CN104220861B - 微流过滤系统和集成微流体元件 - Google Patents

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Abstract

优选用于提高流体样品中所含组分的浓度的微流体过滤系统(100)，其具有流体线路(1)。流体线路(1)包含下述元件：能在流体经过时将该流体样品分离成渗余流和渗透流的切向流过滤元件(7)、用于引起并驱动经过流体线路(1)的流体流的泵送元件(3)、和至少一个用于获得关于该线路内的流体样品的性质的信息的元件。该线路进一步包含连接流体线路(1)的元件的多个导管(24)，经其传导流体样品的流体流。线路(1)具有最多5毫升的最低工作体积，这是留在线路(1)的元件和导管(24)中的、使得该流体可以在线路(1)中再循环而不会将空气泵过线路(1)的最低流体体积。线路(1)的集成微流体元件(20)含有线路(1)的元件组的至少两个元件的功能。

Description

微流过滤系统和集成微流体元件
本发明涉及优选用于提高小体积流体样品中所含组分的浓度的微流过滤系统。该系统包含微切向流过滤元件，该微切向流过滤元件具有能在流体样品经过时将该流体样品分离成渗余流和渗透流的半透膜。该流体线路进一步包含泵送元件、至少一个用于获得关于该线路内的流体样品的性质的信息的元件(例如用于获得关于样品粘度的信息或测定跨膜压力的两个或更多个压力传感器，或用于获得关于流体样品的组分浓度的信息的光学比色皿)、将这些元件连接到该线路上的多个导管和任选地流量调节器。
为提纯或浓缩流体样品中所含的组分而使用半透膜过滤流体样品的流过滤系统是现有技术状况中公知的。这些系统在提纯的情况下用于除去微粒或分子污染物，或用于提高例如用于实验室分析的流体中的组分浓度。这样的系统也可用于通过渗滤交换含有有用分子或微粒的溶剂。这样的过滤系统的膜可以与流体样品的流向垂直布置，以使该膜覆盖流道的整个直径，这被表征为垂直流过滤或死端过滤，或该膜表面可以与液体样品流基本平行布置，这被称作切向流过滤系统(TFF-系统)。
切向流过滤系统的优点在于，由于基本平行于膜表面的样品流向，发生自动清扫和清洁，以致借助此类系统通常可实现与相应的垂直流过滤系统相比更高的通量和更高的吞吐量。此外，大量样品连续流经膜表面，以致在此类系统中不容易发生堵塞、结垢或浓差极化。考虑到这些和其它优点，切向流过滤系统(TFF-系统)常用于生物技术和药物制造工艺。
在流体经过具有半透膜的切向流过滤元件的过程中，小于膜孔径的溶液组分作为渗透流流过该膜，而较大组分留在渗余流中。渗余流在流动线路中再循环，并以连续方式再泵过该膜。这样的TFF-系统用于在从该系统中取出渗透流时显著降低样品溶液的体积。因此，当以浓缩模式驱动该系统时，样品溶液变浓。
在另一些用途中，必须进行溶液中的两种或更多种组分(例如缓冲剂)的分离。因此，将通常但不是必须不含要分离的组分的交换缓冲液(渗滤液)添加到该系统中，以使一种组分作为渗透流取出并被另一组分(即被交换缓冲液)交换，以致最后，例如，一种缓冲剂被另一缓冲剂交换。渗滤模式和浓缩模式可以使用特殊控制策略在同一系统中进行。
文献WO 2006/026253A2描述了用于将实验室规模TFF-系统的结果转移至工业生产规模系统的切向流过滤(TFF)法开发装置。自动收集与“规模扩大”至工业规模过程相关的信息和数据。因此，提供能将储器的0.5升至5升批量浓缩成大约20毫升或小于20毫升的最低体积的全自动TFF-系统。因此，该系统的最低再循环体积(也称作最低工作体积)为大约20毫升(或更低)。为实现这样的最低再循环体积，使用专用罐存储流体。
用于容纳该储器的罐具有位于储器下游端的混合区。该罐的入口和出口位于该混合区中，以便能使浓缩物的所得体积为大约20毫升。尽管该储器的入口和出口位于该罐底部，但由于该罐的相对较大规模(最大体积为0.5升至2升或5升)，最低再循环体积的最低值限于大约20毫升或更低一点。最低再循环体积为大约20毫，升并可用这种系统降至大约15毫升或10毫升，但不能降至更低的值。因此，所提出的该系统无法用于或优化至在浓缩过程结束时达到小于10毫升的浓缩溶液最终体积。
切向流过滤系统常用在可用于生物技术、化学、治疗或诊断用途的物质的制造法中，以提高这些所需物质的浓度。由于这些制造法中使用的原材料和溶液通常昂贵和稀少，在工业规模过程之前，仅使用少量和小体积的溶液和样品设置实验室规模过滤过程。如果该组分是对大规模装置中存在的剪切力和其它力造成的破坏敏感的蛋白质等，这尤其重要。例如，必须在溶液中浓缩的生物技术生产的蛋白质极其昂贵，另一方面，对工业规模工艺装置中出现的力造成的破坏极其敏感。因此，在工业规模装置中在溶液中浓缩此类蛋白质的风险高。此外，这些蛋白质通常无法以更大量提供。
因此，在工业过程开发中强烈需要能将溶液的组分优选浓缩大于10倍并使用最多20毫升的起始体积的流过滤装置。
本发明的一个目的是提供优化的TFF-系统，其能处理最多20毫升、优选最多10毫升的溶液起始体积，并能浓缩该溶液的组分。浓缩过程结束时的浓缩溶液的所得体积应优选为最多2毫升，特别优选最多1毫升，特别优选最多100微升。该过滤法应快速经济、可重复并精确。
用具有根据权利要求1的特征的用于提高流体样品中所含组分的浓度的微流体流过滤系统解决了该问题。也用根据权利要求11的集成微流体元件解决该目的。
