CN103987406A - 含有激酶抑制剂的组合物 - Google Patents

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Abstract

包含在混合物中的激酶抑制化合物，例如，N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲的组合物，该混合物包含(a)药学上可接受的水溶性聚合载体和(b)药学上可接受的表面活性剂。该组合物适合用IV溶液稀释以给予需要其的主体治疗癌症。

Description

含有激酶抑制剂的组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年12月14日提交的美国临时申请系列号61/570,679的优先权，其全部内容通过引用并入本文中。
发明领域
本发明涉及包含抑制蛋白激酶的化合物的固体分散体、包含这种分散体的药物剂型、制备这种分散体和剂型的方法和使用其治疗疾病的方法。
发明背景
有丝分裂是一种过程，通过这种过程，复制的染色体组的完整副本通过微管纺缍体装置分离成两个子细胞。极光-激酶，其是染色体组稳定性所需要的关键有丝分裂调节剂，发现其在人肿瘤中被过度表达。因此，在治疗领域仍需要抑制极光-激酶的化合物、包含该抑制剂的组合物和治疗其间极光-激酶未被调节或过度表达的疾病的方法。
蛋白的可逆磷酸化是介导真核细胞信号转导的主要生物化学机理之一。这种反应由蛋白激酶催化，该蛋白激酶将ATP的g-磷酸基转移至靶向蛋白的羟基上。在人染色体组中存在518种这样的酶，其中～90种选择性催化酪氨酸羟基的磷酸化。胞液酪氨酸激酶存在于细胞内，然而受体酪氨酸激酶(RTKs)同时具有胞外和胞内域两者，且起跨膜细胞表面受体的作用。因此，RTKs介导细胞对环境信号的反应，便于广范围的细胞代谢过程（cellular process），包括增殖、迁移和存活。
RTK信号转导途径通常被高度调节，但已经表明，它们的过度活化可促进癌细胞的生长、存活和转移。失调的RTK信号转导通过基因过度表达或突变发生，且与各种人癌症的进展有相互关系。
VEGF受体(VEGFR)家族由三个RTK组成：KDR(含有激酶嵌入域的受体；VEGFR2)，FLT1(Fms类酪氨酸激酶；VEGFR1)和FLT4(VEGFR3)。这些受体介导血管内皮生长因子(VEGF-A,-B,-C,-D,-E和胎盘生长因子(PlGF))的生物功能，其是具有变化的亲合性的、结合VEGF受体的同源二聚体糖蛋白家族。
KDR是VEGF-A的促有丝分裂、生成血管和提高渗透性效果的主要介质，下文称为VEGF。许多不同的细胞类型能够产生VEGF，但其生物活性主要通过KDR的内皮细胞选择性表达限定于血管系统。非意外地，VEGF/KDR轴是血管生成的主要介质，其是由先前存在的血管形成新血管的手段。
FLT1与VEGF、VEGF-B和胎盘生长因子结合。除了内皮细胞之外，FLT1还在平滑肌细胞、单核白细胞和造血干细胞的表面上表达。FLT1信号转导的活化导致起源于骨髓的内皮祖细胞的活动，这些细胞补充到肿瘤中，它们在此促进新血管形成。
FLT4介导VEGF-C和VEGF-D的信号转导，其介导肿瘤-相关的淋巴管形成(淋巴管生成)。淋巴管是在转移病变期间癌细胞从实体瘤扩散的途径之一。
PDGF受体(PDGFR)家族由五个RTK组成，其是PDGFR-a和-b、CSF1R、KIT和FLT3。
CSF-1R由逆转录病毒癌基因v-fms的细胞同系物编码，且是巨噬细胞演变的主要调节剂。巨噬细胞是肿瘤基质（stroma）常见的组分，已经表明其可以以有益于肿瘤生长和转移病变的方式改变胞外基质。
KIT由造血祖细胞、柱状细胞、性细胞和肠管中的起搏细胞表达(Cajal的间质细胞)。其通过两种常规机理促进肿瘤进程，即通过其配体干细胞生长因子(SCF)的自分泌刺激作用和通过导致配体非依赖性激酶活性的突变。
FLT3通常在造血干细胞上表达，在其中，其与FLT3配体(FL)的相互作用刺激干细胞存活、增殖和分化。除了在各种白血病细胞中被过度表达之外，FLT3通常还在血液学恶性肿瘤中突变，大约三分之一患有急性骨髓性白血病(AML)的患者隐藏有活化突变。
因此，确认有效的小分子化合物是合乎需要的，这种化合物通过调节酪氨酸激酶活性来特异性抑制信号转导和细胞增殖，从而调整和调节异常或不适当的细胞增殖、分化或代谢。尤其是，确认特异性抑制酪氨酸激酶功能的方法和化合物可能是有益的，这种酪氨酸激酶功能对能够导致浮肿、腹水、渗出、溢泌和大分子的溢出和基质沉积以及相关病症的生成血管过程或形成脉管渗透性过高是必不可少的。
已经鉴定了能够抑制蛋白激酶例如极光激酶和激酶的VEGFR和PDGFR家族的化合物。这些化合物和制备它们的方法公开在美国专利公开No.2007-0155776 A1(在下文称作‘776公开)和美国专利公开No.2010-0144783 A1(下文称为“’783公开”)，其全部内容通过引用并入本文中。
例如，’783公开的化合物的极低水溶性给制剂人员带来挑战，由于需要将所述化合物溶解以给予患者，尤其是对于制造静脉内给药用的制剂。制剂必须将有限水溶性化合物在水中的溶解度增强至某一程度，以使得可给予药学上可接受量的激酶抑制剂，即，适当高浓度的药物，以及使得激酶抑制剂在制剂中稳定，即，将激酶抑制剂的沉淀降至最低。
为了增强蛋白激酶抑制剂的临床实用性，例如作为癌症患者的化学治疗剂，极其需要这种IV形式。这种剂型及其IV给药方案将在许多类型癌症的治疗中展示重要进步，且更容易与其他化学治疗剂实现联合疗法。
发明概述
现提供一种组合物，其包含N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲或其盐、聚乙二醇；聚氧乙烯蓖麻油；和乙醇，其中聚乙二醇和聚氧乙烯蓖麻油以1:1重量比存在。
进一步提供一种组合物，其包含(a) N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲或其盐；(b) 聚乙二醇；(c) 聚氧乙烯蓖麻油；(d) 乙醇；和(e) 选自盐溶液和葡萄糖溶液的药学上可接受的IV溶液；其中聚乙二醇和聚氧乙烯蓖麻油以1:1重量比存在。
又进一步提供一种治疗癌症的方法，其包括向具有该疾病的主体给予治疗有效量的如上所述的组合物。
本发明的其他实施方案，包括上文提供的那些的更具体方面，将在以下详述中找到或显而易见。
详述
