一，同时，为了满足不同服用人群的需要，提供一种有效且价格低廉的药物组合物也本发明的目的之一。
基于现有技术中所存在的问题，本发明的药物组合物是以纯天然植物葛根、山楂混合加工提炼而成的一种具有降血糖功能的药物，对预防胰岛β细胞损伤，保护胰岛β细胞功能有特殊的疗效。同时，该葛根、山楂组合物通过适当的配比，消除了该两种中药材单独服用时治疗作用没有充分显现的弱点，作为前期干预治疗糖尿病的药物，取得了意想不到的治疗效果的同时，在成本和价格方便也具有极大的实用性。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于为糖尿病在发病之前提供一种干预治疗糖尿病的药物组合物。为解决上述问题，本发明人经潜心研究发现了一种干预治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于，含有葛根和山楂为有效成分。
本发明所述一种干预治疗糖尿病的药物组合物，优选有效成分占所述药物组合物总重量的百分比为：所述葛根占35％～45％，所述山楂占30％～48％。
本发明所述一种干预治疗糖尿病的药物组合物，更优选所述葛根占45％，所述山楂占48％。
本发明所述一种干预治疗糖尿病的药物组合物，还包括药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本发明还提供一种药物组合物在干预治疗糖尿病中的应用，其特征在于，所述药物组合物含有葛根和山楂为有效成分。
本发明还提供一种药物组合物在干预治疗糖尿病中的应用，优选所述有效成分占所述药物组合物总重量的百分比为：所述葛根占35％～45％，所述山楂占30％～48％。
本发明还提供一种药物组合物在干预治疗糖尿病中的应用，更优选所述葛根占45％，所述山楂占48％。
附图说明
图1：本发明组合物具有降低糖尿病大鼠血糖作用的对比图。
图2：本发明组合物具有降低糖尿病大鼠葡萄糖耐量试验曲线下面积的作用的对比图。
图3：各组大鼠血浆胰岛素浓度的测量结果。
图4：各组大鼠血浆胆固醇浓度的测量结果。
图5：各组大鼠正常饲喂条件下大鼠血糖浓度一日波动曲线
具体实施方式
下面将具体说明本发明的实施方式，然而本发明的实施方式并不被以下具体实施方式所限制。
1.葛根与山楂挥发油的分离收集
挥发油，又名精油，是一类可随水蒸气蒸馏得到的与水不相混溶的油状液体的总称。从葛根和山楂的鲜果或其速冻冷藏鲜果中提取挥发油的常用方法有蒸馏法、溶剂提取法、压榨法、超临界液体萃取法。本实施方式中采用一般中药挥发油所采取的水蒸汽蒸馏法，具体方法为常规方法，也可以采用CN201940071U、CN2928228Y、CN2686690Y等专利文献中所描述的提取方法。
除了上述从鲜果中提取挥发油，还可以将原材料通过各种烘干方式干燥，然后通过本领域所采用的一般方法制备中药浸膏，只要在不破坏原料主成分的情况下，本发明可选用任意方式提取葛根和山楂的主要成分，其中优选分离收集挥发油，因为挥发油中可以将糖分及其它副作用成分降低至合理的范围内。
2.组合物的制备
将上述分别从葛根和山楂中分离收集的挥发油，按照特定的比例混合，配制组合物原液。还根据临床上不同的需求，制成丸剂、散剂、片剂、栓剂、颗粒剂、膜剂、胶囊剂、微囊剂、滴丸剂、气雾剂、注射剂、膏剂、酒剂、糖浆剂、口服溶液剂、凝胶剂或脂质体。具体实施方式可以依据中国药典2000年版标准中执行。
3.本发明组合物的效果检测
3.1 动物来源及模型制备
健康雄性SD大鼠，鼠龄2个月，体重150g～200g，由浙江省实验动物中心提供。实验前动物均置于实验室适应环境一周，自由饮水及标准大鼠饲料喂养，保持笼内清洁，室温控制在23±2℃，自然光照(养于宁波大学医学院实验动物中心)，相对湿度为60％～70％。先随机选取6只大鼠作为正常对照组并喂以普通饲料四周。其余大鼠用高糖高脂饲料(15％猪油、20％蔗糖、13蛋黄粉、2％胆酸钠、50％普通饲料)喂养四周后以30mg/kg的剂量(1周1次，连续2周)一次性腹腔注射1％链脲佐菌素(STZ，美国Sigma公司，批号：S0130-1g)柠檬酸缓冲液(以pH为4.2的0.1mol/L柠檬酸钠缓冲液配制，现配现用)，正常对照组于尾静脉同步注射等量的生理盐水。