用于提高流体样品中所含的组分的浓度的本发明的微流过滤系统具有回路形式的流体线路，流体样品或溶液在其中再循环。该流体线路包含切向流过滤元件(TFF-元件)、适用于提高并驱动流体样品经过该流体线路和经过该切向流过滤元件的流体流的泵送元件、至少两个用于获得关于该线路内的流体样品的性质的信息的元件、和将这些元件连向该流体线路的多个导管，经所述导管传导流体样品的流体流。任选地，该流体线路还包含用于调节该线路中的压力和/或流量的调节器元件。
该流体线路具有最低工作体积，这也被称作最低再循环体积。这一体积是流体线路中必须保留的、使得该流体可以在线路中再循环而不会将空气泵过该线路的流体的量。换言之，该流体线路的元件和连接这些元件的导管必须被流体填充，以便可设立该线路中的连续流体流。最低工作体积取决于该线路中使用的元件。例如，如果将流体输送管安装在该线路中，这些管也对最低工作体积具有不可忽略的贡献。本发明的微流体过滤系统的线路的最低工作体积为最多5毫升。该线路的最低工作体积优选更小，例如优选最多2毫升，更优选最多1毫升，特别优选最多100微升。
根据本发明，该流体线路还含有集成微流体元件，其中集成了该线路的元件组的至少两个元件的功能。因此，该集成微流体元件是该线路中的执行该线路的至少两个上述元件的功能的元件或组件。因此，代替被取代的两个独立元件，在该线路中安置仅一个集成微流体元件。该集成微流体元件优选安置在该流体线路的渗余液线路而非渗透液线路中。尤其在浓缩模式中，该微流体元件的这种布置是有利的，因为在仅一个元件中提供该线路的两个元件的功能并降低或减小该系统的工作体积。
该集成微流体元件界定出具有一定体积的体积元件(volume element)。因此，可以将独立的体积分配给该集成微流体元件。该元件的体积不大于该流体线路的最低工作体积的1/4。在一个优选实施方案中，该集成微流体元件的这种分体积为该流体线路的工作体积的最多20％，优选最多15％，更优选最多10％。该集成微流体元件的分体积越小，对该系统的总工作体积(这是指该流体线路的总工作体积)的影响越小。在一个优选实施方案中，该集成微流体元件的体积(分体积)为至少500微升，优选最多200微升。
其优点在于该集成微流体元件的尺寸可小于两个被取代的元件。该集成微流体元件的体积小于这两个被取代的元件与连接这些元件的导管的体积。因此，该集成微流体元件对最低工作体积的贡献足够小于该流体线路的两个独立元件和连接这些元件的导管的贡献。连接导管和被取代的元件必须连接在一起，这尤其提高了对最低工作体积的贡献，因为用于将导管与元件相连的配件和管件或流体通道也起到不可忽略的作用。
因此，集成微流体元件的使用能将两个元件的功能结合在一个体积元件(volumeelement)中。这具有降低最低工作体积的积极影响。甚至可以在该流过滤系统中加工很少量的流体(小于15毫升，优选小于5毫升)，其中在浓缩模式中，可以将流体浓度提高100和更多倍。
在该微流体过滤系统的一个优选实施方案中，该线路进一步包含适用于容纳流体的储放元件，其中该储放元件集成到该流体线路回路中。该储放元件具有储器入口和储器出口，二者都与该线路连接。储器的入口和出口优选布置在储器(也可以是罐等)底部。这确保该储器对该线路的最低工作体积的贡献相对较小。
优选地，该储器的体积为最多20毫升，特别是最多10毫升。在本发明的过程中认识到，可以将储器的尺寸进一步降至5毫升的储器最大体积。在一个优选实施方案中，该储器具有最多2毫升，非常优选最多1毫升的体积。如果不得不加工非常小的溶液体积，可以将储器体积进一步降至最多0.7毫升或优选最多0.5毫升的体积。尤其如果在该微流体过滤系统中不得不加工大约0.5毫升或更小的流体批量，将该线路的至少两个元件的功能集成到集成微流体元件中起到重要作用。
在一个优选实施方案中，该过滤系统的线路包含用于获得关于流体溶液中所含组分的浓度的信息的光学测量元件。这种光学测量元件优选包含比色皿等，流体样品在浓缩过程中流经该比色皿，并且它是透明的，以便可进行与流体溶液中所含的一种或多种组分的浓度相关的参数的光学测量。
在另一优选实施方案中，该线路包含用于获得关于流体样品的粘度的信息的测量元件和/或至少阀元件和/或毛细通道元件和/或中空纤维元件，其中这些元件也是该线路的元件组的成员。用于获得关于流体样品的粘度的信息的测量元件通常由至少两个压力传感器构成，它们的结果可用于通过Hagen-Poiseuille公式测定流体样品的粘度。在本发明的开发过程中，已进行的研究表明，在流体线路中的两个点的压力差与流经该线路的溶液粘度之间存在线性相关性。
该线路的切向流过滤元件包含进料入口、渗余液出口、渗透液出口和半透膜，该半透膜能在流体样品经进料入口进入切向流过滤元件时将该流体样品分离成渗余流和渗透流。对于浓缩法，可以使用可购自若干制造商的切向流过滤元件。选择微流体流过滤系统的流体过滤元件以加工小体积溶液的重要标准是该切向流过滤元件对最低工作体积的贡献。因此，该切向流过滤元件的膜表面积和体积是重要的。该流过滤元件对最低工作体积的贡献应尽可能小，该TFF-元件的最低工作体积优选为最多1000微升，优选最多500微升或更优选最多100微升，特别优选最多20微升。
对本领域技术人员而言相当清楚的是，泵送元件是集成在该线路中的泵。在此可以使用已知的泵。例如，该泵送元件可包含注射器或两个或更多个注射器以确保流体连续流经该线路，或者可以使用活塞泵或蠕动泵或齿轮泵。
优选地，用于获得关于流体性质的信息的元件是用于获得关于该线路内的压力和流量的信息的元件，特别优选是一个或多个压力传感器。
