CN104203336B - 药物存储设备 - Google Patents

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Abstract

描述了一种用于医疗用途的流体存储设备(22)，该流体存储设备(22)包括具有第一端部和第二端部的一段管件(248)。在所述第一端部处设置第一可密封连接器部分(250)，并在所述第二端部处设置第二可密封连接器部分(252)。能够被存储在所述流体存储设备(22)内的流体的体积是已知的，并且在所述流体存储设备中容纳注入液或治疗剂。这样，可将已知体积的治疗剂灌注给患者。描述了在神经外科应用中的使用。

Description

药物存储设备
技术领域
本发明涉及一种医疗设备，更具体地说，涉及用于存储预定体积流体(例如注入液和/或治疗剂)的设备。
背景技术
神经系统的许多神经退行性病变、遗传性神经系统病变、脑瘤和其他疾病的药物治疗受到血脑屏障存在的拖累，血脑屏障阻碍了药物从血管系统或脑脊髓流体转移到脑实质。不能充分地跨越血脑屏障的药物的示例包括诸如神经营养因子之类的蛋白质分子、单克隆抗体、用于输送基因疗法的病毒颗粒以及用于肿瘤治疗的许多细胞毒性药物。以前已经描述了如何借助于一个或多个留置导管通过直接灌注到实质内将这些药物输送到脑部。例如，在US6609020中描述了一种引导管和导管系统。在WO2003/077785中描述了能够被精确地定位在脑部中的具有小外径的导管。在WO2008/062173和WO2011/098769中还描述了经皮进入端口。在WO02/089900中描述了用于联接两个管的连接器装置。
发明内容
根据本发明，提供了一种用于医疗用途的流体存储设备，该流体存储设备包括具有第一端部和第二端部的一段管件、设置在所述第一端部处的第一可密封连接器部分和设置在所述第二端部处的第二可密封连接器部分，其特征在于，能够被存储在所述流体存储设备内的流体的体积是已知的，并且在所述流体存储设备中容纳注入液(例如治疗剂)。
因而，提供了一种流体存储设备，该流体存储设备允许存储精确体积的注入液(例如，含有治疗剂的流体)。在使用时，将注入液装载到所述管件内，并且将所述管件的端部密封。因而可以将一定量的流体存储在所述流体存储设备中，该流体的量等于所述流体存储设备的内部容积。所述内部容积为所述管件的内部容积加上所述第一和第二连接器部分的所有内部容积。
本发明的流体存储设备具有很多优点。例如，可以以比典型注射器更高的精度限定利用所述流体存储设备容纳的流体的体积，由此对输送到受体的流体的量提供改进控制。此外，可以容易地将所述流体存储设备插入到流体泵和植入在患者中的导管之间的流体线路中。可以输送精确数量的流体，并且几乎没有残留流体会留在输送系统中。即，没有明显流体混合，并且所有存储的流体都被从所述流体存储装置推到所述导管以输送至目标部位。另外，所述流体存储设备可以由药剂师在清洁环境中装载，由此降低在病房中进行的错误几率。也无需设置Y连接器作为药物输送系统的部分(Y连接器通常具有较大的死容积)，并且还降低了有害气泡进入系统的几率。该流体存储设备还允许安全地存储和输送药物。当使用细胞毒性(化学疗法)药物等时，这是特别有利的。尽管所述流体存储设备高度适合于输送精确已知小量的治疗剂的神经外科应用，但应该认识到，该设备适合于任何医疗应用。
如上所述，存储在所述设备内的流体的体积(即所述设备的内部容积)是已知的。该已知可以产生于测量所述设备的内部容积或通过理论预测该容积(例如根据设计数据)。优选地，该设备的内部容积是已知的，且精度好于10％,更优选好于5％，甚至优选好于1％。在一个优选实施方式中，所述设备的内部容积是已知的，且精度在2％和3％之间。
有利地，穿过所述流体存储设备(包括所述第一和第二可密封连接器部分)的流体通路的横截面面积是基本恒定的。例如，穿过所述流体存储设备的所述横截面面积的变化可以不大于1mm2，不大于0.8mm2，不大于0.6mm2，不大于0.4mm2，不大于0.2mm2，或基本为零。换言之，可以设置贯穿所述流体存储设备的光滑的钻孔。还优选的是，所述横截面面积较小。例如，优选的是，贯穿所述流体存储设备的所述流体通路的横截面面积不大于1mm2，不大于0.8mm2，不大于0.6mm2，或不大于0.4mm2。优选地，贯穿所述流体存储设备的流体通路具有基本圆形的横截面，该圆形的横截面的内径小于5mm，更优选小于3mm，更优选小于2mm，更优选小于1mm，更优选小于0.9mm且更优选小于0.8mm。在一个优选实施方式中，设置0.7mm的内径。设置贯穿所述流体存储设备的较小的、可选基本恒定的横截面面积降低了流体混合和流体阱被旁路的几率。流体线路因而能够被沿着所连接的管件向下推向导管。
所述第一和第二可密封连接器部分可以通过任何合适的连接器部分来提供。例如，可以设置龙头式或无针式隔膜。优选地，所述第一和第二可密封连接器部分具有低的死容积(例如小于50微升的死容积)，也就是说，只有非常小的容积可能发生流体混合。有利地，所述第一和第二可密封连接器中的一个或两个包括自密封连接器部分。换言之，所述可密封连接器部分优选在它们没有连接至互补的连接器部分时保持密封。优选地，所述第一和第二连接器部分都具有相同设计。
在一个优选实施方式中，每个自密封的连接器部分都包括隔膜。所述隔膜将所述一段管件的内腔密封，由此确保所存储的流体被保持在内腔内。每个自密封的连接器部分还可以包括锁定构件(例如扭转锁定构件)。这种扭转锁定构件优选被布置成接合互补的扭转锁定构件，由此使得能够通过扭转锁定动作与相关联的连接器部分进行连接。该可以提供(例如附接至相关的管件的端部)互补流体连接器部分，该互补流体连接器部分包括互补扭转锁定构件和内腔，空心针被保持在所述内腔中并从所述内腔的端部处的孔口伸出。利用锁定(例如扭转锁定)动作使所述自密封连接器部分与互补流体连接器部分接合因而使得所述互补流体连接器部分的空心针刺穿所述自密封流体连接器部分的隔膜，由此建立流体链路。所述自密封连接器部分和所述互补流体连接器部分可以包括内部圆柱形管，所述内部圆柱形管的尺寸适合于在建立所述扭转锁定连接时在彼此之内滑动。所述内部圆柱形管因而可以在所述针刺穿所述隔膜之前提供所述自密封连接器部分和所述互补流体连接器部分的相对对准。这确保了所述针从所需方向(例如，垂直于表面法线)刺穿所述隔膜，并确保了在每次进行连接时所述隔膜都在同一个位置被刺穿。这种连接器例如可以设置成改型的鲁尔连接器。下面概括这种连接器的其他细节。
还可以提供一种互补流体连接器部分，该互补流体连接器部分未附装至管或附装至端部敞开的管。这可以用来在通过附装至所述第二可密封连接器部分的互补连接器部分给所述设备填充流体的同时打开所述第一可密封连接器部分或给所述第一可密封连接器部分通气。还可以提供一种填充管(例如附装至注射器或泵)，该填充管包括位于其远端端部的互补流体连接器部分。所述填充管然后可以被连接至所述第二可密封连接器部分以使得能够给所述设备填充流体。
有利地，所述设备的内部容积被选择成等于待输送给患者的注入液(例如治疗剂)的体积。所述设备因而可以被制造成具有与待输送的注入液(例如治疗剂)的体积相等的一定内部容积。另选地，所述设备可以被制成为具有一定内部容积，并且可以以与该设备的内部容积匹配的流体体积提供所需剂量的治疗剂。优选地，所述设备的内部容积小于100ml，更优选小于50ml，更优选小于25ml，更优选小于10ml，更优选小于5ml，更优选小于500ul。
