CN104169241B - 由醛制备手性酮的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及由对应的β‑或γ‑取代的醛制备手性α‑或β‑取代的酮的方法，其中所述酮具有通式(I)、(III)或(V)并且所对应的醛分别具有通式(II)、(IV)或(VI)，所述方法包括通式(II)、(IV)或(VI)的醛在胺、氧和有机溶剂的存在下反应，其中所述反应是在没有金属类催化剂或金属类氧化剂存在下进行的，其中：R为H、取代或未取代的C1至C10烷基、取代或未取代的C2至C15烯基、取代或未取代的C2至C15炔基、取代或未取代的C3至C15环烷基、取代或未取代的C3至C15环烯基、取代或未取代的C3至C15杂环烷基、取代或未取代的C3至C15杂环烯基、取代或未取代的C6至C15芳基、或者取代或未取代的C6至C15杂芳基；且R'为H、取代或未取代的C1至C10烷基、取代或未取代的C2至C15烯基、取代或未取代的C2至C15炔基、取代或未取代的C3至C15环烷基、取代或未取代的C3至C15环烯基、取代或未取代的C3至C15杂环烷基、取代或未取代的C3至C15杂环烯基、取代或未取代的C6至C15芳基、或者取代或未取代的C6至C15杂芳基。

Description

由醛制备手性酮的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年12月19递交的美国临时专利申请第61/577,508号优先权文件的权益，出于所有目的其内容通过引用全部合并于此。
技术领域
本发明涉及由醛制备手性酮的方法，并且具体为，由对应的β-或γ-取代的醛制备手性α-或β-取代的酮的方法。更具体地，本发明涉及制备手性α-氨基酮、α,α'’-二氨基酮和β-硝基酮的方法。
背景技术
诸如α-氨基酮、α,α’-二氨基酮、β-硝基酮和它们的衍生物的官能化的手性酮是普遍存在于天然产品和制药路线(pharmaceutical leads)中的基本组分(building blocks)和子组分(subunits)。可通过直接的α-取代反应实现手性酮的合成。例如，由偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)通过酮的催化胺化反应已实现了α-氨基酮的合成。该方法尽管成功了但一些缺点在于对不对称酮以及对随后N-N键裂要求的一定程度的苛求条件的区域选择性(regio-selectivities)令人不满意和/或不理想。
最近，用于酯和1,3-二酮化合物的无金属亚硝基苯介导的C-C键裂得到开发。自十九世纪50年代就在强金属氧化剂或催化剂的存在下通过对应的预先形成的烯胺的氧化反应已经研究了手性醛的C-C键裂转化。然而，由于非选择性条件，几乎所有报导的醛的C-C键裂反应都伴随着多种副产物(甚或主要是不理想的产物)的形成而进展缓慢。
因此，仍有需要提供制备官能化的手性酮的方法以克服，或至少减少，上述缺点。
发明内容
本文公开了手性醛通过分子氧(O2)的C-C键裂以便得到旋光富集的或手性的酮，例如α-氨基酮、α,α’-二氨基酮和β-硝基酮。由于大量的制备手性醛的对映选择性方法的有效性与廉价氨基催化剂的使用相结合，本方法因而适用于广泛的有用分子的合成。本方法还激发了开发复杂分子的新的合成方案。
因此，在本发明的一个方面，提供了手性α-或β-取代的酮，所述手性α-或β-取代的酮由对应的β-或γ-取代的醛制备，其中所述酮具有通式(I)、(III)或(V)，
并且所对应的醛分别具有通式(II)、(IV)或(VI)，
所述方法包括通式(II)、(IV)或(VI)的所述醛在胺、氧和有机溶剂的存在下反应，其中所述反应是在没有金属类催化剂或金属类氧化剂存在下进行的。
其中：
R为H、取代或未取代的C1至C10烷基、取代或未取代的C2至C15烯基、取代或未取代的C2至C15炔基、取代或未取代的C3至C15环烷基、取代或未取代的C3至C15环烯基、取代或未取代的C3至C15杂环烷基、取代或未取代的C3至C15杂环烯基、取代或未取代的C6至C15芳基、或者取代或未取代的C6至C15杂芳基；且
R'为H、取代或未取代的C1至C10烷基、取代或未取代的C2至C15烯基、取代或未取代的C2至C15炔基、取代或未取代的C3至C15环烷基、取代或未取代的C3至C15环烯基、取代或未取代的C3至C15杂环烷基、取代或未取代的C3至C15杂环烯基、取代或未取代的C6至C15芳基、或者取代或未取代的C6至C15杂芳基。
在一个实施方式中，所述胺(即氨基催化剂)为
在另一个实施方式中，所述有机溶剂为甲苯。
通过在含氧气氛(例如空气)的存在下进行反应可提供所述氧。
具体实施方式
以下详细描述引用了附图，附图通过图示说明的方式显示了具体细节以及可在其中实现本发明的实施方式。充分详细地描述这些实施方式使本领域技术人员能够实施本发明。在不背离本发明的范围的前提下可应用其它实施方式并且可做出改变。各种实施方式不一定是相互排斥的，这是因为一些实施方式能够与一个或多个其它实施方式相结合而形成新的实施方式。
通过式(1)中说明的当前C-C键裂方法基本上克服或减少了与常规的用于手性酮合成的新键形成反应相关的局限或缺点。
式(1)中的部分X可为氨基-NHBoc，Boc表示二碳酸二叔丁酯保护基。
C-C键裂在合成中具有极大的潜能，但是由于C-C键内在的惰性本质，它依然有部分未开发。现有研究已主要限于过渡金属试剂或催化剂的使用。
本发明人已经惊奇地发现手性醛通过分子氧(O2)的C-C键裂以便得到旋光富集的或手性的酮，例如α-氨基酮、α,α’-二氨基酮和β-硝基酮。由于大量的制备手性醛的对映选择性方法的有效性与廉价氨基催化剂的使用相结合，本方法因而适用于广泛的有用分子的合成。本方法还激发了开发复杂分子的新的合成方案。有利地，本方法不涉及金属类催化剂或金属类氧化剂或试剂的使用，从而避免了涉及使用过渡金属试剂或催化剂的现有方法的缺点。
因此，本发明的一个方面提供了手性α-或β-取代的酮的方法，该酮由对应的β-或γ-取代的醛制备，其中该酮具有通式(I)、(III)或(V)，
并且所对应的醛分别具有通式(II)、(IV)或(VI)，
上述方法包括上述醛在胺、氧和有机溶剂的存在下反应，其中该反应是在没有金属类催化剂或金属类氧化剂存在下进行的。
通过在含氧气氛(例如空气)的存在下进行反应可提供氧。
R可为H、取代或未取代的C1至C10烷基、取代或未取代的C2至C15烯基、取代或未取代的C2至C15炔基、取代或未取代的C3至C15环烷基、取代或未取代的C3至C15环烯基、取代或未取代的C3至C15杂环烷基、取代或未取代的C3至C15杂环烯基、取代或未取代的C6至C15芳基、或者取代或未取代的C6至C15杂芳基。
R'可为H、取代或未取代的C1至C10烷基、取代或未取代的C2至C15烯基、取代或未取代的C2至C15炔基、取代或未取代的C3至C15环烷基、取代或未取代的C3至C15环烯基、取代或未取代的C3至C15杂环烷基、取代或未取代的C3至C15杂环烯基、取代或未取代的C6至C15芳基、或者取代或未取代的C6至C15杂芳基。