优选地，一个或多个用于调节经过该线路的流量的调节器元件也集成在该线路内。这样的调节器元件可以是阀、可调泵送元件和/或压力调节器等。
在一个优选实施方案中，该微流体流过滤系统用于所含组分是蛋白质的溶液。尤其在对例如工艺过程开发用途只可提供少量包含在该流体中的组分的研究领域中，需要改进的TFF系统以在例如机械应力方面类似于工艺过程条件的条件下用非常少量的这些化合物(例如小于100或甚至小于20毫克)进行例如浓缩实验。尽管在一些情况中可以供应足够大量的此类蛋白质，但这样的制造需要大量时间和材料并造成异常的花费。
浓缩系数已知取决于样品体积与该线路或微流体流过滤系统的最低工作体积的比率。因此，如果只能提供少量流体样品且所需浓缩系数为2至100或更大时，必须显著降低该线路的最低工作体积。最低工作体积优选为最多1毫升，更优选最多500微升。在一些情况中，该线路的最低工作体积为最多200微升，特别优选最多100微升。特别地，如果确定浓缩系数大于50，如上文提到的小量的最低工作体积是优选的。
在一个优选实施方案中，不包括储器在内的线路工作体积特别有意义。这种最低工作体积优选应为最多900微升，更优选最多500微升，还更优选最多350微升。特别优选的是最多200微升、150微升、120微升、100微升或90微升的该线路的最低工作体积。如果预定浓缩率大于50或100，这样小的最低工作体积是优选的。
为了使微流过滤系统具有小的最低工作体积，该线路中所用的导管的内径为最多1.5毫米，优选最多1毫米。在小于200微升的最低工作体积下，使用具有最多0.7毫米或特别优选最多0.3毫米内径的导管。该导管优选是在该线路的元件中的通道或通路。它们也可以是管子或管道。这些导管将该线路的集成微流体元件与该线路的其它元件相连。因此，可以使用硬质管道作为导管。
在本发明的流过滤系统的一个优选实施方案中，该系统包含位于该线路外但与该线路流体连接的第二储器。第二储器的体积显著大于该线路本身或该线路中的第一储放元件(如果存在)的体积。因此，第二外部储器是含有要浓缩的组分的流体溶液的主储器。在该线路外的这种第二储器优选具有是该线路的储放元件或该线路本身的体积的至少10倍、特别优选至少20倍的体积。
本发明的系统可用于浓缩流体样品中所含的组分，如蛋白质或分子等。该系统任选也可用于渗滤模式。在这种情况中，外部第二储器含有具有缓冲剂的溶液，该缓冲剂用于交换该线路中所含的溶液(其还含有所需组分)中的缓冲剂。因此，容易进行缓冲剂的交换。显然，也可以在该线路中仅使用一个储器实施渗滤模式。在这种情况中，向该线路装入流体样品并向该储器装入缓冲液。
在生物技术和工艺技术的领域中，有许多用途要求使用流过法测定流体样品的组分的浓度、流体样品内的聚集体的形成和流体样品的粘度。典型实例是要求在浓缩过程中在线测量流体样品中所含的蛋白质的浓度。因此，必须在该工艺的过程中测定实际流体参数，即粘度、浓度和聚集体形成。基于这些在线测得的参数，可以分别控制该系统。浓缩和提纯工艺的基本工艺参数随工艺而变。从而认识到，必须实时测量蛋白质的浓度和聚集体形成速率和该溶液的粘度以便通过调节相关工艺参数实施最佳浓缩过程。
在本发明的主题的开发中，已经确定，为了测定浓度，可以使用光度测定法。对于这种光度测定技术，优选使用比色皿，流体样品在不稀释该样品的情况下流经该比色皿。为了光学测量吸收，使用光源，其透过比色皿传送光。在一个优选实施方案中，光垂直于流向穿过比色皿。为了使用比色皿进行光度测量，优选使用紫外线辐射测定样品中所含的化合物(例如蛋白质)的浓度。对于浓度的这种在线测定，可以使用波长为280纳米±10纳米的光辐射实现良好结果。
为了测量样品流体中的聚集体外观，在280±10纳米波长下的吸收值与在大于290纳米(例如320–330纳米)波长下的吸收值之间的比率是优选的。
此外，可以使用包含两个分别在毛细管的入口和出口的压力传感器的压力传感元件测量该流体样品的粘度。这些压力传感器在样品流过比色皿的过程中检测入口处的压力传感器与出口处的压力传感器之间的压力差。使用比色皿的已知几何和预定(恒定)通量或流过速率进行这种测量。基于流过比色皿的过程中的压力变化，可以根据公知公式，如Hagen-Poiseuille公式计算该流体样品的粘度。该粘度与测得的压力差成比例。
在一个优选实施方案中，本发明的集成微流体元件包含并兼具这两个压力传感器和比色皿的这两种功能。因此，该集成微流体元件可用于在一个元件中实时和在线测定粘度、化合物浓度和流体样品中的聚集体形成。除这种优点外，这种集成微流体元件的最低工作体积明显小于使用三个单独组件和用于连接这些组件的导管时。
在本发明中认识到，在同一微流体元件内并行测量流体线路中的样品流体的粘度和浓度造成若干困难。为了测定粘度，必须检测沿毛细管的压降。在典型的实验室规模系统或工业生产规模系统中，由于要经过该流体系统输送的流体样品的大体积和由于管材和流体导管的大直径，这样的测量是不可能的。因此，此类系统内的总压力和压力差太低以致无法基于压降测量精确测定粘度。在本发明的过程中认识到，为了精确测量粘度，毛细管必须具有非常小的直径(小于0.5毫米)并优选具有相对较短的长度(小于200毫米)，因为直径对压降具有最大影响。因此，通道直径的偏差对压降测量的精确度具有显著影响。为了测定粘度的高度变化，在该系统中必须运用高的压力范围。此类通道中存在的典型压力为100.000Pa至500.000Pa，优选最多1.000.000Pa。因此，该通道必须在高压下稳定。因此，该通道(其优选是毛细管)的材料优选是金属。本发明人的研究已经表明，玻璃也是适用于此的材料，尤其是如果玻璃通道壁具有足够的厚度。玻璃制流体通道(如用于例如比色皿那样)可以以极高精确度制成并因此降低通道直径的偏差，这对压力测量有利。