方便地，所述设备包括指示所述设备的内部容积的标记和/或标签。例如，可以将一标签粘附至所述设备，并且/或者可以将标记施加至所述设备和/或所述设备的一部分(例如连接器部分)能够用颜色编码以表示所述内部容积。
如上所述，在一段管件内容纳注入液(诸如治疗剂)。换言之，在该第一方面中，本发明延伸至与存储在其中的注入液或治疗剂结合的设备。存储在所述设备中的治疗剂的体积因而是已知的。所述注入液可以包括适合于输送至中央神经系统的治疗剂。具体地，所述治疗剂可以通过颅骨内导管直接灌注到脑部内。所述治疗剂可以包括蛋白质或病毒；这种制剂在高压力容易被损坏(例如，如在注射器中发现的)，因此本发明的设备能够保护这种治疗剂意外损坏。所述治疗剂可以包括神经营养因子，例如GDNF。
该段管件可以是任何类型的。该管件可以包括熔凝石英或FEP。优选地，该段管件包括塑料。所述塑料可以是柔性的。优选的是，该管件是医用等级的。有利地，该管件是与所存储的治疗剂长期相容的。
所述一段管件可以包括具有单内腔的一段管件。所述第一连接器部分和所述第二连接器部分因而可以将该单内腔的每个端部密封，以提供能够在其中存储治疗剂的单个容积。本发明还延伸至提供多个这种流体存储设备。例如，可以在一包中提供两个或更多个流体存储设备。所述包可以包括将所述两个或更多个流体存储设备的不同长度的管件保持在一起的固定部件(例如，带、夹子或胶带等)。如果提供这种包，则可以视觉地彼此区分不同的流体存储设备(即为了确保建立正确的流体链路)。例如，所述第一可密封连接器部分和所述第二可密封连接器部分和/或每个所述流体存储设备的一段管件都可以具有不同颜色或承载不同标签。
有利地，所述流体存储设备可以包括具有多个内腔的单段管件，每个内腔可以存储已知体积的注入液(例如治疗剂)。所述内腔可以均限定相同的内部容积(例如它们可以具有相同的内径)。另选地，不同的内腔可以具有不同的内部容积(例如，这些内腔可以具有不同的内径)。存储在每个内腔中的治疗剂可以相同，或者，存储在不同内腔中的治疗剂可以不同。
设置在所述一段管件的第一端部处的第一连接器部分可以将所述多个内腔中的每个内腔密封。所述第一连接器部分可以是多内腔连接器。例如，所述第一连接器部分可以包括在WO2007/104961中描述的母流体连接器部分(通过参考将该申请的内容结合在本文中)。另选地，所述第一连接器部分可以包括多个分开的单内腔连接器，并且单内腔连接器可以被附装至多内腔的一段管件的每个内腔。
设置在所述一段管件的第二端部处的第二连接器部分可以将所述多个内腔中的每个内腔密封。所述第二连接器部分可以是多内腔连接器。例如，所述第二连接器部分可以包括在WO2007/104961中描述的母流体连接器部分。另选地，所述第二连接器部分可以包括多个分离的单内腔连接器，并且单内腔连接器可以被附装至多内腔的一段管件的每个内腔。
具有带多个密封内腔的一段管件的流体存储设备可以用来存储治疗剂，以便通过多个不同的导管(例如通过多个不同的流体路径)进行灌注。在一些情况下，使用包括多个单独内腔的单个流体存储设备甚至可以比使用多个或成包的均具有单内腔的流体存储设备更方便。
本发明的另一方面包括一种用于医疗用途的流体存储设备，该流体存储设备包括具有第一端部和第二端部的一端管件、设置在所述第一端部处的第一可密封连接器部分和设置在所述第二端部处的第二可密封连接器部分，其中能够被存储在所述流体存储设备内的流体的体积是已知的。所述设备可以空地(即没有存储任何治疗剂)提供并由用户填充。所述设备可以包括这里针对本发明的第一方面描述的任何一个特征。
根据本发明的另一方面，提供了流体输送设备，该流体输送设备包括以上所述的流体存储设备。所述流体输送设备可以还包括可植入导管。所述流体输送设备可以还包括来自流体输送装置(诸如注射泵)的出口管。有利地，所述流体输送装置的出口管可通过所述流体存储设备连接至可植入导管。换言之，所述流体存储设备可以被插入所述泵的出口管和所述可植入导管之间的流体通路中。所述流体存储设备和所述导管和/或所述出口管之间可以有直接连接。另选地，所述流体输送设备可以还包括位于流体通路中的附加中间部件(例如经皮进入设备、毂、附加供应管件、过滤器等)。
在使用中，由所述流体存储设备存储的流体(例如治疗剂)通过来自所述泵的流体的流动而被从所述流体存储设备推动或冲到所述导管。可以在从所述泵分配的流体和由所述流体存储设备存储的注入液或治疗剂之间设置缓冲剂。例如，流体缓冲剂(例如气泡或具有与注入液不同的粘性的流体)或固体缓冲剂(例如球体或其他固体元件)可以位于从所述泵分配的流体和由所述流体存储设备存储的治疗剂之间的流体管线内。该缓冲剂有助于防止治疗剂和泵送(例如惰性)的流体混合，所述流体用于沿着系统的各种管驱动所述治疗剂。该布置因而以最小流体混合提供了治疗剂的串联(in-line)输送。由所述泵分配的流体也可以是惰性流体(例如生理盐水或人造CSF)，这意味着所述泵不容纳所述治疗剂，因而能够被再次用来输送不同的治疗剂，而不必冲洗干净。也无需每个输送线路都具有两个泵(例如，一个用于惰性流体，一个用于治疗剂)。
所述流体输送设备的各种管都可以通过低的死容积的流体连接器(例如，下面更详细地描述的类型的连接器)连接。优选地，从所述泵到导管顶端的流体通路的横截面面积(例如直径)基本恒定。
本发明还延伸至流体存储套件，该流体存储套件包括多个以上描述类型的流体存储设备。具体地说，所述多个流体存储设备优选包括用于存储不同的已知体积的流体的流体存储设备。换言之，能够提供一种套件，该套件包括具有不同存储容积的多个流体存储设备。因此可以(例如由药剂师)选择最合适容积的流体存储设备来存储预定体积的治疗剂。如上所述，可以将多个这种流体存储设备捆扎在一起来使用。
根据本发明的另一方面，提供了流体存储容器，该流体存储容器包括容纳限定剂量的治疗剂的一段管件，该段管件在每个端部处被密封。密封可以通过连接器部分提供。
根据本发明的另一方面，提供了流体存储容器，该流体存储容器包括容纳预定体积的液体的一段管件，所述液体包括治疗剂，该段管件在每个端部处被密封。密封可以通过连接器部分提供。
根据本发明的另一个方面，提供了一种用于存储预设体积流体的方法，该预设体积的流体包括所需剂量的治疗剂，该方法包括如下步骤：选择一段管件，该管件具有与流体的所述预设体积相等的容积；将所述流体装载到该段管件内；和将该段管件的每个端部密封。将该段管件的每个端部密封的步骤可以包括在该段管件的每个端部设置或使用流体连接器以将所述管密封。这种流体连接器部分可以有利地包括隔膜密封件。选择容积等于预设流体体积的一段管件的步骤可以包括从含有不同长度的多段管件的套件选择适当长度的管件。选择容积等于预设流体体积的一段管件的步骤可以另选地包括将一段管件切割成所需长度。
