CN104056258A - 促进受损组织生理调节性再生的组合物及制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种促进受损组织生理调节性再生的组合物，所述组合物中组分包括白蛋白、表皮生长因子、转化生长因子α、角质形成细胞生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、血小板衍生生长因子、血管内皮生长因子、白细胞介素-8、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子。通过将8个蛋白因子组合性使用综合发挥生理性组织修复功能，在功能上能相互促进，利用机体本身组织生理恢复机制，加速创面愈合同时，提高创面愈合质量，包括恢复正常皮肤组织机构和功能。各个内含细胞因子成分有清晰的作用机理，无任何潜在毒副反应和不良气味。这种组合性恢复剂能在人体生理条件下更快地恢复组织正常结构和生理功能。
Description
技术领域
本发明涉及受损组织生理调节性再生的生物技术领域，具体地指一种促进受损组织生理调节性再生的组合物及制备方法与应用。
背景技术
皮肤溃疡是由多种原因引起的常见难治性疾病，是由真皮或皮肤深层组织缺血、坏死引起的皮肤或黏膜缺损。皮肤溃疡的原因包括血管性溃疡(动脉闭塞硬化性溃疡、静脉曲张性溃疡)、外伤性溃疡、感染性溃疡、化学性溃疡、放射性溃疡、压迫性溃疡、神经营养不良性溃疡、糖尿病性溃疡、毒蛇咬伤性溃疡、烧伤后瘢痕上溃疡等。由于局部组织营养状态差，血液循环障碍及抵抗力低下，容易出现反复感染形成恶性循环。
皮肤溃疡患者的一個溃疡傷口要长好，通常需要数月之久。在哺乳动物组织创伤(即，裂伤或开口)情况中，会导致伤口表面组织微血管破裂和凝血，随后进一步引起组织细胞结构和功能降低，及组织坏死。在正常状态下，组织能够通过机体本身生物修复系统来修复受损的组织，其特征为在氧供应的条件下，血管生成发生和局部组织血液供应增加，细胞增殖等过程逐步而顺序性地形成自然组织形态和结构。皮肤组织的再生依赖于周围结缔组织恢复血液供应，使残余组织特异性细胞如角质或真皮层细胞或肌肉细胞开始重建器官或组织完整性。此外，间充质细胞，像成纤维细胞，血管内皮细胞的相关功能，也是促进愈合过程的重要因素，包括分泌生长因子，促进形成大量的毛细血管(血管发生)和加快成纤维细胞本身的成熟，增殖和迁移角质形成细胞上皮，活性胶原蛋白合成等作用。而新血管生长是愈合伤口组织必要条件。现有血管生成剂一般都无法满足长期提供组织修复生物合成所需要的额外作用。
伤口治疗的主要目标是实现伤口闭合。开放皮肤伤口创面包括急性手术和创伤，慢性溃疡，烧伤伤口，神经性溃疡，压疮，动脉和静脉(瘀)或混合动静脉溃疡和糖尿病性溃疡。开放皮肤伤口的愈合过程通常经过六个主要阶段：炎症阶段，成纤维细胞增殖阶段，血管增生阶段，结缔组织合成阶段，上皮细胞形成阶段，及伤口收缩阶段。在这一过程中许多因素可影响伤口愈合，包括营养不良、感染、药理学试剂(例如，细胞毒性药物和皮质类固醇)、糖尿病、高龄等。慢性皮肤伤口会消耗相当大的体力，产生情绪和社会压力以及财政支出。事实上，如伤口无法正常愈合常可导致手术治疗，如外科清创、自体植皮术。目前随着伤口愈合机制的理解，一些综合手术治疗模式已取得一些进展。
但是迄今为止，加速伤口愈合的药物制剂进展缓慢。现在最常使用的常规方式，是从20世纪60年代开始使用的伤口敷料。以帮助皮肤伤口愈合。人们发现伤口愈合与湿润包扎敷料密切有关，比使用干燥的非闭塞性敷料更有效。今天，许多常规使用类型的敷料包括薄膜(例如，聚氨酯薄膜)，水状胶体(亲水胶体粒子结合到聚氨酯泡沫材料)，水凝胶(交联的聚合物含有至少约60％的水)，泡沫剂(亲水性或疏水性)，钙藻酸盐(由酸钙纤维的复合物)，等。但是，某些类型的伤口(例如，糖尿病性溃疡，褥疮)的伤口即使使用这种敷料也不能及时全部或局部性愈合。