两周后制模的大鼠剪尾取血测空腹血糖和随机血糖，选用空腹血糖值(FBG)≥7.8mol/L，随机血糖值≥11.1mol/L的大鼠12只，并随机分为糖尿病模型组6只，每天灌胃0.9％生理盐水；阳性药物对照组6只，每天灌胃葛根山楂制剂。
3.2 干预措施
糖尿病模型制作成功后开始干预治疗。葛根山楂组合物按5g/kg剂量灌胃给药，每天1次，连续灌胃4周。正常对照组同步给予等量的生理盐水，连续灌胃4周。
本发明组合物实验组按照200ml/kg的剂量灌胃，正常对照组和阴性对照组灌胃等溶剂的生理盐水。其中在配置本发明的组合物时，葛根和山楂蒸馏液之外的余份为蒸馏水。灌胃时间间隔为12小时。
3.3 标本的采集与处理
治疗结束后，各组大鼠均测空腹血糖，称体重，做好相关记录，然后抓紧大鼠直接剪断一侧股动脉致其死亡，接着对大鼠进行解剖并迅速取胰腺，4℃生理盐水冲洗干净后用4％甲醛固定24h，蒸馏水浸泡4h。取出常规梯度酒精脱水，二甲苯透明，石蜡包埋，LEICA2135石蜡切片机连续切片，厚度5μm，每隔20片取1片，每个标本取6片，分别裱于涂有聚赖氨酸的载玻片上，室温保存备用。
3.4 观察指标
3.4.1 一般情况
每日观察大鼠进食，饮水情况，尿量，精神状况等变化。分别在造模前，造模后，治疗后测体重。
3.4.2 血糖测定
3.4.2.1 空腹血糖及随机血糖
各组动物分别在造模前、造模后、治疗后测空腹血糖(FBG)(mmol/L)，并每隔3天测一次随机血糖，测空腹血糖前夜，大鼠禁食12h，次日鼠尾静脉取血，用自动血糖仪测定空腹血糖，并做好相关记录。
3.4.2.2 口服葡萄糖耐量试验(OGTT)
于造模前、造模后、治疗后行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。大鼠禁食12h后，按2g/kg剂量，用50％葡萄糖溶液灌胃，于0h、0.5h、1h、2h取尾静脉血测血糖。实验结束后绘制各组大鼠葡萄糖耐量曲线。
3.4.3 病理形态学
治疗结束后动物处死并迅速摘取胰腺，4℃生理盐水冲洗干净后4％甲醛固定24h，蒸馏水浸泡4h。常规梯度酒精脱水，二甲苯透明，石蜡包埋，LEICA2135石蜡切片机连续切片，厚度5μm，裱于涂有聚赖氨酸的载玻片上，使用苏木精-伊红染色法染色后光学显微镜下观察。
3.4.4 免疫组织化学
准备HIF-1α亲和纯和抗体、即用型SABC试剂盒，DAB显色试剂盒。取上述切片置于60℃烤箱考片1h，严格按照试剂盒操作说明书进行操作，行切片常规脱蜡，蒸馏水浸泡2分钟；加3％过氧化氢室温下10分钟；蒸馏水洗1分钟×3次；切片置于0.01mol/L枸橼酸缓冲液中，微波加热至沸腾，断电15分钟，再次加热沸腾后自然冷却；加0.02mol/LPBS洗1分钟×3次；加5％BSA抗原封闭，室温下20分钟，甩去多余液体；滴加一抗(1∶100)稀释，37℃孵育1小时；0.02mol/LPBS洗2分钟×3次；滴加生物素化二抗，37℃孵育20分钟；0.02mol/LPBS洗2分钟×3次；滴加辣根过氧化物酶标记的链酶卵白素，37℃孵育20分钟；0.02mol/LPBS洗5分钟×4次；DAB显色，镜下控制反应时间；苏木紫复染10秒，自来水冲洗；脱水、透明、中性树脂封片。光镜下观察，特异性染色为片状棕黄色颗粒。对每批染色均同步设立以0.1mol/LPBS液代替一抗的阴性空白对照。光学显微镜(400倍)下，每张切片随机选择4个视野，分别计数每个视野内的阳性细胞数，最后以各组的均数做比较。
实施例
分别将1000g葛根和山楂的鲜果(或冷冻鲜果)用搅拌机搅碎匀浆，置于如图1所示的蒸馏瓶中，蒸馏后收集蒸馏产物。其中葛根的蒸馏产物为642g，收率为64.2％，山楂的蒸馏产物为432g，收率为43.2％。
将上述蒸馏产物进行不同比例的配方，并饲喂给模型大鼠及作为对照的正常大鼠。本实验例中，所使用的本发明组合物组分的配比为：葛根占45％，山楂占48％。而为了证明两者混用所带来的意想不到的效果，分别单独使用葛根或单独使用山楂，进行对比实验，其中单独使用某种组分时，使用量与本发明组合物的实验例相同。