根据本发明的另一方面，提供了用于将预定剂量治疗剂分配给受体的方法。该方法包括借助于一个或多个流体输送管将流体分配泵连接至植入导管的步骤，其中该方法进一步包括将存储管定位在从所述泵到所述导管的流体路径中的步骤，所述存储管容纳用于输送至受体的已知体积的治疗剂。所述方法还可以包括将缓冲剂插入在所述治疗剂和由所述泵分配的流体之间的步骤。例如，该步骤可以包括在从所述泵分配的流体和由所述流体存储设备存储的治疗剂之间设置流体缓冲剂(例如气泡或具有与注入液不同的粘性的流体)或固体缓冲剂(例如球体或其他固体元件)。该缓冲剂有助于防止治疗剂和泵送(例如惰性)的流体混合，所述流体用于沿着系统的各种管驱动所述治疗剂。所述缓冲剂可以在特定点(例如通过空气或流体过滤器)从流体线路移除。如果使用固体缓冲剂，所述设备可以包括物理止动件，该物理止动件用来在流体被从所述导管排出之前将固体缓冲剂从流体流动路径移除。
应该注意的是，这里描述的与植入的导管建立流体连接的步骤不包括与所述导管置入有关的任何外科手术步骤。然而，将所述流体分配泵连接至植入导管的步骤可以包括与连接至这种导管的一个或多个端口(例如，经皮进入装置的可从外部接近的端口)建立流体连接的步骤。
根据本发明的另一个方面，提供了一种经皮进入设备，该经皮进入设备包括：经皮流体进入装置，该经皮流体进入装置包括体外部分、可从所述体外部分接近的一个或多个端口以及用于密封每个端口的隔膜；和连接器装置，该连接器装置包括一个或多个空心针，其中所述设备包括启动机构和用于将所述连接器装置附装至所述体外部分的附装机构，在所述连接器装置已经被固定至所述体外部分之后，所述启动机构可以用来将所述一个或多个空心针驱动穿过所述隔膜以在所述一个或多个空心针与所述一个或多个端口之间建立流体连通。
本发明的另一方面因而涉及一种经皮进入设备。所述设备包括两个主要部分。首先，有所述经皮流体进入装置，该经皮流体进入装置可以被植入受体内。所述经皮流体进入装置包括体外部分(即：所述装置的位于身体外部并从身体突出的部分)、可从所述体外部分接近的一个或多个端口和用于密封每个端口的隔膜。其次，设置了连接器装置，该连接器装置包括一个或多个空心针。保留在人体外部的所述连接器装置可以被连接至外部流体泵等，并且还能在需要流体进入时被附装至所述经皮流体进入装置。
所述经皮进入设备包括用于将所述连接器装置固定至所述体外部分的附装机构。如以下更详细地描述的，该附装机构优选允许将所述连接器装置和体外部分一起锁定在精确且可重复的相对位置。还设置了启动机构，在所述连接器装置已经被固定至所述体外部分之后，该启动机构能够用来将所述一个或多个空心针驱动穿过所述隔膜以在所述一个或多个空心针与所述一个或多个端口之间建立流体连通。也在下面进行了更详细描述的该启动机构优选通过滚花毂等的旋转来手动启动。
本发明因而在两个阶段中建立所述连接器装置和所述经皮流体进入装置的体外部分之间的流体连通。所述连接器装置首先被附装至所述经皮流体输送装置的体外部分。在附装之后，所述启动机构驱动所述空心针的顶端穿过所述隔膜并因而与相关联的端口建立流体链路。该布置具有的优点是，在所述空心针接合所述隔膜之前就提供所述连接器装置与所述经皮流体进入装置的端口的正确对准。优选地，所述空心针以好于0.2mm，更优选以好于0.1mm，甚至更优选以好于0.05mm的精度对准。这降低了附装/去除过程中所述空心针被损坏(例如弯曲)或损坏所述隔膜的风险。此外，所述空心针在每次建立流体连接时都在同一部位刺穿所述隔膜，由此增加了隔膜的使用寿命。本发明还通过在所述连接器装置与所述体外部分接合之后仅将所述空心针伸出而防止了临床医生遭遇突发风险。由此提供更健壮、更可靠的经皮进入设备。
本发明的经皮进入设备具有各种不同应用。例如，该经皮进入设备可以借助于适当地植入的导管将流体输送到脑实质内的一个或多个部位。治疗剂、对比剂和其他流体的输送可以通过再次接近方便地位于患者头骨中/上的所述经皮进入装置而间歇地实现。例如，所述设备可以用来输送用于诸如帕金森疾病、阿尔茨海默氏症和其他神经类疾病的症状的药物。所述药物可以用来向患者进行慢性、亚慢性和急性输送治疗剂。还应该注意，所述设备不仅仅适合于人类使用，而且还可以用于动物。
有利地，所述附装机构包括位于所述体外部分上的第一组特征。第二组特征优选设置在所述连接器装置上。所述第一组特征和所述第二组特征在被接合时方便地提供所述连接器装置与所述体外部分的精确对准。在一个优选实施方式中，所述附装机构提供了所述体外部分和所述连接器装置之间的动态或伪动态连接。提供这种动态或伪动态连接(其中两个物体之间的六个运动自由度中的每个自由度都受到单个接触点的约束)确保了所述体外部分和所述连接器部分的精确且可重复的对准。例如，所述第一组特征可以包括竖直凹槽、水平凹槽和圆锥形凹部。所述第二组特征可以包括三个间隔开的球体。所述球体与凹槽和凹部的接合能够提供这种高精度动态对准。还可以提供一个或多个宏观对准(macro-alignment)特征以确保所述第一组特征和所述第二组特征的正确的大体或宏观对准。在所述体外部分和所述连接器装置之间提供可重复对准的能力是有利的，因为这意味着能够确保所述一个或多个空心针与所述一个或多个端口的正确对准。
所述设备可以包括一个空心针和一个端口；即可以提供单通道经皮进入设备。有利地，所述设备包括多个空心针和多个端口。优选地，设置相同数量的空心针和端口。这样，通过所述经皮进入设备可以提供多个单独的流体通路。例如，所述经皮进入设备可以提供至少两个、至少三个、至少四个或至少五个单独的流体通路(例如，其可以包括至少两个、至少三个、至少四个或至少五个空心针和端口)。在优选实施方式中，设置了四个单独的流体通路(例如四个针和四个端口)。
如果设置多个端口和空心针，所述附装机构优选允许每个空心针与所述端口中的预定一个端口进行可重复的、优选唯一的对准。换言之，优选的是，所述体外部分和所述连接器装置只能以单个相对取向连接在一起。这确保了同一个空心针总是进入同一个端口，因而降低了建立错误流体连接的风险。如果要向不同目标部位输送不同体积或不同的治疗剂，则这是非常重要的。
方便地，所述附装机构包括用于将所述连接器装置可释放地锁定至所述体外装置的锁定装置。换言之，所述连接器装置可以被固定地锁定至所述体外部分(例如在流体输送过程中)。所述体外部分可以包括所述锁定机构。有利地，所述连接器装置包括所述锁定装置。将所述锁定装置设置为所述连接器装置的一部分可使得所述体外部分的轮廓和尺寸最小。
本领域技术人员将认识到实现紧凑可靠的锁定装置的各种方式。有利地，所述锁定装置包括螺钉和铰链式接合构件。将所述螺钉紧固可以用来将所述铰链式接合构件偏转成与所述体外部分接触，由此将所述连接器装置锁定至所述体外部分。优选地，所述铰链用作弹簧，从而将所述螺钉释放致使产生分离(即其将所述连接器装置从所述体外部分解锁)。
有利地，所述连接器装置包括用于保持所述一个或多个空心针的针座。每个空心针可以包括位于其顶端的孔口。优选地，每个针包括(实心)尖锐顶端和位于其侧壁中的孔口。所述针座优选可相对于所述连接器装置的其余部分移动(例如，其能够在所述连接器装置的壳体或本体内移动)。当将所述连接器装置附接至所述体外部分时，所述针座优选可相对于所述体外部分移动。这允许将所述空心针移动成与所述端口接合。
所述针座可以位于且更优选保持在由所述连接器装置限定(例如在所述连接器装置中形成)的轴向对准通道内。优选地，当所述连接器装置被附装至所述经皮流体进入装置时，所述轴向对准通道的纵向轴线基本垂直于所述隔膜。有利地，所述针座能够沿着所述轴向对准通道前后平移。在这种布置中，所述针座的所述一个或多个空心针的纵向轴线优选与所述对准通道的轴线对准。这样，所述针座沿着所述对准通道朝向所述体外表面的平移能够驱动所述一个或多个针穿过所述隔膜进入所述一个或多个端口。