一些药物也曾用于试图改善伤口愈合。例如，硫酸锌治疗方案已被用于一些疾病，然而，这个主要归因仅于逆转正常血清锌水平的影响(例如，调节组织功能和增加细胞内杀菌活性)。而其他维生素和矿物质缺乏也与降低伤口愈合(如维生素A，C，D以及钙，镁，铜，铁)有关，但是没有强有力的证据表明，增加高于正常血清水平的这些物质实际上能够提高伤口愈合。因此，除了在非常缺乏的情况下，这些药物促进伤口愈合已经证明是收效甚微。
中医药是治疗皮肤溃疡的另一条途径，它可以和单独或和其他疗法合并使用。中医认为慢性皮肤溃疡的全程存在致病因素“虚、瘀、腐”的相互作用。中医辨证一般分为，湿热毒蕴证，湿热瘀阻证，正虚血瘀证。根据疾病不同阶段或不同症状内外合治，通过去除“虚”、“瘀”、“邪(毒)”关键因素，促进创面修复愈合。祛腐，包括清热解毒利湿化瘀通络的中药内服外敷，外用升丹制剂拔毒提脓化腐，或祛瘀化腐中药外用，清除阻碍创面修复的腐，并为生肌创造条件；生肌，包括益气健脾活血通络生肌的中药内服，加上外用外敷活血生肌等掺药生肌长皮，化生新肌，修复组织缺损，促使创面愈合。但是中医治疗有它的不足之处，像治疗机理不明；潜在毒副反应不清楚；各家使用药物标准不同，不便于大范围应用；并易有肉芽生长过剩，不能形成正常组织结构的结构和功等。
随着科技的发展，现有技术已有使用一些能够促进细胞有丝分裂和细胞分泌的蛋白分子来进行皮肤修复的报道，例如表皮生长因子(EGF)，角质形成细胞生长因子(KGF)，血小板衍生生长因子(PDGF)等，这些都是从蛋白基因工程修饰而产生的高活性蛋白分子，虽然这些高活性蛋白分子都有单独改善伤口愈合功能，但效力有限并易引起副反应，像伤口疤痕，正常皮肤功能的缺失(汗腺分泌，冷热痛等感觉)，甚至组织异常增生。现有技术也有少量文献提供了几种高活性蛋白分子组合使用的报道，但因其生理功能互助有限且无相应辅助促进物质，经实验证明其效果也不够理想。
发明内容
本发明的目的在于克服现有组织再生制剂效果不佳、容易引起副反应，导致伤口疤痕、正常皮肤功能的缺失、组织异常增生的缺陷，提供一种简单易得且效果好的促进受损组织生理调节性再生的组合物及制备方法与应用。
为实现上述目的，本发明所设计的促进受损组织生理调节性再生的组合物，其中组分及含量为：5～30g/L白蛋白，10～100mg/L表皮生长因子，5～50mg/L转化生长因子α，20～100mg/L角质形成细胞生长因子，15～80mg/L碱性成纤维细胞生长因子，10～80mg/L血小板衍生生长因子，10～30mg/L血管内皮生长因子，20～90mg/L白细胞介素-8，15～75mg/L粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，余量为水。
优选地，促进受损组织生理调节性再生的组合物中组分及含量为：5～12g/L白蛋白，30～70mg/L表皮生长因子，10～30mg/L转化生长因子α，30～70mg/L角质形成细胞生长因子，30～70mg/L碱性成纤维细胞生长因子，30～70mg/L血小板衍生生长因子，10～30mg/L血管内皮生长因子，30～70mg/L白细胞介素-8，30～70mg/L粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，余量为水。
更优选地，促进受损组织生理调节性再生的组合物中组分及含量为：5～12g/L白蛋白，42～55mg/L表皮生长因子，17～26mg/L转化生长因子α，35～45mg/L角质形成细胞生长因子，56～62mg/L碱性成纤维细胞生长因子，55～65mg/L血小板衍生生长因子，15～25mg/L血管内皮生长因子，40～65mg/L白细胞介素-8，49～67mg/L粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，余量为水。
上述组合物的制备方法仅需将各个组分按量混合即得。