根据本发明的组合物包括在包含水可混溶的有机溶剂和/或表面活性剂的浓缩混合物(“预浓缩物”)中的N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲或其药学上可接受的盐。该组合物适合在水溶液中稀释，然后通过静脉内给药递送。
N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲，包括其盐，在水中通常具有非常低的溶解度，例如小于约100 μg/ml，在大部分情况下小于约30 μg/ml。本发明可特别有利于在水中基本不溶解的，即，具有小于约10 μg/ml的溶解度的药物。应了解，许多化合物的水溶性是pH-依赖性的；在这种化合物的情况下，本文所感兴趣的溶解度是在生理学相关的pH下的溶解度，例如约1至约8的pH。因此，在各种实施方案中，在约1至约8的pH范围内的至少一个点，该药物在水中具有小于约100 μg/ml，例如小于约30 μg/ml，或小于约10 μg/ml的溶解度。例如，N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲在水中在pH 7.4下的溶解度小于30 ng/ml。
用于本发明中的活性成分N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲可以是盐形式或非盐游离碱。在一个实施方案中，该组合物包含N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲的非盐游离碱。
N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲如上述’783公开的实施例1中所述例示性制备。
N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲是以当根据适当的方案向需要其的主体给予组合物时可为治疗有效的数量存在于本发明的组合物中。剂量在本文中表示为母体化合物当量(游离碱当量)数量，除非上下文另外需要。通常，可以以适当频率(例如，每日两次至每月一次)给药的单位剂量(单次给药数量)为约10至约1,000 mg，取决于所讨论的化合物。当给药频率为每日一次(q.d.)时，单位剂量和日剂量是相同的。例如，单位剂量通常为约25至约1,000 mg，更通常约50至约500 mg，例如约50、约100、约150、约200、约250或约300 mg。
单位剂量越高，越期望制备具有相对高的本文药物浓度的组合物。通常，在预浓缩物中药物浓度为约4 mg/mL至约10 mg/mL。在本发明的一个实施方案中，在预浓缩物中药物浓度为约6 mg/mL。
本发明预浓缩物的主要组分为聚乙二醇和聚氧乙烯蓖麻油的1:1重量比混合物。水可混溶的有机溶剂和/或表面活性剂的混合物用于溶解N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲。
本文中可使用的聚乙二醇的实例包括聚乙二醇300和聚乙二醇400。在本发明的一个实施方案中，聚乙二醇为聚乙二醇300。
本文中可使用的聚氧乙烯蓖麻油的实例包括聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor EL)和聚氧乙烯40氢化蓖麻油(Cremophor RH 40)。在一个实施方案中，聚氧乙烯蓖麻油为聚氧乙烯35蓖麻油(Cremophor EL)。
聚乙二醇和聚氧乙烯蓖麻油的1:1混合物通常总计占组合物(即预浓缩物)的约85重量%至约95重量%。在本发明的一个实施方案中，聚乙二醇和聚氧乙烯蓖麻油各自以约42.5% w/w至约47.5% w/w的范围存在于组合物中。在另一实施方案中，聚乙二醇和聚氧乙烯蓖麻油各自以45% w/w存在于组合物中。
组合物进一步包含额外的水溶性有机溶剂。本文中可使用的水可混溶溶剂包括乙醇。乙醇通常总计占预浓缩物组合物的约5重量%至约15重量%，例如约10重量%。
在一个实施方案中，组合物(即预浓缩物)包含聚乙二醇300、聚氧乙烯35蓖麻油和乙醇的45:45:10 %w/w比例的混合物，和N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲的游离碱，其中N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲以约6 mg/mL的浓度存在。
在第二个方面，本发明进一步包含适合作为静脉内制剂的组合物，其包含任一种上述浓缩组合物，所述组合物包含溶于水可混溶有机溶剂和/或表面活性剂的混合物的N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲，所述组合物用药学上可接受的IV水溶液稀释。
在一个实施方案中，包含N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲或其盐、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油和乙醇的组合物(其中聚乙二醇和聚氧乙烯蓖麻油以1:1重量比存在)用包含0.45% NaCl的水溶液稀释。在另一实施方案中，预浓缩物用包含0.9% NaCl的水溶液稀释。在又一实施方案中，预浓缩物用包含5%葡萄糖的水溶液稀释。在一个实施方案中，稀释为5-20倍稀释。在另一实施方案中，稀释为15-16倍稀释。
本发明的又一实施方案涉及适合静脉内给药的药物组合物，其包含在聚乙二醇300、聚氧乙烯 35蓖麻油、乙醇和药学上可接受的IV水溶液的混合物中的200 mg/ 500 mL的N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游离碱，其中聚乙二醇300和聚氧乙烯 35蓖麻油的重量比为1:1。在一个实施方案中，IV溶液含有0.45% NaCl。在另一实施方案中，IV溶液含有0.9% NaCl。在又一实施方案中，IV溶液含有5%葡萄糖。在又一实施方案中，药物组合物包含50 mg/ 500 mL、100 mg/ 500 mL或150 mg/ 500 mL的N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游离碱。在又一实施方案中，药物组合物包含100 mg/ 1000 mL、150 mg/ 1000 mL、200 mg/ 1000 mL或250 mg/ 1000 mL的N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游离碱。