另一方面，相对较小的直径在测量浓度时对透明毛细管中的光学测量表现出额外优点。尤其在要测定高浓度的情况下，小直径具有积极作用，因为样品的光学密度随样品浓度提高而显著提高。这造成在测量上非常复杂的高吸收值。为降低透过该通道或比色皿测得的吸收和简化吸收测量，必须降低穿过样品的光束的光程长度。比色皿直径的降低使得光程长度降低并因此降低要测量的吸收。因此，透明通道或毛细管的合适材料是玻璃。关于粘度测量，为满足对通道或毛细管中的压力的要求，壁必须足够厚以足够稳定。尽管壁厚，但仍有可能在降低的光程长度下进行浓度的光学测量。
尽管小直径通道倾向于被过滤过程中常形成的聚集体堵塞，但已认识到，具有小直径的玻璃制透明通道可用于通过测量压降来测量粘度并用于光学测量样品中的浓度。因此，在集成微流体元件中可以使用与两个压力传感器结合的此类透明毛细管。
在另一替代性或累加性的优选实施方案中，本发明的集成微流体元件包含并兼具微切向流过滤元件(TFF-元件)和至少一个用于获得关于该线路内的流体样品的性质的信息的元件的功能。优选地，用于获得关于该线路内的流体样品的性质的信息的元件是测量该线路中的流体样品的压力的压力传感器，并在此基础上，可用于测定流体样品的粘度。因此，在这一优选实施方案中，微TFF-元件至少一个压力传感器，更优选与两个压力传感器结合。
优选地，该TFF-元件包含TFF外壳，其可以是过滤器盒。该TFF外壳是集成微流体元件的外壳的一部分。在这种情况中，该TFF外壳集成在微流体元件的外壳中。优选地，该TFF元件的膜是可丢弃的。如果该膜堵塞，可以更换该膜。如果TFF-元件的效率降至预定阈值，必须更换膜。设计具有可丢弃膜的TFF-元件的优点在于其过滤器盒(TFF外壳)可以在流体线路中保持不变以致不必触碰，尤其不必打开与连接导管的连线。此外，如果该TFF-元件与两个压力传感器一起集成在微流体元件中，传感器留在它们的位置上，尤其是它们在微流体元件的外壳中的位置上。因此，如果在堵塞的情况下仅更换TFF-元件的膜，不会影响传感器本身和它们的电连接。此外，由于连接过滤器盒和压力传感器的通道可以是短的，可以降低包含压力传感器的TFF-元件的流体通道的尺寸，尤其是体积。
在更优选的实施方案中，这种集成微流体元件还含有压力调节器元件的功能，以另外控制和调节该线路中的压力。因此，在本发明的集成微流体元件内不仅可以集成两个元件的功能，还可以集成三个(或更多个)元件的功能。
在本发明的集成微流体元件的另一优选实施方案中，其包含毛细管或毛细通道和两个压力传感器的功能。
下面基于附图中所示的具体实施方案更详细例示本发明。其中所示的技术特征可以独立或结合使用以产生本发明的优选实施方案。所述实施方案不代表对规定了其一般性的本发明的任何限制。
图1显示过滤系统的示意图；
图2显示本发明的具有集成微流体元件的流过滤线路；
图3显示根据本发明用于测定粘度的流体线路的另一示意图；
图4显示包含两个压力传感器和用于检测浓度和粘度的测量元件的功能的集成微流体元件；
图5a、b显示包含测量该线路中的压力和过滤流体样品的功能的另一微流体元件的两个实施方案。
图1显示了具有线路1的现有技术状况的微流体流过滤系统100。线路1包含容纳流体样品的储放元件(其是储器2、容器或罐)、泵送元件(其是泵3)、三个压力传感器4、5、39、比色皿6、切向流过滤元件7、压力调节器8和阀9(其是用于从线路1中取出流体的T型接头)。通过单个元件，例如储器2、压力传感器4、5或39或比色皿6执行线路1的各功能。由于各元件以及连接这些元件的导管计入该线路的最低工作体积，因此最低工作体积相对较大。在现有技术状况中，流体线路1的最低工作体积为至少大约20毫升。最低工作体积通常为大约100毫升。
图2显示了具有线路1和多个导管24的本发明的微流体过滤系统100。图2中所示的流体线路1也包含储器2、泵3，泵3由4孔阀(阀门装置)10和两个注射器11执行，它们充当活塞泵。
微切向流过滤元件7包含进料入口12、渗余液出口13、渗透液出口14和半透膜15。膜15能在流体样品经进料入口12进入切向流过滤元件7时将该流体样品分离成渗余流和渗透流。经渗透液出口14从线路1中取出的渗透流收集在渗透液室16中。渗透液室可位于天平17上，以称量渗透流的量并控制经过膜15的流量和测量取出的流体量。渗余流经过导管24、储器2、阀门装置10、集成微流体元件20流入TFF-元件7。这条线路被称作渗余液线路，微流体元件20位于其中。
本发明的线路1还包含具有T-型接头和出口孔18的阀9。出口孔18用于从线路1中取出流体，特别实在浓缩过程结束时取出浓缩流体。将该流体导向收集储器29。
压力调节器8是用于调节流体线路1中的压力(和由此流体流)的调节器元件。通过控制单元9控制压力调节器8，向控制单元9输入在线路1内测得的压力值。通过集成在集成微流体元件20内的压力传感器39和至少一个压力传感器检测这些压力值。
集成微流体元件20界定出所谓的体积元件(volume element)，其是单独和分立的元件。微流体元件20具有在流体线路的流体流经微流体元件20的过程中用于容纳所述流体的体积。元件20的体积为整个流体线路1的工作体积的最多25％。据显示，微流体元件20是该流体线路的主要元件之一。因此，降低其体积对整个流体线路及其最低工作体积具有直接和积极的影响。因此，微流体元件20的工作体积优选为最低工作体积的最多20％，更优选最多15％。还表明，如果微流体元件20的体积为最低工作体积的最多10％，所述积极影响提高。在本发明框架内的研究过程中，如果微流体元件20的体积为最多400微升，优选最多50微升，已确定体积元件20的体积的积极影响。无论如何这能够加工小流体样品并在浓缩模式的情况中实现高浓缩率。