本发明还提供了一种采用上述组合物的促进受损组织生理调节性再生的制剂，所述制剂中组分及含量为：5～30g/L白蛋白，10～100mg/L表皮生长因子，5～50mg/L转化生长因子α，20～100mg/L角质形成细胞生长因子，15～80mg/L碱性成纤维细胞生长因子，10～80mg/L血小板衍生生长因子，10～30mg/L血管内皮生长因子，30～70mg/L白细胞介素-8，30～70mg/L粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，20～50g/L分子量为300～6000的聚乙二醇，80～180g/L的乙醇、辅料，余量为水或磷酸盐缓冲液或两者的混合物；所述辅料选自羟乙基纤维素、胶原蛋白、单柠檬酸水合物、柠檬酸三钠、甘油、1,3-丁二醇甘油中一种或几种的混合物。
优选地，所述羟乙基纤维素的用量为7～12g/L。
优选地，所述胶原蛋白的用量为2～5g/L。
优选地，所述单柠檬酸水合物的用量为3～7g/L。
优选地，所述柠檬酸三钠的用量为1～3g/L。
优选地，所述甘油的用量为70～120g/L。
优选地，所述1,3-丁二醇甘油的用量为3～7g/L。
此外，本发明还提供了一种上述促进受损组织生理调节性再生的制剂的制备方法，其步骤如下：先将辅料、聚乙二醇、乙醇与水和/或磷酸盐缓冲液，搅拌混合或加热搅拌混合成均匀液体或膏状体，再加入余下功能蛋白分子的水溶液，并继续在同样条件下缓慢搅拌1～3小时，所述加热搅拌的温度为30度以下。
在利用机体本身组织生理恢复机制，加速创面愈合同时，并提高创面愈合质量，包括恢复正常皮肤组织机构和功能。各个所用的细胞因子成分有清晰的作用机理，无任何潜在毒副反应和不良气味。
本发明的有益效果：通过将8个蛋白因子组合性使用，综合发挥它们的生理性组织修复功能，在功能上能相互促进，利用机体本身组织生理恢复机制，加速创面愈合同时，提高创面愈合质量，包括恢复正常皮肤组织机构和功能。这种组合性恢复剂能在人体生理条件下更快地恢复组织正常结构和生理功能。
附图说明
图1为本发明制剂、对照制剂及安慰剂在小鼠表皮创口上应用后的愈合程度比较图。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例对本发明作进一步的详细描述。
下述各实施例中促进受损组织生理调节性再生的制剂的制备方法，步骤均如下：先将辅料、聚乙二醇、乙醇与水和/或磷酸盐缓冲液，搅拌混合或加热搅拌混合成均匀液体或膏状体，再加入余下功能蛋白分子(白蛋白，表皮生长因子，转化生长因子α，角质形成细胞生长因子，碱性成纤维细胞生长因子，血小板衍生生长因子，血管内皮生长因子，白细胞介素-8，粒细胞巨噬细胞集落刺激因子)的水溶液，并继续在同样条件下缓慢搅拌1～3小时，加热搅拌的温度为30度以下。
实施例1
促进受损组织生理调节性再生的涂抹剂1，其中包含的组分及含量为：5g/L白蛋白，10mg/L表皮生长因子，5mg/L转化生长因子α，20mg/L角质形成细胞生长因子，15mg/L碱性成纤维细胞生长因子，10mg/L血小板衍生生长因子，10mg/L血管内皮生长因子，20mg/L白细胞介素-8，15mg/L粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，3g/L胶原蛋白，3g/L单柠檬酸水合物，120g/L甘油，80g/L的乙醇，余量为水。
实施例2
促进受损组织生理调节性再生的涂抹剂2，其中包含的组分及含量为：12g/L白蛋白，20mg/L表皮生长因子，40mg/L转化生长因子α，75mg/L角质形成细胞生长因子，70mg/L碱性成纤维细胞生长因子，25mg/L血小板衍生生长因子，22mg/L血管内皮生长因子，28mg/L白细胞介素-8，30mg/L粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，12g/L羟乙基纤维素，1g/L柠檬酸三钠，余量为磷酸盐缓冲液(PBS)。
实施例3
促进受损组织生理调节性再生的喷剂3，其中包含的组分及含量为：20g/L白蛋白，100mg/L表皮生长因子，50mg/L转化生长因子α，100mg/L角质形成细胞生长因子，80mg/L碱性成纤维细胞生长因子，80mg/L血小板衍生生长因子，30mg/L血管内皮生长因子，90mg/L白细胞介素-8，75mg/L粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，7g/L羟乙基纤维素，2g/L胶原蛋白，3g/L柠檬酸三钠，余量为水。