所述启动机构可以用来沿着所述对准通道来回驱动所述针座。所述启动机构可以包括伸长轴，该伸长轴具有附接至其远端端部的所述针座。所述伸长轴然后可以用来沿着所述对准通道推动所述针座，直到所述空心针刺穿所述隔膜并进入所述端口。可以在所述连接器装置中设置止动件，以设定针穿入端口的深度。在一个优选实施方式中，所述针座附装至螺纹轴的远端端部。该螺纹轴还优选通过可旋转的滚花毂而保持在螺纹通道内。优选地，所述滚花毂的旋转使得所述螺纹轴平移，并因而使得所述针座沿着所述对准通道前后移动。有利地，所述连接器装置还包括保持毂或连接器基部。可以(例如使用一只手)将所述保持毂保持静止不动，同时(例如利用另一只手)旋转所述滚花毂，由此防止向骨头和所述经皮流体进入装置之间的接口施加相当的扭矩。因而使得所述空心针从基本正交于所述隔膜表面的方向与所述隔膜接合，由此使得损坏设备部件的风险最小。尽管以上描述了手动操作的启动机构，但是应该注意，可以另选地设置自动(例如电动)的启动机构。
所述经皮流体进入装置优选包括皮下基部。当被植入时，所述皮下基部优选位于皮肤的外表面下面。所述一个或多个端口优选延伸穿过所述皮下基部。有利地，所述皮下基部包括一个或多个端口出口。这些一个或多个端口出口中的每个都可以被连接至或可连接至一个或多个植入的导管。所述端口出口可以包括多个单内腔管或多内腔管。流体通路(例如管)可以以相对于装置的纵向轴线的10-110度(例如从近似垂直方向)从装置退出。所述管因而优选从装置的侧面而不是从下面退出所述装置。所述管因而能够以骨头水平退出所述装置。
有利地，穿过所述经皮流体进入装置的通道具有低的死容积。这使得再次进入过程中治疗剂输送最大化，因为在灌注之间惰性流体留在系统中。优选地，每个通道的死容积小于500微升，更优选小于250微升，更优选小于100微升，更优选小于50微升。
所述经皮流体进入装置优选包括皮下基部，所述皮下基部至少部分地可插入形成在骨头中的互补凹部内。有利地，所述皮下基部还包括一个或多个特征(例如，环状周向特征，例如肋部)，用于抓紧这种互补凹部的内表面，由此将所述皮下基部直接锚固至所述骨头。所述经皮流体进入装置可以因而通过干涉或压配合而保持在骨头中，这使得植入之后所述皮下基部的保持作用最大化。所述皮下基部可以包括促进快速骨结合的粗糙表面。类似地，所述装置的经皮部分(即与皮肤接触的部分)可以包括粗糙化区域以促进真皮整合(例如，所述装置的经皮部分周围的组织将愈合在所述装置上和/或骨膜层上，由此在所述装置周围提供愈合密封，以使得感染和/或排斥作用最小)。尽管不是必不可少的，可以使用诸如羟磷灰石之类的附加涂层提供粗糙化涂层以加速和增强真皮连接和/或骨结合。所述经皮部分还可以包括位于粘附皮肤的粗糙化区域上方的光滑(例如抛光或涂覆)区域。该光滑部分抑制组织生长并能够保持清洁，由此降低下面真皮感染的风险。优选地，所述经皮流体进入装置被布置成锚固至形成在头骨中的凹部。在WO2011/098769中描述了骨锚固的经皮流体进入装置的更多细节。
所述经皮流体进入装置可以使用各种制造技术形成。所述装置也可以用一系列不同材料制成。例如，如果需要在MRI敏感环境中使用，则所述装置可以用陶瓷(例如氧化锆)和/或PEEK形成。有利地，所述经皮流体进入装置的制造包括使用选择性熔化(例如选择性激光熔化)技术，其中所述装置的部件通过选择性地熔化粉末材料(例如粉末金属)来形成。这种技术也称作快速制造技术或打印技术。所述装置因而可以包括打印或铸造钛。在一个优选实施方式中，扩口管设置在所述装置的主体内，在注射成型过程中该管件被保持不动。
所述经皮流体进入装置可以包括多个端口并且可以为不同的端口设置单独的隔膜。有利地，所述经皮流体进入装置包括多个端口，并且设置单个隔膜来覆盖所述多个端口中的每个端口。优选地，所述单个隔膜可以通过所述经皮流体进入装置的体外部分来接近和移除。方便地，所述隔膜使用压配合、干涉配合或卡合配合帽来进行压缩和保持。还可以作为经皮进入设备的一部分来设置过滤器单元；例如过滤器可以设置在所述隔膜下面，以允许在移除所述隔膜时更换所述过滤器。
本发明还延伸至一种套件，该套件包括所述经皮进入设备和至少一个可植入导管装置。所述套件还可以包括引导管。所述套件还可以包括至少一个细菌和/或空气过滤器。所述经皮进入设备可以用于任何医疗目的。优选地，所述经皮进入设备用于神经外科目的。尽管主要描述了所述设备用于输送流体，但应注意，所述设备还适合于从身体收集(抽出)流体。穿过所述套件的每个部件的流体通道的横截面面积可以基本相同。
根据本发明的另一个方面，提供了一种用于附接至经皮流体进入装置的连接器装置，包括：一个或多个空心针；附装机构，该附装机构用于将所述连接器装置附装至相关的经皮流体进入装置的体外部分；和启动机构，该启动机构用于朝向所附装的经皮流体进入装置驱动所述一个或多个空心针。
所述连接器装置的启动机构因而允许在所述连接器装置已经被固定至所述体外部分之后驱动所述空心针通过所附接的经皮流体进入装置的隔膜，以与所述经皮流体进入装置的端口建立流体连通。所述连接器装置可以包括以上描述的特征中的任何特征。
根据本发明的另一方面，提供了一种可通过动态或伪动态接口连接至端口的连接器装置。所述动态或伪动态接口确保所述连接器装置和所述端口的精确对准。所述端口可以是经皮端口(例如，以上描述的经皮流体进入装置)。
根据本发明的另一方面，提供了一种经皮流体进入装置，该经皮流体进入装置包括体外部分、可从所述体外部分接近的一个或多个端口以及用于密封每个端口的隔膜。所述体外部分可以包括用于相关连接器装置的动态或伪动态接口。有利地，所述经皮流体进入装置包括皮下部分(位于皮肤下面的部分，该部分可以包括锚固至骨头凹部的部分)和经皮部分(即穿过皮肤的部分)。方便地，所述经皮流体进入装置包括从所述皮下部分开始增加横截面。换言之，所述经皮流体进入装置优选随着距皮肤表面的距离而增加横截面面积(例如直径)。所述经皮部分因而可以是渐缩的。例如，其可以包括渐缩圆锥形。优选地，该圆锥形的角度(从皮肤表面法线)大于5°，或大于10°或大于15°。优选地，所述圆锥形的角度小于40°，或小于30°或小于25°。这种向外成圆锥形的轮廓防止在植入之后所述装置的组织过度生长。
本发明还延及一种神经外科方法，该方法包括将以上经皮进入设备的至少部分植入的步骤。导管、管件和其他部件也可以被植入。所植入的设备可以用来将治疗剂输送到中央神经系统。
根据本发明的第一方面，提供了第一流体连接器部分，该第一流体连接器部分包括第一扭转锁定构件(例如第一扭转锁定构件)和内腔，其中设置一隔膜用来将所述内腔密封，其中穿过所述第一流体连接器部分的流体路径的横截面面积的变化小于1mm2。所述内腔可以与附装的管流体连通。所述隔膜的设置意味着所述第一流体连接器部分是自密封的(即当没有连接至互补连接器部分时该第一流体连接器部分提供流体密封)。这使其特别适合于包含在以上描述类型的流体存储设备中。