线路1包含集成微流体元件20代替在图1中分别用标号4、5和6标示的压力传感器和比色皿(其在此具有毛细管的功能，该毛细管的直径不同于集成的压力传感器前和后的导管的直径)的单独元件。在图2中所示的实施方案中，集成微流体元件20是能够测量线路1中所含的流体样品的粘度的粘度模块21。与两个压力传感器和比色皿的单独元件的总尺寸相比，粘度模块21的尺寸显著降低。缩短元件之间的导管24的事实起到重要作用，以致可总体降低线路1的最低工作体积。
图3显示简化线路1的示意性主视图，线路1包含储器2、泵3、软管夹22形式的压力调节器8和粘度模块21(其是集成微流体元件20或微流体模块)。微流体元件20包含两个压力传感器和比色皿的功能。粘度模块21进一步能够使用提供比色皿功能的集成透明毛细管28通过光学测量法测定流体样品中所含化合物的浓度和聚集，并能够通过使用两个压力传感元件(例如压力传感模块26，27形式)测量压力梯度或压力差来测定粘度。
图3中所示的粘度模块21具有与导管24(其在此实例中是管材25)连接的两个管接头23。在两个压力传感模块26，27之间，安置直接连向压力传感模块26，27的毛细管28。
粘度模块21的体积或最低工作体积由压力传感模块26，27的(或之内的)有效体积和毛细管28的有效体积形成。为改变粘度模块21(其是集成微流体元件20)的体积，可以改变毛细管28的体积或与压力传感模块26的流体连接体积。
为了降低粘度模块21的最低工作体积以及线路1的最低工作体积和能够测定粘度，毛细管28的内径优选为100微米至500微米。特别优选的是100微米至250微米的毛细管28内径。如果毛细管具有圆形横截面，内径被理解为是毛细管28的直径。如果毛细管不是圆形的，内径被理解为是与光学测量方向(箭头34)平行的维度。因此，光源31发出的辐射或光束沿内径穿过毛细管28并被光学检测器32接收。垂直于光学测量距离34的毛细管宽度与光学测量没有相关性(只要其不会太小以致光束无法穿过比色皿)。
根据本发明，毛细管28优选如下设置：调节毛细管28的流体阻力和流体长度，以沿毛细管28建立相当高的压力梯度。如果沿毛细管的压力梯度至少为大约0,05巴/mPa sec(毫帕秒)，则压力梯度或压力差被理解为相当高。
图4显示本发明的集成微流体元件20的详细视图。微流体元件20是包含两个压力传感模块26，27的功能和比色皿6(其被集成为毛细管28)的功能的粘度模块21。
图4中的上图显示粘度模块21的顶视图。可以清楚看出，透明毛细管28的宽度w宽于连接导管24的宽度。这一布置基于测量两个压力传感模块26，27之间的压力差计算粘度。
图4的下图显示粘度模块21的侧视图。可以清楚看出，比色皿元件6(毛细管28)的高度h小于连接导管24(其优选是管道)和接头23的高度。光学测量单元30包含布置在毛细管28上方的发光源31。发光源31可以是发出电磁辐射(其可以是例如可见光或不可见光如紫外线)的每种发光源。各自的光学检测器32布置在毛细管28下方，优选在粘度模块21下方，以使由光源31沿光学测量方向34发出的辐射穿过粘度模块21的透明毛细管28并到达检测器32。这能在线实时监测单向流经线路1和粘度模块21的溶液中所含的组分或聚集体的浓度。
图5a、b显示集成微流体元件40的另外两个实施方案，其提供和含有分别显示在图1或图2中的切向流过滤元件7和两个压力传感器5和39的功能。
图5a的上图显示集成微流体元件40的第一实施方案的示意性横截面侧视图，其包括根据图2的流过滤元件7和两个压力传感器5，39的功能。集成微流体元件40包含外壳50，在其中形成毛细通道44。该毛细通道还包含进料入口12、渗余液出口13和渗透液出口14。微流体元件40的外壳50形成切向流过滤元件7的TFF外壳51。在一个优选实施方案中，TFF外壳51可以是微流体元件40的外壳50的一部分。集成微流体元件40包含各自位于过滤元件41的末端的两个压力传感模块26，27。过滤元件41包含进料入口12，接着是过滤室42，其含有位于载体结构43上的膜15。用密封材料45密封膜15，以使流经渗透液出口14的流体不得不经过膜15。优选地，切向流过滤元件7的膜15是可丢弃的。因此，在堵塞的情况下或在预定工艺时间后，膜效率可能降低。然后，只需更换该膜。TFF-元件7和微流体元件40保持不变。尤其不必更换或更新与连接导管的连接件。另外，仅更换膜15不会影响压力传感模块26，27。还仅更新将膜5密封到外壳50上的密封材料45。
过滤室42的渗透液出口14位于室42的末端，其基本垂直于流向。在室42的末端，还布置渗余液出口13以使经过过滤元件41的一部分流体流在此末端离开该室。在流向中在过滤室42之前和之后，在微流体元件40中设置通道44。在这种通道44中，分别布置两个压力传感模块26和27。因此，可以利用两个压力传感模块26，27之间的压力差计算微流体元件40中的跨膜压力。过滤室42可进一步辅以湍流促进器。
图5a中的下图显示沿上图的线段A-A的横截面顶视图。可清楚看出，在微流体元件两端的毛细通道44相对较小。在压力传感模块26，27的区域中，该毛细管增宽。相对于毛细通道44和传感模块26，27，过滤室42进一步增宽。在传感模块26，27与过滤室42之间，该毛细通道具有其(正常)宽度。