适用于静脉内给药的本发明药物组合物是稳定的，即，经IV溶液稀释后激酶抑制剂N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲的沉淀延迟。具体地，药物组合物在稀释后24小时具有小于25颗粒/mL的直径>10 μm的颗粒和小于3颗粒/mL的直径>25 μm的颗粒。
主体可以是人或非人(例如，农畜，动物园动物，工作或陪伴动物，或用作模型的实验动物)，但在重要的实施方案中，主体是需要该药物(例如，治疗癌症)的人主体。人主体可以是男性或女性主体，并且可以是任何年龄的主体，但典型地是成年人。
通常，以提供治疗有效的药物日剂量的数量给予组合物。本文的术语“日剂量”是指每天给予的该药物的量，不考虑给予频率。例如，如果主体每日两次接受150 mg的单位剂量，则日剂量是300 mg。应该将使用的术语“日剂量”理解为不是指将规定的剂量一定是每日一次性地给予。然而，在一个具体实施方案中，给药频率是每日一次(q.d.)，日剂量与单位剂量在此实施方案中是相同的。
构成治疗有效剂量的因素取决于具体的化合物、主体(包括主体的种类和体重)、要治疗的疾病(例如癌症的具体类型)、疾病的阶段和/或严重程度、各个主体对化合物的耐受性、化合物是单疗法给予还是与一或多种其它药物例如治疗癌症的其它化疗药物组合给予、及其它因素。因此，日剂量可以在宽的范围之内变化，例如从大约10至大约1,000 mg。在特定的状况下，更大或较小的日剂量可能是合适的。很清楚，本文中讲述的“治疗有效”剂量在本文中未必是要求该药物在仅仅给予单一的这种剂量时是治疗有效的；典型地，治疗效果取决于按照与合适的给药频率和时间有关的方案所要重复给予的组合物。在选择的日剂量足以提供在治疗癌症方面的益处时，特别优选该剂量不应该足以引起不利的副作用达到无法接受的或无法忍受的程度。合适的治疗有效剂量可基于本文的公开内容和本文引用的技术，由常规技术医生在考虑了例如上述的那些因素的情况下无需过度实验就可选择。医生可以例如对一个癌症患者开始给予一个相对低日剂量的疗程，和在几天或几周的期间内逐步向上调高剂量，以减少不利的副作用的危险。
例如，N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)- N'-(3-氟苯基)脲的合适剂量通常是大约10至大约1,000 mg/天，更典型地是大约50至大约500 mg/天或大约200至大约400 mg/天，例如大约50、大约100、大约150、大约200、大约250、大约300、大约350、大约400、大约450或大约500 mg/天，以3至10天或大约4至8天或大约7天的平均剂量间隔进行给药。
本发明的组合物适用于单疗法或联合疗法，例如与其他化学治疗剂或电离辐射的联合疗法。
本发明的组合物，例如包括N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)- N'-(3-氟苯基)脲的组合物可以在与一或多种治疗剂的联合治疗中给予，治疗剂包括，但不局限于，烷基化剂，血管生成抑制剂，抗体，代谢拮抗剂，抗有丝分裂剂，抗增殖剂，抗病毒剂，极光激酶抑制剂，其它细胞程序死亡启动子(例如，Bcl-xL，Bcl-w和Bfl-1抑制剂)，死亡受体途径的活化剂，Bcr-Abl激酶抑制剂，BiTE(双-特异T细胞接合器)抗体，抗体-药物共轭物，生物反应调节物，依赖细胞周期蛋白的激酶(CDK)抑制剂，细胞周期抑制剂，环加氧酶-2(COX-2)抑制剂，双重变量域结合蛋白(DVDs)，人表皮生长因子受体2(ErbB2或HER/2neu)受体抑制剂，生长因子抑制剂，热休克蛋白(HSP)-90抑制剂，组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂，激素治疗，免疫试剂，细胞程序死亡蛋白抑制剂(IAPs)，插入抗生素，激酶抑制剂，驱动蛋白抑制剂，JAK2抑制剂，哺乳动物靶向的雷帕霉素(mTOR)抑制剂，microRNAs，丝裂原-活化的胞外信号调节激酶(MEK)抑制剂，多价结合蛋白，非甾体抗炎药物(NSAIDs)，聚-ADP(腺苷二磷酸)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂，铂化学治疗剂，Polo类激酶(Plk)抑制剂，磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂，蛋白酶体抑制剂，嘌呤类似物，嘧啶类似物，受体酪氨酸激酶抑制剂，类视黄醇，德尔托伊德α-β黄酮(deltoids)，植物生物碱，小抑制核醣核酸(siRNAs)，拓扑异构酶抑制剂，泛素连接酶抑制剂，等等。
BiTE抗体是双特异的抗体，其通过同时与两个细胞结合指引T细胞去攻击癌细胞。然后T细胞攻击靶向癌细胞。BiTE抗体的实例包括，但不局限于，阿德木单抗(Micromet MT201)，blinatumomab(Micromet MT103)等等。不受理论的限制，T细胞引起靶向癌细胞细胞程序死亡的机理之一是通过溶细胞的颗粒剂组分的胞吐作用，其包括穿孔素和粒酶B。在这方面，已经表明Bcl-2可衰减穿孔素和粒酶B两者的细胞程序死亡诱导作用。这些数据说明了Bcl-2的抑制可以提高当靶向癌细胞时由T细胞引起的细胞毒素效果(Sutton等人，(1997)J. Immunol. 158：5783-5790)。
SiRNAs是具有内源RNA碱基或化学上修饰的核苷酸的分子。该修饰不会消除细胞活性，而是赋予增加的稳定性和/或增加的细胞效能。化学修饰的实例包括硫代磷酸基团，2'-脱氧核苷酸，含有2'-OCH3-的核苷酸，2'-F-核苷酸，2'-甲氧基乙基核苷酸，其组合等等。siRNA可以具有变化的长度(例如，10-200 bps)和结构(例如，发夹形物，单/双链，突起，凹隙/缺口，染色体错位)，且在细胞中加工以提供活性基因沉默。双-链siRNA(dsRNA)在每个链(钝端)或非对称端(突出端)上具有相同的核苷酸数目。1-2核苷酸的突出端可以在正义和/或反义链上存在，以及在所给链的5'-和/或3'-端上存在。例如，已经表明siRNAs靶向的Mcl-1可提高ABT-263或ABT-737在各种肿瘤细胞系中的活性(Tse等人，(2008)Cancer Res. 68：3421-3428 和其中包含的参考文献)。
