CN104288149B - 4‑氯‑2‑(5‑苯基‑1‑(吡啶‑2‑基)‑4,5‑二氢‑1h‑吡唑‑3‑基)苯酚在制药中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑氯‑2‑(5‑苯基‑1‑(吡啶‑2‑基)‑4,5‑二氢‑1H‑吡唑‑3‑基)苯酚在制备抑制脂肪肝或稳定动脉硬化斑块药物中的应用;其中:有效抑制脂肪肝或稳定动脉硬化斑块的4‑氯‑2‑(5‑苯基‑1‑(吡啶‑2‑基)‑4,5‑二氢‑1H‑吡唑‑3‑基)苯酚剂量为5‑20 μg/kg/day。本发明提供的4‑氯‑2‑(5‑苯基‑1‑(吡啶‑2‑基)‑4,5‑二氢‑1H‑吡唑‑3‑基)苯酚为研制治疗脂肪肝和动脉硬化的药物奠定了基础,并可作为脂质代谢异常和动脉硬化斑块不稳定的分子机制研究的有力工具。
Description
技术领域
本发明涉及一种吡唑啉衍生物的药物用途,尤其涉及4-氯-2-(5-苯基-1-(吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯酚在制备抑制脂肪肝或稳定动脉硬化斑块药物中的应用。
背景技术
4-氯-2-(5-苯基-1-(吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯酚的结构式为:
分子式:C20H16ClN3O
分子量:349.81,性状:浅黄色固体,熔点:172-173℃。
吡唑啉化合物具有广泛的生物活性,可用作抗菌消炎、止痛、抗癌和抗惊厥等药物。目前,部分该类化合物已作为临床药物使用。其中,最具代表性的为1-(3-三氟甲基苯基)-3-氨基吡唑啉,它具有很好的抗炎疗效。因此,近年来,关于吡唑啉类衍生物的药物活性的研究倍受关注。至今,已设计合成具有单胺氧化酶选择抑制活性的该类化合物,对由单胺氧化酶比例失调引起的疾病的治疗研究具有重要意义。已报道的某些具有抗高血压和抗抑郁活性的药物分子具有吡唑啉结构单元。另外,已报道该类化合物具有显著的抑制低浓度脂蛋白氧化等作用。此外,一些多取代的吡唑啉衍生物具有良好的荧光性质,可作为分子探针和荧光开关等。
临床常用的调节血脂异常的化合物可分为5类:(1)他汀类(2)贝特类(3)烟酸类(4)树脂类(5)胆固醇吸收抑制剂。其中,近二十年来临床研究显示他汀类是当前防治高胆固醇血症和动脉粥样硬化性疾病非常重要的药物。虽然大多数人对他汀类药物耐受性良好,但是它也会造成许多副作用,包括痛疼、失眠、抑郁、以及消化不良、腹泻、腹痛、恶心等消化道症状。他汀类药物还可引起肌病,包括肌痛、肌炎和横纹肌溶解。因此,发展新的调节血脂和防治动脉粥样硬化性的药物具有重要意义。而有关吡唑啉化合物的生物活性,在调节脂质代谢和稳定动脉粥样硬化斑块中的研究,国内外鲜见报道。
基于吡唑啉化合物的多种生物活性,设计开发能够调节脂质代谢进而防止动脉粥样硬化的新型药物具有重大意义。然而经检索有关利用4-氯-2-(5-苯基-1-(吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯酚的荧光特性直接观察其定位情况,示踪小分子的分布。同时,利用4-氯-2-(5-苯基-1-(吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯酚的生物活性以及自发荧光的特性,研究其在脂肪肝和动脉硬化中的作用机制以及制备抑制脂肪肝和稳定动脉硬化斑块药物中的应用,目前尚未见报道。
发明内容
针对现有技术的不足,本发明要解决的问题是提供一种4-氯-2-(5-苯基-1-(吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯酚在制备抑制脂肪肝或稳定动脉硬化斑块药物中的应用。
本发明所述4-氯-2-(5-苯基-1-(吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯酚在制备抑制脂肪肝或稳定动脉硬化斑块药物中的应用。其中:有效抑制脂肪肝或稳定小鼠动脉硬化斑块的4-氯-2-(5-苯基-1-(吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯酚剂量为5~20μg/kg/day;优选剂量为20μg/kg/day。所述小鼠是apoE-/-小鼠。