图5b显示包含过滤元件41和两个压力传感模块26，27的集成微流体元件40的另一实施方案。上图显示了集成微流体元件40的横截面侧视图；下图显示沿线段A-A的横截面顶视图。图5a和5b中的两个实施方案之间的区别在于，在图5b中所示的实施方案中，进料入口12和渗余液出口13位于微流体元件40的上侧。因此，该流在经过微流体元件40的过程中转向两次。压力传感模块26和27分别位于进料入口12和渗余液出口13，以致在该流体经过过滤室42之前和之后测量该流体的压力。
图5b的过滤元件41本身的构造在膜15和渗透液出口14的布置方面类似于根据图5a的过滤元件41的构造。该横截面顶视图清楚显示，毛细通道44在压力传感模块26，27的区域中也增宽。
图5a和5b中所示的微流体元件40的两个实施方案的优点在于，该元件的构造便宜并容易实施。由于只需将小零件装配在一起，这些零件可以以高精确度制造以实现过滤室42的非常小的体积。此外，由于在过滤元件41与压力传感模块26，27之间不需要接头和导管，可以进一步降低最低工作体积。
因此，使用含有流体线路中包含的元件的至少两个功能的集成微流体元件或模块40的这些备选实施方案(尤其是用于浓缩或提纯这一线路内的流体样品内所含的组分)能够降低线路1的最低工作体积。至少两个线路元件的功能的合并产生具有为浓缩优选小于20毫升的少量流体优化的小和降低的最低工作体积的小型组件或模块。

Claims (38)

1.具有流体线路(1)的微流体流过滤系统，该过滤系统用于增大流体样品中所含组分的浓度，
流体线路(1)包含下述元件：
-切向流过滤元件(7)，其具有进料入口(12)、渗余液出口(13)、渗透液出口(14)和膜(15)，膜(15)能在流体样品经进料入口(12)进入切向流过滤元件(7)时将所述流体样品分离成渗余流和渗透流，
-泵送元件，用于引起并驱动流体样品的流过流体线路(1)和切向流过滤元件(7)的流体流，
-至少两个用于获得关于流体线路(1)内的流体样品的性质的信息的元件；和
-将这些元件与流体线路(1)相连的多个导管(24)，经其传导流体样品的流体流；
其中
-流体线路(1)的最低工作体积是指留在所述元件和导管(24)中的、使得流体能够在流体线路(1)中再循环而不会将空气泵过流体线路(1)的最低流体体积，
-流体线路(1)的最低工作体积为最多5毫升，
-线路(1)的元件组的至少两个元件的功能被集成在一个集成微流体元件(20)中，
-所述一个集成微流体元件(20)界定出具有下述体积的体积元件：该体积最多为流体线路(1)的最低工作体积的1/4，
-所述集成微流体元件(20)集成了至少两个用于获得关于流体样品的性质的信息的元件的功能，
并且
-用于获得关于所述性质的信息的一个元件是用于测定流体样品中所含组分的浓度的光学测量元件，且
-用于获得关于所述性质的信息的一个元件是用于测定流体样品的粘度的测量元件，
-其中所述集成微流体元件(20)位于渗余流中。
2.根据权利要求1的微流体流过滤系统，其特征在于，用于测定浓度的光学测量元件是比色皿(6)和/或用于测定粘度的测量元件是至少一个用于测定压力的元件。
3.根据权利要求2的微流体流过滤系统，其中所述用于测定压力的元件与毛细通道元件结合。
4.根据权利要求1的微流体流过滤系统，其特征在于集成微流体元件(20)提供了
-比色皿(6)或毛细通道元件的用于测定浓度的功能，和
-至少一个压力传感器(26，27)的用于测定粘度的功能。
5.根据权利要求4的微流体流过滤系统，其中所述毛细通道元件为透明毛细管(28)的形式。
6.根据权利要求4的微流体流过滤系统，其中所述压力传感器(26，27)是至少两个压力传感器(26，27)。
7.根据权利要求1的微流体流过滤系统，其特征在于集成微流体元件(20)提供至少一个用于测定压力的元件和切向流过滤元件(7)的功能。
8.根据权利要求7的微流体流过滤系统，其中所述用于测定压力的元件是压力传感器。
9.根据权利要求1至8任一项的微流体流过滤系统，其特征在于集成微流体元件(20)具有外壳，且切向流过滤元件(7)具有TFF外壳，该TFF外壳是微流体元件(20)的外壳的一部分。
10.根据权利要求9的微流体流过滤系统，其中切向流过滤元件(7)的膜是可丢弃的。
11.根据权利要求1至8任一项的微流体流过滤系统，其特征在于线路(1)进一步包含适用于容纳流体的储放元件(2)，储放元件(2)集成在流体线路(1)中，至少具有储器入口和储器出口，二者都与线路(1)相连，储放元件(2)是容纳流体样品的储器，其中储放元件(2)也是线路(1)的元件组的成员。
12.根据权利要求1至8任一项的微流体流过滤系统，其特征在于储器(2)的体积为最多10毫升。
13.根据权利要求12的微流体流过滤系统，其特征在于储器(2)的体积为最多1毫升。
14.根据权利要求12的微流体流过滤系统，其特征在于储器(2)的体积为最多0.7毫升。
15.根据权利要求12的微流体流过滤系统，其特征在于储器(2)的体积为最多0.5毫升。
16.根据权利要求1至8任一项的微流体流过滤系统，其特征在于线路(1)进一步包含
-至少阀元件(9)；和/或
-中空纤维元件；和/或
-用于调节流过流体线路的流体流的调节器元件(8)，和/或
-用于调节流体线路中的流体的压力的压力调节元件，和/或
-用于测定压力数据的元件，其是一个或多个压力传感器(4，5，39)；和/或