多价结合蛋白是包括两个或多个抗原结合位点的结合蛋白。可将多价结合蛋白工程化为具有三个或多个抗原结合位点，其通常不是天然存在的抗体。术语“多特异性结合蛋白”是指能够结合两个或多个相关或无关靶向的结合蛋白。双重变量域(DVD)结合蛋白是包括两个或多个抗原结合位点的四价或多价的结合蛋白。这样的DVDs可以是单特异性的(即，能够结合一个抗原)或多特异性的(即，能够结合两个或多个抗原)。包括两个重-链DVD多肽和两个轻-链DVD多肽的DVD结合蛋白被称为DVD Ig’s。每半个DVD Ig包括一个重-链DVD多肽、一个轻-链DVD多肽和两个抗原结合位点。每个结合位点包括一个重-链可变域和一个轻-链可变域，每个抗原结合位点具有涉及抗原结合的总共6个CDRs。
烷基化剂包括六甲蜜胺，AMD-473，AP 5280，apaziquone，苯达莫司汀，brostallicin，白消安，卡波醌，卡莫司汀(BCNU)，苯丁酸氮芥，CloretazineTM(拉莫司汀，VNP 40101M)，环磷酰胺，达卡巴嗪，雌莫司汀，福莫司汀，葡膦酰胺，异环磷酰胺，KW-2170，环己亚硝脲(CCNU)，马磷酰胺(mafosfamide)，苯丙氨酸氮芥，二溴甘露醇，二溴卫矛醇，嘧啶亚硝脲，氮芥N氧化物，雷莫司汀(Ranimustine)，替莫唑胺，硫替派，曲奥舒凡(treosulfan)，氯乙环磷酰胺等等。
血管生成抑制剂包括表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂，内皮-特异的受体酪氨酸激酶(Tie-2)抑制剂，胰岛素生长因子-2受体(IGFR-2)抑制剂，基质金属蛋白酶-2(MMP-2)抑制剂，基质金属蛋白酶-9(MMP-9)抑制剂，血小板衍生的生长因子受体(PDGFR)抑制剂，凝血栓蛋白类似物，血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂等等。
代谢拮抗剂包括AlimtaTM(培美曲唑(Pemetrexed)二钠，LY231514，MTA)，5-阿扎胞苷，XelodaTM(卡培他滨)，卡莫氟，LeustatTM(克拉屈滨)，氯法拉滨，阿糖胞苷，阿糖胞苷十八烷基磷酸钠，阿糖胞苷，地西他滨，去铁胺，去氧氟尿苷，依氟鸟氨酸，EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-羧酰胺)，依诺他滨，乙烯基胞苷，氟达拉滨，5-氟尿嘧啶(5-FU)单独或与亚叶酸组合，GemzarTM(吉西他滨)，羟基脲，AlkeranTM(苯丙氨酸氮芥)，巯基嘌呤，6-巯基嘌呤核糖核苷，氨甲喋呤，霉酚酸，奈拉滨，诺拉曲特(nolatrexed)，十八烷基磷酸钠，吡利曲索，喷司他丁，雷替曲塞(raltitrexed)，利巴韦林，S-1，triapine，三甲曲沙，TS-1，噻唑呋啉，替加氟，阿糖腺苷，UFT等等。
抗病毒剂包括利托那韦，羟氯奎等等。
极光激酶抑制剂包括AZD-1152，MLN-8054，VX-680，极光A-特异的激酶抑制剂，极光B-特异的激酶抑制剂，泛极光激酶抑制剂等等。
不同于ABT-263或本文的式I化合物的 Bcl-2家族蛋白抑制剂包括AT-101((-)棉子酚)，GenasenseTM Bcl-2-靶向反义寡核苷酸(G3139或奥利默森(oblimersen))，IPI 194，IPI-565，N-(4(4-((4'-氯(1,1'-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)(ABT-737)，GX-070(obatoclax)等等。
Bcr-Abl激酶抑制剂包括达沙替尼(BMS-354825)，GleevecTM(伊马替尼)等等。
CDK抑制剂包括AZD-5438，BMI-1040，BMS-387032，CVT-2584,夫拉平度(flavopyridol)，GPC-286199，MCS-5A，PD0332991，PHA-690509，seliciclib(CYC-202 或R-roscovitine)，ZK-304709 等等。
COX-2 抑制剂包括ABT-963，ArcoxiaTM(依托昔布（etoricoxib）)，BextraTM(伐地考昔)，BMS-347070，CelebrexTM(西乐葆)，COX-189(罗美昔布(lumiracoxib))，CT-3，DeramaxxTM(德拉昔布(deracoxib))，JTE-522，4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基)-1H-吡咯，MK-663(依托昔布（etoricoxib）)，NS-398，帕瑞考营，RS-57067，SC-58125，SD-8381，SVT-2016，S-2474，T-614，VioxxTM(罗非考昔)等等。
EGFR 抑制剂包括ABX-EGF，抗EGFR免疫脂质体，EGF-疫苗，EMD-7200，ErbituxTM(西妥昔单抗)，HR3，IgA 抗体，IressaTM(吉非替尼)，TarcevaTM(埃洛替尼或OSI-774)，TP-38，EGFR融合蛋白，TykerbTM(拉帕替尼(lapatinib))等等。
ErbB2 受体抑制剂包括CP-724714，CI-1033(卡拉替尼(Canertinib))，HerceptinTM(曲妥珠单抗)，TykerbTM(拉帕替尼(lapatinib))，OmnitargTM(2C4，帕妥珠单抗(petuzumab))，TAK-165，GW-572016(ionafamib)，GW-282974，EKB-569，PI-166，dHER2(HER2疫苗)，APC-8024(HER2 疫苗)，抗HER/2neu双特异性抗体，B7.her2IgG3，AS HER2三官能双特异性抗体，mAB AR-209，mAB 2B-1 等等。
组蛋白脱乙酰基酶抑制剂包括缩酚酸肽，LAQ-824，MS-275，trapoxin，辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)，TSA，丙戊酸等等。
HSP-90 抑制剂包括17AAG，CNF-101，CNF-1010，CNF-2024，17-DMAG，格尔德霉素，IPI-504，KOS-953，MycograbTM(对HSP-90的人重组体抗体)，nab-17AAG，NCS-683664，PU24FCl，PU-3，根赤壳菌素，SNX-2112，STA-9090，VER-49009 等等。
细胞程序死亡蛋白抑制剂包括HGS-1029，GDC-0145，GDC-0152，LCL-161，LBW-242 等等。