实施例4
促进受损组织生理调节性再生的喷剂4，其中包含的组分及含量为：30g/L白蛋白，65mg/L表皮生长因子，15mg/L转化生长因子α，72mg/L角质形成细胞生长因子，27mg/L碱性成纤维细胞生长因子，31mg/L血小板衍生生长因子，12mg/L血管内皮生长因子，90mg/L白细胞介素-8，75mg/L粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，7g/L单柠檬酸水合物，7g/L1,3-丁二醇甘油，余量为水。
实施例5
促进受损组织生理调节性再生的涂抹剂5，其中包含的组分及含量为：10g/L白蛋白，42mg/L表皮生长因子，17mg/L转化生长因子α，35mg/L角质形成细胞生长因子，56mg/L碱性成纤维细胞生长因子，55mg/L血小板衍生生长因子，15mg/L血管内皮生长因子，40mg/L白细胞介素-8，49mg/L粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，70g/L甘油，3g/L1,3-丁二醇甘油，余量为水和磷酸盐缓冲液(PBS)体积比为1:1的混合物。
实施例6
促进受损组织生理调节性再生的涂抹剂6，其中包含的组分及含量为：12g/L白蛋白，55mg/L表皮生长因子，26mg/L转化生长因子α，45mg/L角质形成细胞生长因子，62mg/L碱性成纤维细胞生长因子，65mg/L血小板衍生生长因子，25mg/L血管内皮生长因子，65mg/L白细胞介素-8，67mg/L粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，余量为水。
实施例7
促进受损组织生理调节性再生的喷剂7，其中包含的组分及含量为：7g/L白蛋白，42mg/L表皮生长因子，17mg/L转化生长因子α，35mg/L角质形成细胞生长因子，56mg/L碱性成纤维细胞生长因子，55mg/L血小板衍生生长因子，15mg/L血管内皮生长因子，40mg/L白细胞介素-8，49mg/L粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，4g/L胶原蛋白，余量为磷酸盐缓冲液(PBS)。
实施例8
促进受损组织生理调节性再生的喷剂8，其中包含的组分及含量为：7g/L白蛋白，43mg/L表皮生长因子，25mg/L转化生长因子α，40mg/L角质形成细胞生长因子，56mg/L碱性成纤维细胞生长因子，62mg/L血小板衍生生长因子，23mg/L血管内皮生长因子，55mg/L白细胞介素-8，60mg/L粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，25g/L分子量为4000的聚乙二醇，3g/L单柠檬酸水合物，2g/L柠檬酸三钠的用量，100g/L甘油，4g/L1,3-丁二醇甘油，余量为水。
实施例9
促进受损组织生理调节性再生的涂抹剂9，其中包含的组分及含量为：7g/L白蛋白，43mg/L表皮生长因子，25mg/L转化生长因子α，40mg/L角质形成细胞生长因子，56mg/L碱性成纤维细胞生长因子，62mg/L血小板衍生生长因子，23mg/L血管内皮生长因子，55mg/L白细胞介素-8，60mg/L粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，10g/L羟乙基纤维素，5g/L胶原蛋白，3g/L单柠檬酸水合物，2g/L柠檬酸三钠的用量，100g/L甘油，4g/L1,3-丁二醇甘油，余量为水和磷酸盐缓冲液(PBS)体积比为1:50的混合物。
实施例10