单独或组合的术语“脂族的”是指包含至少一个碳原子的直链或支链的烃。脂族包括烷基、烯基和炔基。在某些实施方式中，脂族为选择性取代的，即取代或未取代的。脂族包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丁炔基和丙炔基等，它们中的每个可为选择性选择性取代的。如本文所使用的，脂族并非意在包括环状基团。
术语“选择性取代的”或“取代或未取代的”是指在一个基团中，没有、一个或多于一个氢原子已经被一个或多个基团(例如，但不限于，烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、芳基、烷基芳基或杂芳基)代替。
单独或组合的术语“烷基”是指完全饱和的脂族烃。在某些实施方式中，烷基为选择性取代的，即取代或未取代的。在某些实施方式中，烷基包含1至10个碳原子，例如2至8个碳原子，其中(无论何时以任何以下给出的定义在本文中出现)数值范围，例如“1至10”或者“C1至C10”，是指在给定范围内的各个整数，例如，“C1至C10烷基”意味着只包含1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子或10个碳原子的烷基。烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、戊基、己基、庚基和辛基等。在某些实施方式中，一个或多个碳原子可被杂原子代替而形成杂烷基(参见以下定义)。
单独或组合的术语“烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键(例如两个或三个碳-碳双键)的脂族烃。在某些实施方式中，烯基为选择性取代的，即取代或未取代的。在某些实施方式中，烯基包含2至15个碳原子，例如2至10个碳原子。“C2至C15烯基”意味着只包含2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子、10个碳原子、11个碳原子、12个碳原子、13个碳原子、14个碳原子或15个碳原子的烯基。烯基的实例包括，但不限于，乙烯基、丙烯基、丁烯基、1,4-丁二烯基、戊烯基、己烯基、4-甲基己-1-烯基和4-乙基-2-甲基己-1-烯基等。在某些实施方式中，一个或多个碳原子可被杂原子代替而形成杂烯基(参见以下定义)。
单独或组合的术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键(例如两个或三个个碳-碳三键)的脂族烃。在某些实施方式中，炔基为选择性取代的，即取代或未取代的。在某些实施方式中，炔基包含2至15个碳原子，例如2至10个碳原子。“C2至C15炔基”意味着只包含2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子、6个碳原子、7个碳原子、8个碳原子、9个碳原子、10个碳原子、11个碳原子、12个碳原子、13个碳原子、14个碳原子或15个碳原子的炔基。炔基的实例包括，但不限于，乙炔基、丙炔基和丁炔基等。在某些实施方式中，一个或多个碳原子可被杂原子代替而形成杂炔基(参见以下定义)。
术语“芳族”是指包括具有含4n+2个[π]电子的离域[π]-电子系统的共价闭合的平面环的基团，其中n为整数。芳族环可由五个、六个、七个、八个、九个或多于九个原子形成。芳族可为选择性取代的。芳族基的实例包括，但不限于，苯基、萘基、菲基、蒽基、四氢萘基、芴基、茚基和二氢茚基。术语芳族包括，通过与成环碳原子中的一个连接的例如苯型基团，并且选择性地携带一个或多个选自芳基、杂芳基、环烷基、非芳族杂环、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷基酰胺基、酰基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷基、C1至C6羟基烷基、C1至C6氨基烷基、烷基亚磺酰基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基或三氟代甲基的取代基。在某些实施方式中，芳族基在邻、间和/或对中的一个或多个位置上被取代。包含取代基的芳族基的实例包括，但不限于，苯基、3-卤代苯基、4-卤代苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟代甲氧基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、二甲基苯基、萘基、羟基萘基、羟基甲基萘基、(三氟代甲基)苯基、烷氧基苯基、4-吗啉-4-基苯基、4-吡咯烷-1-基苯基、4-吡唑基苯基、4-三唑基苯基和4-(2-氧代吡咯烷-l-基)苯基。
术语“芳基”是指其中形成环的每个原子为碳原子的芳族环。芳基环可由五个、六个、七个、八个、九个或多于九个碳原子形成。芳基可为选择性取代的。
术语“杂芳基”是指芳族杂环。杂芳基环可由三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或多于九个原子形成。杂芳基可为选择性取代的。杂芳基的实例包括，但不限于，芳族C3至C8杂环基，其包含一个氧或硫原子或者至多四个氮原子，或者一个氧或硫原子和至多两个氮原子的组合物，以及它们的取代的衍生物以及苯并-和吡啶并-稠合的衍生物(例如，通过成环碳原子中的一个连接的)。在某些实施方式中，杂芳基被一个或多个取代基选择性地取代，该取代基独立地选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、烷基酰胺基、酰基、C1至C6烷氧基、C1至C6烷基、C1至C6羟基烷基、C1至C6氨基烷基、C1至C6烷基亚磺酰基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨磺酰基或三氟代甲基。杂芳基的实例包括，但不限于，呋喃、苯并呋喃、噻吩、苯并噻吩、吡咯、吡啶、吲哚、噁唑、苯并噁唑、异噁唑、苯并异噁唑、噻唑、苯并噻唑、异噻唑、咪唑、苯并咪唑、吡唑、吲唑、四唑、喹啉、异喹啉、哒嗪、嘧啶、嘌呤和吡嗪、呋咱、1,2,3-噁二唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、三唑、苯并三唑、喋啶、苯异妥英、噁二唑、苯并吡唑、喹嗪、噌啉、酞嗪、喹唑啉和喹喔啉的未取代的和单或双取代的衍生物。在某些实施方式中，取代基为卤素、羟基、氰基或C1至C6烷基。
术语“非芳族环”是指包含不是芳族的共价闭合环的基团。
术语“脂环族”是指包含非芳族环的基团，其中形成环的每个原子为碳原子。脂环基可由三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或多于九个的碳原子形成。在某些实施方式中，脂环可为选择性取代的，即取代的或未取代的。在某些实施方式中，脂环包含一个或多个不饱和键，例如，一个、两个或三个碳-碳双键。脂环包括环烷基和环烯基。环烷基的实例包括，但不限于，环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷和环庚烷。环烯基的实例包括，但不限于，环戊烯、环戊二烯、环己烯、1,3-环己二烯、1,4-环己二烯和环庚烯。
术语“杂原子”是指除了碳或氢的原子。杂原子通常独立地选自氧、硫、氮和磷，但不限于这些原子。在两个或多个杂原子存在的实施方式中，两个或多个杂原子可彼此相同，或者两个或多个杂原子中的一些或全部可彼此不同。
