CN104161747A - 多西他赛的应用 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了多西他赛的应用。本申请提供多西他赛在制备药物中的应用，其中所述药物用于在中国人群患者中治疗晚期或转移性非小细胞肺癌，在所述治疗中，多西他赛的给药量为50-70mg/m2体表面积。本申请还提供多西他赛在制备用于经化疗的晚期或转移性非小细胞肺癌患者维持治疗的药物中的应用。
Description
技术领域
本申请涉及多西他赛的用途。具体地，本申请涉及多西他赛在制备药物中的应用。
背景技术
在全世界范围内，肺癌是引起疾病和患者死亡的主要原因之一。而在中国，预计到2010年，每年新发肺癌患者将达658,077例（其中男性438,269例，女性患者219,808例）。非小细胞肺癌（NSCLC）是肺癌最常见的病理类型，占所有肺癌的80-85%，但NSCLC所有阶段的患者只有约12%在确诊后能生存5年或以上，超过60%的患者在确诊时已是局部晚期或转移性NSCLC而失去了手术根治的机会。目前，对于局部晚期或转移性NSCLC这些患者，治疗目标包括延长患者的生存时间，改善症状和提高生活质量(QOL)，同时必须对治疗获得的收益和治疗可能导致的毒副作用进行权衡。全身化疗是目前最主要的治疗方法，对以铂类为基础的化疗和最佳支持治疗的疗效所进行的临床荟萃分析研究表明，以铂类为基础的两药方案与最佳支持治疗或单药或非含铂方案相比，可确实的改善疾病相关症状，提高生活质量，并在一定程度上的给患者带来生存获益，从而奠定了其为晚期NSCLC一线标准治疗方案的地位。治疗NSCLC有效的化疗药物包括多西他赛、紫杉醇、长春瑞滨、吉西他滨等与铂类联合，有效率25-35%，中位进展时间（TTP）4-6个月，中位生存期8-10个月，这些三代含铂的两药方案一线治疗疗效到达平台，亟需寻找新的治疗方法以改善NSCLC患者治疗疗效并降低治疗毒性。
多西他赛是与紫杉醇同属于紫杉烷类的抗微管化疗药物，单药用于NSCLC的有效率为26%。多西他赛单药用于晚期或转移性NSCLC的二线治疗是目前的标准治疗。
另外，紫杉类药物在不同人种之间（白种人和亚洲人）临床应用时存在剂量的差异。临床上欧洲和北美学者完成的研究证明，多西他赛在晚期NSCLC的二线治疗中推荐的标准剂量为75mg/m2体表面积。但是，不同种族的晚期NSCLC患者接受多西他赛化疗时在给药剂量上存在差异，这可能与某些相关化疗药物代谢基因的人种变异有关。因此，对于来自不同遗传背景的患者，治疗NSCLC时所选择的药物剂量可能有所区别。需要进一步研究确定适合于亚洲人群特别是中国人群NSCLC患者的一线治疗的多西他赛剂量。
而且，本领域也没有用于多西他赛与顺铂联合给药的装置。
发明内容
本申请提供用于多西他赛和顺铂联合给药的装置，其特征在于，所述装置包括具有内腔的外封装体和位于所述外封装体的内腔的容纳部件，所述容纳部件具有彼此间隔的至少两个容纳区，其中至少一个容纳区容纳有包含多西他赛的容器，以及另外至少一个容纳区容纳有包含顺铂的容器。
本申请还提供一种用于多西他赛给药的装置，其特征在于，所述装置包括至少一个容纳区，该容纳区容纳有包含多西他赛的容器，其中多西他赛的量足以提供50-70mg/m2体表面积的剂量。
本申请还提供一种多西他赛化合物，其包装在一个包装内，在所述包装中，多西他赛的量足以提供50-70mg/m2体表面积的剂量。
本申请提供一种多西他赛组合物，其特征在于，该组合物是将多西他赛和顺铂包装在一个包装内组合而成，在所述包装中，多西他赛的量足以提供50-70mg/m2体表面积的剂量。
本申请提供多西他赛在制备药物中的应用，其中所述药物用于在中国人群患者中治疗晚期或转移性非小细胞肺癌，在所述治疗中，多西他赛的给药量为50-70mg/m2体表面积。
本申请提供多西他赛在制备用于经化疗的晚期或转移性非小细胞肺癌患者维持治疗的药物中的应用。
具体地，本申请提供以下实施方式
实施方式1A.一种用于多西他赛和顺铂联合给药的装置，其特征在于，所述装置包括具有内腔的外封装体和位于所述外封装体的内腔的容纳部件，所述容纳部件具有彼此间隔的至少两个容纳区，其中至少一个容纳区容纳有包含多西他赛的容器，以及另外至少一个容纳区容纳有包含顺铂的容器。
