CN104083395A - 海洋来源寡聚古罗糖醛酸的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物医药领域，公开了一种海洋来源寡聚古罗糖醛酸的应用。褐藻胶氧化降解获得的寡糖MdOA能够抑制LPS诱导的RAW264.7细胞产生过量NO，且呈浓度依赖性。本发明应用RT-PCR方法，发现随着MdOA刺激时间的增加，RAW264.7细胞中过量表达的iNOS和COX-2的mRNA减少，呈浓度依赖性；应用Western Blot方法发现，MdOA可以抑制iNOS蛋白和COX-2蛋白的过量表达；应用ELISA方法发现，MdOA可以抑制细胞内TNF-α、IL-6、IL-1β等相关炎症细胞因子的表达。因此，海洋来源寡聚古罗糖醛酸MdOA可应用于制备抗炎药物。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，尤其涉及海洋来源寡聚古罗糖醛酸应用于制备抗炎药物的应用。
背景技术
炎症是一种极为常见且很重要的病理过程，已被证明与多种急性疾病和慢性疾病具有密切的联系，如肥胖症、糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、中风、肿瘤、多囊卵巢综合症、老年痴呆症等。抗炎疗法是免疫疗法中备受关注的研究热点之一，寡糖已被证明具有抗肿瘤、抗炎、增强免疫作用等多种重要的生物学活性。近年来，随着寡糖结构测定和生物活性研究取得明显的进展，寡糖及糖复合物的研究在国际上引起了日益广泛的重视。
褐藻酸钠经过稀盐酸、褐藻胶裂解酶、双氧水降解分别得到酸解、酶解、氧化降解的寡聚物。酶解寡糖具有抗肿瘤、抗炎、增强免疫作用等多种重要的生物学活性，但是关于氧化降解的寡聚物的活性报道较少，目前尚没有关于海洋来源寡聚古罗糖醛酸抗炎作用方面的报道。
发明内容
本发明旨在提供一种海洋来源的寡聚古罗糖醛酸的应用，将所述海洋来源寡聚古罗糖醛酸应用于制备抗炎药物；所述海洋来源寡聚古罗糖醛酸的结构式为：其中，n为1、2、3、4、5或6。
本发明发现褐藻酸钠氧化降解产物MdOA可以有效抑制LPS诱导的炎症细胞模型生成过量NO及iNOS、COX-2的过量表达，还能抑制相关炎症细胞因子TNF-α、IL-6、IL-1β的过量生成，说明了MdOA具有良好的抗炎活性，可应用于制备抗炎药物或者保健食品。
附图说明
图1A是本发明实施例1中MdOA的细胞活力实验检测结果图；
图1B是本发明实施例1中MdOA抑制LPS诱导的RAW264.7细胞生成NO的浓度梯度实验检测结果图；
图2A是本发明实施例2中MdOA抑制LPS诱导的RAW264.7细胞表达iNOS mRNA的浓度梯度实验检测结果图；
图2B是本发明实施例2中MdOA抑制LPS诱导的RAW264.7细胞表达iNOS蛋白的浓度梯度实验检测结果图；
图3A是本发明实施例3中MdOA抑制LPS诱导的RAW264.7细胞表达COX-2mRNA的浓度梯度实验检测结果图；
图3B是本发明实施例3中MdOA抑制LPS诱导的RAW264.7细胞表达COX-2蛋白的浓度梯度实验检测结果图。
图4A是本发明实施例4中MdOA抑制LPS诱导的RAW264.7细胞表达炎症细胞因子TNF-α的浓度梯度实验检测结果图；
图4B是本发明实施例4MdOA抑制LPS诱导的RAW264.7细胞表达炎症细胞因子IL-1β的浓度梯度实验检测结果图；
图4C是本发明实施例4MdOA抑制LPS诱导的RAW264.7细胞表达炎症细胞因子IL-6的浓度梯度实验检测结果图。
具体实施方式
为了使本发明所要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
NO是体内重要的生理递质、细胞内外信息传递的化学信使，它参与机体生理过程的调节和宿主防御及免疫反应。很多疾病发生时，NO的含量是增加的，并通过增加局部血流促进血浆的渗出及水肿的形成，NO在炎症反应中发挥了复杂作用。通过对药物抑制LPS诱导的炎症细胞模型产生的过量NO及过量表达的iNOS、COX-2的mRNA和蛋白的研究，可揭示药物的抗炎活性。炎症的发生都伴随着炎症因子的大量释放，故而细胞内炎症因子的含量可直接反应细胞炎症的水平，本发明通过检测肿瘤坏死因子(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、白介素-1β(IL-1β)三种与炎症的发生发展息息相关的重要炎症因子，反应细胞内的炎症水平，从而反应药物的抗炎活性。
以下结合具体实施例对本发明作进一步说明。
实验原料以及相关试剂
褐藻酸钠购于上海诺泰化工有限公司；双氧水购于西陇化工股份有限公司；RPMI1640培养基、胎牛血清购于美国Hyclone公司；细胞裂解液(RIPA)购于上海博彩生物科技公司；iNOS单克隆抗体、COX-2单克隆抗体购于德国CST公司；反转录试剂盒购于日本Takara公司；总RNA提取试剂盒购于上海飞捷生物技术有限公司；TNF-α、IL-6、IL-1β的ELISA试剂盒购于欣博盛生物公司；显影液、定影液购于日本富士公司；青霉素、链霉素、LPS购于美国Sigma公司；所使用试剂及设备如无特别说明均可以从商业途径获得。
海洋来源寡聚古罗糖醛酸的制备
褐藻酸钠(sodium alginate)为来源于褐藻细胞壁的水溶性多糖，是由D-甘露糖醛酸和L-古罗糖醛酸通过1→4糖苷键连接而成的直链酸性多糖。本发明海洋来源的寡聚古罗糖醛酸(marine-derived oligoguluronic acid，MdOA)，是由褐藻来源的褐藻酸钠经H2O2裂解而成，结构如下所示：
实施例1通过Griess法检测细胞中NO的生成量
RAW264.7细胞(2×105个/孔)贴壁于96孔板中，4-6h后，弃上清，加入1mg/ml的MdOA，以无血清RPMI1640培养基为阴性对照组(Con)，以只加入1μg/ml LPS为阳性对照组(LPS)，以加入1μg/ml LPS和不同浓度的MdOA(0.1mg/ml，0.5mg/ml，1.0mg/ml，2.0mg/ml)为实验组(LPS(1μg/ml)+MdOA)，刺激24h后，应用Griess法检测培养基中NO的生成量。
如图1A所示，通过CCK-8细胞活力检测试剂盒检测表明，与Con组相比LPS以及不同浓度的MdOA对细胞没有毒性。
在浓度梯度实验中，不同浓度的MdOA(0.1mg/ml，0.5mg/ml，1.0mg/ml，2.0mg/ml)刺激RAW264.7细胞24h后，按Griess法检测培养基中的NO生成量。检测结果如图1B所示，MdOA可抑制由LPS所诱导的小鼠巨噬细胞RAW264.7产生过量的NO；并且，随着MdOA浓度的增加抑制率越大，呈浓度依赖性。
实施例2通过反转录法(RT-PCR)检测细胞中炎症相关基因的产生量
将RAW264.7细胞(2×106个/孔)贴壁于6孔板中，4-6h后，弃上清，加入不同浓度的MdOA，以无血清RPMI1640培养基为阴性对照组(Con)，以只加入1μg/ml LPS为阳性对照组(LPS)，刺激12h后，按总RNA细胞急速抽提试剂盒提取总RNA。然后，通过反转录试剂盒将总RNA反转录成cDNA，再通过PCR获得iNOS以及COX-2的基因。
iNOS引物为：FE：5'-CAACCAGTATTATGGCTCCT-3'，
RE：5'-GTGACAGCCCGGTCTTTCCA-3'；
β-actin的引物：FE：5'-GGAGAAGATCTGGCACCACACC-3'；
RE：5'-CCTGCTTGCTGATCCACATCTGCTGG-3')；
COX-2引物：FE5'-CCACTTCAAGGGAGTCTGGA-3'；
RE5'-AGTCATCTGCTACGGGAGGA-3'；
β-actin的引物：FE5'-GGAGAAGATCTGGCACCACACC-3'；
RE5'-CCTGCTTGCTGATCCACATCTGCTGG-3'。
实施例3通过蛋白印记的方法(Western Blot)检测炎症相关蛋白的表达量
将RAW264.7细胞(2×106个/孔)贴壁于6孔板中，4-6h后，弃上清，加入不同浓度的MdOA，以无血清RPMI1640培养基为阴性对照组(Con)，以只加入1μg/ml LPS为阳性对照组(LPS)，刺激24h后，提取细胞总蛋白，通过Western Blot检测RAW264.7细胞中的iNOS蛋白水平以及COX-2蛋白水平。
检测结果如图3所示，实验表明，与Con组相比，LPS刺激RAW264.7细胞过量表达COX-2基因及蛋白，而不同浓度的MdOA可以显著抑制LPS诱导的RAW264.7细胞中COX-2基因及蛋白的过量表达。
如图2A和图2B所示，在MdOA抑制LPS诱导的RAW264.7细胞表达iNOSmRNA和蛋白的浓度梯度实验中，与Con组相比，LPS刺激RAW264.7细胞过量表达iNOS基因及蛋白，而MdOA能有效抑制LPS诱导的RAW264.7细胞中iNOS基因以及iNOS蛋白的过量表达，并且差异明显。
如图3A和图3B所示，在MdOA抑制LPS诱导的RAW264.7细胞表达COX-2mRNA和蛋白的浓度梯度实验中，与Con组相比，LPS刺激RAW264.7细胞过量表达COX-2基因及蛋白，而MdOA能有效抑制LPS诱导的RAW264.7细胞中COX-2基因以及COX-2蛋白的过量表达，并且差异明显。因此，海洋来源寡聚古罗糖醛酸可应用于制备抑制巨噬细胞过量表达iNOS和COX-2基因及蛋白过量的抑制剂，即可应用于制备抑制巨噬细胞产生过量一氧化氮的抑制剂。
实施例4ELISA法检测细胞中相关炎症因子的表达量
将褐藻胶氧化降解得到MdOA。RAW264.7细胞(2×105个/孔)贴壁于96孔板中，4-6h后，弃上清，加入1mg/ml MdOA，以无血清RPMI1640培养基为阴性对照组(Con)，1μg/ml的LPS为阳性对照组(LPS)，刺激24h后，应用酶联免疫反应试剂盒检测培养基中细胞因子的生成量。
实验结果如图4A～图4C所示，与Con组相比，LPS刺激RAW264.7细胞过量表达炎症相关的细胞因子，包括TNF-α、IL-6、IL-1β等。不同浓度的MdOA可以显著抑制LPS诱导的RAW264.7细胞中炎症相关细胞因子的过量表达，因此，海洋来源寡聚古罗糖醛酸可应用于制备炎症细胞因子过表达抑制剂。
根据上述实施例1～4可以得出以下结论：
第一：MdOA可有效抑制LPS诱导的小鼠巨噬细胞RAW264.7产生过量的NO，且其作用呈现浓度依赖性；
第二：MdOA可有效抑制LPS诱导的RAW264.7细胞过表达的iNOS基因以及iNOS蛋白，且其作用呈现浓度依赖性；
第三：MdOA可有效抑制LPS诱导的RAW264.7细胞过表达的COX-2基因以及COX-2蛋白，且其作用呈现浓度依赖性；
第四：MdOA可有效抑制LPS诱导的RAW264.7细胞过表达的相关炎症细胞因子如：TNF-α、IL-6、IL-1β等
综上所述，本发明首次发现了来源于褐藻胶的氧化降解的寡糖MdOA具有抑制LPS诱导的小鼠巨噬细胞RAW264.7细胞过量NO产生的作用，并从基因和蛋白水平上进行了验证，证明了MdOA具有良好的抗炎活性，可应用于制备抗炎抑制剂，包括药物或者保健食品。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.海洋来源寡聚古罗糖醛酸的应用，其特征在于，将所述海洋来源寡聚古罗糖醛酸应用于制备抗炎抑制剂；所述海洋来源寡聚古罗糖醛酸的结构式为：
其中，n为1、2、3、4、5或6。
2.如权利要求1所述海洋来源寡聚古罗糖醛酸的应用，其特征在于，将所述海洋来源寡聚古罗糖醛酸应用于制备炎症细胞因子过表达抑制剂。
3.如权利要求2所述海洋来源寡聚古罗糖醛酸的应用，其特征在于，所述炎症细胞因子包括TNF-α、IL-6、IL-1β。
4.如权利要求1所述海洋来源寡聚古罗糖醛酸的应用，其特征在于，将所述海洋来源寡聚古罗糖醛酸应用于制备抑制巨噬细胞产生过量一氧化氮的抑制剂。
5.如权利要求1所述海洋来源寡聚古罗糖醛酸的应用，其特征在于，所述抑制剂为药物或保健食品。
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