单独或组合的术语“杂脂族”是指包含脂族烃(例如烷基、烯基和炔基)和一个或多个杂原子的基团。在一些实施方式中，杂脂族为选择性取代的，即，取代或未取代的。某些杂脂族为酰基脂族，其中一个或多个杂原子不在脂族链内。杂脂族包括杂烷基(包括但不限于，酰基烷基)、杂烯基(包括但不限于酰基烯基)和杂炔基(包括但不限于酰基炔基)。杂脂族的实例包括，但不限于，CH3C(＝O)CH2-、CH3C(＝O)CH2CH2-、CH3CH2C(＝O)CH2CH2-、CH3C(＝O)CH2CH2CH2-、CH3OCH2CH2-和CH3NHCH2-等。
术语“杂环”是指包含共价闭合环的基团，其中形成环的至少一个原子为碳原子并且形成环的至少一个原子为杂原子。杂环可由三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或多于九个原子形成。任意数量的这些原子可为杂原子(即，杂环可包含一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或多于九个杂原子)。这里，无论何时指出碳原子在杂环中的数量(例如，C1至C6杂环)，至少一个其它原子(杂原子)必定出现在环中。例如“C1至C6杂环”的命名仅指环中碳原子的数量而不是指环中原子的总数。应理解杂环会在环中具有其他的杂原子。在包含两个或多个杂原子的杂环中，这些两个或多个杂原子可相同或彼此不同。杂环可为选择性取代的。可在杂原子上或通过碳原子与杂环结合。杂环的实例包括杂环烷基(其中该环含有完全饱和的键)和杂环烯基(其中该环含有一个或多个不饱和的键)，例如，但不限于以下这些：
其中，D、E、F和G独立地表示杂原子。D、E、F和G中的每个可彼此相同或不同。
术语“环”是指任意共价闭合的结构。环包括，例如，碳环(如芳基和脂环族)、杂环(如杂芳基和非芳族杂环)、芳族(如芳基和杂芳基)和非芳族(如脂环族和非芳族杂环)。环可为选择性取代的。
术语“烷基芳基”是指包含结合到烷基的芳基的基团。
不希望被任何理论束缚，假定式(1)通过以下反应机理进行：假设C-C键裂反应通过二氧杂环丁中间体(iv)的分解进行，参见以下路线1。通过NMR(1H和13C NMR)和质谱分析法没有成功检测到中间体(iv)及其前驱体(iii)。通过淀粉-碘化物测试获得了一个表明过氧化氢中间体(iii)存在的证据。然而准确的反应机理仍然不明确，二氧杂环丁烷中间体(iv)的分解可遵循协同的途径。如果该类型的二氧杂环丁烷分解与在过渡态形成的一些C-C和O至O键断裂协同进行，取代基(R)效应将会显著，反之亦然。观察到改变曼尼希加合物(Mannich adducts)(参见实施例3，表2，第1至4项)的R取代基对反应时间具有显著的效果。
路线1：假定的反应机理
本发明人已经探究了在式(1)中阐明的用于进行氧化性C-C键裂的各种催化剂系统和反应条件。模型反应示于表1中，已经采用了以下实施例2并且工艺参数因而优化如实施例2所述。
在多种实施方式中，胺为通式(VII)的化合物，
R1-NHR2 (VII)，
其中，
R1为取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的脂环、取代或未取代的杂脂环、取代或未取代的烷基环烷基、取代或未取代的烷基杂环烷基；并且
R2为H或与R1结合而连同它们所连接的氮一起形成环状基团，该环状基团选自取代或未取代的杂环烷基和取代或未取代的杂芳基。
在某些实施方式中，通式(VII)的胺选自由 和它们的混合物组成的组。
在一个实施方式中，通式(VII)的胺为在多种实施方式中，有机溶剂为甲苯、CH2CN或CH3C1。例如，有机溶剂可为甲苯。
通过在介于40℃和80℃之间的温度范围内(例如约40℃、约45℃、约50℃、约55℃、约60℃、约65℃、约70℃、约75℃或约80℃)加热醛可使通式(II)、(IV)或(VI)的醛反应。
在多种实施方式中，通过在50℃加热使通式(II)、(IV)或(VI)的醛反应。
在多种实施方式中，在甲苯的存在下通过在50℃加热使通式(II)、(IV)或(VI)的醛反应。
在多种实施方式中，加热通式(II)、(IV)或(VI)的醛进行介于1小时和48小时之间的一段时间，例如介于1小时和36小时之间、介于1小时和24小时之间、或者介于4小时和24小时之间。例如，加热通式(II)、(IV)或(VI)的醛可进行1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、13小时、14小时、15小时、16小时、17小时、18小时、19小时、20小时、21小时、22小时、23小时或24小时。
在某些实施方式中，在甲苯的存在下通过在50℃加热4小时至24小时(例如4小时)可使通式(II)、(IV)或(VI)的醛反应。
在多种实施方式中，反应在介于1atm和15atm之间的压力下进行，例如1atm、2atm、3atm、4atm、5atm、6atm、7atm、8atm、9atm、10atm、11atm、12atm、13atm、14atm或15atm。在一个实施方式中，反应在10atm下进行。
在某些实施方式中，在甲苯的存在下通过在10atm于50℃加热4小时至24小时(例如4小时)可使通式(II)、(IV)或(VI)的醛反应。
在另一些实施方式中，上述酮具有通式(I)并且对应的醛具有通式(III)。在该实施方式中，R可选自由甲基、异丙基、正丁基、苄基和7-辛烯基组成的组。在该进一步的实施方式中，R'可选自由苯基、4-OMe-C6H4、4-Cl-C6H4、4-F-C6H4、4-Br-C6H4、2-Me-C6H4、3-Me-C6H4、4-Me-C6H4和2-Naph组成的组。
在其它实施方式中，上述酮具有通式(III)并且对应的醛具有通式(IV)。在该实施方式中，R和R'中的每个可独立地选自由H、F、甲基和甲氧基组成的组。
在又一些其它的实施方式中，上述酮具有通式(V)并且对应的醛具有通式(VI)。在该实施方式中，R可选自由甲基、异丙基、正丙基和正丁基组成的组。在该进一步的实施方式中，R'可选自由苯基、4-OMe-C6H4、4-Cl-C6H4、4-F-C6H4、4-Br-C6H4、C6H11、异丙基和正丁基组成的组。
综上所述，本发明人已开发了对于通过在原位形成的烯胺中间体的手性醛的C-C键裂，使用分子O2作为单独的氧化剂用于手性酮合成的无金属方法。使用本方法，α-氨基酮、β-硝基酮和α,α’-二氨基酮，作为天然产品和制药路线中的基本组分和子组分，可由容易获得的底物制备成具有高的光学纯度。而且，α-氨基酮含有的官能团适于进一步转化为例如羟基胺的有用分子并进一步转化为手性噁唑烷酮(用作手性助剂)和氮丙啶(参见路线2)。
路线2：噁唑烷酮和氮丙啶的合成
如实施例19和24所证明的，α,α’-二氨基酮产物会易于转化成光学纯的二氨基醇，其中该二氨基醇的类似物在HIV-1蛋白酶抑制剂中是关键片段(参见路线3)。
路线3：二氨基酮转为二氨基醇(HIV-1蛋白酶抑制剂的关键子组分)
β-硝基酮也含有适于进一步转化为例如β-氨基酮和1,3-氨基醇的有用分子(用作非对称合成中的手性配体)的官能团和许多其它官能团(参见路线4)。
路线4.