实施方式2A.实施方式1A的装置，其特征在于，所述外封装体在其至少一端具有可拆开机构。
实施方式3A.实施方式1A的装置，其特征在于，所述外封装体在其两端具有可拆开机构。
实施方式4A.实施方式1A-3A中任一项的装置，其特征在于，在所述容纳部件中的至少两个容纳区中，至少一个容纳区容纳有包含用于溶解多西他赛的溶剂的容器。
实施方式5A.实施方式1A-4A中任一项的装置，其特征在于，在所述容纳部件中的至少两个容纳区中，至少一个容纳区容纳有包含用于溶解顺铂的溶剂的容器。
实施方式6A.实施方式1A-5A中任一项的装置，其特征在于，在所述装置中，多西他赛的量足以提供50-70mg/m2体表面积的剂量。
实施方式7A.实施方式6A的装置，其特征在于，在所述装置中，多西他赛的量足以提供60mg/m2体表面积的剂量。
实施方式8A.实施方式1A-7A中任一项的装置，其特征在于，在所述装置中，顺铂的量足以提供75mg/m2体表面积的剂量。
实施方式9A.一种用于多西他赛给药的装置，其特征在于，所述装置包括至少一个容纳区，该容纳区容纳有包含多西他赛的容器，其中多西他赛的量足以提供50-70mg/m2体表面积的剂量。
实施方式10A.实施方式9A的装置，其特征在于，在所述装置中，多西他赛的量足以提供60mg/m2体表面积的剂量。
实施方式11A.一种多西他赛化合物，其包装在一个包装内，在所述包装中，多西他赛的量足以提供50-70mg/m2体表面积的剂量。
实施方式12A.实施方式11A的化合物，其特征在于，在所述包装中，多西他赛的量足以提供60mg/m2体表面积的剂量。
实施方式13A.一种多西他赛组合物，其特征在于，该组合物是将多西他赛和顺铂包装在一个包装内组合而成，在所述包装中，多西他赛的量足以提供50-70mg/m2体表面积的剂量。
实施方式14A.实施方式13A的组合物，其特征在于，在所述包装中，多西他赛的量足以提供60mg/m2体表面积的剂量。
实施方式15A.实施方式13A或14A的组合物，其特征在于，在所述包装中，顺铂的量足以提供75mg/m2体表面积的剂量。
实施方式1B.多西他赛在制备药物中的应用，其中所述药物用于在中国人群患者中治疗晚期或转移性非小细胞肺癌，在所述治疗中，多西他赛的给药量为50-70mg/m2体表面积。
实施方式2B.实施方式1B的应用，其中多西他赛的给药量为55-65mg/m2体表面积。
实施方式3B.实施方式2B的应用，其中多西他赛的给药量为60mg/m2体表面积。
实施方式4B.实施方式1B-3B中任一项的应用，其中所述治疗是一线治疗。
实施方式5B.实施方式4B的应用，其中所述一线治疗是使用多西他赛联合顺铂的治疗。
实施方式6B.实施方式5B的应用，其中顺铂的给药量为75mg/m2体表面积。
实施方式7B.实施方式5B或6B的应用，其中在所述一线治疗中，先给药多西他赛，再给药顺铂。
实施方式8B.实施方式7B的应用，其中所述多西他赛和顺铂在每个给药周期的第一天给药，每个给药周期为21天，其中总计给药1-6个周期。
实施方式9B.多西他赛在制备用于经化疗的晚期或转移性非小细胞肺癌患者维持治疗的药物中的应用。
实施方式10B.实施方式9B的应用，其中所述患者为亚洲人群患者，优选为中国人群患者。
实施方式11B.实施方式9B或10B的应用，其中所述药物含有50-70mg/m2体表面积的多西他赛。
实施方式12B.实施方式11B的应用，其中所述药物含有55-65mg/m2体表面积的多西他赛。
实施方式13B.实施方式12B的应用，其中所述药物含有60mg/m2体表面积的多西他赛。
实施方式14B.实施方式9B-13B中任一项的应用，其中所述经化疗的晚期或转移性非小细胞肺癌患者是使用多西他赛联合顺铂一线化疗的晚期或转移性非小细胞肺癌患者。
实施方式15B.实施方式14B的应用，其中所述药物含有75mg/m2体表面积的顺铂。
附图说明
图1示出一种实施方式的该多西他赛和顺铂联合给药的装置的分解示意图。
具体实施方式
定义
本申请使用的术语“多西他赛(Docetaxel)”是指一种来源于欧洲紫衫(紫衫浆果赤霉素)针叶的半合成紫衫类化合物，其分子式为C43H53NO14，分子量为807.88，熔点232°C。比旋光度-36°(c=0.74，EtOH)，水溶性比紫杉醇略高。其结构式如下：