四周饲喂实验结束后，统计各组大鼠的血液指标检测值，以葡萄糖氧化酶法测定血清葡萄糖的浓度(单位为mg/dl)。
下面根据附图顺序依次介绍本发明组合物所取得的意想不到的效果。
图1显示的是本发明组合物一典型实验例的结果，各实验组为三次重复实验的平均值。其中，
a组为正常大鼠的空白对照
b组为糖尿病模型大鼠的空白对照
c组为糖尿病模型大鼠经本发明组合物干预治疗后的血糖浓度
d组为单独服用葛根的糖尿病模型大鼠
e组为单独服用山楂的糖尿病模型大鼠
结果显示c组大鼠经服用本发明药物组合物之后，其血糖浓度得到有效控制，而单独服用葛根或山楂时，虽然血糖浓度有所抑制，但是并没有被控制在理想的范围之内。
图2显示了本发明的药物组合物有降低糖尿病大鼠葡萄糖耐量试验曲线下面积的作用，图中a为正常组，b组，c组，d组和e组分别为糖尿病空白对照组和不同用药组，取正常对照组为1，其余与之对比。其中，
a组为正常大鼠的空白对照
b组为糖尿病模型大鼠的空白对照
c组为糖尿病模型大鼠经本发明组合物干预治疗后的血糖浓度糖尿
d组为单独服用葛根的糖尿病模型大鼠
e组为单独服用山楂的糖尿病模型大鼠
结果显示c组大鼠经服用本发明药物组合物之后，大鼠葡萄糖耐量试验曲线下面积接近正常大鼠，而单独服用葛根或山楂时，虽然血糖浓度有所抑制，但并不如本发明的实验例理想。
图3显示了本发明的药物组合物有维持血浆胰岛素浓度的作用，图中a为正常组，b组，c组，d组和e组分别为糖尿病空白对照组和不同用药组，取正常对照组为1，其余与之对比。其中，
a组为正常大鼠的空白对照
b组为糖尿病模型大鼠的空白对照
c组为糖尿病模型大鼠经本发明组合物干预治疗后的血糖浓度糖尿
d组为单独服用葛根的糖尿病模型大鼠
e组为单独服用山楂的糖尿病模型大鼠
结果显示c组大鼠经服用本发明药物组合物之后，大鼠血浆胰岛素浓度接近正常大鼠，而单独服用葛根或山楂时，虽然血浆胰岛素浓度高于阳性对照，但并不如本发明的实验例理想。
图4显示了本发明的药物组合物有降低血浆胆固醇的作用，图中a为正常组，b组，c组，d组和e组分别为糖尿病空白对照组和不同用药组，取正常对照组方1，其余与之对比。其中，
a组为正常大鼠的空白对照
b组为糖尿病模型大鼠的空白对照
c组为糖尿病模型大鼠经本发明组合物干预治疗后的血糖浓度糖尿
d组为单独服用葛根的糖尿病模型大鼠
e组为单独服用山楂的糖尿病模型大鼠
结果显示c组大鼠经服用本发明药物组合物之后，大鼠血浆胆固醇浓度接近正常大鼠，而单独服用葛根或山楂时，虽然血浆胰岛素浓度低于阳性对照，但并不如本发明的实验例理想。
图5是测量了a至e组大鼠正常饲喂条件下大鼠血糖浓度一日波动曲线。图中反应出，服用本发明组合物的c组曲线与正常大鼠非常接近，说明对于维持患病大鼠的血糖值在正常范围内波动起到了良好的效果。
本发明的其它实施例与对照例的结果如表1所示，根据表1所示结果，可得知使用发明的药物组合物后，取得的技术效果有：
1.与对照组相比，单独饲喂葛根或山楂的蒸馏液，虽然对糖尿病模型大鼠中高血糖有一定的抑制作用，但是本发明的组合物却能将大鼠的血糖降低到更低的水平。
2.尤其是按照本发明的比例混合使用葛根与山楂，结果显示大鼠的血糖浓度被长时间控制在7-10mg/dl之间的正常值，而且随着时间的波动曲线接近正常大鼠，因此本发明的组合物经特定比例混合取得了意想不到的效果。
Claims (3)
1.一种治疗糖尿病的药物组合物，其特征在于，
以葛根和山楂为有效成分，
所述有效成分是葛根和山楂的鲜果的蒸馏产物，所述蒸馏产物是挥发油，
所述有效成分占所述药物组合物总重量的百分比为：
所述葛根占45％，所述山楂占48％。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，还包括药学上可接受的载体和/或赋形剂。
3.一种药物组合物在制备治疗糖尿病的药物中的应用，其特征在于，
所述药物组合物以葛根和山楂为有效成分，
所述有效成分是葛根和山楂的鲜果的蒸馏产物，所述蒸馏产物是挥发油，
所述有效成分占所述药物组合物总重量的百分比为：
所述葛根占45％，所述山楂占48％。
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