-光学检测元件(6)，
其中这些元件也是线路(1)的元件组的成员。
17.根据权利要求16的微流体流过滤系统，其中所述调节器元件(8)是泵。
18.根据权利要求16的微流体流过滤系统，其中所述压力调节元件是阀。
19.根据权利要求1至8任一项的微流体流过滤系统，其特征在于流体线路(1)的最低工作体积为最多1毫升。
20.根据权利要求19的微流体流过滤系统，其特征在于流体线路(1)的最低工作体积为最多500微升。
21.根据权利要求19的微流体流过滤系统，其特征在于流体线路(1)的最低工作体积为最多200微升。
22.根据权利要求19的微流体流过滤系统，其特征在于流体线路(1)的最低工作体积为最多100微升。
23.根据权利要求1至8任一项的微流体流过滤系统，其特征在于导管(24)具有最多1.5毫米的内径。
24.根据权利要求23的微流体流过滤系统，其特征在于导管(24)具有最多1毫米的内径。
25.根据权利要求23的微流体流过滤系统，其特征在于导管(24)具有最多0.7毫米的内径。
26.根据权利要求23的微流体流过滤系统，其特征在于导管(24)具有最多0.1毫米的内径。
27.根据权利要求23的微流体流过滤系统，其中导管(24)是所述线路的元件中的通道或通路，或管子或管道。
28.集成微流体元件(20)，其用于微流体流过滤系统，该微流体流过滤系统用于增大流体样品中所含组分的浓度，具有最低工作体积为最多5毫升的流体线路(1)，
其特征在于集成微流体元件(20)
界定出具有下述体积的体积元件：所述体积最多为所述微流过滤系统的流体线路的最低工作体积的1/4，并
提供流体线路(1)的元件组的至少两个元件的功能，
其中
所述元件组包含切向流过滤元件(7)、适用于引起和驱动流体流的泵送元件、和至少两个用于获得关于所述线路内的流体样品的性质的信息的元件，
其中所述集成微流体元件(20)提供至少两个用于获得关于流体样品的性质的信息的元件的功能，
并且
用于获得关于所述线路内流体样品的性质的信息的元件是用于确定所述流体样品的物理性质的元件，
且其中所述集成微流体元件(20)适于位于微流体流过滤系统的流体线路(1)的渗余流中，所述过滤系统用于增大流体样品中所含组分的浓度。
29.根据权利要求28的集成微流体元件，其中所述微流体流过滤系统是根据权利要求1至27任一项的微流体流系统(100)。
30.根据权利要求28的集成微流体元件，其特征在于所述至少两个用于获得关于所述线路内的流体样品的性质的信息的元件是
-用于获得关于流体样品中所含组分的浓度的信息的光学测量元件，和
-用于测定流体样品的物理性质的元件。
31.根据权利要求30的集成微流体元件，其中所述用于测定流体样品的物理性质的元件是用于测定流体样品的粘度的元件。
32.根据权利要求30的集成微流体元件，其中所述用于确定所述流体样品的物理性质的元件是用于获得关于流体样品中所含组分的浓度的信息的光学测量元件。
33.根据权利要求30至32任一项的集成微流体元件，其特征在于所述光学测量元件是透明比色皿(6)，且用于获得关于流体样品的性质的信息的所述两个元件是压力传感器(4，5，26，27)。
34.根据权利要求28至31任一项的集成微流体元件，其特征在于其包含切向流过滤元件(7)的功能，和用于获得关于流体样品的性质的信息的两个元件的功能。
35.根据权利要求34的集成微流体元件，其中所述用于获得关于流体样品的性质的信息的两个元件是压力传感器(4，5，26，27)。
36.根据权利要求34的集成微流体元件，其特征在于其还包含压力调节器元件(8)的功能。
37.根据权利要求28至31任一项的集成微流体元件，其特征在于其包含毛细管(28)或毛细通道的功能，和用于获得关于流体样品的性质的信息的两个元件的功能。
38.根据权利要求37的集成微流体元件，其中所述用于获得关于流体样品的性质的信息的两个元件是压力传感器(4，5，26，27)。
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN113634124B (zh) 2013-12-04 2022-11-18 普凯尔德诊断技术有限公司 用于处理和分析通过切向过滤提取的颗粒的方法和装置
EP3354329A1 (en) * 2017-01-25 2018-08-01 Sartorius Stedim Biotech GmbH Filtration system incorporating viscometer
CN111065904A (zh) 2017-08-02 2020-04-24 普凯尔德诊断技术有限公司 包括通过过滤器去除废液的方法和装置的处理器过滤器布置
CN107754433B (zh) * 2017-11-23 2023-09-01 昌微系统科技(上海)有限公司 一种用于微器件的过滤装置
FR3097967B1 (fr) * 2019-06-25 2021-11-05 In Air Solutions Procédé et dispositifs d’analyses microfluidiques pour la quantification de polluants gazeux solubles dans l’eau
CN110508339A (zh) * 2019-08-30 2019-11-29 上海理工大学 一种气压驱动的微流体进样装置