多西他赛（商品名，）属紫杉醇类药物，该类化合物能够促进微管聚合，但抑制继而发生的微管解聚，从而形成无功能微管，产生细胞毒作用。多西他赛可用于多种适应症，例如下述适应症：
-乳腺癌：
1.适用于局部晚期或转移性乳腺癌的治疗；
2.多西他赛（泰索帝）联合曲妥珠单抗，用于HER2基因过度表达的转移性乳腺癌患者的治疗，此类患者先期未接受过转移性癌症的化疗；
3.多西他赛（泰索帝）联合阿霉素及环磷酰胺用于淋巴结阳性的乳腺癌患者的术后辅助化疗；
-非小细胞肺癌
适用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌的治疗，即使是在以顺铂为主的化疗失败后；
-前列腺癌
多西他赛（泰索帝）联合强的松或强的松龙用于治疗激素难治性转移性前列腺癌。
目前临床上，多西他赛采用静脉滴注的方式给药，推荐剂量为75mg/m2体表面积。
本申请使用的术语“顺铂（Cisplatin，CDDP）”是一种含铂的抗癌药物，即顺式-二氯二氨合铂(II)，棕黄色粉末，属于细胞周期非特异性药物，对肉瘤、恶性上皮肿瘤、淋巴瘤及生殖细胞肿瘤都有治疗功效。顺铂的结构式如下：
“非小细胞肺癌(NSCLC)”约占肺癌总数的80-85%。最常用于描述非小细胞肺癌（NSCLC）生长和扩散的是TNM分期系统。在TNM分期中，结合了有关肿瘤、附近淋巴结和远处器官转移的信息，T代表肿瘤（其大小以及在肺内和临近器官的扩散程度），N代表淋巴结扩散，M表示转移（扩散到远处器官）。而分期用来指特定的TNM分组，使用数字0和罗马数字I到IV来描述。
下表1和2分别给出了TNM分期系统（IASLC2009）和IASLC2009分期的说明。
表1.非小细胞肺癌TNM分期系统（IASLC2009）
TNM定义
表2. IASLC 2009 分期
| 0期 | Tis | N0 | M0 |
| ⅠA期 | T1a,1b | N0 | M0 |
| ⅠB期 | T2a | N0 | M0 |
| ⅡA期 | T1a,1b | N1 | M0 |
| T2a | N1 | M0 | |
| T2b | N0 | M0 | |
| ⅡB期 | T2b | N1 | M0 |
| T3 | N0 | M0 | |
| ⅢA期 | T1,2 | N2 | M0 |
| T3 | N1,2 | M0 | |
| T4 | N0,1 | M0 | |
| ⅢB期 | T4 | N2 | M0 |
| 任意T | N3 | M0 | |
| Ⅳ期 | 任意T | 任意N | M1a,b |
在本申请中使用的术语“晚期或转移性非小细胞肺癌”是指以上描述的IIIB期或IV期非小细胞肺癌或转移性。
本申请使用的术语“体表面积(BSA)”是指以平方米计的人体体表的总面积，其用来计算给药剂量。体表面积可以如下确定：
-测量患者的实际身高和体重；
-使用相应的工具图表或公式得到该患者的体表面积BSA。
这些工具图表以及公式是本领域公知的。例如宇传华等在“人体表面积的计算公式”(中华预防医学杂志，1999年3月，第33卷第2期)介绍了计算人体表面积的计算公式。本领域技术人员可以根据这些公式得出患者的体表面积BSA。
本申请使用的术语“剂量”是指单次给药剂量。例如，多西他赛的给药量(或剂量)为60mg/m2体表面积是以患者的每平方米体表面积计，向患者一次给药60mg的多西他赛。多西他赛的给药量(或剂量)为50-70mg/m2体表面积是指多西他赛的给药量(或剂量)为50-70mg/m2体表面积范围中的任一体表面积值，例如55-65mg/m2，58-62mg/m2，59-61mg/m2，60mg/m2等。
本申请使用的术语“一线治疗”可以与“一线化疗”相互替换，是指不能手术切除的患者最先采用的化疗方案。
本申请使用的术语“维持治疗”是指患者在完成初始化疗既定的化疗周期数并达到既定的肿瘤缓解疗效（例如完全缓解，部分缓解，疾病稳定等）后，立即继续采用有效的单药化疗进行的延续治疗。维持治疗的方式分为两种：继续维持治疗和换药维持治疗。继续维持治疗是指一线治疗后，如果没有出现疾病进展，使用至少一种在一线治疗中使用过的药物进行治疗。换药维持治疗指一线治疗后，如果没有出现疾病进展，开始使用另一种不包含在一线治疗方案中的药物进行治疗。