抗体-药物共轭物包括抗CD22-MC-MMAF，抗CD22-MC-MMAE，抗CD22-MCC-DM1，CR-011-vcMMAE，PSMA-ADC，MEDI-547，SGN-19A，SGN-35，SGN-75 等等。
死亡受体途径的活化剂包括TRAIL和抗体或其它靶向TRAIL或死亡受体(例如，DR4和DR5)的试剂例如apomab，Conatumumab，ETR2-ST01，GDC0145(来沙木单抗(lexatumumab))，HGS-1029，LBY-135，PRO-1762，曲妥珠单抗等等。
驱动蛋白抑制剂包括Eg5抑制剂例如AZD-4877 和ARRY-520，CENPE 抑制剂例如GSK-923295A，等等。
JAK2 抑制剂包括CEP-701(lesaurtinib)，XL019，INCB-018424 等等。
MEK 抑制剂包括ARRY-142886，ARRY-438162，PD-325901，PD-98059 等等。
mTOR抑制剂包括AP-23573，CCI-779，依维莫司，RAD-001，雷帕霉素，西罗莫司(temsirolimus)，ATP-竞争性的TORC1/TORC2抑制剂，包括PI-103，PP242，PP30 和Torin1，等等。
非甾体抗炎药物包括AmigesicTM(双水杨酯)，DolobidTM(二氟尼柳)，MotrinTM(布洛芬)，OrudisTM(酮洛芬)，RelafenTM(萘丁美酮)，FeldeneTM(吡罗昔康)，布洛芬乳膏剂，AleveTM和NaprosynTM(萘普生)，VoltarenTM(双氯芬酸)，IndocinTM(消炎痛)，ClinorilTM(舒林酸)，TolectinTM(甲苯酰吡酸)，LodineTM(依托度酸)，ToradolTM(酮咯酸)，DayproTM(奥沙普秦)等等。
PDGFR抑制剂包括 CP-673451，CP-868596 等等。
铂化学治疗剂包括顺铂，EloxatinTM(奥沙利铂)，依他铂，乐铂，奈达铂，ParaplatinTM(卡铂)，picoplatin，沙铂等等。
Polo类激酶抑制剂包括BI-2536等等。
磷酸肌醇-3激酶抑制剂包括渥曼青霉素，LY-294002，XL-147，CAL-120，ONC-21，AEZS-127，ETP-45658，PX-866，GDC-0941，BGT226，BEZ235，XL765 等等。
凝血栓蛋白类似物包括ABT-510，ABT-567，ABT-898，TSP-1 等等。
VEGFR抑制剂包括AvastinTM(贝伐单抗)，ABT-869，AEE-788，AngiozymeTM(抑制血管生成的核糖酶(核糖酶药物(Boulder，CO)和希龙(Emeryville，CA))，阿西替尼(axitinib)(AG-13736)，AZD-2171，CP-547632，IM-862，MacugenTM(哌加他尼(pegaptanib))，NexavarTM(索拉非尼(sorafenib)，BAY43-9006)，帕唑帕尼(pazopanib)(GW-786034)，瓦他拉尼(vatalanib)(PTK-787或ZK-222584)，SutentTM(舒尼替尼(Sunitinib)或SU-11248)，VEGF捕获剂，ZactimaTM(凡德他尼(vandetanib)或ZD-6474)等等。
抗生素包括插入抗生素例如阿柔比星，放线菌素D，氨柔比星，蒽环霉素(annamycin)，AdriamycinTM(多柔比星)，BlenoxaneTM(博来霉素)，柔红霉素，CaelyxTM和MyocetTM(脂质体多柔比星)，依沙芦星，表柔比星，glarubicin，伊达比星，丝裂霉素C，奈莫柔比星，新制癌菌素（neocarzinostatin），硫酸培洛霉素，吡柔比星，蝴蝶霉素(rebeccamycin)，净司他丁(stimalamer)，链脲霉素，ValstarTM(戊柔比星(valrubicin))，新制癌菌素（zinostatin）等等。
拓扑异构酶抑制剂包括阿柔比星，9-氨基喜树碱，氨萘非特，安吖啶，becatecarin，贝洛替康(belotecan)，BN-80915，CamptosarTM(依立替康盐酸盐)，喜树碱，CardioxaneTM(右雷佐生)，二氟替康(diflomotecan)，伊朵堤卡林(edotecarin)，EllenceTM和PharmorubicinTM(表柔比星)，依托泊苷，依沙替康(exatecan)，10-羟基喜树碱，吉马替康，勒托替康，米托蒽醌，卢比替康(orathecin)，吡柔比星(pirarbucin)，匹杉琼(pixantrone)，鲁比替康，索布佐生，SN-38，tafluposide，托泊替康等等。
抗体包括AvastinTM(贝伐单抗)，CD40-特异的抗体，chTNT-1/B，denosumab，ErbituxTM(西妥昔单抗)，Humax-CD4TM(zanolimumab)，IGF1R-特异的抗体，林妥珠单抗，PanorexTM(依决洛单抗)，RencarexTM(WX G250)，RituxanTM(美罗华)，ticilimumab，曲妥珠单抗，CD20抗体I和II型等等。
激素治疗包括ArimidexTM(阿那曲唑)，AromasinTM(依西美坦)，阿佐昔芬，CasodexTM(比卡鲁胺)，CetrotideTM(西曲瑞克)，地盖瑞利(degarelix)，地洛瑞林，DesopanTM(曲洛司坦)，地塞米松，DrogenilTM(氟他胺)，EvistaTM(雷诺昔酚)，AfemaTM(法屈唑)，FarestonTM(托瑞米芬)，FaslodexTM(氟维司群)，FemaraTM(来曲唑)，福美坦，糖皮质激素，HectorolTM(度骨化醇(doxercalciferol))，RenagelTM(司维拉姆(sevelamer)碳酸酯)，拉索昔芬，亮丙瑞林乙酸酯，MegaceTM(甲地孕酮)，MifeprexTM(美服培酮)，NilandronTM(尼鲁米特)，它莫西芬包括NolvadexTM(柠檬酸 它莫西芬)，PlenaxisTM(阿倍瑞克(Abarelix))，脱氢可的松，PropeciaTM(非那雄胺)，rilostane，SuprefactTM(布舍瑞林)，促黄体素释放激素(LHRH)包括TrelstarTM(曲普瑞林)，组氨瑞林(histrelin)包括VantasTM(组氨瑞林(histrelin)植入物)，ModrastaneTM(曲洛司坦)，ZoladexTM(戈舍瑞林)等等。