本发明的该方面因而提供了第一流体连接器部分，其中流体或流动路径的横截面面积沿着所述第一流体连接器部分的长度以充分小(即以不大于1mm2)的量变化。换言之，在该连接器内的流动路径的最大横截面面积与该连接器内的流动路径的最小横截面面积之间的差不大于1mm2。本发明人已经发现，保持流动路径的横截面面积变化低于1mm2具有如下优点：第一流体(例如治疗剂)可以由第二流体(例如惰性流体)推动经过第一连接器部分，且这些流体不会发生任何实质程度的混合。
有利的是，穿过所述第一流体连接器部分的流体路径的横截面面积的变化小于0.8mm2。有利的是，穿过所述第一流体连接器部分的流体路径的横截面面积的变化小于0.786mm2。有利的是，穿过所述第一流体连接器部分的流体路径的横截面面积的变化小于0.6mm2。有利的是，穿过所述第一流体连接器部分的流体路径的横截面面积的变化小于0.5mm2。有利的是，穿过所述第一流体连接器部分的流体路径的横截面面积的变化小于0.4mm2。有利的是，穿过所述第一流体连接器部分的流体路径的横截面面积的变化小于0.2mm2。有利的是，穿过所述第一流体连接器部分的流体路径的横截面面积的变化小于0.1mm2。有利的是，穿过所述第一流体连接器部分的流体路径的横截面面积的变化基本为零。
因而，优选的是，所述第一流体连接器部分不包括用于接收互补的连接器部分的针的顶端的腔室。相反，所述第一流体连接器部分的能够在其中接收针的内腔的直径优选仅仅略微大于所接收的针的外径。还优选的是，在穿过所述第一流体连接器部分的流体路径的横截面面积中没有明显的台阶变化。换言之，优选穿过所述第一流体连接器部分的钻孔是基本光滑的。使横截面面积中的这种台阶变化最小还使得所述连接器的可能收集或混合流体的任何死容积最小。
本发明的第一流体连接器部分确保经过该第一流体连接器部分的流体实质不会混合。已经发现，这种没有流体混合对于神经外科应用是特别有利的，在神经外科应用中，需要(通过各种流体连接器)将非常小的容积的治疗剂(例如几百微升)推入到灌注管线并进入颅骨内导管内，以使用尽可能最少量的惰性承载流体(例如人工CSF)输送到目标部位。防止流体在第一流体连接器部分内混合因而防止任何大量治疗剂被保留在连接器中或与惰性承载流体(该承载流体并没有被从颅骨内导管的顶端排出到目标部位)混合。
如上所述，所述第一流体连接器部分的内腔的横截面面积优选较小。所述第一流体连接器部分的内腔可以具有不大于2mm2的横截面面积，更优选的是其可以具有不大于1.5mm2的横截面面积，更优选的是其可以具有不大于1mm2的横截面面积，更优选的是，其可以具有不大于0.8mm2的横截面面积。所述第一流体连接器部分的内腔可以具有基本圆形的横截面。所述内腔因而可以具有小于2mm，更优选具有小于1mm，更优选具有小于0.9mm，且更优选具有小于0.8mm的内径。
根据本发明的另一方面，提供了一种第二流体连接器部分，该第二流体连接器部分包括第二锁定构件(例如第二扭转锁定构件)和内腔，其中一空心针被保持在所述内腔中并从该内腔的端部处的孔口伸出，其中穿过所述第二流体连接器部分的流体路径的横截面面积的变化小于1mm2。所述内腔可以与附装的管流体连通。
第二流体连接器部分因而也可以被构造成具有沿着该连接器部分的长度的流动或流体路径，其中所述横截面面积的变化不大于1mm2。有利的是，穿过所述第二流体连接器部分的流体路径的横截面面积的变化小于0.8mm2。有利的是，穿过所述第二流体连接器部分的流体路径的横截面面积的变化小于0.786mm2。有利的是，穿过所述第二流体连接器部分的流体路径的横截面面积的变化小于0.6mm2。有利的是，穿过所述第二流体连接器部分的流体路径的横截面面积的变化小于0.5mm2。有利的是，穿过所述第二流体连接器部分的流体路径的横截面面积的变化小于0.4mm2。有利的是，穿过所述第二流体连接器部分的流体路径的横截面面积的变化小于0.2mm2。有利的是，穿过所述第二流体连接器部分的流体路径的横截面面积的变化小于0.1mm2。有利的是，穿过所述第二流体连接器部分的流体路径的横截面面积的变化基本为零。
同样，使横截面面积的台阶变化最小使得所述连接器的可能收集或混合流体的任何死容积最小。与以上针对第一流体连接器部分描述的原因一样，所述第二流体连接器部分也确保了通过该第二流体连接器部分的流体实质不会发生混合。
优选地，所述针具有尖锐(锐利)顶端。优选地，所述针包括位于其侧壁中的孔口，该孔口与所述针的内腔流体连通。设置侧孔口防止在隔膜刺穿过程中将隔膜的芯取走。优选地，所述孔口相邻于所述顶端。所述空心针的内腔可以具有与所述内腔的内径基本相同的外径。所述第二流体连接器部分的内腔可以具有与附装的管的内径基本相等的内径。
如上所述，所述第二流体连接器部分的内腔的横截面面积优选较小。所述第二流体连接器部分的内腔可以具有不大于至2mm2的横截面面积；更优选的是，其可以具有不大于1.5mm2的横截面面积；更优选的是，其可以具有不大于至1mm2的横截面面积；更优选的是，其可以具有不大于至0.8mm2的横截面面积。所述第二流体连接器部分的内腔可以具有基本圆形的横截面。所述内腔因而可以具有小于2mm的内径，更优选小于1mm的内径，更优选小于0.9mm的内径，更优选小于0.8mm的内径。所述针可以具有小于1mm的外径，更优选小于0.8mm的外径，更优选小于0.6mm的外径。优选实施方式中，所述针可以具有0.5mm的外径，并且所述第二流体连接器部分(以及可选地所述所述第一流体连接器部分)的内腔可以具有0.7mm的内径。
所述第二流体连接器部分优选被布置成连接至以上描述的所述第一流体连接器部分。所述第二流体连接器部分的内腔可以具有与所述第一流体连接器部分的内腔相同的横截面积面积(例如，相同的内径)。
所述第一流体连接器部分可以包括与其内腔同轴的第一内部圆柱形管。具体地说，所述第一锁定构件可以是第一扭转锁定构件，该第一扭转锁定构件可选地包括与所述内腔同轴的第一内部圆柱形管。所述第二流体连接器部分可以包括与其内腔同轴的第二内部圆柱形管。具体地说，所述第二锁定构件优选是第二扭转锁定构件，该第二扭转锁定构件可选地包括与所述内腔同轴的第二内部圆柱形管。所述第一和第二内部圆柱形管可以具有不同尺寸，从而一个管可以滑动到其他管的内腔内。例如，所述第一内部圆柱形管的尺寸可以适合于装配在所述第二内部圆柱形管的内腔内。所述第一和第二内部圆柱形管可以被布置成在建立扭转锁定连接时滑动成与彼此接合。所述第一和第二内部圆柱形管因而可以在扭转锁定附装过程中提供所述第一和第二流体连接器部分的相对对准。这能够提供所述针与所述隔膜的对准。具体地说，该布置确保所述针从所需方向(例如，垂直于表面法线)刺穿所述隔膜，并确保每次进行流体连接时都在同一位置刺穿所述隔膜。
所述连接器可以还包括止动部，该止动部控制所述空心针穿过所述隔膜多远。例如，所述第一和第二内部圆柱形管也能够对所述空心针穿过所述隔膜多远提供这种控制。如果所述空心针包括位于其侧壁中的流体孔口，则可以将插入深度设置成使得在附装过程中所述针的包括所述流体孔口的部分穿过所述隔膜，并且使得所述孔口位于所述隔膜附近。这样，可以使得系统的死容积最小。