本申请使用的术语“最佳支持治疗”（Best support care；BSC）是指是为了最大限度提高患者生活质量而进行的没有特殊针对肿瘤的药物治疗，治疗内容包括：抗生素、止痛药、止吐药、腹腔穿刺、输血、营养支持及为了控制疼痛、咳嗽、咯血等症状而进行的姑息放疗，以及整体治疗结束后的康复治疗。
本申请使用的术语“月”根据普遍接受的时间度量含义即约4周、约30天或日历年的1/12来使用。
第一方面，本申请提供用于多西他赛和顺铂联合给药的装置，其特征在于，所述装置包括具有内腔的外封装体和位于所述外封装体的内腔的容纳部件，所述容纳部件具有彼此间隔的至少两个容纳区，其中至少一个容纳区容纳有包含多西他赛的容器，以及另外至少一个容纳区容纳有包含顺铂的容器。
图1示出一种实施方式的该多西他赛和顺铂联合给药的装置的分解示意图。该装置包括外封装体2，同时该外封装体2具有内部空腔，可以用于封装容纳部件3。
在一种实施方式中，所述外封装体2在其至少一端具有可拆开机构。在另一实施方式中，所述外封装体在其两端具有可拆开机构。该可拆开机构可以是设置在外封装体2的端部的可拆开线21。在使用时，通过撕开该可拆开线，使得外封装体的一端局部或完全地与该外封装体分离，从而利于取出在外封装体内部的容纳部件。在一种实施方式中，可以跨越该可拆开线设置防伪标记层或者标记层等，以供使用者在使用时鉴别该外封装体为首次使用，从而放心使用本装置。
可以使用多种材料来制造该外封装体。优选地，使用纸板来制造该外封装体。
该容纳部件3位于该封装体2的内腔中，用以保护容纳在其容纳区中的装有多西他赛以及顺铂的容器。在一种实施方式中，如图1所示，容纳部件3可以包括底板31和位于四周的壁板32，底板31和壁板32界定出容纳部件3的边界。该容纳部件3还包括相互交叉设置的两个隔板33，这两个隔板33的下部均固定在底板上，并且一个隔板与一对彼此相对的壁板32连接，另一个隔板与另一对彼此相对的壁板32连接。由此，形成了彼此间隔的容纳区。
两个隔板33与底板31的固定方式可以采用机械固定方式或者化学固定方式。在一种实施方式中，可以在隔板上形成插条，在底板的相应位置形成插孔，将插条插入插孔即可以将隔板固定在底板上。在另一实施方式中，可以使用粘合剂将隔板粘合在底板上，通过固化粘合剂从而将隔板固定在底板上。优选地，以纸板来形成底板、壁板以及隔板。
在另一实施方式中，该容纳部件3可以为一体式结构，其中设置有多个凹槽，这些凹槽的形状与装有多西他赛以及顺铂的容器相适应。这些凹槽彼此间隔，从而形成所示容纳区。在这种实施方式中，优选以塑料来形成该容纳部件，因为塑料易于根据需要可以成型为各种型材。
在本申请的装置中，至少一个容纳区容纳有包含多西他赛的容器，以及另外至少一个容纳区容纳有包含顺铂的容器。
为了便于区别，装有多西他赛的容器的瓶盖与装有顺铂的容器的瓶盖具有不同的颜色。例如，装有多西他赛的容器的瓶盖可以采用红色，而装有顺铂的容器的瓶盖可以采用蓝色，或者其他颜色。在一种实施方式中，在所述装置中，多西他赛的量足以提供50-70mg/m2体表面积的剂量，优选地，多西他赛的量足以提供60mg/m2体表面积的剂量。在一种实施方式中，在所述装置中，顺铂的量足以提供65-85mg/m2体表面积（包括65-85mg/m2体表面积中任一体表面积值），例如75mg/m2体表面积的剂量。
由于多西他赛在使用时通常先于顺铂使用，因此，在一种实施方式中，装有多西他赛的容器的容纳区优选靠近设置在外封装体上的可拆开机构。从而在打开该可拆开机构，方便地优先取用多西他赛。
在一种实施方式中，所述容纳区还可以容纳有包含用于溶解多西他赛的溶剂的容器。在另一实施方式中，所述容纳区还可以容纳有包含用于溶解顺铂的溶剂的容器。
由于本申请的装置同时能够提供多西他赛以及顺铂，并且能够方便地优先取用多西他赛。因而，能够方便多西他赛和顺铂联合给药。
本申请还提供一种用于多西他赛给药的装置，所述装置包括至少一个容纳区，该容纳区容纳有包含多西他赛的容器，其中多西他赛的量足以提供50-70mg/m2体表面积的剂量。
在一种实施方式中，在所述装置中，多西他赛的量足以提供60mg/m2体表面积的剂量。