本发明提供的4-氯-2-(5-苯基-1-(吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯酚为研制开发治疗脂肪肝以及动脉硬化的药物奠定了基础。本发明提供的4-氯-2-(5-苯基-1-(吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯酚还可作为一种有效的工具,用于脂质代谢异常和动脉硬化斑块不稳定的分子机制的研究。
为了更好地理解本发明的实质,下面用4-氯-2-(5-苯基-1-(吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯酚的药理实验及结果来阐明其在制备抑制脂肪肝和稳定动脉硬化斑块药物中的用途。
本发明所述4-氯-2-(5-苯基-1-(吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯酚的制备:
向查耳酮(1.0mmol)的乙醇溶液(15mL)中加入2-肼基吡啶(1.2mmol)和氢氧化钠(3.0mmol)。反应混合物继续回流4小时。利用薄层色谱法监测反应过程。反应完成后,冷却至室温,并用冷水稀释,盐酸中和。过滤,所得粗品用水和乙醇洗涤,用乙醇重结晶。产率为36.0%,mp:172-173℃。
IR(KBr,cm-1):3066.0,3031.5,1588.9,1476.0,1443.9,1255.9,1145.2,760.4,692.9;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.28(dd,1H,J=5.6,17.4Hz,4-Htrans),3.89(dd,1H,J=12.4,17.4Hz,4-Hcis),5.81(dd,1H,J=5.6,12.4Hz,5-H of pyrazoline),6.70(dd,1H,J=5.3,6.7Hz,pyridine-H),6.99(d,1H,J=8.8Hz,Ar-H),7.12(d,1H,J=2.5Hz,Ar-H),7.22(dd,1H,J=2.5,8.8Hz,Ar-H),7.25-7.32(m,6H,Ar-H+pyridine-H),7.56(m,1H,pyridine-H),8.07(d,1H,J=4.2Hz,pyridine-H),10.61(s,1H,OH).HRMS:calcd for[M+H]+C20H17ClN3O:350.1060;found:350.1052.
采用细胞生物学和分子生物学的方法,以如下实验研究和观察本发明所述4-氯-2-(5-苯基-1-(吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯酚(以下试验中简称FPD5)在抑制脂肪肝或稳定动脉硬化斑块中的作用。
1.FPD5对apoE-/-小鼠脂肪肝的影响
基于申请人前期实验表明FPD5可以与酯酶D(简称ESD)相互作用,促进ESD的活性,同时,有效地抑制肝细胞中由氧化型低密度脂蛋白胆固醇(ox-LDL)引起的ESD活性的下调(见图1)。
取apoE-/-小鼠作为实验材料,分别检测四组不同处理(基准组:无注射;对照组:二甲基亚砜溶剂/PBS:v/v=1:4,100μL;FPD5高剂量组:20μg/kg/day;FPD5低剂量组:5μg/kg/day)的小鼠血清中血脂的变化,肝组织中ESD的活性,取肝脏组织冷冻切片进行HE染色,取血清进行ELISA检测,提取肝脏RNA进行荧光定量PCR。
结果表明:(1)FPD5处理对小鼠体重没有显著影响,但与基准组相比,对照组血清中总胆固醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白胆固醇水平上调;与对照组相比,FPD5高低剂量组血清中总胆固醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白胆固醇三者水平均下调(见图2)。(2)与基准组相比,对照组ESD活性显著下调,肝脏脂质变性加剧,炎性水平与纤维化程度加重;与对照组相比,FPD5高低剂量组均显著上调ESD活性,肝脏的脂质变性,炎性水平以及纤维化程度明显减轻(见图3)。