促进受损组织生理调节性再生的涂抹剂10，其中包含的组分及含量为：7g/L白蛋白，43mg/L表皮生长因子，25mg/L转化生长因子α，40mg/L角质形成细胞生长因子，56mg/L碱性成纤维细胞生长因子，62mg/L血小板衍生生长因子，23mg/L血管内皮生长因子，55mg/L白细胞介素-8，60mg/L粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，25g/L分子量为4000的聚乙二醇，180g/L的乙醇，5g/L胶原蛋白，3g/L单柠檬酸水合物，2g/L柠檬酸三钠的用量，100g/L甘油，余量为水。
实施例11
促进受损组织生理调节性再生的喷剂11，其中包含的组分及含量为：7g/L白蛋白，43mg/L表皮生长因子，25mg/L转化生长因子α，40mg/L角质形成细胞生长因子，56mg/L碱性成纤维细胞生长因子，62mg/L血小板衍生生长因子，23mg/L血管内皮生长因子，55mg/L白细胞介素-8，60mg/L粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，25g/L分子量为4000的聚乙二醇，170g/L的乙醇，10g/L羟乙基纤维素，4g/L1,3-丁二醇甘油，余量为磷酸盐缓冲液(PBS)。
实施例12
促进受损组织生理调节性再生的喷剂12，其中包含的组分及含量为：7g/L白蛋白，43mg/L表皮生长因子，25mg/L转化生长因子α，40mg/L角质形成细胞生长因子，56mg/L碱性成纤维细胞生长因子，62mg/L血小板衍生生长因子，23mg/L血管内皮生长因子，55mg/L白细胞介素-8，60mg/L粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，25g/L分子量为4000的聚乙二醇，170g/L的乙醇，10g/L羟乙基纤维素，5g/L胶原蛋白，3g/L单柠檬酸水合物，2g/L柠檬酸三钠的用量，100g/L甘油，4g/L1,3-丁二醇甘油，余量为磷酸盐缓冲液(PBS)。
对照例1
喷剂1，其中包含的组分及含量为：5g/L白蛋白，43mg/L表皮生长因子，25mg/L转化生长因子α，40mg/L角质形成细胞生长因子，56mg/L碱性成纤维细胞生长因子，62mg/L血小板衍生生长因子，23mg/L血管内皮生长因子，25g/L分子量为4000的聚乙二醇，170g/L的乙醇，10g/L羟乙基纤维素，5g/L胶原蛋白，3g/L单柠檬酸水合物，2g/L柠檬酸三钠的用量，100g/L甘油，4g/L1,3-丁二醇甘油，余量为水。
对照例2
喷剂2，其中包含的组分及含量为：25mg/L转化生长因子α，40mg/L角质形成细胞生长因子，56mg/L碱性成纤维细胞生长因子，62mg/L血小板衍生生长因子，23mg/L血管内皮生长因子，55mg/L白细胞介素-8，60mg/L粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，25g/L分子量为4000的聚乙二醇，170g/L的乙醇，10g/L羟乙基纤维素，5g/L胶原蛋白，3g/L单柠檬酸水合物，2g/L柠檬酸三钠的用量，100g/L甘油，4g/L1,3-丁二醇甘油，余量为磷酸盐缓冲液(PBS)。
对照例3
喷剂3，其中包含的组分及含量为：7g/L白蛋白，43mg/L表皮生长因子，25mg/L转化生长因子α，62mg/L血小板衍生生长因子，23mg/L血管内皮生长因子，55mg/L白细胞介素-8，60mg/L粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，25g/L分子量为4000的聚乙二醇，170g/L的乙醇，10g/L羟乙基纤维素，5g/L胶原蛋白，3g/L单柠檬酸水合物，2g/L柠檬酸三钠的用量，100g/L甘油，4g/L1,3-丁二醇甘油，余量为水。
对照例4
喷剂4，其中包含的组分及含量为：7g/L白蛋白，43mg/L表皮生长因子，25mg/L转化生长因子α，40mg/L角质形成细胞生长因子，56mg/L碱性成纤维细胞生长因子，25g/L分子量为4000的聚乙二醇，170g/L的乙醇，10g/L羟乙基纤维素，5g/L胶原蛋白，3g/L单柠檬酸水合物，2g/L柠檬酸三钠的用量，100g/L甘油，4g/L1,3-丁二醇甘油，余量为磷酸盐缓冲液(PBS)。