本申请还提供一种多西他赛化合物，其包装在一个包装内，在所述包装中，多西他赛的量足以提供50-70mg/m2体表面积的剂量。其中，在一种实施方式中，在所述包装中，多西他赛的量足以提供60mg/m2体表面积的剂量。
本申请还提供一种多西他赛组合物，其中，该组合物是将多西他赛和顺铂包装在一个包装内组合而成，在所述包装中，多西他赛的量足以提供50-70mg/m2体表面积的剂量。在一种实施方式中，在所述包装中，多西他赛的量足以提供60mg/m2体表面积的剂量。在另一实施方式中，在所述包装中，顺铂的量足以提供65-85mg/m2体表面积（包括65-85mg/m2体表面积中任一体表面积值），例如75mg/m2体表面积的剂量。
另一方面，本申请提供多西他赛在制备药物中的应用，其中所述药物用于在中国人群患者中治疗晚期或转移性非小细胞肺癌，在所述治疗中，多西他赛的给药量为50-70mg/m2体表面积。
目前临床上，多西他赛的使用剂量是基于西方人群(白种人)确定的，为75mg/m2体表面积。但是，由于亚洲人群特别是中国人群与西方人群可能在某些相关化疗药物代谢基因上存在变异，剂量为75mg/m2体表面积的多西他赛给药于中国人群患者时可能发生较多不良反应。
本申请发明人发现，使用50-70mg/m2体表面积剂量的多西他赛同样能够获得良好的治疗效果(与75mg/m2体表面积剂量相当)，并且能够提高安全性。在一种实施方式中，多西他赛的给药量为55-65mg/m2体表面积。更优选地，多西他赛的给药量为60mg/m2体表面积。
多西他赛的给药方式通常为静脉滴注给药。一般先用溶剂将其溶解配制成预混溶液，然后在给药前将预混溶液注入到相应容量的5%葡萄糖注射液或0.9%生理盐水注射液中，得到所需给药量的多西他赛输注溶液。接着，进行静脉滴注给药。多西他赛输注溶液应该在4小时内使用，且在室温和正常光照下滴注1小时给药。
在一种实施方式中，所述治疗是一线治疗。也即，对中国人群晚期或转移性非小细胞肺癌患者最先采用多西他赛进行治疗。在一种实施方式中，该一线治疗是使用多西他赛联合顺铂的治疗。优选地，顺铂的给药量为65-85mg/m2体表面积（包括65-85mg/m2体表面积中任一体表面积值），例如75mg/m2体表面积。通常，在所述一线治疗中，先给药多西他赛，再给药顺铂。在一种实施方式中，多西他赛和顺铂在每个给药周期的第一天给药，每个给药周期为18-24天，例如21天，其中总计给药1-6个周期，即1、2、3、4、5或6个周期。
同样地，顺铂也以静脉滴注的方式给药。采用5%葡萄糖注射液或0.9%生理盐水注射液，将顺铂稀释成所需浓度，用于静脉滴注给药。
本申请提供在中国人群患者中治疗、减轻或缓解晚期或转移性非小细胞肺癌的方法，包括向所述患者给药剂量为50-70mg/m2体表面积的多西他赛。优选地，多西他赛的给药量为55-65mg/m2体表面积。更优选地，多西他赛的给药量为60mg/m2体表面积。
本申请尤其涉及在中国人群患者中一线治疗、减轻或缓解晚期或转移性非小细胞肺癌的方法，包括向所述患者联合给药剂量为50-70mg/m2体表面积的多西他赛和剂量为65-85mg/m2体表面积（包括65-85mg/m2体表面积中任一体表面积值），例如75mg/m2体表面积的顺铂。优选地，多西他赛的给药量为55-65mg/m2体表面积。更优选地，多西他赛的给药量为60mg/m2体表面积。
本申请还涉及多西他赛在制备用于经化疗的晚期或转移性非小细胞肺癌患者维持治疗的药物中的应用。
本申请发明人发现，对于经过在接受以多西他赛联合铂类药物一线治疗后疾病的得到控制（完全缓解，部分缓解及疾病稳定）的晚期或转移性非小细胞肺癌患者中立即应用多西他赛单药作为维持治疗，与仅给予最佳支持治疗相比，能够显著延长患者的无进展生存期(PFS)(5.4个月对2.8个月，P=0.0022)，具有差异显著性，具有良好的临床收益。因此，可以多西他赛来制备用于经化疗的晚期或转移性非小细胞肺癌患者维持治疗的药物。
在一种实施方式中，所述患者为亚洲人群患者，优选为中国人群患者。
在一种实施方式中，所述药物含有剂量为50-70mg/m2体表面积的多西他赛。优选地，所述药物含有55-65mg/m2体表面积的多西他赛。更优选地，所述药物含有60mg/m2体表面积的多西他赛。在使用所述药物进行维持治疗时，以18-24天，例如21天为一个周期，在每个周期的第一天给药，总计给药1-6个周期，即1、2、3、4、5或6个周期。