本发明还延及至包括如上所述的第一流体连接器部分和第二流体连接器部分的流体连接器。穿过所述流体连接器的流体路径的横截面面积的变化优选小于1mm2。更优选地，穿过所述流体连接器的流体路径的横截面面积的变化小于0.8mm2。更优选地，穿过所述流体连接器的流体路径的横截面面积的变化小于0.786mm2。更优选地，穿过所述流体连接器的流体路径的横截面面积的变化小于0.6mm2。更优选地，穿过所述流体连接器的流体路径的横截面面积的变化小于0.5mm2。更优选地，穿过所述流体连接器的流体路径的横截面面积的变化小于0.4mm2。更优选地，穿过所述流体连接器的流体路径的横截面面积的变化小于0.2mm2。更优选地，穿过所述流体连接器的流体路径的横截面面积的变化小于0.1mm2。更优选地，穿过所述流体连接器的流体路径的横截面面积的变化为零。
有利地，穿过所述第一和第二流体连接器部分的流体路径的横截面面积基本相同。应该注意的是，尽管穿过所述连接器的流体路径的横截面面积可以基本不变化，但是所述横截面的轮廓可以通过所述连接器而变化。例如，所述流体路径在全部连接器中都包括圆形横截面轮廓，或者该轮廓可以变化。
如上所述，优选的是，穿过所述连接器的内腔或路径较小。在优选实施方式中，穿过所述流体连接器的流体路径的横截面面积不大于0.78mm2(其等于1mm直径的圆形横截面)。更优选地，穿过所述流体连接器的流体路径的横截面面积不大于0.64mm2(其等于0.9mm直径的圆形横截面)。更优选地，穿过所述流体连接器的流体路径的横截面面积不大于0.5mm2(其等于0.8mm直径的圆形横截面)。穿过所述流体连接器部分的内腔因而可以具有不大于2mm2，更优选不大于1.5mm2，更优选不大于1mm2，更优选不大于0.8mm2的横截面面积。如果穿过所述连接器的内腔具有基本圆形横截面，则其可以具有小于2mm，更优选小于1mm，更优选小于0.9mm，更优选小于0.8mm的内径。
设置具有这样小的横截面面积的流体路径使得所述流体连接器适合于输送用于神经外科应用的少量流体。优选的是，所述流体连接器具有低的死容积。优选地，所述死容积小于20μl，更优选小于10μl，更优选小于5μl，更优选小于2μl，并且更优选小于1μl。
所述第一和第二流体连接器部分的第一和第二锁定构件可以包括第一和第二扭转锁定构件。所述第一和第二流体连接器部分的这些第一和第二扭转锁定构件优选被布置成相配合以在所述第一和第二流体连接器部分之间提供扭转锁定连接。所述第一扭转锁定构件可以包括公鲁尔锁定装置。所述第二扭转锁定构件可以包括母鲁尔锁定装置。利用锁定动作(例如扭转锁定动作)将所述第一流体连接器部分和所述第二流体连接器部分接合优选致使所述第二流体连接器部分的空心针刺穿所述第一流体连接器部分的隔膜。因而可以在所述第一和第二连接器部分的内腔之间建立流体链路(因而在两段管件之间建立流体链路)。优选的是，穿过所述连接器的流体路径的横截面面积不大于通过所述连接器连接在一起的两段管件的流动路径的横截面面积。还应该注意，所述第二流体连接器部分也可以与不包括隔膜的连接器部分建立流体链路。
这里还描述了一种包括第一扭转锁定构件和内腔的第一流体连接器部分，其中设置一隔膜用于密封所述内腔。这里还描述了一种第二流体连接器部分，该第二流体连接器部分包括第二扭转锁定构件和内腔，其中空心针保持在所述内腔中并从所述内腔的端部处的孔口伸出。这些第一和第二流体连接器部分可以被组合而形成流体连接器，并且可以包括本发明的第一方面和第二方面的连接器部分的优选或本质特征中的任何一个特征。
根据本发明的另一方面，提供了一种用于在第一和第二段管件之间提供流体连接的流体连接器，其中穿过所述连接器的流体路径的横截面面积优选不大于沿着所述第一段管件和所述第二段管件中的每个管件的长度延伸的流体路径的横截面面积。例如，所述第一段管件和所述第二段管件可以具有圆形横截面内腔，该圆形横截面内腔具有一定内径(例如1mm直径)。所述连接器因而可以具有贯穿的圆形的横截面流体路径，其中内径等于或小于所述管件的内腔的内径。所述连接器因而不包括可能发生流体混合的任何实质腔室、死容积等。
以上描述类型的连接器是特别有利的，因为它们具有低的死容积。这意味着它们特别适合于其中分配相对少量流体(例如几百微升)的神经外科应用。
本发明还延伸至用于借助于一个或多个颅骨内导管将流体输送到脑部的设备，该设备还包括如下一个或多个：经皮进入设备、连接器装置、流体存储设备、流体输送设备和流体连接器。还可以提供外部药物输送泵(例如注射泵)。有利地，所述设备具有低的死容积。
附图说明
现在将参照附图仅以示例的方式描述本发明，其中：
图1示出了本发明的药物输送系统；
图2A和2B更详细示出了图1的植入导管和引导管；
图3A和3B分别示出了图1中所示的经皮进入设备的经皮端口和连接器装置，而图3C示出了在需要流体输送时附装至经皮流体进入装置的外部连接器装置；
图4A和4B更详细示出了图3B的连接器装置的引导构件；
图5更详细示出了图3B的连接器装置的针保持构件；
图6A至6D示出了如何将连接器装置固定至经皮端口；
图7A和7B图示了如何转动连接器装置的滚花环来强制针保持构件的针穿过经皮端口的隔膜；
图8A和8B分别是图7A和图7B的图示的剖视图；
图9示出了药物存储管；
图10A和10B示出了修改的鲁尔(Luer)连接器；
图11示出了相对于彼此对准的图10A和图10B的鲁尔连接器；
图12示出了连接至彼此的图10A和图10B的鲁尔连接器；以及
图13示出了连接器装置的另选实施方式。
具体实施方式
参照图1，图示了在被植入在受体中时用于将流体输送到脑部的设备的总体视图。
该设备包括四个微导管2，每个导管都通过预先植入的引导管4插入到脑部内(不过应该注意的是，图1中仅仅示出了其中两个微导管2)。之前在其他文献中已经描述合适的立体定向插入设备和方法，对于基于立体引导的导管插入过程的细节，例如参见US7329262。供应管件6从每个导管2延伸至毂8。毂8通过一段多内腔管件10连接至经皮进入设备12。导管2、引导管4、供应管件6、毂8和多内腔管件10都可皮下植入(即埋设在患者皮肤下面)。
经皮进入设备12包括经皮流体进入装置，该经皮流体进入装置直接锚固至患者的头骨。该经皮流体进入装置包括体外部分，相关的连接器装置可释放地附装到该体外部分。经皮进入设备12因而使得能够在需要时建立通向植入导管2的流体链路。具体地说，该布置提供了一种通向每个导管2的分开的、隔离的流体通路。下面提供关于经皮进入设备12的更多细节。
在身体外部，将经皮进入设备12的连接器装置连接至四个外部供应管14。每个供应管14都包括内嵌式细菌和/或空气过滤器16。还设置了四通道注射泵18(其可以包括四个分开的单通道注射泵)。来自注射泵18的每个通道的出口管20经由药物存储管22连接至外部供应管14中的一个。如下面将要详细描述的，每个药物存储管22都预先装载期望体积的治疗剂，从而允许将注射泵18装载惰性溶液(例如生理盐水或人造CSF)。药物存储管22与出口管20和供应管14之间的流体连接使用下面更详细描述的类型的具有低的死容积(headvolume)的鲁尔锁定连接器24进行。
在使用时，将导管2、引导管4、供应管件6、毂8和多内腔管件10都皮下植入在受体中(即将图1中以隆起位置示出的皮肤翼片23向下折叠并缝合在适当位置)。将经皮进入设备12的经皮流体进入装置也固定在适当位置(例如，附接至头骨并留下穿过头皮)，由此在需要时提供所需的流体连接。这些部件优选适合于长期植入在受体内。例如，可以将它们设计成保持植入几个月或几年。