德尔托伊德α-β黄酮(Deltoids)和类视黄醇包括西奥骨化醇(seocalcitol)(EB1089或CB1093)，来沙骨化醇(lexacalcitol)(KH1060)，芬维A胺(fenretinide)，PanretinTM(alitretinoin)，维甲酸包括AtragenTM(脂质体维甲酸)，TargretinTM(贝沙罗汀(bexarotene))，LGD-1550等等。
PARP抑制剂包括 ABT-888，olaparib，KU-59436，AZD-2281，AG-014699，BSI-201，BGP-15，INO-1001，ONO-2231 等等。
植物生物碱包括长春花新碱，长春碱，去乙酰长春酰胺，长春瑞宾等等。
蛋白酶体抑制剂包括VelcadeTM(硼替佐米(Bortezomib))，MG132，NPI-0052，PR-171 等等。
免疫试剂的例子包括干扰素及其它免疫-提高试剂。干扰素包括干扰素α，干扰素α-2a，干扰素α-2b，干扰素β，干扰素γ-1a，ActimmuneTM(干扰素γ-1b)，干扰素γ-n1，其组合等等。其它试剂包括Alfaferone(IFN-α)，BAM-002(氧化型谷胱甘肽)，BeromunTM(他索纳明(tasonermin))，BexxarTM(托西莫单抗(tositumomab))，CampathTM(阿仑单抗(alemtuzumab))，CTLA4(细胞毒素淋巴细胞抗原4)，达卡巴嗪，地尼白介素(denileukin)，依帕珠单抗，GranocyteTM(来格司亭)，蘑菇多糖，白细胞α干扰素，咪喹莫特，MDX-010(抗CTLA-4)，黑素瘤疫苗，米妥莫单抗(mitumomab)，莫拉司亭，MylotargTM(吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin))，NeupogenTM(非格司亭)，OncoVAC-CL，OvarexTM(oregovomab)，pemtumomab(Y-muHMFG1)，ProvengeTM(sipuleucel-T)，sargaramostim，西佐喃，替西白介素(teceleukin)，TheracysTM(BCG或卡介苗)，乌苯美司，VirulizinTM(免疫治疗剂，Lorus Pharmaceuticals)，Z-100(Maruyama或SSM的特异物质)，WF-10(四氯十氧化物(tetrachlorodecaoxide)或TCDO)，ProleukinTM(阿地白介素)，ZadaxinTM(胸腺法新(thymalfasin))，ZenapaxTM(达(克)珠单抗)，ZevalinTM(90Y-替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan))等等。
生物反应调节物是改进生物机体的防卫机理或生物学反应，例如组织细胞的存活，生长或分化以至它们具有抗肿瘤活性的试剂，和包括云芝多糖K(krestin)，蘑菇多糖，西佐喃，溶链菌制剂(picibanil)，PF-3512676(CpG-8954)，乌苯美司等等。
嘧啶类似物包括阿糖胞苷(胞嘧啶阿拉伯糖苷，ara C或阿拉伯糖苷C)，去氧氟尿苷，FludaraTM(氟达拉滨)，5-FU(5-氟尿嘧啶)，氮尿苷，GemzarTM(吉西他滨)，TomudexTM(雷替曲塞(raltitrexed))，三乙酰尿苷，TroxatylTM(曲沙他滨(troxacitabine))等等。
嘌呤类似物包括LanvisTM(硫鸟嘌呤)，PurinetholTM(巯基嘌呤)等等。
抗有丝分裂剂包括巴他布林(batabulin)，埃坡霉素D(KOS-862)，N-(2-((4-羟基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺，伊沙匹隆(ixabepilone)(BMS-247550)，太平洋紫杉醇，TaxotereTM(多西他赛)，拉洛他赛(larotaxel)(PNU-100940，RPR-109881或XRP-9881)，伊沙匹隆(patupilone)，长春氟宁，ZK-EPO(合成的埃坡霉素)等等。
泛素连接酶抑制剂包括MDM2抑制剂例如nutlins，NEDD8抑制剂例如MLN4924，等等。
本发明的组合物还可以用作放射致敏剂以提高放疗效果。放疗的例子包括，但不局限于，外束放疗(XBRT)，远距离治疗，近距疗法，密封源放疗，未密封源放疗等等。
另外或者替代地，本发明的组合物可以在与选自下列的一或多种抗肿瘤或化学治疗剂的联合治疗中给予；AbraxaneTM(ABI-007)，ABT-100(法尼基转移酶抑制剂)，AdvexinTM(Ad5CMV-p53疫苗或contusugene ladenovec)，AltocorTM或MevacorTM(洛伐他汀)，AmpligenTM(聚(I)-聚(C12U)，一种合成的RNA)，AptosynTM(依昔舒林(exisulind))，ArediaTM(帕米膦酸)，arglabin，左天冬酰胺酶，阿他美坦(1-甲基-3,17-二酮-雄烷-1,4-二烯)，AvageTM(维生素A酸(tazarotene))，AVE-8062(康普瑞汀衍生物)，BEC2(米妥莫单抗(mitumomab))，恶液质素或cachexin(肿瘤坏死因子)，CanvaxinTM(黑素瘤疫苗)，CeaVacTM(癌症疫苗)，CeleukTM(西莫白介素)，组胺包括CepleneTM(二盐酸组胺)，CervarixTM(AS04助剂-吸附的人乳头状瘤病毒(HPV)疫苗)，CHOP(CytoxanTM(环磷酰胺)+ AdriamycinTM(多柔比星)+ OncovinTM(长春花新碱)+脱氢可的松)，康普瑞汀A4P，CypatTM(环丙孕酮)，DAB(389)EGF(借助于His-Ala连接基与人表皮生长因子稠合的白喉毒素的催化和迁移域)，达卡巴嗪，放线菌素，DimericineTM(T4N5脂质体洗剂)，5,6-二甲基 吨酮-4-乙酸(DMXAA)，discodermolide，DX-8951f(依沙替康甲磺酸盐)，恩尿嘧啶(乙炔尿嘧啶(ethynyluracil))，角鲨胺(squalamine)包括EvizonTM(角鲨胺乳酸酯)，enzastaurin，EPO-906(埃坡霉素B)，GardasilTM(四价人乳头状瘤病毒(类型6，11，16，18)重组体疫苗)，GastrimmuneTM，GenasenseTM(奥利默森(oblimersen))，GMK(神经节糖苷共轭物疫苗)，GVAXTM(前列腺癌症疫苗)，卤夫酮(halofuginone)，组氨瑞林(histerelin)，羟基脲，依班膦酸，IGN-101，IL-13-PE38，IL-13-PE38QQR(cintredekin