同样地，在使用多西他赛进行维持治疗时，多西他赛的给药方式为静脉滴注给药。一般先用溶剂将其溶解配制成预混溶液，然后在给药前将预混溶液注入到相应容量的5%葡萄糖注射液或0.9%生理盐水注射液中，得到所需给药量的多西他赛输注溶液。接着，进行静脉滴注给药。多西他赛输注溶液应该在4小时内使用，且在室温和正常光照下滴注1小时给药。
在一种实施方式中，所述经化疗的晚期或转移性非小细胞肺癌患者是使用多西他赛联合顺铂一线化疗的晚期或转移性非小细胞肺癌患者。在多西他赛联合顺铂一线化疗晚期或转移性非小细胞肺癌患者的方案中，先给药多西他赛，再给药顺铂。在一些实施方式中，在该一线化疗方案中，多西他赛的给药剂量为50-70mg/m2体表面积，优选为55-65mg/m2体表面积，更优选为60mg/m2体表面积；顺铂的给药剂量为65-85mg/m2体表面积（包括65-85mg/m2体表面积中任一体表面积值），例如75mg/m2体表面积。在一种实施方式中，在该一线化疗方案中，多西他赛和顺铂在每个给药周期的第一天给药，每个给药周期为18-24天，例如21天，其中总计给药1-6个周期，即1、2、3、4、5或6个周期。
本申请还涉及对经化疗的晚期或转移性非小细胞肺癌患者进行维持治疗的方法，其中所述方法包括给药有效量的多西他赛。在一种实施方式中，所述经化疗的晚期或转移性非小细胞肺癌患者是使用多西他赛联合顺铂一线化疗的晚期或转移性非小细胞肺癌患者。在一些实施方式中，在该一线化疗方案中，多西他赛的给药剂量为50-70mg/m2体表面积；优选地，为55-65mg/m2体表面积；更优选地，为60mg/m2体表面积；顺铂的给药剂量为65-85mg/m2体表面积（包括65-85mg/m2体表面积中任一体表面积值），例如75mg/m2体表面积。
在该对经化疗的晚期或转移性非小细胞肺癌患者进行维持治疗的方法中，对患者给药的多西他赛的剂量为50-70mg/m2体表面积，优选为55-65mg/m2体表面积，更优选为60mg/m2体表面积。
在本申请中，在对患者给药多西他赛以及顺铂时，可以根据临床需要在给药多西他赛以及顺铂前后给予预处理和/或后期处理。例如，在给药多西他赛前可以给予患者口服皮质类固醇如地塞米松。例如，在给药顺铂之前以及之后可以对患者进行水化治疗。本领域技术人员可以根据需要进行选择。
下面的实施例进一步说明本申请。
实施例
采用随机对照临床研究比较不同剂量多西他赛（75mg/m2或者60mg/m2）联合顺铂(75mg/m2)一线治疗局部晚期或转移性（ⅢB/Ⅳ期）非小细胞肺癌（NSCLC）患者，然后采用多西他赛（60mg/m2）进行维持治疗，并与最佳支持治疗方案(对照组)进行比较，确定疗效和安全性。
研究的目标人群为细胞学或组织学确认（不接受单独的痰细胞学检查诊断的患者）的，且根据IASLC2009肺癌TNM分期系统属于IIIB期或IV期，既往未经治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。患者年龄在18至75岁之间。
患者的随机分组方案
第一次分组：所有符合纳入条件的患者，以1：1的比例随机分成两个组
A组：多西他赛（75mg/m2）联合顺铂(75mg/m2)给药；
B组：多西他赛（60mg/m2）联合顺铂(75mg/m2)给药。
第二次分组：将A、B两组中获得完全缓解（CR），部分缓解（PR）及疾病稳定（SD）的患者，再次随机按1:2的比例分成两个组
AB1组:最佳支持治疗(对照组)；
AB2组:多西他赛(60mg/m2)；
其中AB1组：AB2组=1:2。
两次随机分组都将采用动态随机化方法（Pocock and Simon最小化随机分组法）进行随机分组（参见Biometrics,1975,V31,No1,page103-115）。
其中完全缓解（CR），部分缓解（PR）及疾病稳定（SD）如下确定：
1.目标病灶评价
测量所有目标病灶的最长径，并计算所有目标病灶的最长径之和，与基线状态的最长径之和相比：
完全缓解（CR）：所有目标病灶消失。
部分缓解（PR）：以基线最长径总和LD为参照，目标病灶最长径总和缩小至少30%。