对照例5
喷剂5，其中包含的组分及含量为：62mg/L血小板衍生生长因子，23mg/L血管内皮生长因子，55mg/L白细胞介素-8，60mg/L粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，25g/L分子量为4000的聚乙二醇，170g/L的乙醇，10g/L羟乙基纤维素，5g/L胶原蛋白，3g/L单柠檬酸水合物，2g/L柠檬酸三钠的用量，100g/L甘油，4g/L1,3-丁二醇甘油，余量为水。
实验例
一、将上述实施例1～12及对照例1～5制备的涂抹剂和喷剂，分别进行细胞培养实验：
实验过程如下：
促进受损组织生理调节性再生的涂抹剂和喷剂被用于作为模似性体外皮肤伤口愈合实验来检测各种不同浓度和配方组合，包括实施例例1～12对应的涂抹剂或喷剂，和对照例1～5的喷剂，对皮肤伤口愈合的影响。
1、刺激表皮细胞体外生长(皮肤角质形成细胞)的影响：
各个含有5×103cells人体表皮单细胞(皮肤角质形成细胞)悬浮液制备液接分别种于17个60-mm培养皿。每个培养基皿含有Earle's Minimum Essential Medium(EMEM)，2mM L-谷氨酰胺，10％胎牛血清和青霉素/链霉素。考虑到更类似于皮肤角质形成细胞生长条件，培养基的酸碱度用1M盐酸调节到6.5。24小时后加入包括实施例例1～12和对照例例1～5的制剂。培养基每3天更换一次。经过15天在二氧化碳培养箱(36℃，5％CO2)内的培养期，细胞被缓冲液调节的甲醛所固定和被用Hema-toxylin和eosin染色。在显微镜下计数细胞群和每个细胞群的细胞数。
2、测量体外培养成纤维细胞的收缩功能：
人成纤维细胞被培育在EMEM中进行组织生长培养(相同于上面的培养条件)。二天后，用I型牛胶原胶原制成的2毫米厚蛋白海绵(购自美国生物材料中心)，被切成4.0厘米大小直径并分别置于相应3个6孔培养皿内(购自Costar公司)。1×106个细胞被接种含有各个含有MEM的培养孔里。六小时后更换培养基，同时分别加入各个实施例和对照例的制剂成分到含有EMEM和成纤维细胞的培养皿孔内。每天测量胶原蛋白海绵收缩性，该实验进行7天后结束。
胶原收缩的抑制性检测是从各个样本百分比收缩的比率来计算，其中包含不同细胞因子的实施组和对照组以及完全缺乏细胞因子的阴性比较组样品。最终评价值的标准是拿阴性比较组样品的100％收缩来代表了无抑制性收缩。
实验结果：
1)细胞数量增长：
通过分析体外表皮细胞培养的生长速度和形态变化来测定不同试验组组份的有效性。含有每平方厘米4×103个细胞接种于含有EMEM而未添加实施例或对照例制剂的培养皿内，24小时后加入各实施例和对照例的制剂，在15天内表皮细胞逐步相互连接并产生了大小不等细胞集落，大多平均有40～100个细胞。几个较大的细胞集落含有1000个以上细胞。这些细胞集落含有大约50％的未分化细胞，其余为已分化的细胞。每个细胞集落里的细胞数量和形态产生了显著差异。各个细胞集落里的细胞的个体的数目菌落分别增至3至30倍不等，并且都构成了完全基底角质细胞层面。含有超过3000个细胞集落相对小一些，在一个35毫米的培养皿有15或16的细胞集落，多发生在实施例9～12。然而，细胞在这些细胞集落继续不断分裂，使每细胞集落的细胞数在15天时达到了4.5×104～1.52x105个细胞。不同试验和对照例的内含成分直接影响了表皮细胞生长速度和形态变化。更具体地分析，实施例1～4范围内的细胞生长情况良好，实施例5～8效果比实施例1～4好，实施例9～12较实施例5～8效果更好，实施例12最佳。所有实施例效果均比对照例1～5效果好，且对照例1-3的效果要比4～5好(具体见表1)。
2)成纤维细胞的收缩抑制检测：