2.FPD5对apoE-/-小鼠动脉硬化斑块大小的影响
用apoE-/-小鼠作为实验材料,取其主动脉进行油红O染色,主动脉根的冷冻切片进行HE染色。
结果表明:(1)与基准组相比,对照组斑块显著增大;与对照组相比,FPD5高低剂量组均显著降低斑块的大小。(2)与基准组相比,对照组主动脉根处斑块坏死核心面积显著增大;与对照组相比,FPD5高低剂量组均显著降低斑块坏死核心的面积(见图4)。
3.FPD5对动脉硬化斑块组成成分的影响
用apoE-/-小鼠作为实验材料,取其主动脉根冷冻切片进行油红O染色,Masson染色分别检测斑块中脂质的积累以及胶原的含量;利用免疫荧光法检测斑块中平滑肌细胞的含量以及巨噬细胞类型。
结果表明:(1)与基准组相比,对照组斑块中脂质的含量显著提高,胶原的含量显著降低,斑块趋于不稳定;与对照组相比,FPD5高低剂量组均可显著降低斑块中脂质的含量,提高胶原的含量以及抗炎性巨噬细胞的含量,高剂量组降低斑块中促炎性巨噬细胞的含量,进而提高斑块的稳定性。综上,FPD5处理可以显著改善斑块的结构(见图5、6)。
由上述实验及其结果,可以得出如下结论:
在高脂喂养条件下,剂量为5-20μg/kg/day的FPD5腹腔注射处理apoE-/-小鼠可以有效地改善血脂异常的现象,抑制肝脏的脂质变性和纤维化,同时降低斑块大小,改善斑块结构,提高斑块的稳定性。其中剂量为20μg/kg/day的FPD5作用效果比较明显。
肝脏功能的损伤会造成脂质代谢异常引发血脂异常,进而影响动脉硬化斑块的发生与发展。而动脉硬化斑块的稳定性在很大程度上取决于斑块的大小和斑块的组成成分。提高斑块的稳定性将大大降低临床急性事件的发生,具有重大临床意义。基于此,本发明提供了一种4-氯-2-(5-苯基-1-(吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯酚及其在制备抑制脂肪肝或稳定动脉硬化斑块药物中的应用。实验证实本发明涉及的FPD5可以作为一种有效的工具,用于脂肪肝以及动脉硬化斑块不稳定的分子机制研究,同时本发明为研制开发有关脂质代谢异常以及动脉硬化治疗药物奠定了基础。
附图说明
图1,4-氯-2-(5-苯基-1-(吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯酚(FPD5)与酯酶D(ESD)共定位,有效地促进ESD的活性,抑制由氧化型低密度脂蛋白胆固醇(ox-LDL)引起的ESD活性的下调。
其中:
A:免疫荧光法检测FPD5与ESD共定位情况。
B:免疫沉淀法检测FPD5阻断ESD特异性抗体与ESD结合的能力。
C:检测FPD5对人肝脏细胞中ESD活性的影响。
D:检测FPD5对ox-LDL(50μg/mL)处理条件下(24h)人肝脏细胞中ESD活性的影响。
图2,FPD5处理对apoE-/-小鼠血脂的影响。
图3,FPD5处理对apoE-/-小鼠肝脏的影响。
其中:
A:检测肝脏中ESD的活性。
B:HE染色检测肝脏组织脂质变性情况。
C:荧光定量PCR检测肝脏组织中肿瘤坏死因子α的mRNA水平。
D:ELISA检测血清中肿瘤坏死因子α的水平。
E:荧光定量PCR检测肝脏组织中转化因子β1和胶原蛋白α1的mRNA水平。
图4,FPD5处理对apoE-/-小鼠斑块大小的影响。
其中:
A:油红O染色检测整条主动脉斑块的大小。
B:HE染色检测主动脉根处斑块中坏死核心的大小。
图5,FPD5处理对apoE-/-小鼠斑块组成成分的影响。
其中:
A:油红O染色检测主动脉根处斑块中脂质的含量。
B:Masson染色检测主动脉根处斑块中胶原的含量。
C:免疫荧光法检测主动脉处斑块中平滑肌细胞的含量。
图6,FPD5处理对apoE-/-小鼠斑块中巨噬细胞类型的影响。
其中:
A:免疫荧光法检测主动脉处斑块中促炎性巨噬细胞的含量。
B:免疫荧光法检测主动脉处斑块中抗炎性巨噬细胞的含量。
C:定量统计促炎性巨噬细胞的含量。
D:定量统计抗炎性巨噬细胞的含量。
图7,实验线路图。
具体实施方式
实施例1:4-氯-2-(5-苯基-1-(吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯酚(FPD5)的制备