疾病进展（PD）：以治疗开始后达到的最长径的最小总和为参照，目标病灶的最长径总和增大至少20%；或出现一个或多个新病灶。
疾病稳定（SD）：目标病灶的最长径总和未充分缩小达到PR，或以治疗开始后达到的最小最长径总和为参照，未增大达到PD。
2.非目标病灶评价
完全缓解（CR）：所有非目标病灶消失及肿瘤标志物水平正常。
非完全缓解/稳定(SD):1个或多个非目标病灶持续存在或/和肿瘤标志物水平高于正常极限。
疾病进展（PD）：出现1个或多个新病灶和/或现有非目标病灶明显进展。
3.最佳总体疗效评价
最佳总疗效是指从治疗开始到疾病进展或复发之间所测量到的最小值。通常，病人总疗效的分类由病灶测量和确认组成。
给药方式
一线治疗阶段
在每个化疗周期（每3周为一个周期）的第1天（D1，第0-1小时）给药多西他赛，给药剂量按患者的实际入组，为方案规定的75mg/m2（A组）或60mg/m2（B组）静脉点滴输注1个小时。研究者必须根据患者的体表面积（BSA）计算用药剂量。
在多西他赛输注完成后立即给药顺铂，在3小时内输注完毕，剂量为75mg/m2。顺铂只在一线治疗阶段给药。
多西他赛和顺铂在一线治疗阶段总计各给药4个周期。
维持治疗或最佳支持治疗阶段
采用多西他赛(60mg/m2)进行的维持治疗在符合进入维持治疗阶段的患者接受第二次随机后尽快进行，不得晚于一线治疗最后一个周期结束后2周；随机进入最佳支持治疗组(AB1组)的患者，无研究用药给药。
采用多西他赛(60mg/m2)进行的维持治疗同样在每个周期（每3周为一个周期）的第1天给药。维持治疗持续6个周期。
研究目的
研究的主要目的：计算第二次随机分组后进入维持治疗的无进展生存期（PFS）。
研究的次要目的：
比较多西他赛+顺铂一线治疗的疾病控制率（DCR＝CR+PR+SD）
比较多西他赛+顺铂一线治疗的客观缓解率（ORR＝CR+PR）
计算第二次随机分组后进入维持治疗的疾病进展时间（TTP）
自第一次随机后的总生存期（OS）。
安全性评价：治疗的安全性将进行以下分析－不良事件，生命体征（血压，心率，及体温）和实验室数据等。
其中以上术语的定义如下：
无进展生存期（PFS）：从随机分组开始至肿瘤进展或死亡的时间，根据肿瘤评价是否进展和/或死亡日期来评价。
PFS的具体计算为自第二次随机分组至以下任一事件发生，以先发生者为准：
－记录到肿瘤客观进展
－任何原因的死亡
对还未记录到肿瘤进展的患者，PFS计算时在其末次客观肿瘤评价日期做删失处理。这其中包括了撤回知情同意的患者。
除了维持治疗期的PFS以外，还将计算总体PFS（从第一次随机入组开始至出现上述事件为止）。
疾病控制率（DCR）：完全缓解CR+部分缓解PR+疾病稳定SD
客观缓解率(ORR)：完全缓解CR+部分缓解PR
TTP定义为从随机分组至出现任何肿瘤进展（PD）的客观证据的时间；
OS定义为从随机分组至患者死亡的时间。
结果分析
对总计375名的患者随机进行第一次分组，其中A组(75mg/m2体表面积的多西他赛+75mg/m2体表面积的顺铂)患者187名，B组(60mg/m2体表面积的多西他赛+75mg/m2体表面积的顺铂)患者188名。进一步，对于其中获得完全缓解（CR），部分缓解（PR）及疾病稳定（SD）的患者(184名)随机进行第二次分组，其中AB1组（最佳支持治疗组，对照组）患者61名，AB2组（多西他赛，60mg/m2体表面积）患者123名。对研究所获得的数据，进行统计分析。
1.A组(75mg/m2体表面积的多西他赛+75mg/m2体表面积的顺铂)与B组(60mg/m2体表面积的多西他赛+75mg/m2体表面积的顺铂)的疗效比较
下表3-5给出了分入A组和B组的患者的最好总体反映、疾病控制率以及客观缓解率。
表3最好总体反映
表中百分比根据在各个治疗组中的受试者例数(N)计算
表4疾病控制率(DCR)
百分比根据在各个治疗组中的受试者例数(N)计算。
疾病缓解率根据第一随机化至维持治疗期结束时肿瘤最佳反应评估
[1]DCR两组间差值为多西他赛60mg/m2/顺铂75mg/m2组减去多西他赛75mg/m2/顺铂75mg/m2组
表5客观缓解率（ORR）
百分比根据在各个治疗组中的受试者例数(N)计算；
客观缓解率根据第一随机化至维持治疗期结束时肿瘤最佳反应评估；
[1]P值来自卡方检验.