成纤维细胞接种在胶原可引起初始性收缩的，在第3～4天，胶原蛋白的减少多达50％。这个初始段后，接下来的4天胶原收缩的大小保持不变。在不存在成纤维细胞时，3天后浸在培养基中胶原海绵大小的减少只有之初的2％至10％)。因此，时间对于胶原蛋白收缩评估设定在成纤维细胞接种后72小时再加入测试材料，继续培养三天，测定成纤维细胞的收缩抑制百分率。结果显示成纤维细胞的收缩抑制百分率类似于在各实施例和对照例的制剂中细胞增长速度(具体见表1)。
表1：模似性体外皮肤伤口愈合人体皮肤细胞体外培养检测结果(加入实施例和对照例的制剂后15天细胞数量和形态变化)
二、动物试验：
饲养6只10周龄雄性小鼠，其中4只为药物试验组，分为两组，即治疗组和对照组，其中实施例12和对照例3分别被选择为治疗组和对照组制剂。另外2只小鼠使用含有生理盐水(0.9％NaCl2)的安慰剂组。全部小鼠的背部都用脱毛霜将毛除去。1天后，在背中线皮肤用眼科剪刀，造成一个大概直径为约1.5厘米的圆形伤口。此后，全层伤口区域覆盖有聚氨基甲酸乙酯薄膜剂。在伤口形成起的连续18天期间，将100μl实施例12的制剂、对照例3的制剂或安慰组(生理盐水)用注射器并通过聚氨酯膜每日施用一次。聚氨酯薄膜剂每天更换并用3％过氧化氢消毒。伤口面积以初始伤口面积取为100％来计算伤口面积，以后随每天的药物的应用，在浅麻醉追踪法下每两天来测量一次，结果如图1所示。图1中，横坐标为实验天数，纵坐标为伤口愈合百分比。
动物试验结果：
经比较，试用实施和对照组复合治疗液的组中，没有发现伤口面积的早期膨胀，在每两天伤口面积测量中，伤口面积逐日减少。在伤口形成和开始治疗后的第4和第7日，使用治疗剂(实施例12)的伤口愈明显好于仅使用安慰剂(生理盐水)的伤口(p<0.05)。在最后观察日(伤后第18日)伤口面积比较，结果显示，使用生理盐水的伤口面积愈合面积为为57％，而使用治疗剂(实施例12)和对照剂(对照例3)制剂组分别愈合95％和75％。结果表明，该复合生物因子治疗剂有明显的促进伤口愈合或组织再生作用。
结论和分析：
大量科学实验已表明，健康皮肤表皮细胞的自我修复需要(i)有关刺激表皮细胞生长效果的因素，(ii)对成纤维细胞在体外的收缩抑制作用并促进迁移和/或成纤维细胞增殖性的愈合，以及(iii)细胞生长的局部环境，包括组织间质的影响。各种局部因素从正和负反馈机制方面，动态平衡和维护着表皮和真皮的完整性。在我们的细胞体外模似实验里，通过不同实施例间以及与对照例之间的比较，表皮生长因子(EGF)，角质形成因子(KGF)，转化生长因子A(TGF-A)和碱性成纤维细胞生长因(aFGF)等都显示了不同程度的促进细胞生长和细胞集落产生，以及成纤维细胞收缩抑制的能力，并已显示了各种因子数量改变和因子之间比例不同而产生的很大差异，其中，成纤维细胞的收缩抑制能减少或减慢皮肤瘢痕形成。
应用含有全部细胞生长因子的实施例12和部分生长因子的对照例3以及纯生理盐水的安慰剂到人为造成的老鼠皮肤伤口，实验性的伤口恢复都显示出不同程度的再上皮化也促进细胞间质合成，但在实施例明显可以看到细胞增长和细胞间质合成加速，细胞增长和细胞间质合成分别在实施例95％，对照例75％，以及安慰剂组的57％，这还没有考虑到各种临床组织病理因素在内。实施例含有的细胞因子能促进表皮和成纤维细胞生长，但又抑制了成纤维细胞收缩，并且提供了皮肤自然生理性恢复的必要条件，包括促进血管新生，增加血液供应，抗炎症反应，以及清除组织碎片和感染颗粒等方面，其中，包括在实施例和对照例内基质增效材料也起了一定作用。与此同时，在用对照例试剂的伤口上，我们也观测到少量新形成的肉芽组织。这与对照例中缺乏某些抑制成纤维细胞收缩的细胞因子有关，负责挛缩的细胞是成纤维细胞，特别是成肌纤维细胞，其特征在于肌原纤维的运动。我们在细胞培养中已经证明，成纤维细胞接种到预制的胶原蛋白海绵可以也引起挛缩。这挛缩可以完全由已加的生长因子的进行控制性抑制。我们已知形成增生性瘢痕的肉芽组织中主要含有III型和V型型胶原蛋白，其特征在于薄细丝组织结构。而我们所使用的实施例12能促进基本成纤维细胞生长并可能合成了组织I型胶原蛋白，导致较小的肌纤维收缩和无瘢痕形成。从我们目前模似性体外皮肤伤口愈合细胞培养模型和动物实验来看，我们所开发的这个皮肤慢性创口/溃疡修复治疗剂有广泛的临床应用前景。