向查耳酮(1.0mmol)的乙醇溶液(15mL)中加入2-肼基吡啶(1.2mmol)和氢氧化钠(3.0mmol)。反应混合物继续回流4小时。利用薄层色谱法监测反应过程。反应完成后,冷却至室温,并用冷水稀释,盐酸中和。过滤,所得粗品用水和乙醇洗涤,用乙醇重结晶。产率为36.0%,mp:172-173℃。
IR(KBr,cm-1):3066.0,3031.5,1588.9,1476.0,1443.9,1255.9,1145.2,760.4,692.9;1H NMR(400MHz,CDCl3):δ3.28(dd,1H,J=5.6,17.4Hz,4-Htrans),3.89(dd,1H,J=12.4,17.4Hz,4-Hcis),5.81(dd,1H,J=5.6,12.4Hz,5-H of pyrazoline),6.70(dd,1H,J=5.3,6.7Hz,pyridine-H),6.99(d,1H,J=8.8Hz,Ar-H),7.12(d,1H,J=2.5Hz,Ar-H),7.22(dd,1H,J=2.5,8.8Hz,Ar-H),7.25-7.32(m,6H,Ar-H+pyridine-H),7.56(m,1H,pyridine-H),8.07(d,1H,J=4.2Hz,pyridine-H),10.61(s,1H,OH).HRMS:calcd for[M+H]+C20H17ClN3O:350.1060;found:350.1052.
实施例2:FPD5对apoE-/-小鼠脂肪肝的影响
基于前期实验表明FPD5(0.01μM-0.5μM)可以与酯酶D(ESD)相互作用,促进ESD的活性,同时,有效地抑制肝细胞中由氧化型低密度脂蛋白胆固醇(ox-LDL)引起的ESD活性的下调(见图1),申请人选择5μg/kg/day和20μg/kg/day的剂量探索FPD5对脂肪肝以及动脉硬化斑块稳定性的影响。
取八周龄的apoE-/-小鼠(北京维通利华实验动物技术有限公司购买)进行高脂饲料喂养(配方:0.25%胆固醇+15%猪油+85%普通饲料),至取材截止。
实验小鼠随机分成四组:基准组(无注射),对照组(二甲基亚砜溶剂/PBS:v/v=1:4,100μL),FPD5高剂量组(20μg/kg/day),FPD5低剂量组(5μg/kg/day)。
基准组在高脂喂养30周之后解剖,其他组继续高脂喂养并分别进行腹腔注射8周,具体处理方式见图7。
将上述各组按实验要求处理完毕的小鼠进行脱臼处死,取血清并剥离肝脏和主动脉。消化法收集肝脏组织蛋白,4℃12000g离心10min,取上清,向提取的蛋白裂解物内加入10μL ESD一抗和25μL Protein A+G agarose,4℃缓慢摇动过夜;3000g,4℃离心5min,弃上清;裂解液洗珠子3次,裂解液用量每次为500μL;加入60μL反应物(0.013g 4-甲基伞形酮酰醋酸酯+596μL DMF,1:200稀释),反应3min,加入90μL柠檬酸(0.387柠檬酸+30mL水)终止反应,荧光酶标仪检测ESD活性。检测肝组织中ESD的活性。取部分肝脏组织进行冷冻包埋并切片,进行HE染色,冷丙酮固定切片10min;0.1M PBS(pH7.2~7.4)浸泡两次,每次10min;梯度酒精脱脂。将切片依次放入100%、95%、80%乙醇中各3min,最后放入自来水中2min;苏木精染色30s;蒸馏水洗片2min;0.5%盐酸酒精分化3s;自来水洗片2min;80%乙醇中15s;伊红染色1min,不可超时;蒸馏水速洗;脱水。将切片依次放入80%、95%、100%乙醇中各15s,最后放入二甲苯中10min;将切片放置通风橱中干燥,滴加中性树脂封片;倒置显微镜下观察拍照,分析肝组织脂质变性情况。利用ELISA试剂盒检测(R&D,MTA00B)血清中TNF-α水平,按说明书准备所有实际和标准品;从96孔板上取下计划使用的孔条;每孔分别加入50μLRD-63,50μL标准品、标准品或是样品液,封上封条,室温孵育2h;弃反应物,清洗各孔4次,最后一次清洗完毕后将孔甩干;每孔加入100μL TNF-αConjugate,室温孵育2h;重复第五步;每孔加入100μL底物反应液,室温避光孵育30min;每孔加入100μL终止液,混合物颜色慢慢由蓝色变为黄色;450nm处测定OD值;根据标准曲线计算样品TNF-α含量。