当需要输送治疗计时，将连接器装置附装至经皮流体进入装置。然后通过药物存储管22将供应管14(预先装填有惰性流体)连接至注射泵，该药物存储管22容纳待输送的所需剂量的治疗剂。注射泵的每个通道被布置成将惰性流体(生理盐水、人造CSF等)排出，由此推动治疗剂通过所述设备并将治疗剂从每个导管2的顶端排出。流体流动速率可以使用注射泵18精确地控制，并且治疗剂的量可以通过限定药物存储管2的容积来精确地设定。可以连续地或间断地输送流体。流体还可以通过全部或仅仅一些导管并行地输送并且/或者流体可以依次通过一个或多个导管的子组顺序地输送。可以由临床医生设定精确输送治疗方案。
转到图2A和2B，更详细地图示了参照图1描述的设备的微导管2和引导管4。
引导管4包括伸长管62，该伸长管62具有位于其近端端部处的头部64。头部64在其外表面上具有螺纹结构66，该螺纹结构66允许通过压配合动作将头部64固定至形成在头部中的钻孔。导管2包括用于插入到引导管的内腔内的一端微管件。导管2的微管件的远端端部或顶端在被插入伸长管62中时延伸超过伸长管62的远端端部，并且包括用于分配流体的孔。毂56设置在导管2的微管件的近端端部处。在WO2003/077785中略述了这种引导管和导管组合的其他细节。
参照图3A、3B和3C，图示了图1的经皮进入设备12。图3A和3B图示了被植入在受体中的经皮流体进入装置100，而图3C示出了在需要流体输送时附装至经皮流体进入装置100的外部连接器装置130。
参照图3A和3B，经皮流体进入装置100包括皮下部分102、经皮部分104和体外部分106。
皮下部分102是具有突出肋部108的基本圆柱形，所述突出肋部108使得能够通过干涉或挤压配合将该装置牢固地附装至形成在头骨中的孔。皮下部分102的外表面还被粗糙化以在植入之后促进骨结合。肋部108具有倾斜表面，该倾斜表面相对于纵向轴线成在15度和35度之间的角θ。这有助于在植入之后将装置牢固地保持就位。
经皮部分104(该经皮部分104也可以被称为由皮部分)是该装置的穿过皮肤的部分。经皮部分104的表面也被粗糙化以在植入之后促进皮肤生长，由此降低感染风险。经皮部分104成圆锥形(即其从皮肤表面开始直径增加)，相对于垂直线的角度在5度和40度之间。
体外部分106是该装置的突出在真皮的外表面上方的部分。体外部分106因而具有光滑表面以防止组织生长，这种光滑表面还允许容易地对该体外部分106进行清洁，由此降低细菌滞留的风险。
体外部分106具有基本圆柱形外表面，该外表面具有圆锥形凹部109和围绕该体外部分106的圆周间隔开的两个V形凹槽110。还设置了宏观对准特征112。圆锥形凹部109和凹槽110用作用于相关联的连接器装置的极精确(动态)定位特征，而宏观对准特征112确保连接器装置在附装之前位于近似正确取向。下面提供连接器装置的更多细节。
如图3B的剖视图中所示，经皮流体进入装置100包括四个端口120。每个端口120与多内腔供应管6的内腔流体连通。供应管6从皮下部分102的侧部退出该皮下部分102，并且在被植入时在形成于骨头中的通道中延伸较短距离。所述四个端口120可经由隔膜122从体外部分进入。具体地说，每个端口120包括伸长通道，该伸长通道具有与装置的纵向轴线基本平行的轴线。可从体外部分接近或进入的单个隔膜122将所有四个端口的通道的端部密封。在流体输送过程中，连接器装置的空心针将隔膜刺破，进入所述通道并由此提供所需的与每个端口的流体连通。在没有附装连接器装置的情况下，隔膜密封件为所有端口提供流体密封，从而防止流体泄漏或有害物质(例如细菌等)的进入。图3B还以虚线轮廓示出了当装置被植入时真皮层121和下面骨头123的位置。
图3C示出了用于附装至经皮流体进入装置100的连接器装置130。连接器装置130包括连接器基部131，该连接器基部131具有用于以精确限定的相对位置将连接器装置130固定至经皮流体进入装置100的附装机构。连接器装置130还包括附装至轴136的端部的针座134。轴136具有与滚花部分138的对应内螺纹接合的外螺纹。针座134位于连接器基部31内的引导通道内，并且滚花部分138相对于连接器基部131的旋转沿着通道前后驱动针座134。在已经通过附装机构132将连接器基部131附装至经皮流体进入装置100之后，可以旋转滚花部分138以驱动由针座134保持的空心针穿过经皮流体进入装置100的隔膜，由此建立所需的流体连通。还示出了连接至针座134的针的供应管16。下面提供了经皮流体进入设备的各种部件的更多细节。
参照图4A和4B，图示了参照图3C提到的连接器基部131的附装机构。
图4A示出了连接器装置130的连接器基部131的俯视图。如上所述，连接器基部131被构造成可释放地附装至经皮流体进入装置100。连接器基部131具有大体圆柱形的最外表面，且沿着一侧形成有槽式狭缝146和位于下端部的内部唇缘148。连接器基部131的内壁为大体圆柱形，并限定引导通道154，相关联的针座134(没有示出)可以沿着该引导通道154滑动。连接器基部131还包括附装机构132，该附装机构132包括两个固定球体150和152。包括第三球体155的浮动球体构件154由铰链156(在图4A中没有示出)承载。呈现V形狭缝158形式的宏观对准特征形成在内部唇缘148中。
图4B是连接器基部131的沿着图4A中的线A-A的剖视图。示出了承载浮动球体构件154的铰链156。与铰链156和球体构件154相邻地还设置了具有内螺纹的细长孔口160。细长孔口160被布置成使得插入该孔口的螺钉(没有示出)的顶端将从该孔口突出并与浮动球体构件154接合。紧固该螺钉因而使浮动球体构件154偏转(即其在铰链156处枢转)，由此朝向连接器基部的中心移动球体。这允许在需要时将连接器基部131锁定在经皮流体进入装置100上。当螺钉被移除时浮动球体构件154回弹，由此允许将连接器基部131从经皮流体进入装置100移除。
此外，连接器基部131和经皮流体进入装置100的相对位置通过连接器基部的三个球体(即两个固定球体150和152以及第三球体155)与经皮流体进入装置100的凹槽110的接合来限定。该布置(其通常被称为动态连接或动态接合)提供了高度可重复的机械联接，其中球体和凹槽之间的六个接触点约束了连接器基部131和经皮流体进入装置100之间的六个运动自由度。这种精确对准确保针座134(没有示出)的空心针相对于经皮流体进入装置100的端口正确地定位。
应该注意的是，除了图4A和4B中所示的铰链156和浮动球体构件154的布置之外，可以实现各种另选布置。例如，螺钉的顶端可以包括直接接合经皮流体进入装置的特征(例如凹槽)的球体。还可以使用凸轮和杠杆布置来代替螺钉将浮动球体构件偏压成与经皮流体进入装置接触。
参照图5，提供了连接器装置130的分解视图。连接器基部131被布置成接收针座134。针座134包括基本平坦的、钥匙孔形状的支撑构件180。四个空心针182从该支撑构件的平坦表面垂直地伸出。这四个空心针182以与经皮流体进入装置100的端口的布置匹配的构型间隔开。针座134也被成形为装配在以上描述的连接器基部131的引导通道154内，并沿着该引导通道154滑动。针座134还包括四个内部通道，这四个内部通道提供了四个空心针182的内腔和四个供应管14之间的分开的流体通道。附装至针座134的螺纹轴136由滚花部分138的螺纹内表面保持。唇缘183从连接器基部131突出，将滚花部分138固定至基部131。