besudotox)，IL-13-假单胞菌属外毒素，干扰素-α，干扰素-γ，JunovanTM和MepactTM(米伐木肽(mifamurtide))，洛那法尼(lonafarnib)，5,10-亚甲基四氢叶酸盐(5,10-methylenetetrahydrofolate)，米特福辛(十六烷基磷酸胆碱)，NeovastatTM(AE-941)，NeutrexinTM(三甲曲沙葡糖醛酸盐)，NipentTM(喷司他丁)，OnconaseTM(豹蛙酶(RANPIRNASE)，一种核糖核酸酶)，OncophageTM(维特斯朋(vitespen)，黑素瘤疫苗治疗)，OncoVAXTM(IL-2疫苗)，OrathecinTM(鲁比替康)，OsidemTM(基于抗体的细胞药物)，OvarexTM MAb(鼠单克隆抗体)，太平洋紫杉醇白蛋白-稳定化纳米颗粒，太平洋紫杉醇，PandimexTM(糖苷配基皂草苷，来自人参包括20(S)-原人参萜二醇(aPPD)和20(S)-原人参萜三醇(aPPT))，帕尼单抗(panitumumab)，PanvacTM-VF(调查研究的癌症疫苗)，培加帕酶，聚乙二醇化干扰素α(PEG干扰素A)，苯妥帝尔(phenoxodiol)，普鲁苄肼，瑞马司他(rebimastat)，RemovabTM(Catumaxomab)，RevlimidTM(来那度胺(lenalidomide))，RSR13(乙丙昔罗(efaproxiral))，SomatulineTM LA(兰瑞肽)，SoriataneTM(阿维A)，星孢菌素(链霉菌属星状孢子)，talabostat(PT100)，TargretinTM(贝沙罗汀(bexarotene))，TaxoprexinTM(二十二碳六烯酸(DHA)+太平洋紫杉醇)，TelcytaTM(Canfosfamide，TLK-286)，TemodarTM(替莫唑胺)，替米利芬(tesmilifene)，汉防己碱，反应停，TheratopeTM(STn-KLH疫苗)，ThymitaqTM(诺拉曲特(nolatrexed)二盐酸盐)，TNFeradeTM(腺病毒载体：含有针对肿瘤坏死因子-α的基因的DNA载体)，TracleerTM或ZavescaTM(波生坦)，TransMID-107RTM(KSB-311，白喉毒素)，维甲酸(retin-A)，TrisenoxTM(三氧化二砷)，UkrainTM(来源于白屈菜植物的生物碱衍生物)，VirulizinTM，VitaxinTM(抗αvβ3抗体)，XcytrinTM(莫特沙芬(motexafin)钆)，XinlayTM(阿曲生坦(atrasentan))，XyotaxTM(聚谷氨酸紫杉醇(paclitaxel poliglumex))，YondelisTM(曲贝替定(trabectedin))，ZD-6126(N-乙酰基秋水仙醇-O-磷酸酯)，ZinecardTM(右雷佐生)，唑来膦酸，佐柔比星等等。
在一个实施方案中，本发明的组合物，例如包括N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N’-(3-氟苯基)脲或其盐的组合物，是以治疗有效量给予需要其的主体以治疗癌症。
实例包括，但不局限于，哺乳动物的听神经瘤，急性白血病，急性淋巴细胞性白血病，急性髓细胞性白血病(单核细胞，成髓细胞，腺癌，血管肉瘤，星形细胞瘤，髓单核细胞和前髓细胞)，急性T细胞白血病，基底细胞癌，胆管癌，膀胱癌，脑癌，乳腺癌，支气管癌，子宫颈癌，软骨肉瘤，脊索瘤，绒膜癌，慢性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，慢性髓细胞性(粒细胞)白血病，慢性粒细胞白血病，结肠癌，结肠直肠癌，颅咽管瘤，囊腺癌，扩散的大B细胞淋巴瘤，增殖异常性变化(发育异常和组织变形)，胚胎性癌，子宫内膜癌，内皮肉瘤，室管膜瘤，上皮癌，红白血病，食道癌，雌激素-受体阳性乳腺癌，特发性血小板增多症，尤因氏瘤，纤维肉瘤，滤泡性淋巴瘤，生殖细胞睾丸癌症，胶质瘤，重链病，成血管细胞瘤，肝癌，肝细胞癌症，激素不敏感的前列腺癌症，平滑肌肉瘤，脂肉瘤，肺癌，淋巴管内皮肉瘤，淋巴管肉瘤，淋巴细胞性白血病，淋巴瘤(霍奇金和非霍奇金)，膀胱、乳房、结肠、肺、卵巢、胰腺、前列腺、皮肤和子宫的恶性肿瘤和高增殖性病症，T细胞或B细胞起源的淋巴恶性肿瘤，白血病，淋巴瘤，髓样癌，成髓细胞瘤，黑素瘤，脑膜瘤，间皮瘤，多发性骨髓瘤，粒细胞性白血病，骨髓瘤，粘液肉瘤，神经母细胞瘤，非小细胞肺癌，寡枝神经胶质细胞瘤，口腔癌，骨源性肉瘤，卵巢癌，胰腺癌，乳头状腺癌，乳头状癌，松果体瘤，真性红细胞增多症，前列腺癌，直肠癌，肾细胞癌，成视网膜细胞瘤，横纹肌肉瘤，肉瘤，皮脂腺癌，精原细胞瘤，皮肤癌，小细胞肺癌，实体瘤(癌和肉瘤)，小细胞肺癌，胃癌，鳞状细胞癌，滑膜瘤，汗腺癌，甲状腺癌，Waldenström’s巨球蛋白血症，睾丸肿瘤，子宫癌和Wilms’肿瘤。
在一个更具体的实施方案中，给予需要其的主体治疗有效量的本发明组合物，治疗脊髓发育不良综合征，急性骨髓性白血病，结肠直肠癌，非小细胞肺癌和卵巢癌。
根据这些实施方案中的任一种，组合物在联合疗法与一种或多种额外治疗剂一起给予。
实施例
以下实施例仅仅是说明性的，且不以任何方式限制本公开内容。
实施例 1 ： N -(4-{4- 氨基 -7-[1-(2- 羟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -3- 基 } 苯基 )-N'-(3- 氟苯基 ) 脲游离碱在各种介质中的溶解度
表 1 ：
溶剂/介质 溶解度
水(在生理pH范围内) < 30 ng/mL
10% Cremophor EL水溶液 0.106 mg/mL
10% 聚山梨醇酯 80水溶液 0.146 mg/mL
10% Solutol HS水溶液 0.152 mg/mL
乙醇 0.130 mg/mL
PEG 400 20.9 mg/mL
PEG 300 20.0 mg/mL
Cremphor EL 7.1 mg/mL
聚山梨醇酯80 2.5 mg/mL
丙二醇 1.2 mg/mL
DMA 35-50 mg/mL
实施例 2 ：在不同 Cremophor EL/PEG-300/ 乙醇比例下的赋形剂的视检