为了容易理解本发明并付诸实践，现将通过以下非限制性实施例描述具体实施方式。
实施例
实施例1：常规方法和材料
除了在使用前通过蒸馏或柱色谱法纯化醛之外，按原样使用从Alfa Aesar或Aldrich购买的可商业获得的材料。在JEOL ECA400(400MHz)或Bruker AV400(400MHz)光谱仪上记录质子核磁共振(1H NMR)谱。以百万分率记录(ppm，δ)相对于四甲基硅烷(δ0.00)或氯仿(δ＝7.26，单峰)化学位移。1H NMR分裂模式(splitting pattems)定为单峰(s)、二重峰(d)、三重峰(t)、四重峰(q)、dd(双二重峰)和m(多重峰)等。在多重锋出现的基础上分配所有的一级分裂模式。不容易解释的分裂模式被定为多重峰(m)或宽峰(br)。在JEOLECA400(400MHz)(100MHz)或Bruker AV400(400MHz)(100MHz)光谱仪上记录碳核磁共振(13CNMR)谱。在Finnigan MAT95XP质谱仪(Thermo Electron Corporation)上进行高分辨质谱分析(HRMS)。使用Shimadzu LC-20AD HPLC工作站通过手性相(chiral phase)HPLC分析进行ee的测定。在PerkinElmer Model341数字旋光仪上使用具有10mm程长(path length)的0.5mL管(cell)测量旋光度并且记录如下：[α]D rt(以g每mL溶剂计的c)。在Merck60F254预涂布的硅胶板(0.2mm厚)上进行分析薄层色谱法(TLC)。使用UV灯或茚三酮染色剂进行显色。在Parr高压反应器(125ml)中进行高压反应。特别在升高的温度下使用甲苯/O2时采取特殊预防措施。
实施例2：模型反应优化
首先使用曼尼希加合物2a作为模型底物以开发氧化性裂解方法来提供α-氨基酮1a作为预定产物(表1)。使用列表的方案从容易购得的材料(醛和芳基亚胺)和廉价的脯氨酸催化剂开始的不用柱色谱法以基本上纯的形式制备曼尼希加合物底物。为了操作简易并且为了在制备含有官能团的这些手性醛的预形成的烯胺中避免复杂化，烯胺中间体在原位形成。在烯胺氧化的文献中已知的环状仲胺(例如吡咯烯(pyrrolidene)、哌啶和吗啉)的初步检测在一系列条件下(表1，第1至4项)使用金属类氧化剂或金属催化剂，没有带来酮产物1a的可检测的量。另外的研究显示，在O2存在下于50℃使用伯胺可使酮产物1a具有12％至34％的分离收率并且富电子苯胺比烷基胺表现得更好(表1，第5至10项)。因此选择廉价的对甲氧基苯胺(F)用于进一步的优化。在甲苯中十个大气压的O2和50℃下存在一当量的苯胺F时，，可以91％的收率和99％的ee获得酮产物1a(表1，第12项)。非常幸运地看到在酮产物1a的手性中心上没有明显的损失(erosion)。增加胺试剂的用量超过100mol％没有显示出额外的改善(表1，第13项)。简要的溶剂筛选(表1，第14-15项)表明甲苯是溶剂的优选。
表1.模型反应优化。
[a]醛2a(0.15mmol；99％ee,>20:1dr)和胺(0.15mmol)在1.5mL溶剂中24小时。[b]分离收率。[c]通过手性相HPLC分析测定。[d]20mol％金属催化剂。[e]通过TLC和粗1H NMR分析。[f]使用2.0eq.的胺。
实施例3：α-氨基酮的合成
向装备有磁力搅拌棒的Parr高压反应器中加入醛2a(0.050g，0.15mmol)、对甲氧基苯胺(0.018g，0.15mmol)和甲苯(1.5mL)。然后用O2充满反应器以达到10个大气压的压力。在室温下搅拌反应混合物1小时(假定用于亚胺/烯胺形成)，然后在50℃下搅拌24小时(用于其它底物，精确的反应温度和时间示于表2中)。在醛完全消耗之后，如通过TLC(以及必要时粗1H NMR分析)所表明的，反应混合物在真空中浓缩。所得残留物的柱色谱(己烷:EtOAc)提供了理想的91％收率的淡黄色油状α-氨基酮1a(0.043g，0.013mmol)
检查具有不同R和R'取代基(表2)的氨基醛(2)的范围。当R为甲基(表2，第1项)或正烷基(表2，第2项)时并且R'为苯基时，在室温下1小时至4小时完成反应而提供了具有优异收率和光学纯度的对应的酮产物。随着在R取代基上的其他变化，例如烯基、支链烷基或芳基或苄基，需要更长的反应时间(14小时至36小时)和更高的温度(50℃)(表2，第3至5项)。然后研究了芳基/R’基团上取代基的电子性质的作用(表2，第6至11项)。反应继续进行在24小时至48小时内完成，使在R'基团上同时具有供电子(表2，第6至7项，第12至14项)和吸电子(表2，第8至11项)取代基的产物具有优异的收率和光学纯度。R'芳基上的取代基模式(邻-、间-和对-)显示没有观察到对反应结果的影响(表2，第12至14项)。
表2.α-氨基酮的合成。[a]
[a]2(0.15mmol；ee>97％，且dr>20:1)，F(0.15mmol)，1.5mL甲苯，O2(10atm)。[b]1的分离收率。[c]通过手性相HPLC测定。[d]在RT下反应。
为进一步证实本方法的简单，在克量度的合成(式2)中将列表的催化的曼尼希反应(J.W.Yang,M.Stadler,B.List,Nature Protocols,2007,2,1937-1942)与我们的氧化裂解结合于“单釜”操作中。将粗曼尼希反应混合物直接浓缩并且经历标准氧化裂解条件(表1，第12项)以提供具有76％总收率和87％ee的对应的酮产物1a。较低的87％ee是由在曼尼希反应步骤中引入的残留的脯氨酸催化剂所致。因此在氧化裂解步骤之前简单的水预检(aqueous work-up)(w/o，曼尼希加合物2a的色谱纯化)可解决该问题。然后获得具有72％总收率和96％ee的酮产物。需注意的是按照上述文献工序经通过过滤而纯化曼尼希加合物2a导致一些产物损失。这里直接的萃取表现最佳。
实施例4：(R)-叔丁基l-(4-甲氧基苯基)-2-氧代己基氨基甲酸酯(1a)
根据一般工序制备标题化合物：黄色油，91％收率；[α]D20＝-224.5°(c＝0.015g/mL，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(d，J＝8.3Hz，2H)，6.85(d，J＝8.4Hz，2H)，5.85(d，J＝5.5Hz，1H)，5.20(d，J＝6.3Hz，1H)，3.78(s，3H)，2.38-2.27(m，2H)，1.55-1.25(m，11H)，1.22-1.08(m，2H)，0.78(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ206.3，159.5，154.8，129.0，114.4，79.6，63.3，55.2，39.2，28.2，28.1，25.7，22.0，13.6；HRMS(ESI)计算C20H26NO4(M+l)+：344.1862，实测：344.1859；HPLC分析:99％ee(手性(Chiralcel)AD-H，02:98iPrOH/己烷，0.50mL/分钟)，Rt(较小)＝37.8分钟，Rt(较大)＝52.1分钟。
实施例5：(R)-叔丁基2-氧代-l-苯基丙基氨基甲酸酯(1b)
根据一般工序制备标题化合物：黄色油，83％收率；HPLC分析:92％ee(手性AD-H，02:98iPrOH/己烷，0.50mL/分钟)，Rt(较小)＝26.6分钟，Rt(较大)＝39.2分钟。
实施例6：(R)-叔丁基2-氧代-l-苯基己基氨基甲酸酯(1c)
根据一般工序制备标题化合物：黄色油，92％收率；HPLC分析:99％ee(手性AD-H，02:98iPrOH/己烷，0.50mL/分钟)，Rt(较小)＝21.0分钟，Rt(较大)＝31.4分钟。
实施例7：(R)-叔丁基2-氧代-l-苯基癸-9-烯基氨基甲酸酯(1d)
根据一般工序制备标题化合物：黄色油，89％收率；[α]D 20＝-150.3°(c＝0.011g/mL，CHCl3)；lH NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.20(m，5H)，5.91(d，J＝5.3Hz，1H)，5.74(m，1H)，5.26(d，J＝6.3Hz，1H)，4.98-4.86(m，2H)，2.42-2.26(m，2H)，1.96(dd，J＝7.0，14.3Hz，2H)，1.58-1.33(m，11H)，1.28-1.20(m，3H)，1.21-1.04(m，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ206.1，154.9，139.0，137.1，129.1，128.4，127.9，114.3，79.8，64.2，39.5，33.6，28.7，28.6，28.3，23.6；HRMS(ESI)计算C23H30NO3Na(M+Na)+:368.2226，实测：368.2238；HPLP分析:97％ee(手性OD-H，03:97iPrOH/己烷，0.50mL/分钟)，Rt(较大)＝14.0分钟，Rt(较小)＝18.7分钟。
实施例8：(R)-叔丁基3-甲基-2-氧代-l-苯基丁基氨基甲酸酯(1e)
根据一般工序制备标题化合物：黄色油，83％收率；[α]D 20＝-205.5°(c＝0.008g/mL,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDC13)δ7.39-7.24(m，5H)，5.92(d，J＝4.4Hz,1H)，5.42(d，J＝6.5Hz，1H)，2.72-2.60(m，1H)，1.40(s，9H)，1.14(d，J＝7.1Hz，3H)，0.84(d，J＝6.6Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ209.8，154.7，136.9，129.0，128.3，128.0，79.7，62.6，37.5，28.2，19.2，17.9；HRMS(ESI)计算C18H22NO3Na(M+Na)+：300.1600，实测：300.1601；HPLC分析：92％ee(手性AD-H，02:98iPrOH/己烷，0.50mL/分钟)，Rt(较小)＝20.0分钟，Rt(较大)＝27.4分钟。
实施例9：(R)-叔丁基-2-氧代-l,3-二苯基丙基氨基甲酸酯(1f)
根据一般工序制备标题化合物：白色固体，88％收率；[α]D 20＝-167.5°(c＝0.014g/mL,CHCl3)；1H NMR)400MHz，CDC13)δ7.41-7.33(m，2H)，7.33-7.19(m，6H)，6.98(dd，J＝1.6，7.6Hz，2H)，5.88(d，J＝4.4Hz，1H)，5.38(d，J＝6.3Hz，1H)，3.65(bs，2H)，1.38(s，9H)；13C NMR(100MHz，CDC13)δ203.3，154.8，136.6，133.1，129.5，129.2，128.6，128.2，127.2，79.9，63.7，46.3，28.3；HRMS(ESI)计算C20H23NO3Na(M+Na)+：348.1576，实测：348.1587；HPLC分析：99％ee(手性AS-H，03:97iPrOH/己烷，0.50mL/分钟)，Rt(较小)＝9.6分钟，Rt(较大)＝20.3分钟。
实施例10：(R)-叔丁基1-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-2-氧代丁基氨基甲酸酯(1g)
根据一般工序制备标题化合物：白色固体，71％收率；[α]D 20＝-188.0°(c＝0.010g/mL，CHCl3)；1H NMR400MHz，CDCl3)δ7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，6.86(d，J＝8.8Hz，2H)，5.86(d，J＝5.5Hz，1H)，5.35(d，J＝6.5Hz，1H)，3.79(s，3H)，2.71-2.58(m，1H)，1.40(s，9H)，1.12(d，J＝7.1Hz，3H)，0.85(d，J＝6.6Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ210.0，159.5，154.8，129.3，128.9，114.4，79.6，61.8，55.2，37.5，28.3，19.2，18.0；HRMS(ESI)计算C17H25NO4Na(M+Na)+:330.1681实测：330.1685；HPLC分析：99％ee(手性AD-H，03:97iPrOH/己烷，0.50mL/分钟)，Rt(较小)＝26.0分钟，Rt(较大)＝33.8分钟。
实施例11：(R)-叔丁基1-(4-氯代苯基)-2-氧代己基氨基甲酸酯(1h)
根据一般工序制备标题化合物：白色固体，76％收率；[α]D20＝-141.1°(c＝0.012g/mL，CHC13)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.31(m,2H)，7.28-7.20(m，2H)，5.96(d，J＝4.8Hz，1H)，5.23(d，J＝5.9Hz，1H)，2.44-2.25(m，2H)，1.56-1.33(m,11H)，1.24-1.09(m，2H)，0.81(t，J＝7.3Hz，3H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ205.4，154.7，135.7，134.3，129.2，129.1，79.9，63.4，39.2，28.2，25.6，22.0，13.6；HRMS(ESI)计算C19H23NO3Cl(M+l)+：348.1366，实测：348.1381；HPLC分析：95％ee(手性AD-H,02:98iPrOH/己烷,0.50mL/分钟)，Rt(较小)＝22.5分钟，Rt(较大)＝40.8分钟。
实施例12：(R)-叔丁基1-(4-氯代苯基)-3甲基-2-氧代丁基氨基甲酸酯(1i)
根据一般工序制备标题化合物：白色固体，74％收率；[α]D20＝-214.0°(c＝0.010g/mL，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.25(d，J＝8.2Hz，2H)，5.98(d，J＝4.8Hz，1H)，5.38(d，J＝6.1Hz，1H)，2.72-2.58(m，1H)，1.40(s，9H)，1.14(d，J＝7.0Hz,3H)，0.86(d，J＝6.6Hz，3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ209.2，154.6，135.6，134.3，129.3，129.2，79.9，61.9，37.5，28.2，19.1，17.9；HRMS(ESI)计算C16H23NO3Cl(M+l)+：312.1366，实测:312.1343；HPLC分析:88％ee(手性AD-H，02:98iPrOH/己烷，0.50mL/分钟)，Rt(较小)＝20.5分钟，Rt(较大)＝31.8分钟。
实施例13：(R)-叔丁基1-(4-氟代苯基)-2-氧代己基氨基甲酸酯(1j)
根据一般工序制备标题化合物：白色固体，81％收率；[α]D20＝-180.5°(c＝0.013g/mL，CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32-7.24(m，2H)，7.09-7.02(m，2H)，5.94(d，J＝4.7Hz，1H)，5.25(d，J＝6.0Hz，1H)，2.43-2.27(m，2H)，1.57-1.24(m，11H)，1.24-1.09(m，2H)，0.80(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ205.7，162.6，154.8，133.0，129.6，129.5，116.1，115.9，79.9，63.3，39.2，28.2，25.6，22.0，13.6；HRMS(ESI)计算C17H25FNO3(M+l)+：310.1818，实测:310.1848；HPLC分析：91％ee(手性AD-H，03:97iPrOH/己烷，0.50mL/分钟)，Rt(较小)＝17.2min，Rt(较大)＝30.7分钟。
实施例14：(R)-叔丁基1-(4-溴代苯基)-2-氧代己基氨基甲酸酯(1k)
根据一般工序制备标题化合物：白色固体，86％收率；[α]D 20＝-187.0°(c＝0.011g/mL，CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.50(d，J＝7.9Hz,2H)，7.18(d，J＝7.9Hz，2H)，5.96(d，J＝3.2Hz，1H)，5.21(d，J＝5.6Hz，1H)，2.44-2.26(m,2H)，1.58-1.25(m，11H)，1.25-1.11(m,2H)，0.80(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3)δ205.3，154.7，136.3，132.2，129.4，122.4，79.9，63.5，39.2，28.2，25.6，22.0，13.6；HRMS(ESI)计算C17H24NO3BrNa(M+Na)+：392.0837，实测：392.0828；HPLC分析：96％ee(手性OD-H，01:99iPrOH/己烷，0.50mL/分钟)，Rt(较大)＝14.3分钟，Rt(较小)＝17.9分钟。
实施例15：(R)-叔丁基2-氧代-1-邻甲苯基己基氨基甲酸酯(1l)
根据一般工序制备标题化合物：白色固体，87％收率；[α]D20＝-212.3°(c＝0.011g/mL,CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21-7.10(m，3H)，7.04(d，J＝7.2Hz，1H)，5.76(d，J＝6.4Hz，1H)，5.50(d，J＝6.6Hz，1H)，2.51(s，3H)，2.38-2.17(m，2H)，1.56-1.22(m，11H)，1.22-1.08(m，2H)，0.79(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ206.4，154.9，136.6，135.2，131.1，128.2，127.5，126.5，79.6，60.7，39.1，28.2，25.6，21.9，19.6，13.5；HRMS(ESI)计算C18H28NO3(M+l)+：306.2069，实测：306.2027；HPLC分析：98％ee(手性OD-H，02:98iPrOH/己烷，0.50mL/分钟)，Rt(较大)＝9.6分钟，Rt(较小)＝13.6分钟。