表3-5的结果表明，采用A组的一线治疗方案以及采用B组的一线治疗方案能够得到相当的疗效。这说明，可以采用多西他赛联合顺铂一线治疗晚期或转移性非小细胞肺癌时，给药多西他赛60mg/m2体表面积的剂量(联合75mg/m2体表面积的剂量的顺铂)是可行的。
2.A组(75mg/m2体表面积的多西他赛+75mg/m2体表面积的顺铂)与B组(60mg/m2体表面积的多西他赛+75mg/m2体表面积的顺铂)的安全性比较
表6比较了A组和B组的安全性。
表6示出A组与B组的一线治疗期发生的不良事件（Adverse Events）的数目及百分比
百分比根据一线治疗期在各个治疗组中的患者人数(N)计算。
n:患者人数
n,:不良事件数
由表6可知，使用60mg/m2体表面积的多西他赛的B组在安全性方面优于使用75mg/m2体表面积的多西他赛的A组。
3.AB1组（最佳支持治疗，对照组）与AB2组（多西他赛，60mg/m2体表面积)的比较
下表7给出了AB1组和AB2组的无进展生存期(PFS)。
表7
百分比根据在各个治疗组中的受试者例数(N)计算。
[1]中位PFS两组间差值为多西他赛60mg/m2组减去最佳支持治疗组。
[2]组间比较采用Log-Rank检验。
由以上表，最佳支持治疗组(AB1组，对照组)的无进展生存期(PFS)中位数为2.8个月，95%置信区间为[1.8个月,3.1个月]；而采用剂量为60mg/m2体表面积的多西他赛进行维持治疗的组(AB2组)的无进展生存期(PFS)中位数为5.4个月，95%置信区间为[2.8个月,7.0个月]。这说明，多西他赛进行维持治疗能够显著延长无进展生存期(PFS)。
Claims (15)
1.多西他赛在制备药物中的应用，其中所述药物用于在中国人群患者中治疗晚期或转移性非小细胞肺癌，在所述治疗中，多西他赛的给药量为50-70mg/m2体表面积。
2.权利要求1的应用，其中多西他赛的给药量为55-65mg/m2体表面积。
3.权利要求2的应用，其中多西他赛的给药量为60mg/m2体表面积。
4.权利要求1-3中任一项的应用，其中所述治疗是一线治疗。
5.权利要求4的应用，其中所述一线治疗是使用多西他赛联合顺铂的治疗。
6.权利要求5的应用，其中顺铂的给药量为75mg/m2体表面积。
7.权利要求5或6的应用，其中在所述一线治疗中，先给药多西他赛，再给药顺铂。
8.权利要求7的应用，其中所述多西他赛和顺铂在每个给药周期的第一天给药，每个给药周期为21天，其中总计给药1-6个周期。
9.多西他赛在制备用于经化疗的晚期或转移性非小细胞肺癌患者维持治疗的药物中的应用。
10.权利要求9的应用，其中所述患者为亚洲人群患者，优选为中国人群患者。
11.权利要求9或10的应用，其中所述药物含有50-70mg/m2体表面积的多西他赛。
12.权利要求11的应用，其中所述药物含有55-65mg/m2体表面积的多西他赛。
13.权利要求12的应用，其中所述药物含有60mg/m2体表面积的多西他赛。
14.权利要求9-13中任一项的应用，其中所述经化疗的晚期或转移性非小细胞肺癌患者是使用多西他赛联合顺铂一线化疗的晚期或转移性非小细胞肺癌患者。
15.权利要求14的应用，其中所述药物含有75mg/m2体表面积的顺铂。
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|---|
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20141126 |
|
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |