CN104066372A - 用于对相关联组织进行光学分析的装置 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于确定指示番茄红素的浓度的第一参数的装置100、方法和计算机程序。具体而言，本发明涉及装置100，装置100包括光谱仪02，所述光谱仪包括光源104和被布置为经由介入设备112测量光谱的检测器106、108。这使得能够确定指示番茄红素浓度的第一参数。番茄红素浓度可以充当针对不同组织类型的区别性特征，所述不同组织类型例如为前列腺器官和相关联结构。所述装置在特定实施例中可以被布置为基于番茄红素的浓度确定指示组织类型的第二参数。根据特定实施例，所述装置依赖于漫反射光谱法(DRS)。

Description

用于对相关联组织进行光学分析的装置

技术领域

本发明涉及一种用于对相关联组织进行光学分析的装置，并且更具体地涉及一种用于确定指示所述相关联组织的组织类型的参数的装置、方法和计算机程序。

背景技术

在包括相关联结构的肿瘤外科和前列腺癌处置领域中的介入期间，重要的是能够将病理组织与正常组织区分开来，以便例如确保在正确的位置上执行处置。尽管血液成分中的差别将可能提供区分前列腺器官的特定结构的可能性，但它们例如在早期前列腺癌中并不总是足够的。

WO 2010/144081 Al公开了用于检测来自样品的拉曼散射光的装置，所述样品包括体内生物组织样品。所述装置包括：样品探针，其包括光纤，所述光纤适于沿所述光纤向所述样品传送激发光，并且适于沿相同的光纤收集来自所述样品的拉曼散射光；光学模块，其被耦合到所述样品探针，所述光学模块适于引导激发光和拉曼散射光，并且适于将激发光与拉曼散射光分离；以及检测器模块，其被耦合到所述光学模块，所述检测器模块适于在特定光谱区上检测来自所述样品的拉曼散射光，所述特定光谱区包括约2000cm^-1或更小。

对区分前列腺器官内的特定组织类型能够有益的装置就将是有利的。

因此，对区分前列腺器官内的特定组织类型能够有益的改进装置将是有利的，并且尤其地，更为简单、精确、有效且可靠的装置将是有利的。

发明内容

具体而言，以下可以被视为本发明的目的：提供一种对区分前列腺器官内的特定组织类型能够有益的装置、方法和计算机程序，其简单、精确、有效且通用地，解决上面提及的现有技术的问题。

本发明另外的一是提供对现有技术的替代。

因此，意图在本发明的第一方面中，通过提供用于对相关联组织进行光学分析的装置，获得上述目的以及若干其他目的，所述装置包括：

-光谱仪，其用于获得表示所述相关联组织的光谱的测量数据，所述光谱仪包括

-光源，

-光学检测器，

-介入设备，其适用于插入到所述相关联组织中，所述介入设备包括

-一个或多个导引，用于

-将光子从所述光源(104)引导至所述介入设备的远端上的出口位置(218)，所述光子能从所述出口位置发出，以及用于

-将光子从所述介入设备的所述远端上的入口位置(220)引导至所述光学检测器(106)，

-使得能够在所述介入设备的所述远端的位置处获得表示所述相关联组织的所述光谱的所述测量数据，以及

-处理器，其被布置用于

-接收所述测量数据，

-根据所述数据确定指示在所述相关联组织中的番茄红素的浓度的第一参数。

本发明尤其地，但非派他性地，有利于获得用于对相关联组织进行光学分析的简单、精确、有效且可靠的装置，其可以被用于确定指示在相关联组织中的番茄红素的浓度的第一参数。

应理解，指示在所述相关联组织中的番茄红素的浓度的所述第一参数可以尤其指示番茄红素的比浓度，例如在发色团的混合物(例如类胡萝卜素的混合物)内番茄红素的比(“分”)浓度。例如，所述第一参数可以指示番茄红素的比浓度。可以在这样的相关联组织中，确定番茄红素的比浓度，所述相关联组织包括高于番茄红素的比(“分”)浓度的胡萝卜素的总浓度。

通过本发明解决了区分前列腺器官内的特定组织类型的问题，本发明使得能够寻找额外的区别特征，即番茄红素的浓度，其能够实现对前列腺器官系统中(即前列腺器官以及相关联结构中)的各种正常和/或患病组织结构的区分。

本发明基于本发明人的以下洞悉，即可以经由介入设备测量番茄红素。测量番茄红素的浓度可以是有用，因为番茄红素的浓度的这种度量可以充当区分特征，例如用于在组织类型之间进行区分，例如确定前列腺组织是正常组织还是肿瘤组织。

本发明的主旨可以被视为提供一种能够例如以微创方式在器官中测量番茄红素的装置。

本发明提供解决技术问题的技术方案，并且可以辅助医师做出诊断或处置患者。

番茄红素在本领域是已知的。番茄红素是类胡萝卜素家族的成员。类胡萝卜素是一大群分子的统称术语，其中，存在超过几百种变体。两个最常见的变体分别为能够在胡萝卜和番茄中发现的β胡萝卜素和番茄红素。这两种类胡萝卜素当存在于皮肤中时，均可以在一定程度上充当抗太阳光物质，因为吸收在UV和蓝色波长区最明显。然而，类胡萝卜素不仅出现皮肤中而且还出现在血流、主动脉和黄斑中。

注意到，尽管存在现有技术，例如WO 2010/144081 Al，其据称可以能够采用介入设备并确定在相关联组织中可以指示例如可能由类胡萝卜素引起的所谓的“C＝C键”的存在的参数，但这样的现有技术仍没有实现确定指示在相关联组织中的番茄红素的浓度的参数，因为这样的现有技术不能够解析出涉及哪种类胡萝卜素。

当提及番茄红素的浓度时，理解要以每体积的量测量番茄红素的浓度，例如摩尔浓度(即，番茄红素的量除以体积)。进一步理解，可以在+/-30％以内的准确度内，确定发色团(例如番茄红素)在相关联组织中的浓度，例如+/-25％以内，例如+/-20％以内，例如+/-18％以内，例如+/-16％以内，例如+/-14％以内，例如+/-12％以内，例如+/-10％以内，例如+/-9％以内，例如+/-8％以内，例如+/-7％以内，例如+/-6％以内，例如+/-5％以内，例如+/-4％以内，例如+/-3％以内，例如+/-2％以内，例如+/-1％以内。

根据本发明的实施例，提供一种装置，其中，对所述第一参数的确定使得能够在正常组织与肿瘤组织之间，例如在正常前列腺组织与肿瘤组织之间进行区分。这可以是有利的，在于所述装置可以使得能够测量在前列腺中的组织中的番茄红素的浓度，并因此使得能够确定所述组织是正常组织还是肿瘤组织。

要将光广泛地解释为包括波长间隔的电磁辐射，包括可见、紫外(UV)、近红外(NIR)、红外(IR)、X射线。要将术语光学理解为涉及光。

要将光谱理解为与多个波长的光相关的信息，例如针对多个波长的光给出的强度参数、吸收参数、散射参数或透射参数。连续光谱表示光谱信息，但还要理解，与在离散波长处的光相关的信息可以表示光谱。

将光谱仪理解为在本领域常见的。理解，所述光谱仪包括用于选择波长的器件，例如透射滤波器或光栅。或者，可以使用波长特定的光源，例如发光二极管或LASER，或者可以使用波长特定的光学检测器。光谱过滤可以出现在所述系统的不同地方，例如其可以出现在第二光源与所述介入设备之间，其可以出现在所述介入设备中，或者其可以出现在所述介入设备与所述光学检测器之间。

介入设备在本领域是周知的，并且可以包括以下中的任一个：内窥镜、导管、活检针。介入设备一般可以被理解为细长探针，例如适合被用于微创介入中。介入设备一般可以被理解为适合插入到身体开口、体腔和/或动物或人类器官(例如前列腺或肝脏)中。介入设备可以被理解为具有至少为1cm的长度的细长探针，例如至少2cm，例如至少3cm，例如至少4cm，例如至少5cm，例如至少6cm，例如至少7cm，例如至少8cm，例如至少9cm，例如至少10cm，例如至少15cm，例如至少20cm，例如至少25cm，例如至少30cm，例如至少50cm，例如至少75cm，例如至少100cm，例如至少125cm，例如至少150cm，例如至少175cm，例如至少200cm。介入设备可以被理解为具有小于5.0cm的直径的细长探头，例如小于4.5cm，例如小于4.0cm，例如小于3.5cm，例如小于3.0cm，例如小于2.5cm，例如小于2.0cm，例如小于1.5cm，例如小于1.0cm，例如小于0.5cm。

根据本发明的实施例，提供一种装置，其中，所述处理器还被布置用于根据所述第一参数确定指示组织类型的第二参数。根据该实施例的所述装置可以被视为简单的，在于其使得能够获得表示光谱的测量数据，并且还使得能够从所述测量数据提取信息以用于将参数分配到所述相关联组织。换言之，所述装置使得能够确定指示在所述相关联组织中的番茄红素的浓度的第一参数，并且还使得能够根据所述第一参数确定指示组织类型的第二参数，即所述装置使得能够在相关联组织内进行测量(例如在前列腺内进行体内测量)，并分配指示相同组织的组织类型(例如正常或肿瘤)的参数。注意到，该实施例基于以下洞悉，即对在特定组织(例如前列腺组织)中的番茄红素的浓度的确定可以指示所述组织的状态(即为正常组织或肿瘤组织)。因此该实施例的优点在于，其使得能够使用相对简单的装置，用于执行微创测量，所述微创测量可以得到指示器官(例如前列腺)的状态的参数。

应理解，区分可以包括在组织状况之间的区分，例如在正常组织与肿瘤组织之间的区分。这可以是相关的，以确保在肿瘤学领域中的处置是在正确的位置上执行的。例如，对前列腺中的小肿瘤病灶的消融要求消融针尖端的准确放置。通过例如X射线或超声的图像引导能够提供宝贵的反馈，但这些导航器件没有提供来自针尖端的实时反馈。这使得利用这些技术难以瞄准小的病灶。本发明的另一优点可以是，其使得能够更可靠地在组织类型之间进行区分，因为其使得能够确定并使用新的区分特征，即番茄红素的浓度。

根据本发明的实施例，提供一种装置，其中，所述装置被布置用于获得表示所述光谱的测量数据，其中，所述光谱为漫反射光谱。漫反射光谱法(DRS)是本领域已知的。DRS可以有利于确定一种或多种光学吸收物质(例如番茄红素)的浓度，即使是在复杂样品中，例如在其中可能存在多种发色团(例如番茄红素、血红素等)的相关联组织中。大体上，DRS可以通过根据入射光的衰减来确定光学吸收物质(发色团)的浓度而起作用，并且DRS也可以考虑到样品的散射，例如所述相关联组织的散射。例如，可以基于番茄红素的吸收系数确定番茄红素的浓度。DRS的另一可能的优点可以是，由于采用漫射光子，可以探查所述相关联组织的相对大的区域，即使是针对相对小的介入设备。探查相对大的区域可以被示为优点，因为其降低了小的伪影主导从所探查区域中检索的信息的风险。此外，DRS因其允许相对简单的装置和技术，而可以被视为是有利的。

在本申请中，已表明番茄红素具有比吸收曲线。利用DRS，能够利用这些吸收作用，以确定番茄红素的浓度，即确定特定类胡萝卜素，例如番茄红素的浓度。

根据本发明的实施例，提供一种装置，其中，所述出口位置和所述入口位置被定位为具有针对要执行的漫反射光谱测定(DSR)足够的相对距离。漫射理论可能要求第一(发射)导引的出口位置与第二(收集)导引和第三(收集)导引、第四(收集)导引等中的任一个的入口位置之间的中心距离分隔之间的特定最小距离d。距离d对于DRS是重要的，因为该距离确定了准确度以及还有由DRS探查的区域的空间深度。大致d/2的深度被探查。如果存在两个光导，则能够通过将距离d选择为足够大使得所探查的体积足够大，且探查深度大致等于光纤之间的距离的一半(即d/2的深度)，而规避伪影在光学组织表征中的影响。

在具体实施例中，(第一(发射)导引的)出口位置与(第二(收集)导引中的任一个的)入口位置之间的中心距离分隔之间的中心距离分隔d可以在毫米范围内，例如至少0.1mm，例如至少0.5mm，例如至少1mm，例如至少2mm，例如2.5mm，例如至少3mm，例如至少5mm，例如至少10mm。

全部导引均可以为芯直径在微米范围内的低OH光纤，例如为200微米的芯直径。包含低OH的纤维(有时也被称作VIS-NIR纤维)通常适用于光谱的可见(VIS)和近红外(NIR)部分。

还注意到，如果存在多于两个光导(即多于一个出口位置和/或多于一个入口位置)，则能够在所述介入设备前方的不同距离探查不同体积。在该情况中，可以对光学信号有影响的(例如来自局部组织伪影的)可能作用可以被认为是可以帮助医师(解释数据)的额外的信息源，而不仅仅被认为是伪影。

根据本发明的实施例，提供一种装置，其中，所述处理器还被布置用于确定一个或多个第三参数，其中，所述一个或多个第三参数中的每个均指示在所述相关联组织中的除番茄红素以外的其他发色团的浓度。应理解，所述一个或多个第三参数可以为单个数字或包括多个数字的集。例如，所述一个或多个第三参数可以为单个数字，其中，所述数字指示在所述相关联组织中的除番茄红素以外的其他发色团的浓度。在另一范例中，所述一个或多个第三参数可以为包括多个数字的集，其中，每个数字均指示在所述相关联组织中的除番茄红素以外的发色团的浓度。在具体实施例中，除番茄红素以外的其他发色团可以选择包括以下的组：贝塔胡萝卜素、胶原蛋白、弹性蛋白、胆汁、含氧血红蛋白、脱氧血红蛋白、胆红素、脂质和水。确定一个或多个第三参数(其中，所述一个或多个第三参数中的每个均指示在所述相关联组织中的除番茄红素以外的其他发色团的浓度)的优点可以为，可以因此得到有关所述相关联组织的更多信息。

根据本发明的实施例，提供一种装置，其中，所述处理器还被布置用于基于所述测量数据确定散射参数。这样的可能优点可以为，对散射参数的确定使得能够考虑到所述散射参数。例如，如果在相关联组织中存在散射，则用于分解来自所述相关联组织中的不同光学活性成分(例如发色团)的贡献的算法可能不能够正确地分解贡献并正确定量成分，除非所述算法确定所述散射参数并将其考虑在内。

根据本发明的实施例，提供一种装置，其还包括介入设备，所述介入设备包括：第一导引，其用于将光子从所述光源引导至所述介入设备的远端上的出口位置，所述光子能从所述出口位置发出；第二导引，其用于将光子从所述介入设备的所述远端上的入口位置引导至所述光学检测器。所述第一导引和所述第二导引可以为两个单独的导引，它们在空间上彼此分开。所述第一和第二中的每个均被理解为光导，例如光纤，例如光波导。具有第一导引和第二导引的优点可以为，其使得能够分别将光子引导至出口位置并从入口位置引导，以便将光子从所述光源分别带至所述光学检测器。

根据本发明的实施例，提供一种装置，其中，所述出口位置和所述入口位置被空间分离并且被空间取向为使得，在将所述介入设备的所述远端定位为毗邻所述相关联组织时，当所述介入设备的所述远端被置于毗邻所述相关联组织时，所述入口位置不与从所述出口位置发出的弹道光子交叉。应理解，所述入口位置不与从所述出口位置发出的，至少从实际视点发出的弹道光子交叉。针对所有实践目的，命中所述入口位置的弹道光子的数目非零但可忽略。

将弹道光子解释为沿直线移动而没有被散射多于一次的光子，例如被用于成像的光子，其在被成像对象上被散射一次。

漫射光子为经历多次散射事件(例如多次随机散射事件)的光子。散射事件可以为弹性的，例如瑞利散射，或为非弹性的，例如拉曼散射。在所述出口位置处发出的光子的吸收可以发生在产生特定吸收带的特定波长，所述特定吸收带可见于在所述入口位置处收集的漫射光子的光谱中。

通过如所述地布置入口位置和出口位置，在所述入口位置处收集的光子中的大多数都将是已在出口位置与入口位置之间横贯相对长的且非直线路径的漫射光子。总体上，当使用大量光子时，如一般情况那样，收集的所述信息与在所述入口位置处收集的光子一起将依赖于所述介入设备前方的区，该区被在所述出口位置处发出的漫射光子横贯。

根据本发明的实施例，提供一种装置，其中，所述出口位置和所述入口位置被空间分离并且被空间取向为使得，在将所述介入设备的所述远端定位为毗邻所述相关联组织时，能在所述出口位置处发出并且随后能在所述入口位置处收集的光子为经历多次散射事件的漫射光子。收集漫射光子的优点可以为，它们与弹道光子相比较，一般横贯更大的区域。

要指出，术语“漫射光子”或“弹道光子”不涉及所述光子本身的性质，而是相反，涉及当所述介入设备的所述远端被置于所述相关联组织前方时，所述光子当从所述出口位置被发出时在所述出口位置与所述入口位置之间采取的路径。

根据本发明的实施例，提供一种装置，其中，从所述出口位置处发出的光子为非聚焦的。所述光子可以在离开所述介入设备的所述远端上的所述出口位置之后最初构成近轴或发散光束，或者它们可以以其他方式为非聚焦的。在本上下文中应理解，离开所述介入设备的所述远端上的所述出口位置的光子如果它们不在相当于第一区域的空间尺度的距离内聚焦，则被视为非聚焦的。这样的可能优点在于，由于散焦，能量被划分在毗邻的相关联组织的较宽区域上，并且因此，存在较小的损害毗邻的相关联组织的风险。

根据本发明的实施例，提供一种装置，其中，所述装置还包括数据库，所述数据库被操作性地连接到所述处理器。这样的优点可以为，所述处理器可以访问被储存在所述数据库中的数据，所述数据可以有益于根据所述测量数据确定指示在所述相关联组织中的番茄红素的浓度的第一参数。

根据本发明另外的实施例，提供一种装置，其中，所述数据库包括表示一个或多个光谱的预定数据，其中，一个预定数据(例如一个预定光谱)表示番茄红素的光谱。在所述数据库中储存有表示光谱的预定数据可以有益于根据所述测量数据确定指示在所述相关联组织中的番茄红素的浓度的第一参数，以及根据所述第一参数确定指示组织类型的第二参数。所述预定数据可以表示组织类型的光谱，或者所述预定数据可以表示预期在所述相关联组织中的发色团的光谱，这可以是有用的，例如作为数学模型中的输入参数。

在具体实施例中，所述数据库包括有关在不同组织类型中的番茄红素水平的数据。这样的优点可以为，其使得能够根据所述第一参数确定指示组织类型的第二参数，例如通过将所测量的番茄红素浓度与在不同组织类型内的番茄红素的标准值进行比较，由此利用所述番茄红素的浓度的区分能力。

在本发明的实施例中，提供一种装置，还包括以下中的任一个：用于提供治疗光的光源和/或超声单元。提供治疗光源的可能优点在于，其使得能够使用光进行治疗。提供超声单元的优点可以在于，其使得能够进行消融(例如射频消融)或成像。

根据本发明的第二方面，本发明还涉及一种用于对相关联组织进行光学分析的方法，所述方法包括步骤：

-通过经由介入设备发出和接收光子，测量表示所述相关联组织的光谱的数据，

-基于所述光谱，确定第一参数，所述第一参数指示番茄红素的浓度。

本发明的该第二方面尤其但非排他地有利，在于根据本发明的所述方法可以通过根据第一个面的装置来实施，以实现用于以微创方式获得番茄红素的浓度的相对简单的装置和方法。

根据本发明的实施例，提供一种方法，还包括以下步骤：

-基于所述第一参数，确定第二参数，所述第二参数指示组织类型。

根据本发明的实施例，提供一种方法，其中，对所述第一参数的所述确定包括以下中的任一步骤：

-将所述测量数据拟合到数学模型，

-访问包括一个或多个预定光谱的查找表，以及

-执行多变量分析。

在根据本发明的方法的特殊实施例中，所述实施例包括在测量之前向患者施予番茄红素。以此方式，可以在对所述组织进行测量和确定期间，增强番茄红素的浓度。可以通过让受试者，例如患者接收富含番茄红素的饮食，例如包括食用番茄的饮食，来施予番茄红素。

根据本发明的第三方面，本发明还涉及一种计算机程序产品，其适于使得包括至少一个计算机的计算机系统能够操作被布置用于执行根据第二个方面的方法的处理器，所述至少一个计算机具有与其相关联的数据储存器件。

本发明的第一、第二和第三方面每个均可以与其他方面中的任意组合。本发明的这些以及其他方面将根据后文描述的实施例变得显而易见，并将参考后文描述的实施例得以阐明。

附图说明

现在将参考附图，更详细地描述根据本发明的用于确定指示相关联组织的组织类型的参数的装置、方法和计算机程序。附图示出实施本发明的一种方式，并且不得被解释为限制到落入权利要求书的范围内的其他可能的实施例。

图1示出根据本发明的实施例的装置的图解描绘，

图2示出根据本发明的实施例的介入设备，

图3示出番茄红素、β-胡萝卜素(贝塔胡萝卜素)、含氧血红蛋白(Hb)和脱氧血红蛋白(HbO2)的吸收系数的光谱，

图4示出对正常前列腺组织的DRS测量以及与标准发色团的拟合(范围：400-1600nm)，

图5-图6分别示出仅与默认发色团拟合的结果，在所述拟合中包括β-胡萝卜素(贝塔胡萝卜素)，

图7示出针对400-600nm的波长范围的标准拟合，

图8示出与被包括在针对400-600nm的波长范围的模型中的β-胡萝卜素(贝塔胡萝卜素)的拟合，

图9示出与被包括在针对400-600nm的波长范围的模型中的β-胡萝卜素(贝塔胡萝卜素)和番茄红素的拟合，

图10示出根据本发明的方法的流程图，并且

图11示出针对本申请的研究获得的活检的总览。

具体实施方式

图1示出根据本发明的实施例的装置的图解描绘，所述装置包括光谱仪102和介入设备112，光谱仪102包括光源104、第一光学检测器106和任选的第二光学检测器108，其中，介入设备112具有一个或多个导引，所述一个或多个导引例如为诸如光波导的光学元件，所述一个或多个导引能够将光从光源104引导至所述介入设备的远端，从而在所述介入设备的所述远端发出所述光，并且还能够将光从所述介入设备的所述远端引导回第一光学检测器106和/或第二光学检测器108。所述光导使得光能够进入相关联组织116，例如前列腺组织，并且所述光导还使得离开所述相关联组织的光能够被收集并被引至所述光学检测器。所述装置因此能够获得表示相关联组织116的光谱的测量数据。光学检测器106、108可以由处理器110控制，从而采集所述测量数据。所述处理器可以访问数据库114。

在特定实施例中，所述装置还被布置为：访问数据库114，其中，所述数据库包括有关各种组织类型的信息，例如在各种组织类型内的特定发色团的浓度的标准值；并且识别所述相关联组织最可能包括哪种组织类型或哪些组织类型，并且其中，所述识别基于所述第一参数。根据具体实施例，处理器110被布置用于根据所述第一参数确定指示组织类型的第二参数。这样的优点在于，可以以此方式获得有关组织类型的宝贵信息。

本发明在具体实施例中可以被描述为包括控制台(包括，例如包括光源104、第一光学检测器106的光谱仪102)和介入设备112，例如细长光学探针，并且所述控制台被连接到处理器110，处理器110被布置用于访问算法，所述算法使得能够(基于对所述细长设备前方的所述相关联组织的测量结果)确定在所述细长设备前方的番茄红素浓度。在具体实施例中，所述设备还可以例如通过确定指示组织类型的第二参数，将番茄红素的浓度转换成组织类型。

将(在图4-图9中)示出，在光谱的蓝色部分附近(400-500nm)存在番茄红素的吸收特征。因此，在具体实施例中，所述装置适于获得表示所述相关联组织的光谱的测量数据，并且适于针对杂散光(例如所述光谱仪中的杂散光)校正所述测量数据。

图2示出介入设备112的实施例的透视图示，所述介入设备包括第一导引217、第二导引219和第三导引221。该图示出在第一导引217的远端上的出口位置218、在第二导引219的远端上的入口位置220、以及在第三导引221的远端上的入口位置222。该图不是按比例的。将第一、第二和第三导引理解为光导，例如光纤，例如光波导。在特定实施例中，所述装置包括作为具有嵌入式遮光器的卤素宽带光源形式的光源104，具有三个导引的介入设备112以及两个光学检测器106、108，两个光学检测器106、108能够解析不同波长区中的光，例如基本上分别在波长谱的可见和红外区中的光，可见和红外区例如分别为从400nm至1100nm以及从800nm至1700nm。所述装置还可以包括滤波器，其拒绝波长在465以下的光，所述滤波器可以被安装在光学检测器106、108前方，以拒绝在所述光学检测器处的二阶光。介入设备112具有被连接到所述光源的第一导引217、被连接到第一光学检测器106的第二导引219和被链接到第二光学检测器108的第三导引221。

算法

在该研究中，使用定制的Matlab 7.9.0(Mathworks，Natick，MA)算法来拟合所采集的光谱。在该算法中，实施广泛接收的分析模型，即参考文献[1]引用的模型，在此通过引用将其整体并入本文。针对参考文献[1]的模型的输入变量为吸收系数μ_a(λ)、简化的散射系数μ’_s(λ)以及在所述探针的尖端处的发射光纤与收集光纤之间的中心距离。针对对散射理论模型的完整描述，我们参考[1]。在后面部分，将简要解释该模型。所使用的方程主要基于Nachabé等人的工作，并且因此参考[2]，在此通过引用将其整体并入本文，并且还参考[3]，在此通过引用将其整体并入本文。

散射

能够使用双幂律函数，以描述所述简化的散射的波长依赖性，其中，波长λ以nm为单位表达，并被归一化到λ₀＝800nm的波长值。参数a对应于在该特定波长处的简化的散射幅度。

${\mathrm{\μ}}_s^{\′}\left(\mathrm{\λ}\right)=a({\mathrm{\ρ}}_{\mathrm{MR}}{\left(\frac{\mathrm{\λ}}{{\mathrm{\λ}}_0}\right)}^{-b}+(1-{\mathrm{\ρ}}_{\mathrm{MR}}){\left(\frac{\mathrm{\λ}}{{\mathrm{\λ}}_0}\right)}^{-4})\left[{\mathrm{cm}}^{-1}\right]$ (等式1)

在该等式中，简化的散射系数被表达为米氏散射与瑞利散射的加和，其中，ρ_MR为米氏比总体的简化散射分数。米氏散射的简化散射斜率用b指代，并且与颗粒大小有关。

吸收

针对均匀分布的吸收体，总的光吸收系数μ_a(λ)能够被计算为消光系数与所吸收体的体积分数的乘积：

μ_a ^总＝f₁μ¹ _a+f₂μ² _a+f₃μ³ _a+... (等式2)

并非将吸收系数μ_a(λ)建模为通过感兴趣的四种发色团的各自浓度加权的吸收系数的加和，而是决定将组织吸收系数表达为：

μ_a ^组织(λ)＝C(λ)υ_血μ_a ^血(λ)+υ_WLμ_a ^WL(λ)[cm^-1] (等式3)

其中，μ_a ^血(λ)对应于所探查的体积中血液的吸收，并且μ_a ^WL(λ)对应于所探查的体积中水与脂质一起的吸收。水与脂质的体积分数为υ_WL＝[脂质]+[H₂O]，而υ_血表示针对150mg/ml的全血中血红素浓度的血液体积分数。

因数C为依赖波长的校正因数，其考虑到色素封装的作用，并且针对吸收光谱的形状而改变。该作用能够由以下事实得以解释，即组织中的血被限制到总体积的非常小的分数，即血管。在血管中心附近的红细胞因此比在外周的那些吸收更少的光。有效地，当在所述组织内均匀分布时，较少的红细胞将产生与被分布在离散血管中的红细胞的实际数目相同的吸收。校正因数能够被描述为：

(等式4)

其中，R指代以cm为单位表示的平均血管半径。与血相关的吸收系数由下式给出：

(等式5)

其中，和μ_a ^Hb(λ)分别表示含氧血红蛋白HbO₂和脱氧血红蛋白Hb的基本消光系数谱。血红蛋白总量中的含氧血红蛋白分数由α_BL＝[HbO₂]/([HbO₂]+[Hb])指代，并且通常被称作血氧饱和度。因水和脂质在所测量组织中的存在而产生的吸收被定义为：

(等式5)

在该情况中，与所述脂质与水一起的总浓度有关的脂质的浓度能够被写作α_WF＝[脂质]/([脂质]+[H₂O])，其中，[脂质]和[H₂O]分别对应于脂质(密度为0.86g/ml)和水的浓度。

在等式6中定义的吸收系数的表达中将水和脂质参数相关，而不是单独估计水和脂质体积分数的这种方式，对应于用于拟合的基本函数的协方差的最小化，该最小化得到更稳定的拟合，参考[2]。针对该定理的进一步解释与验证，参考Nachabe等人的JBO，2010[4]，在此通过引用将其整体并入本文。

图3示出贝塔胡萝卜素332、番茄红素333、脱氧血红蛋白(Hb)324和含氧血红蛋白(HbO₂)326在400nm与650nm之间的归一化吸收系数。番茄红素的所示光谱是由本发明人测量的。该图在其第一水平轴上具有以纳米(nm)为单位给出的波长(λ)，并且在其第二垂直轴上具有以任意单位(a.u.)给出的归一化吸收(A)。

在图3中，我们示出我们测量的贝塔胡萝卜素以及番茄红素的吸收曲线。当将番茄红素和贝塔胡萝卜素的吸收包括到所述模型中时，我们由下式代替等式3

μ_a ^组织(λ)＝C(λ)υ_血μ_a ^血(λ)+υ_WLμ_a ^WL(λ)+υ_番茄红素μ_a ^番茄红素(λ)+υ_BCμ_a ^BC(λ)[cm^-1] (等式7)

其中，υ_番茄红素和υ_BC分别为番茄红素和β-胡萝卜素的体积分数，而μ_a ^番茄红素和μ_a ^BC分别表示番茄红素和β-胡萝卜素的吸收系数。

图4示出对正常前列腺组织的DRS测量以及与标准发色团(范围：400-1600nm)的拟合，即为正常前列腺组织样品的相关联组织从400nm至1600nm的典型DRS光谱(其被示为包括个体测量点的浅灰色曲线340)，具有“默认”发色团(血液、水、脂肪及散射)的对应拟合曲线被添加到所述模型(被视为连续的深色曲线342)。黑色虚线338指示残留，其为蓝色线与红色线之间的差。

在调查所述残留时，在400nm-600nm区域中以及960nm和1200nm附近的峰值处观察到在测量与拟合曲线之间大的偏差。该偏差一般指示发色团在拟合模型中丢失，其能够以引起对其他参数的低估或高估。

图5示出仅具有默认发色团(即没有贝塔胡萝卜素，“-BC”)的拟合的结果。在该图中，测量数据被示为深色曲线540，而拟合被示为浅灰色曲线542。上方曲线543示出所计算的仅对散射的光谱的贡献，即在没有吸收而因此仅有散射时，光谱将表现的样子。

图6示出在其中，拟合包括贝塔胡萝卜素(“+BC”)的拟合的结果，这得到好得多的拟合结果，如能够从以下事实观察到的：在400nm-1600nm的整个描绘范围内的表示测量数据的深色曲线640非常接近为所述拟合的浅灰色曲线642。上方曲线643示出所计算的仅对散射的光谱的贡献，即在没有吸收而因此仅有散射时，光谱将表现的样子。

即，图5-图6示出当添加贝塔胡萝卜素到拟合模型时，观察到显著的改善。

当在400nm-600nm的区域上缩放时，确实观察到所述拟合显著改善(见图7和图8)。

图7示出针对400nm-600nm的波长范围的标准拟合(即，仅具有默认发色团而不包括任何类胡萝卜素)，其中，测量数据被视为形成曲线740的个体点，而所述拟合被视为连续曲线742。图7对应于图5的缩放。

图8示出，将β-胡萝卜素(贝塔胡萝卜素)包括到针对400nm-600nm的波长范围的模型中的拟合，其中，测量数据被视为形成曲线840的个体点，仅具有默认发色团的“默认拟合”被示为浅灰色连续曲线842，并且深色连续曲线844示出拟合(其中，拟合包括贝塔胡萝卜素)的结果，这得到好得多的拟合结果，如能够从以下事实观察到的，在几乎整个描绘范围内，测量数的据点840比默认拟合842更接近为包括贝塔胡萝卜素的拟合的深灰色曲线844。

图9示出将β-胡萝卜素(贝塔胡萝卜素)和番茄红素包括到针对400nm-600nm的波长范围的模型中的拟合，其中，测量数据再次被视为形成曲线940的个体点，仅具有默认发色团的“默认拟合”被视为浅灰色连续曲线942，并且深色连续曲线944示出(其中，所述拟合包括贝塔胡萝卜素的)拟合结果，并且最深色连续曲线946示出(其中，所述拟合在拟合模型中包括贝塔胡萝卜素和番茄红素两者的)拟合结果。后者(即，具有贝塔胡萝卜素和番茄红素两者的拟合)获得最好的拟合结果，如能够从以下事实观察到的，测量数据点946最接近为包括贝塔胡萝卜素和番茄红素的拟合的最深灰色曲线946。

此外，由下式给出分别针对三个拟合的χ²(卡方)值，其可以被当作所述拟合有多接近测量的结果的度量：

χ²＝3.36*10^-5(针对默认拟合，对应于曲线942)，

χ²＝6.86*10^-6(针对具有贝塔胡萝卜素的拟合，对应于曲线944)，

χ²＝4.19*10^-6(针对具有贝塔胡萝卜素和番茄红素的拟合，对应于曲线946)。

从卡方值，能够因此看出，添加贝塔胡萝卜素改善所述拟合，并且进一步地，贝塔胡萝卜素和番茄红素两者的添加进一步改善所述拟合。

总结能够从图4-图9得到的信息：当添加贝塔胡萝卜素到所述模型时，确实观察到所述拟合显著改善(见图7和图8)。此外，通过还添加番茄红素到所述模型，所述拟合进一步显著改善(见图9)。

图10为根据本发明的方法的流程图，包括以下步骤：通过经由介入设备发出和接收光子，测量S1表示所述相关联组织的光谱的数据；基于所述光谱，确定S2第一参数，所述第一参数指示番茄红素的浓度，其中，对所述第一参数的所述确定包括以下中的任一步骤：将测量数据拟合S3到数学模型、访问S4包括一个或多个预定光谱的查找表、以及执行S5多变量分析。所述方法还包括基于所述第一参数确定S6第二参数，所述第二参数指示组织类型。

在具体实施例中，漫反射光谱法被用于获得表示光谱的测量数据。尽管漫反射光谱法(DRS)被描述为提取组织性质，但也能够设想其他光学方法，例如荧光光谱测量、通过采用多个光纤的漫射光学断层摄影、或差分路径长度光谱(DPS)。注意，在具体实施中优选不使用被布置用于获得表示光谱的测量数据的装置，其中，所述光谱为拉曼光谱。

能够以各种方式执行对所述光谱的测量，例如借助于在光路的不同位置中的各种滤波器系统、在不同波长带中发射的一个或多个光源、或针对不同波长带的检测器。应理解这是本领域技术人员通常已知的。也能够在所述源处利用不同的调制频率调制各个波长带，并在所述检测器处解调这些(该技术在公布的专利申请WO2009/153719中得到描述，在此通过引用将其整体并入本文)。

能够设想各种其他修改，而不偏离本发明的范围，例如使用多于一个检测器或使用多于一个具有不同波长带的光源，例如发光二极管(LED)或激光源。

确定指示组织类型的第二参数

联系针对本申请的研究测量总计27个前列腺。

表I(在说明书结束处附于附录I)提供测量的前列腺的概况，其具有对应的患者出生年份、主要格里森评分和被用于分析的活检的数目。总计5个前列腺样品因缺少(在执行光学测量的位置处取得的)有用活检样品，而被排除所述分析。因此，针对这5个前列腺在所述光学测量位置处没有病理学信息。

图11示出相关联组织样品的归类的概况。

框1150代表“前列腺”，并且在框1154中注意到测量了22个前列腺(并且在括号中指示进行70个活检)。

测量结果被归类为“肿瘤”(>25％肿瘤)、“腺状”(>25％腺状，0％肿瘤)或“纤维肌性”(<25％腺状，0％肿瘤)。

框1152表示“活检”，并且在框1156中指示22个活检被归类为“肿瘤”，在框1158中指示42个活检被归类为“非肿瘤”，在框1156中指示6个活检被归类为“混合”，在框1162中指示(在42个“非肿瘤”活检中有)17个活检被归类为“腺状”，在框1164中指示(在42个“非肿瘤”活检中有)25个活检被归类为“纤维肌性”。

番茄红素是尤其感兴趣的，因为其能够被用于将正常前列腺组织与肿瘤前列腺组织区分开来，因此能够被用于确定组织类型，即，通过确定番茄红素的浓度，可以确定指示组织类型的第二参数。

在Clinton等人的文章[5]中(在此通过引用将其整体并入本文)，已在25名53岁-74岁的男性中研究了各种类胡萝卜素在前列腺中的存在。将高性能液相色谱系统用于在正常和肿瘤组织两者中，确定并定量番茄红素、β-胡萝卜素(贝塔胡萝卜素)以及其他类胡萝卜素的浓度。Clinton等人[5]总结出在人类前列腺中存在离散阵列的类胡萝卜素。番茄红素和贝塔胡萝卜素似乎是观察到的主要类胡萝卜素，分别具有0.80±0.08nmol/g和0.54±0.09nmol/g平均±SD。结合在一起，这大于前列腺中存在的类胡萝卜素的总浓度的一半。

表II(在说明书结束处附于附录I)示出来自参考文献[5]的结果，即Clinton等人的，Cancer Epidemiology Biomarkers Prevention，第5卷，1996年；其示出来自针对局部前列腺癌被处置的25名男性的前列腺切除术样本的成对“正常”与“癌症”组织中的类胡萝卜素浓度的比较(星号(*)指示“正常”与“癌症”之间的差针对同分异构体全反式贝塔胡萝卜素显著，但针对同分异构体9-顺贝塔胡萝卜素不显著)。

在全部患者上平均的结果

表III(在说明书结束处附于附录I)示出对正常组织和肿瘤的平均拟合结果(即平均值和标准偏差)的比较(星号(*)指示针对克鲁斯卡尔-沃利斯检验的具有p<0.01的显著差异)。由于以下事实而未示出血氧饱和度：本研究是在离体样品上，即在离体相关联组织样品上实施的。因此该参数不反映其在体内将会是的实际氧水平。由于数据不遵循高斯分布，不使用T检验而是使用非参数统计克鲁斯卡尔-沃利斯检验，以寻找与任意腺状、基质或正常组织相比，哪些参数在肿瘤病灶中显著不同。根据克鲁斯卡尔-沃利斯检验(p<0.01)，显示贝塔胡萝卜素和番茄红素两者均示出具有p<0.01的显著差异。当我们比较针对贝塔胡萝卜素和番茄红素发现的浓度，并将它们与Clinton等人的[5]进行比较时，我们发现，它们良好地相匹配。此外，这些结果显示，贝塔胡萝卜素和番茄红素两者均能够被用作区分因子，以用于在各种组织类型之间进行区分，并且尤其用于在前列腺中的正常组织与肿瘤组织之间进行区分。

本发明的应用

本发明的具体实施例可以被用于外科手术或微创介入诊断和/或器官内(例如前列腺器官或相关结构内)处置的领域。

本发明的具体实施例可以被用于肿瘤学领域，或者在其中有关组织类型的确定的其他医疗保健应用。

所述装置可以应用于实时术中针定位和消融监测，以改善消融疗效和无疾病存活。

总结，本发明涉及用于确定指示番茄红素的浓度的第一参数的装置100、以及方法和计算机程序。具体而言，本发明涉及装置100，其包括：光谱仪102，所述光谱仪包括光源104和被布置为经由介入设备112测量光谱的检测器106、108。这使得能够确定指示番茄红素浓度的第一参数。番茄红素浓度可以充当针对不同组织类型(例如前列腺器官和相关联结构)的区分特征。所述装置可以在特定实施例中被布置为基于番茄红素的浓度，确定指示组织类型的第二参数。根据特定实施例，所述装置依赖于漫反射光谱法(DRS)。

尽管以联系特定的实施例描述了本发明，但其不得被解释为以任意方式被限制到所提出的范例。本发明的范围由权利要求书设定。在权利要求书的语境中，数据“包括”或“包含”不排除其他可能的元件或步骤。同样，对诸如“一”或“一个”的引用的提及不得被解释为排除复数。权利要求书中的关于用数字指示的元件的附图标记的使用也不得被解释为对本发明范围的限制。此外，在不同权利要求中提及的个体特征，可以可能地被有利地组合，并且在不同权利要求中对这些特征的提及不排除特征的组合不是可能且有利的。

参考文献

[1]T.J.Farrel，M.S.Patterson和B.C.Wilson，“A diffusion theory model ofspatially resolved,steady-state diffuse reflectance for the non-invasivedetermination of tissue optical properties”，Med.Phys.19(1992年)，第879-888页。

[2]R.Nachabé、B.H.W.Hendriks、M.V.D.Voort、A.E和H.J.C.M.Sterenborg，“Estimation of biological chromophores using diffuse opticalspectroscopy：benefit of extending the UV-VIS wavelength range to include1000 to 1600nm”，Optics Express，第18卷，2010年，第879-888页。

[3]R.Nachabé、D.J.Evers、B.H.W.Hendriks、G.W.Lucassen、M.V.D.Voort、J.Wesseling和T.J.M.Ruers，“Effect of bile absorption coefficients onthe estimation of liver tissue optical properties and related implications indiscriminating healthy and tumorous samples”，Biomedical optics express，第2卷，2011年，第600-614页。

[4]R.Nachabé、B.H.W.Hendriks、A.E.Desjardins、M.van der Voort、M.B.van der Mark和H.J.C.M.Sterenborg，“Estimation of lipid andwaterconcentrations in scattering media with diffuse optical spectroscopy from900 to 1600nm”，Journal of Biomedical Optics，第15卷，2010年5月，第037015-10页。

[5]S.K.Clinton、C.Emenhiser、S.J.Schwartz、D.G.Bostwick、A.W.Williams、B.J.Moore和J.Erdman，“cis-trans lycopene isomers,carotenoids,and retinol in the human prostate”，Cancer Epidemiology Biomarkers&Prevention，第5卷，1996年，第823页。

附录I

表I

表II

表III

Claims (15)

1.一种用于对相关联组织(116)进行光学分析的装置(100)，所述装置包括：

-光谱仪(102)，其用于获得表示所述相关联组织(116)的光谱的测量数据，所述光谱仪包括：

-光源(104)，

-光学检测器(106)，

-介入设备(112)，其适用于插入到所述相关联组织(116)中，所述介入设备包括：

-一个或多个导引(217、219)，用于：

-将光子从所述光源(104)引导至所述介入设备的远端上的出口位置(218)，所述光子能从所述出口位置发出，以及用于

-将光子从所述介入设备的所述远端上的入口位置(220)引导至所述光学检测器(106)，

使得能够在所述介入设备的所述远端的位置处获得表示所述相关联组织(116)的所述光谱的所述测量数据，以及

-处理器(110)，其被布置用于：

-接收所述测量数据，

-根据所述数据确定指示在所述相关联组织(116)中的番茄红素的浓度的第一参数。

2.根据权利要求1所述的装置，其中，所述处理器(110)还被布置用于根据所述第一参数确定指示组织类型的第二参数。

3.根据权利要求1所述的装置，其中，所述装置被布置用于获得表示所述光谱的测量数据，其中，所述光谱为漫反射光谱。

4.根据权利要求1所述的装置(100)，其中，所述出口位置(218)和所述入口位置(220)被定位为针对要执行的漫反射光谱测定具有足够的相对距离。

5.根据权利要求1所述的装置，其中，所述处理器(110)还被布置用于确定一个或多个第三参数，其中，所述一个或多个第三参数中的每个指示在所述相关联组织(116)中的除番茄红素以外的其他发色团的浓度。

6.根据权利要求1所述的装置，其中，所述处理器(110)还被布置用于基于所述测量数据确定散射参数。

7.根据权利要求1所述的装置，其中，所述一个或多个导引包括：

-第一导引(217)，其用于将光子从所述光源(104)引导至所述介入设备的远端上的出口位置，所述光子能从所述出口位置发出，以及

-第二导引(219)，其用于将光子从所述介入设备的所述远端上的入口位置(220)引导至所述光学检测器(106)。

8.根据权利要求1所述的装置(100)，其中，所述出口位置(218)和所述入口位置(220)被空间分离并且被空间取向为使得，在将所述介入设备(112)的所述远端定位为毗邻所述相关联组织(116)时，能在所述出口位置(218)处发出并且随后能在所述入口位置(220)处收集的所述光子为经历多次散射事件的漫射光子。

9.根据权利要求1所述的装置(100)，其中，所述出口位置(218)和所述入口位置(220)被空间分离并且被空间取向为使得，在将所述介入设备(112)的所述远端定位为毗邻所述相关联组织(116)时，当所述介入设备的所述远端被置于毗邻相关联样品时，所述入口位置不与从所述出口位置发出的弹道光子交叉。

10.根据权利要求1所述的装置，其中，所述装置还包括数据库(114)，所述数据库被操作性地连接到所述处理器(110)。

11.根据权利要求10所述的装置，其中，所述数据库(114)包括表示一个或多个光谱的预定数据，其中，一个预定数据表示番茄红素的光谱。

12.一种用于对相关联组织进行光学分析的方法，所述方法包括以下步骤：

-通过经由介入设备发出并接收光子，来测量(S1)表示所述相关联组织的光谱的数据，

-基于所述光谱，确定(S2)第一参数，所述第一参数指示番茄红素的浓度。

13.根据权利要求12所述的用于对相关联组织进行光学分析的方法，所述方法还包括以下步骤：基于所述第一参数，确定(S6)第二参数，所述第二参数指示组织类型。

14.根据权利要求12所述的用于对相关联组织进行光学分析的方法，其中，对所述第一参数的所述确定包括以下中的任一步骤：

-将所述测量数据拟合(S3)到数学模型，

-访问(S4)包括一个或多个预定光谱的查找表，以及

-执行(S5)多变量分析。

15.一种计算机程序产品，其适于使得包括至少一个计算机的计算机系统能够操作被布置用于执行根据权利要求12所述的方法的处理器，其中，所述计算机具有与其相关联的数据储存器件。