实施例16：(R)-叔丁基2-氧代-1-间甲苯基己基氨基甲酸酯(1m)
根据一般工序制备标题化合物：白色固体，91％收率；[α]D20＝-232.0°(c＝0.015g/mL，CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDC13)δ7.26-7.20(m,1H),7.12-7.01(m，2H)，5.87(d，J＝5.5Hz，1H)，5.22(d，J＝6.5Hz，1H)，2.41-2.26(m，5H)，1.56-1.22(m，10H)，1.22-1.08(m，2H)，0.78(t，J＝7.6Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ206.1，154.8，138.7，136.8，129.1，128.8，128.4，124.8，79.6，64.0，39.1，28.2，25.6，21.9，21.3，13.6；HRMS(ESI)计算C18H28NO3(M+l)+：306.2069，实测：306.2027；HPLC分析：99％ee(手性OD-H，03:97iPrOH/己烷，0.50mL/分钟)，Rt(较大)＝16.9分钟，Rt(较小)＝20.3分钟。
实施例17：(R)-叔丁基2-氧代-1—对甲苯基己基氨基甲酸酯(1n)
根据一般工序制备标题化合物：白色固体，94％收率；[α]D20＝-240.3°(c＝0.012g/mL，CHC13)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.22-7.13(m，4H)，5.88d，J＝5.5Hz，1H)，5.24(d，J＝6.4Hz，1H)，2.44-2.26(m，5H)，1.59-1.26(m，11H)，1.25-1.08(m，2H)，0.79(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ206.1，154.8，138.1，134.0，129.7，127.6，79.6，63.7，39.1，28.2，25.6，21.9，21.0，13.6；HRMS(ESI)计算C18H28NO3(M+l)+：306.2069，实测：306.2027；HPLC分析：99％ee(手性AD-H，02:98iPrOH/己烷，0.50mL/分钟)，Rt(较小)＝23.8分钟，Rt较大)＝32.0分钟。
实施例18：(R)-叔丁基1-(萘-2-基)-2-氧代己基氨基甲酸酯(1o)
根据一般工序制备标题化合物：白色固体，81％收率；[α]D20＝-227.5°(c＝0.010g/mL,CHCl3)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86-7.78(m，4H)，7.55-7.43(m，2H)，7.38-7.31(m，1H)，6.05(d，J＝5.4Hz，1H)，5.44(d，J＝6.2Hz，1H)，2.49-2.28(m，2H)，1.60-1.32(m，11H)，1.21-1.06(m，2H)，0.77(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ206.0，154.8,134.5，133.3，133.1，129.0，128.0，127.7，127.5，126.4，124.9，79.8，64.2，39.4，28.2，25.6，22.0，13.6；HRMS(ESI)计算C21H28NO3(M+l)+：342.2069，实测：342.2091；HPLC分析：97％ee(手性OD-H，01:99iPrOH/己烷，0.50mL/分钟)，Rt(较大)＝19.2分钟，Rt(较小)＝22.3分钟。
实施例19：α,α’-二氨基酮的合成
将上述氧化裂解方法扩展至α,α’-二氨基酮的不对称合成(表3)。首先使前驱体醛4a经历表2中使用的标准条件(1当量F，10atm O2)。然而，酮产物3a作为非对映异构体混合物(dr～7:3)获得。另外的研究显示残留的胺F可调和酮产物的差向异构化。通过降低胺F到0.7当量，可获得具有可接受的收率产物3a并且产物3a基本上作为具有97％ee的单一非对映异构体。α,α’-二氨基酮产物可容易地转化成光学纯的二氨基醇类(式3)，该氨基醇类的类似物在HIV-1蛋白酶抑制剂中是关键片段。
向装备有磁力搅拌棒的Parr高压反应器中加入二氨基醛4a(0.050g，0.11mmol)、对甲氧基苯胺(0.009g，0.07mmol)和甲苯(1.5mL)。然后用O2充满反应器以达到10个大气压的压力。在室温下搅拌反应混合物1小时，随后在50℃下搅拌36小时。在胺完全消耗之后(经对应的亚胺/烯胺中间体)，如通过TLC(和必要时粗的1H NMR分析)所表明的，在真空中浓缩反应混合物。所得残留物的柱色谱(己烷:EtOAc)提供了理想的62％收率的白色固体α,α’-二氨基酮3a(0.030g，0.006mmol)。
表3.α,α’-二氨基酮的合成。[a、b、c、d]
[a]4(0.10mmol；ee>99％；dr>20:1)，F(0.07mmol)，O2(10atm)，1.5mL甲苯，[b]分离收率。[c]经1H NMR测定dr。[d]经手性相HPLC测定ee。[e]反应时间为16小时。
实施例20：叔丁基(1R,3R)-2-氧代-1,3-二苯基丙烷-1,3-二基二氨基甲酸酯(3a)
根据一般工序制备标题化合物：白色固体，62％收率；[α]D20＝-195.5°(c1.5,CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.30(m，5H)，7.26-7.14(m，5H)，5.78(bs，2H)，5.23(d，J＝6.3Hz，2H)，1.33(s，18H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ201.7，154.3，136.2，129.4，128.8，128.1，79.9，60.6，28.1；HRMS(ESI)计算C25H32N2O5Na(M+Na)+：463.2209，实测：463.2218；HPLC分析：97％ee(手性OD-H，02:98iPrOH/己烷，0.50mL/分钟)，Rt(较大)＝22.7分钟，Rt(较小)＝25.1分钟。
实施例21：叔丁基(1R,3R)-1,3-双(4-甲氧基苯基)-2-氧代丙烷-1,3-二基(giyl) 二氨基甲酸酯(3b)
根据一般工序制备标题化合物：白色固体，68％收率；[α]D20＝-177.3°(c＝0.013g/mL,CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12(d，J＝7.7Hz,4H)，6.90(d，J＝8.5Hz，4H)，5.73(bs，2H)，5.18(d，J＝6.2Hz，2H)，3.82(s，6H)，1.34(s，18H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ201.1，159.9，154.4，129.3，128.3，114.8，79.8，60.2，55.3，28.2；HRMS(ESI)计算C27H36N2O7Na(M+Na)+：523.2420，实测：523.2437；HPLC分析：99％ee(手性OD-H，02:98iPrOH/己烷，0.50mL/分钟)，Rt(较小)＝37.3分钟，Rt(较大)＝41.3分钟。
实施例22：叔丁基(1R,3R)-2-氧代-1,3-二对甲苯基丙烷-1,3-二基二氨基甲酸酯 (3c)
根据一般工序制备标题化合物：白色固体，62％收率；[α]D20＝-179.2°(c＝0.011g/mL,CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(d，J＝7.7Hz,4H)，7.08(d，J＝6.9Hz，4H)，5.75(bs，2H)，5.18(d，J＝6.4Hz，2H)，2.35(s，6H)，1.33(s，18H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ202.0，154.4，138.7，133.3，130.1，128.0，79.8，60.7，28.3，21.2；HRMS(ESI)计算C27H36N2O5Na(M+Na)+：491.2522，实测：491.2506；HPLC分析：99％ee(手性OD-H，02:98iPrOH/己烷，0.50mL/分钟)，Rt(较大)＝15.8分钟，Rt(较小)＝18.8分钟。
实施例23：叔丁基(1R,3R)-1,3-双(4-氟代苯基)-2-氧代丙烷-1,3-二基二氨基甲 酸酯(3d)
根据一般工序制备标题化合物：白色固体，68％收率；[α]D20＝-189.3°(c＝0.008g/mL,CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.27-7.16(m,4H)，7.15-7.06(m，4H)，5.72(bs，2H)，5.20(d，J＝5.9Hz，2H)，1.35(s，18H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ201.5，162.9，154.3，131.8，129.6，129.8，116.6，116.3，80.2，60.2，28.2；HRMS(ESI)计算C25H30N2O5Na(M+Na)+：499.2020，实测：499.2018；HPLC分析：99％ee(手性OD-H，02:98iPrOH/己烷，0.50mL/分钟)，Rt(较小)＝19.8分钟，Rt(较大)＝37.3分钟。
实施例24：二氨基酮到二氨基醇类(HIV-1蛋白酶抑制剂的关键子组分)的合成：叔 丁基(1R,3R)-2-羟基-1,3-双(4-甲氧基苯基)丙烷-1,3-二基二氨基甲酸酯(5)
澄清油，定量收率；[α]D20＝-151.3°(c＝0.011g/mL,CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(d，J＝8.4Hz，2H)，7.10(d，J＝8.6Hz，2H)，6.86(t，J＝8.2Hz，4H)，5.51(bs，1H)，5.00(d，J＝6.2Hz，1H)，4.45(bs，1H)，4.32(t，J＝7.1Hz，1H)，4.21(bs，1H)，3.79(s，6H)，3.62(bs，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ159.3，159.0，155.2，130.2，129.3，128.5，114.2，113.8，80.1，79.5，56.2，55.2，55.1，28.3，28.2；HRMS(ESI)计算C27H39N2O7Na(M+1)+：503.2757，实测：503.2742。
实施例25：β-硝基酮的合成
进一步证明了本方法在制备手性α官能化的酮时的可行性。通过对应的易于获得的γ-硝基醛的C-C键裂合成了β-硝基酮6(表4)。使用金属类氧化剂或者催化剂仍然不成功。在非常微小的改变(例如，使用0.9当量的胺F，以避免酮产物外消旋作用)之后，在以上使用的分子O2的条件下无金属条件在这里表现有效。简要地检查反应的范围(表4)。具有R作为正烷基和支链烷基取代基的醛(7)可使产物具有良好的ee和收率(表4，6b和6c)。除了当缺电子芳基取代基(表4，6e)存在时初始β-硝基酮产物(在C-C裂解反应和粗1H-NMR分析过程中稳定)在SiO2柱色谱过程中经历随后的E2-消除以外，R'取代基可为芳基或者烷基。。值得注意的是具有相对低dr的醛底物(7)可用于提供高ee的酮产物(6)。
向装备有磁力搅拌棒的Parr高压反应器中加入醛7a(0.05g，0.24mmol)、对甲氧基苯胺(0.026g，0.21mmol)和甲苯(1.5mL)。然后用O2充满反应器以达到10个大气压的压力。在室温下搅拌反应混合物1小时，随后在50℃下搅拌48小时。在醛几乎完全消耗之后(没有检测到亚胺/烯胺时)，如通过TLC(和必要时粗的1H NMR分析)所表明的，在真空中浓缩反应混合物。所得残留物的柱色谱(己烷:EtOAc)提供了理想的76％收率的淡黄色油状β-硝基酮6a(0.035g，0.18mmol)。
表4：β-硝基酮的合成。[a、b、c]
[a]7(0.24mmol)，F(0.21mmol)，O2(10atm)，甲苯(1.5mL)。
[b]分离收率。[c]经手性相HPLC测定ee。[d]醛底物(7)的dr。
实施例26：(S)-4-硝基-3-苯基丁-2-酮(6a)
根据一般工序制备标题化合物：黄色油，76％收率；[α]D20＝-254.6°(c＝0.010g/mL,CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.33(m，3H)，7.,23-7.18(m，2H)，5.14(dd，J＝9.2，14.5Hz，1H)，4.54(dd，J＝5.3，9.1Hz，1H)，4.45(dd，J＝5.3，14.5Hz，1H)，2.17(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ204.1，132.8，129.7，128.9，128.3，75.2，55.8，28.7；HRMS(ESI)计算C10H12NO3(M+1)+：194.0817，实测：194.0802；HPLC分析：91％ee(手性AS-H，02:98iPrOH/己烷，0.50mL/分钟)，Rt(较小)＝57.7分钟，Rt(较大)＝65.3分钟。
实施例27：(S)-1-硝基-2-苯基庚-3-酮(6b)
根据一般工序制备标题化合物：黄色油，82％收率；[α]D20＝-191.5°(c＝0.012g/mL,CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.30(m,3H),7.19(dd，J＝1.6，7.6Hz，2H)，5.14(dd，J＝9.1，14.4Hz，1H)，4.52(dd，J＝5.2，9.3Hz，1H)，4.44(dd，J＝5.1，14.4Hz，1H)，2.54-2.35(m，2H)，1.60-1.41(m，2H)，1.27-1.11(m，2H)，0.81(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ206.5，132.9，129.5，128.7，128.3，75.2，55.1，41.0，25.5，21.9，13.6；HRMS(ESI)计算C13H17NO3Na(M+Na)+：258.1106，实测：258.1125；HPLC分析：86％ee(手性AS-H，03:97iPrOH/己烷，0.50mL/分钟)，Rt(较大)＝31.1分钟，Rt(较小)＝34.4分钟。
实施例28：(S)-4-甲基-1-硝基-2-苯基戊-3-酮(6c)
根据一般工序制备标题化合物：黄色油，87％收率；[α]D20＝-169.5°(c＝0.011g/mL,CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.32(m,3H),7.23-7.18(m,2H),5.15(dd,J＝9.6,14.6Hz,1H),4.71(dd,J＝9.6，5.0Hz，1H)，4.44(dd，J＝5.0，14.6Hz，1H)，2.78-2.66(m，1H)，1.18(d，J＝7.1Hz，3H)，0.93(d，J＝6.7Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ210.1，132.9，129.5，128.7，128.4，75.3，53.5，39.4，18.9，17.9；HRMS(ESI)计算C12H16NO3(M+1)+：222.1130，实测：222.1114；HPLC分析：92％ee(手性AS-H，05:95iPrOH/己烷，0.50mL/分钟)，Rt(较大)＝21.0分钟，Rt(较小)＝27.1分钟。
实施例29：(S)-3-(4-甲氧基苯基)-4-硝基丁-2-酮(6d)
根据一般工序制备标题化合物：黄色油，84％收率；[α]D20＝-320.5°(c＝0.010g/mL,CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.12(d,J＝8.8Hz，2H)，6.90(d，J＝8.8Hz，2H)，5.08(dd，J＝8.6，14.0Hz，1H)，4.49-4.37(m，2H)，3.80(s，3H)，2.16(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ204.3，159.8，129.4，124.5，115.0，75.2，55.2，55.0，28.5；HRMS(ESI)计算C11H14NO4(M+1)+：224.0923，实测：224.0936；HPLC分析：93％ee(手性AS-H，10:90iPrOH/己烷，0.50mL/分钟)，Rt(较小)＝52.5分钟，Rt(较大)＝60.2分钟。
实施例30：3-(4-溴代苯基)丁-3-烯-2-酮(6e)
根据一般工序制备标题化合物：黄色油，81％收率；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52-7.47(m，2H)，7.21-7.17(m，2H)，6.21(s，1H)，6.01(s，1H)，2.45(s，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ198.7，148.3，135.7，131.2，130.2，126.6，122.4，27.4；HRMS(ESI)计算C10H10OBr(M+1)+：224.9915，实测：224.9901。
实施例31：(S)-3-环己基-4-硝基丁-2-酮(6f)
根据一般工序制备标题化合物：黄色油，86％收率；[α]D20＝-82.5°(c＝0.016g/mL,CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.85(dd，J＝10.7，14.8Hz，1H)，4.35(dd，J＝3.3，14.8Hz，1H)，3.34-3.28(m，1H)，2.30(s，3H)，1.86-1.58(m，6H)，1.35-1.09(m，4H)，1.01-0.87(m，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ207.7，73.2，54.5，38.2，31.1，30.6，29.5，26.3，26.2，25.8；HRMS(ESI)计算C10H18NO3(M+1)+：200.1287，实测：200.1286；HPLC分析：99％ee(手性AS-H，05:95iPrOH/己烷，0.50mL/分钟)，Rt(较大)＝27.3分钟，Rt(较小)＝37.4分钟。