参照图6A至6D，图示了将连接器装置30锁定到经皮流体进入装置100的过程。
图6A示出了连接器装置130、螺钉190和经皮流体进入装置100。图6B和6C示出了如何能够将连接器装置130的连接器基部131定位在经皮流体进入装置100上。图6D示出了螺钉190，该螺钉190被插入到连接器基部131的伸长孔口160内并被拧紧而使得连接器基部的三个球体(即图4A和4B中所示的两个固定球体150和152以及第三球体155)牢固地接合经皮流体进入装置100的凹部109和凹槽110。连接器装置130因而被锁定至经皮流体进入装置100(不过尚未建立任何流体联接)。
参照图7A、7B、8A和8B，图示了建立流体连接的过程。图7A和8A示出了连接器装置130在被锁定至经皮流体进入装置100之后该连接器装置130的构型。针座134的空心针182与端口120的相应通道对准地定位在隔膜122上方。将连接器基部131保持在一只手中，同时另一只手沿着逆时针方向旋转连接器装置130的滚花部分138，由此沿着连接器基部131内部的引导通道驱动轴136和针座134。如图7B和8B所示，针座沿着引导通道的这种平移运动致使四个空心针182刺穿隔膜122并进入四个端口120。保持连接器基部131确保了没有扭矩被施加至装置和骨头之间的连接处。这样，建立了经过经皮进入设备12的四个分开的流体通路。
一旦出现了所需的流体输送，可以沿着顺时针方向旋转滚花部分138以使四个空心针182经过隔膜122退回。然后可以通过移除螺钉190将连接器装置130从经皮流体进入装置100解锁。
如果需要的话，流体输送系统的各种部件可以是MRI兼容的。
参照图9，图示了一种以上描述的类型的药物存储管22。每个药物存储管22的功能都是存储将通过相关的导管分配的所需体积的治疗剂。
药物存储管22包括一段单内腔管件248，该单内腔管件248具有终止于第一流体连接器部分250的第一端部和终止于第二流体连接器部分252的第二端部。第一和第二流体连接器部分250和252是能够与互补连接器部分配合以建立流体链路的自密封连接器部分。例如，第一和第二流体连接器部分250和252可以通过以下参照图10B更详细描述的类型的基于修改的公鲁尔锁定连接器部分来提供。
药物存储管22的容积(包括第一和第二连接器部分的死容积)被预先选定以与待分配的期望流体体积匹配。具体地说，该段单内腔管件被预先选择成使得药物存储管22的内部容积(包括连接器部分的死容积)等于期望值。在一个示例中，药物存储管22可以预加载期望体积(例如300μl±6μl)的GDNF。一旦被连接至如图1所示的设备，治疗剂就可以通过来自泵的惰性液体的流动而被推过药物存储管22并被输送到患者。
还可以提供一种药物存储管的套件。每个药物存储管可以包括一定的不同预定容积。然后可以选择所需的药物存储管并按照需要装载适当的药物。装载药物存储管的过程例如可以通过药剂师来进行。
图10A和10B图示了一对配合的鲁尔锁定连接器，该对鲁尔锁定连接器已经被修改以具有低的死容积。这种连接器适合于诸如将流体分配到脑部之类的应用，在这种应用中，由于被输送的流体的体积相对较低而需要较低的死容积。优选地，穿过该对连接器的流体路径具有小的和/或基本不变的横截面面积。例如，流体路径的直径可以为大约0.7mm。图10A示出了母鲁尔连接器300，其中空心针302已经被附装至内腔304的端部。空心针302具有尖锐顶端306和流体孔口308。
图10B示出了公鲁尔连接器310，其中隔膜312已经被插入在内腔314的端部附近。在公鲁尔连接器310中包括隔膜312在缺少相关联的母鲁尔连接器的情况下提供了流体密封，并且还使得公鲁尔连接器310的死容积最小。
图11示出了在连接之前与公鲁尔连接器310对准的母鲁尔连接器300。图12示出了在通过扭转动作接合之后的公鲁尔连接器和母鲁尔连接器。具体地说，公鲁尔连接器310的隔膜312被母鲁尔连接器300的针302刺穿，由此提供流体连接。针302的孔口308位于距隔膜的较小距离d处。
图13示出了适合于附装至经皮流体进入装置100的另选连接器装置430。连接器装置430包括连接器基部432，该连接器基部432能够以上面参照图4A和4B描述的方式锁定至经皮流体进入装置100。设置了附加的引导装置434，该引导装置434能够在连接器基部432已经被锁定至经皮流体进入装置100之后固定至连接器基部432。针座436通过螺纹附装至伸长轴438的端部。然后可以将针座436和伸长轴438插入附加引导装置434的通道内，并沿着该通道推动，直到针座的空心针440接合并刺穿所附装的经皮流体进入装置100的隔膜。附加的引导装置因而确保了将针引导成从所需方向与隔膜接触，由此降低了隔膜被损坏的风险。
应该记住，以上仅仅是本发明的各个方面的示例。

Claims (12)

1.一种用于医疗用途的流体存储设备，该流体存储设备包括具有第一端部和第二端部的一段管件、设置在所述第一端部处的第一可密封连接器部分和设置在所述第二端部处的第二可密封连接器部分，所述流体存储设备的内部容积是已知的，因此能够被存储在所述流体存储设备内的流体的体积是已知的，并且在所述流体存储设备中容纳等于所述流体存储设备的内部容积的体积的注入液；
其中所述一段管件包括柔性塑料管件，并且其中所述流体存储设备适合于插入在流体泵和植入在受体中的导管之间的流体线路中以允许将已知体积的注入液输送到受体。
2.根据权利要求1所述的流体存储设备，其中所述第一可密封连接器部分和所述第二可密封连接器部分中的一个或二者都包括自密封连接器部分。
3.根据权利要求2所述的流体存储设备，其中每个自密封连接器部分包括隔膜。
4.根据权利要求2所述的流体存储设备，其中每个自密封连接器部分包括扭转锁定构件。
5.根据权利要求1所述的流体存储设备，其中所述设备包括指示所述设备的内部容积的标记或标签。
6.根据权利要求1所述的流体存储设备，其中能够被存储在所述设备内的注入液的体积小于10ml。
7.根据权利要求1所述的流体存储设备，其中所述注入液包括细胞毒性试剂或神经营养因子。
8.根据权利要求1所述的流体存储设备，其中所述一段管件的内径小于2mm。
9.一种流体输送设备，该流体输送设备包括来自流体输送装置的出口管、根据权利要求1至8中任一项所述的流体存储设备、和可植入导管，其中所述出口管能通过所述流体存储设备连接至所述可植入导管。
10.根据权利要求9所述的流体输送设备，其中所述出口管、所述流体存储设备和所述可植入导管的内腔的横截面面积基本相等。
11.根据权利要求9所述的流体输送设备，其中所述出口管、所述流体存储设备和所述可植入导管的内腔的直径基本相等。
12.一种流体存储套件，该流体存储套件包括多个根据权利要求1至8中任一项所述的流体存储设备，其中所述多个流体存储设备包括存储不同已知体积的注入液的流体存储设备。
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