Trizol提取肝组织RNA,每50-100mg组织加入1mL Trizol,利用匀浆器研磨,4℃条件下12000g离心10min,取上清置于一新管中,静置5min,加0.2mL氯仿,剧烈振动15s,静置2-3min,4℃条件下12000g离心15min,取上层样品置于一新管中,加0.5mL异丙醇,静置10min,4℃条件下12000g离心10min,弃上清,加入1mL75%乙醇,吹打,4℃条件下7500g离心5min,弃上清,自然风干,RNAase-free水溶解备用。进行荧光定量PCR,分析肝组织的炎性水平以及纤维化水平。引物序列如下:
基因名称 | Sense(5’-3’) | Antisense(5’-3’) |
TGF-β1 | GCTAATGGTGGACCGCAACAAC | CACTGCTTCCCGAATGTCTGAC |
Collagen-α1 | TGGTCTCCAGGGTCCTCCT | AGAACCAGCAGAGCCAGGG |
TNF-α | GGGTGATCGGTCCCCAAAGG | TTGAGAAGATGATCTGAGTGTGAGG |
结果:FPD5处理对小鼠体重没有显著影响,但与基准组相比,对照组血清中总胆固醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白胆固醇水平上调;与对照组相比,FPD5高低剂量组血清中总胆固醇、甘油三酯以及低密度脂蛋白胆固醇三者水平均下调(见图2)。与基准组相比,对照组ESD活性显著下调,肝脏脂质变性加剧,炎性水平与纤维化程度加重;与对照组相比,FPD5高低剂量组均显著上调ESD活性,肝脏的脂质变性,炎性水平以及纤维化程度明显减轻(见图3)。
实施例3 FPD5对apoE-/-小鼠动脉斑块大小的影响
取实施例2中分离的主动脉根进行冷冻包埋并切片备用,主动脉纵剖,PBS冲洗后,置于10%的中性福尔马林固定后备用。纵剖的主动脉进行油红O染色,甲醛钙固定切片10min;蒸馏水清洗三遍;将切片放入60%异丙醇中脱水1min;放入油红O染液,60℃恒温箱染色20-30min;将切片放入60%异丙醇中脱色1min;蒸馏水洗片1min;苏木精染色30s;蒸馏水洗片1min;1%盐酸酒精分化3s;自来水洗片2min;显微镜下观察并拍照。使用ImagePro图片分析软件测量斑块面积和血管壁面积,计算斑块/血管壁面积比值。主动脉根的冷冻切片进行HE染色(方法如实施例2中所述),使用ImagePro图片分析软件测量内膜面积、坏死核心面积,计算坏死核心面积/内膜面积的比值;对数据统计分析,总结出FPD5对动脉粥样硬化斑块大小的影响。
结果:与基准组相比,对照组斑块显著增大;与对照组相比,FPD5高低剂量组均显著降低斑块的大小。与基准组相比,对照组主动脉根处斑块坏死核心面积显著增大;与对照组相比,FPD5高低剂量组均显著降低斑块坏死核心的面积(见图4)。
实施例4 FPD5对动脉硬化斑块组成成分的影响
取实施例2中分离的主动脉根的冷冻切片进行油红O染色(方法如实施例3中所述),使用ImagePro图片分析软件测量油红O着色的斑块面积和血管壁面积,计算着色面积/血管壁的面积比值。主动脉根的冷冻切片,利用试剂盒进行Masson染色(Sigma,HT15),用Bouin氏液室温固定过夜,流水冲至无色,苏木精染色1min,流水冲洗5min,BiebrichScarlet-Acid Fucshin染5min,去离子水浸泡,Working Phosphotungstic /Phosphomolybdic Acid Solution染色5min,Aniline Blue Solution染色5min,1%乙酸浸泡2min,脱水,封片。倒置显微镜下观察拍照,使用ImagePro图片分析软件测量斑块中胶原的含量;主动脉根的冷冻切片置于冷丙酮4℃固定10min,封闭液封闭1h,其次分别用平滑肌细胞标志物(α-actin)、促炎性巨噬细胞标志物(CD11c)、抗炎性巨噬细胞标志物(CD206)、巨噬细胞标志物(CD68)的一抗4℃孵育过夜,PBST洗3次,每次5min,然后用相应的荧光标记二抗37℃孵育30min,PBST洗3次,每次5min,最后利用Leica激光共聚焦显微镜观察,使用Leica confocal software分析斑块中平滑肌细胞和不同类型巨噬细胞的含量。
结果:与基准组相比,对照组斑块中脂质的含量显著提高,胶原的含量显著降低,斑块趋于不稳定;与对照组相比,FPD5高低剂量组均可显著降低斑块中脂质的含量,提高胶原的含量以及抗炎性巨噬细胞的含量,FPD5高剂量组降低斑块中促炎性巨噬细胞的含量,进而提高斑块的稳定性。
综上,FPD5处理可以显著改善斑块的结构(见图5、6)。
Claims (4)
1.4-氯-2-(5-苯基-1-(吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯酚在制备抑制脂肪肝或稳定动脉硬化斑块药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用,其特征是:有效抑制脂肪肝或稳定小鼠动脉硬化斑块的4-氯-2-(5-苯基-1-(吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯酚剂量为5~20μg/kg/day。
3.如权利要求2所述的应用,其特征是:有效抑制脂肪肝或稳定小鼠动脉硬化斑块的4-氯-2-(5-苯基-1-(吡啶-2-基)-4,5-二氢-1H-吡唑-3-基)苯酚剂量为20μg/kg/day。
4.如权利要求2或3所述的应用,其特征是:所述小鼠是apoE-/-小鼠。
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CN201410567940.9A Active CN104288149B (zh) | 2014-10-22 | 2014-10-22 | 4‑氯‑2‑(5‑苯基‑1‑(吡啶‑2‑基)‑4,5‑二氢‑1h‑吡唑‑3‑基)苯酚在制药中的应用 |
Country Status (1)
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CN (1) | CN104288149B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3573617A4 (en) * | 2017-11-01 | 2020-04-22 | Aptabio Therapeutics Inc. | THERAPEUTIC AGENT FOR HEPATIC DISEASES |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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CN102229800B (zh) * | 2011-04-26 | 2013-09-04 | 山东大学 | 一种吡唑啉衍生物类Zn2+荧光探针及其应用 |
-
2014
- 2014-10-22 CN CN201410567940.9A patent/CN104288149B/zh active Active
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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EP3573617A4 (en) * | 2017-11-01 | 2020-04-22 | Aptabio Therapeutics Inc. | THERAPEUTIC AGENT FOR HEPATIC DISEASES |
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Publication number | Publication date |
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CN104288149A (zh) | 2015-01-21 |
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