实施例32：(S)-4-甲基-3-(硝基甲基)戊-2-酮(6g)
根据一般工序制备标题化合物：黄色油，84％收率；[α]D20＝-36.5°(c＝0.005g/mL,CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.85(dd，J＝10.6，14.7Hz，1H)，4.33(dd，J＝3.3，14.8Hz，1H)，3.31-3.23(m，1H)，2.30(s，3H)，2.14-2.02(m，1H)，1.05(d，J＝6.9Hz，3H)，0.90(d，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ207.6，72.8，54.8，30.4，28.2，20.7，18.8；HRMS(ESI)计算C7H14NO3(M+1)+：160.0974，实测：160.0973；HPLC分析：96％ee(手性AS-H，05:95iPrOH/己烷，0.50mL/分钟)，Rt(较大)＝19.8分钟，Rt(较小)＝25.7分钟。
实施例33：(S)-3-(硝基甲基)庚-2-酮(6h)
根据一般工序制备标题化合物：黄色油，80％收率；[α]D20＝-54.0°(c＝0.015g/mL,CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.80(dd，J＝9.7，14.6Hz，1H)，4.34(dd，J＝14.6，4.2Hz，1H)，3.40-3.32(m，1H)，2.29(s，3H)，1.71-1.60(m，1H)，1.48(dt，J＝21.4，7.2Hz，1H)，1.40-1.23(m，4H)，0.90(t，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ207.6，74.4，48.9，29.2，28.5，28.3，22.4，13.5；HRMS(ESI)计算C8H16NO3(M+1)+：174.1130，实测：174.1135；HPLC分析：94％ee(手性AS-H，05:95iPrOH/己烷，0.50mL/分钟)，Rt(较大)＝25.9分钟，Rt(较小)＝38.1分钟。
实施例34：(S)-5-(硝基甲基)壬-4-酮(6i)
根据一般工序制备标题化合物：黄色油，77％收率；[α]D20＝-55.2°(c＝0.014g/mL,CHCl3)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.81(dd，J＝9.8，14.6Hz，1H)，4.33(dd，J＝4.2，14.5Hz，1H)，3.38-3.26(m，1H)，2.63-2.48(m,2H)，1.72-1.51(m，3H)，1.50-1.39(m，1H)，1.38-1.21(m，4H)，0.97-0.83(m，6H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ209.8，74.6，48.4，44.1，28.7，28.6，22.5，16.7，13.6；HRMS(ESI)计算C10H20NO3(M+1)+：202.1443，实测：202.1438；HPLC分析：97％ee(手性AS-H，05:95iPrOH/己烷，0.50mL/分钟)，Rt(较大)＝16.7分钟，Rt(较小)＝18.4分钟。
“包含”的意思是包括，但不限于，任何跟随着词语“包含”的。因此，术语“包含”的使用表明了列出的元素为需要的或者强制的，但是其他元素为可选的并且可存在或者可不存在。
“由……组成”的意思是包括，并且限于，任何跟随着短语“由……组成”的。因此，短语“由……组成”表明了列出的元素为需要的或者强制的，并且没有其他元素会存在。
在缺乏本文没有具体公开的任何单个要素或多个要素、单个限制或多个限制的情况下，文中示例性描述的发明也可适当地实施。因此，例如，术语“包含”、“包括”、“含有”等应被扩展地读取而没有限制。另外，本文使用的术语和表达方式已被用作说明的术语而非限制的术语，并非意图使用排除了所显示和所描述的特征或者其部分的任何等同方式的这些术语和表达方式，但认识到在所要求的发明的范围内的各种修改是可能的。因此，应理解的是虽然本发明已经被优选的实施方式和可选的特征具体公开，但是本领域技术人员可采用本文公开的所实施的发明的修改和变更，并且该修改和变更被认为是在本发明的范围内。
涉及给定的数值的“约”，例如针对温度和时间段，意思是包括具体限定的值的10％之内的数值。
本文广泛而一般地描述了本发明。在落入一般公开内容内的每个较窄的类别和次组也形成本发明的一部分。不管本文是否具体引用被删除的材料，这包括附带条件的发明的一般性描述或者从该类去除了任何主题的消极限制。
其他实施方式在以下权利要求和非限制实施例的范围内。另外，根据马库什基团描述的发明的特征或方面，本领域技术人员将认识到由此还可根据马库什基团的任何单独部分或者多个部分的子分组描述本发明。

Claims (19)

1.一种手性α-或β-取代的酮的方法，所述手性α-或β-取代的酮由对应的β-或γ-取代的醛制备，其中所述酮具有通式(I)、(III)或(V)，
并且所对应的醛分别具有通式(II)、(IV)或(VI)，
所述方法包括所述醛在胺、氧和有机溶剂的存在下反应，其中所述反应是在没有金属类催化剂或金属类氧化剂存在下进行的，
其中：
R为H、取代或未取代的C1至C10烷基、取代或未取代的C2至C15烯基、取代或未取代的C2至C15炔基、取代或未取代的C3至C15环烷基、取代或未取代的C3至C15环烯基、取代或未取代的C3至C15杂环烷基、取代或未取代的C3至C15杂环烯基、取代或未取代的C6至C15芳基、或者取代或未取代的C6至C15杂芳基；且
R'为H、取代或未取代的C1至C10烷基、取代或未取代的C2至C15烯基、取代或未取代的C2至C15炔基、取代或未取代的C3至C15环烷基、取代或未取代的C3至C15环烯基、取代或未取代的C3至C15杂环烷基、取代或未取代的C3至C15杂环烯基、取代或未取代的C6至C15芳基、或者取代或未取代的C6至C15杂芳基。
2.如权利要求1所述的方法，其中，所述胺为通式(VII)的化合物，
R1-NHR2 (VII)，
其中：
R1为取代或未取代的烷基芳基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的脂环、取代或未取代的杂脂环、取代或未取代的烷基环烷基、取代或未取代的烷基杂环烷基；且
R2为H或与R1结合而连同它们所连接的氮一起形成环状基团，所述环状基团选自取代或未取代的杂环烷基和取代或未取代的杂芳基。
3.如权利要求2所述的方法，其中，通式(VII)的所述胺选自由
和它们的混合物组成的组。
4.如权利要求3所述的方法，其中，通式(VII)的所述胺为
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，所述有机溶剂为甲苯、CH3CN或CH3C1。
6.如权利要求5所述的方法，其中，所述有机溶剂为甲苯。
7.如权利要求1所述的方法，其中，反应包括在介于40℃和80℃之间的温度范围内加热通式(II)、(IV)或(VI)的所述醛。
8.如权利要求7所述的方法，其中，反应包含在50℃加热通式(II)、(IV)或(VI)的所述醛。
9.如权利要求7或8所述的方法，其中，加热通式(II)、(IV)或(VI)的所述醛进行介于1小时和48小时之间的一段时间。
10.如权利要求9所述的方法，其中，加热通式(II)、(IV)或(VI)的所述醛进行介于4小时和24小时之间的一段时间。
11.如权利要求1所述的方法，其中，所述反应在介于1atm和15atm之间的压力下进行。
12.如权利要求11所述的方法，其中，所述反应在10atm下进行。
13.如权利要求1所述的方法，其中，所述酮具有通式(I)并且所述对应的醛具有通式(II)，其中R选自由甲基、异丙基、正丁基、苄基和7-辛烯基组成的组。
14.如权利要求1所述的方法，其中，所述酮具有通式(I)并且所述对应的醛具有通式(II)，其中R'选自由苯基、4-OMe-C6H4、4-Cl-C6H4、4-F-C6H4、4-Br-C6H4、2-Me-C6H4、3-Me-C6H4、4-Me-C6H4和2-Naph组成的组。
15.如权利要求1所述的方法，其中，所述酮具有通式(III)并且所述对应的醛具有通式(IV)，其中，R和R'中的每个独立地选自由H、F、甲基和甲氧基组成的组。
16.如权利要求1所述的方法，其中，所述酮具有通式(V)并且所述对应的醛具有通式(VI)，其中R选自由甲基、异丙基、正丙基和正丁基组成的组。
17.如权利要求1或16所述的方法，其中，所述酮具有通式(V)并且所述对应的醛具有通式(VI)，其中R'选自由苯基、4-OMe-C6H4、4-Cl-C6H4、4-F-C6H4、4-Br-C6H4、C6H11、异丙基和正丁基组成的组。
18.如权利要求1所述的方法，其中，通过在含氧气氛的存在下进行反应而提供所述氧。
19.如权利要求18所述的方法，其中，所述含氧气氛为空气。
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