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2417913A (en) * 2004-09-08 2006-03-15 Schlumberger Holdings Microfluidic separator
CN101022875A (zh) * 2004-08-27 2007-08-22 米利波尔有限公司 自动化低体积切向流过滤工艺开发装置
JP2009221137A (ja) * 2008-03-14 2009-10-01 Asahi Kasei Corp 限外濾過膜を用いた生体成分の分離方法およびモジュール、装置

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6100541A (en) * 1998-02-24 2000-08-08 Caliper Technologies Corporation Microfluidic devices and systems incorporating integrated optical elements
WO2002094440A2 (en) * 2001-05-22 2002-11-28 Northeastern University Microchip integrated multichannel electroosmotic pumping system
US20030116487A1 (en) * 2001-10-09 2003-06-26 Cristopher Petersen Automated fluid filtration system for conducting separation processes, and for acquiring and recording data thereabout
US6878271B2 (en) * 2002-09-09 2005-04-12 Cytonome, Inc. Implementation of microfluidic components in a microfluidic system
US7455770B2 (en) * 2002-09-09 2008-11-25 Cytonome, Inc. Implementation of microfluidic components in a microfluidic system
US8262909B2 (en) * 2004-07-06 2012-09-11 Schlumberger Technology Corporation Methods and devices for minimizing membrane fouling for microfluidic separators
WO2006079007A2 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 President And Fellows Of Harvard College Microconcentrator/microfilter
US8574432B2 (en) * 2005-04-14 2013-11-05 California Institute Of Technology Integrated chromatography devices and systems for monitoring analytes in real time and methods for manufacturing the same
US7510654B2 (en) * 2005-12-29 2009-03-31 Spf Innovations, Llc Method and apparatus for the filtration of biological samples
US20140232853A1 (en) * 2013-02-21 2014-08-21 Neil E. Lewis Imaging microviscometer

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101022875A (zh) * 2004-08-27 2007-08-22 米利波尔有限公司 自动化低体积切向流过滤工艺开发装置
GB2417913A (en) * 2004-09-08 2006-03-15 Schlumberger Holdings Microfluidic separator
JP2009221137A (ja) * 2008-03-14 2009-10-01 Asahi Kasei Corp 限外濾過膜を用いた生体成分の分離方法およびモジュール、装置

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A continuous membrane microbioreactor system for development of integrated pectin modification and separation processes;Muhd Nazrul Hisham Zainal Alama, et.al.,;《Chemical Engineering Journal 》;20111231;419-422页，图1 *

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