Claims (11)
1.一种促进受损组织生理调节性再生的组合物，其特征在于：所述组合物中组分及含量为：5～30g/L白蛋白，10～100mg/L表皮生长因子，5～50mg/L转化生长因子α，20～100mg/L角质形成细胞生长因子，15～80mg/L碱性成纤维细胞生长因子，10～80mg/L血小板衍生生长因子，10～30mg/L血管内皮生长因子，20～90mg/L白细胞介素-8，15～75mg/L粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，余量为水。
2.根据权利要求1所述的促进受损组织生理调节性再生的组合物，其特征在于：所述组合物中组分及含量为：5～12g/L白蛋白，30～70mg/L表皮生长因子，10～30mg/L转化生长因子α，30～70mg/L角质形成细胞生长因子，30～70mg/L碱性成纤维细胞生长因子，30～70mg/L血小板衍生生长因子，10～30mg/L血管内皮生长因子，30～70mg/L白细胞介素-8，30～70mg/L粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，余量为水。
3.根据权利要求1所述的促进受损组织生理调节性再生的组合物，其特征在于：所述组合物中组分及含量为：5～12g/L白蛋白，42～55mg/L表皮生长因子，17～26mg/L转化生长因子α，35～45mg/L角质形成细胞生长因子，56～62mg/L碱性成纤维细胞生长因子，55～65mg/L血小板衍生生长因子，15～25mg/L血管内皮生长因子，40～65mg/L白细胞介素-8，49～67mg/L粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，余量为水。
4.一种采用权利要求1所述组合物的促进受损组织生理调节性再生的制剂，其特征在于：所述制剂中组分及含量为：5～30g/L白蛋白，10～100mg/L表皮生长因子，5～50mg/L转化生长因子α，20～100mg/L角质形成细胞生长因子，15～80mg/L碱性成纤维细胞生长因子，10～80mg/L血小板衍生生长因子，10～30mg/L血管内皮生长因子，30～70mg/L白细胞介素-8，30～70mg/L粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，20～50g/L分子量为300～6000的聚乙二醇，80～180g/L的乙醇、辅料，余量为水或磷酸盐缓冲液或两者的混合物；所述辅料选自羟乙基纤维素、胶原蛋白、单柠檬酸水合物、柠檬酸三钠、甘油、1,3-丁二醇甘油中一种或几种的混合物。
5.根据权利要求4所述的促进受损组织生理调节性再生的制剂，其特征在于：所述羟乙基纤维素的用量为7～12g/L。
6.根据权利要求4所述的促进受损组织生理调节性再生的制剂，其特征在于：所述胶原蛋白的用量为2～5g/L。
7.根据权利要求4所述的促进受损组织生理调节性再生的制剂，其特征在于：所述单柠檬酸水合物的用量为3～7g/L。
8.根据权利要求4所述的促进受损组织生理调节性再生的制剂，其特征在于：所述柠檬酸三钠的用量为1～3g/L。
9.根据权利要求4所述的促进受损组织生理调节性再生的制剂，其特征在于：所述甘油的用量为70～120g/L。
10.根据权利要求4所述的促进受损组织生理调节性再生的制剂，其特征在于：所述1,3-丁二醇甘油的用量为3～7g/L。
11.一种权利要求4所述促进受损组织生理调节性再生的制剂的制备方法，其步骤如下：先将辅料、聚乙二醇、乙醇与水和/或磷酸盐缓冲液，搅拌混合或加热搅拌混合成均匀液体或膏状体，再加入余下功能蛋白分子的水溶液，并继续在同样条件下缓慢搅拌1～3小时，所述加热搅拌的温度为30度以下。
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