表 2:
含有PEG-300和Cremophor EL的混合物导致用于溶解药物的浑浊赋形剂。含有PEG-300、Cremophor EL和乙醇的混合物仅在PEG-300和Cremophor EL以1:1比例存在时导致澄清、单相溶液。在其他情况下，含有PEG-300、Cremophor EL和乙醇的混合物也导致浑浊赋形剂。
实施例 3 ： N -(4-{4- 氨基 -7-[1-(2- 羟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -3- 基 } 苯基 )-N'-(3- 氟苯基 ) 脲游离碱在 PEG-300/Cremophor EL/ 乙醇赋形剂中的溶解度
表 3 ：
实施例 4 ： N -(4-{4- 氨基 -7-[1-(2- 羟乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ] 噻吩并 [3,2-c] 吡啶 -3- 基 } 苯基 )-N'-(3- 氟苯基 ) 脲游离碱与水可混溶有机溶剂的组合物 ( “预浓缩物” ) 的制备
N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲游离碱(下文称为“API”)与有机溶剂和/或表面活性剂按照以下重量比混合：
实施例4A：6 mg/mL API于45% Cremophor EL : 45% PEG-300 : 10%乙醇中
实施例4B：9 mg/mL API于45% Cremophor EL : 45% PEG-300 : 10%乙醇中
实施例4C：10 mg/mL API于47.5% Cremophor EL : 47.5% PEG-300 : 5%乙醇中
实施例4D (对比)：12 mg/mL API于70% PEG-300 : 30%吐温80中
实施例4E (对比)：10 mg/mL API于75% PEG-300 : 25%吐温80中。
实施例 5 ： IV 溶液稀释后的制剂的颗粒计数
适合IV给药的药物制剂的稳定性是通过随时间测量溶液中的颗粒计数来确定。预浓缩物组合物、IV溶液、稀释组合物中的总API浓度和在稀释组合物中作为时间因子的颗粒数目示于表4和5中。
表 4：
表 5：
实施例 6 ：在动态实验中 IV 溶液稀释后的制剂的颗粒计数
适合IV给药的药物制剂的稳定性是通过在将组合物以125 mL/hr泵过IV管线后随时间测量溶液中的颗粒计数来确定。制剂通过将预浓缩物4A稀释于500 mL 0.9% NaCl中产生。稀释组合物中的总API浓度和在稀释组合物中作为时间因子的颗粒数目示于表6中。
表 6 ：
适合IV给药的本发明组合物在稀释后稳定至少24小时。
实施例 7 ： IV 制剂在人中的药代动力学
将本发明的IV制剂用于公开标签的I期人类研究中，在患有晚期实体瘤的主体中以单疗法评价N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲的安全性和药代动力学，即，45:45:10 %w/w比例的聚乙二醇300、聚氧乙烯 35蓖麻油和乙醇的混合物，以及N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲，其中N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲以约6 mg/mL的浓度存在。
记录进入研究并完成至少一部分研究的主体数。主体进入研究并被指定接受以下剂量中的一种：8 mg、16 mg或32 mg。
在各28天周期的第1天和第15天用大约2小时输注方式给予剂量。在第1天和第15天，在时间0(输注前)、1 h 55 min(刚好在输注结束前)以及在输注结束后的0.5、1、2、4、6、8、10、24小时收集血浆样品。确定N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲的血浆浓度，计算药代动力学参数值并示于表7中。
表 7 ：
a. 调和平均值和伪标准偏差
b. 参数表示为平均值± SD (%CV)
c. 参数表示为平均值(单个参数)。

Claims (24)

1.一种组合物，其包含
(a) N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲或其盐；
(b) 聚乙二醇；
(c) 聚氧乙烯蓖麻油；和
(d) 乙醇；
其中聚乙二醇和聚氧乙烯蓖麻油以1:1重量比存在。
2.权利要求1的组合物，其包含N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲的游离碱。
3.权利要求1或2的组合物，其中N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲或其盐以约4 mg/mL至约10 mg/mL的浓度存在。
4.权利要求1-3中任一项的组合物，其中N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲或其盐以约6 mg/mL的浓度存在。
5.权利要求1-4中任一项的组合物，其中聚乙二醇和聚氧乙烯蓖麻油各自以约42.5% w/w至约47.5% w/w存在。
6.权利要求1-5中任一项的组合物，其中聚乙二醇和聚氧乙烯蓖麻油各自以约45% w/w存在。
7.权利要求1-6中任一项的组合物，其中乙醇以约10% w/w存在。
8.权利要求1-7中任一项的组合物，其中聚乙二醇为聚乙二醇300。
9.权利要求1-8中任一项的组合物，其中聚氧乙烯蓖麻油为聚氧乙烯 35蓖麻油。
10.权利要求1-9中任一项的组合物，其包含聚乙二醇300、聚氧乙烯 35蓖麻油和乙醇的45:45:10 %w/w比例的混合物，和N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲，其中N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲以约6 mg/mL的浓度存在。
11.权利要求1-10中任一项的组合物，其中组合物在包含0.45% NaCl的水溶液中稀释。
12.权利要求1-10中任一项的组合物，其中组合物在包含0.9% NaCl的水溶液中稀释。
13.权利要求1-10中任一项的组合物，其中组合物在包含5%葡萄糖的水溶液中稀释。
14.权利要求11-13中任一项的组合物，其中稀释为5-20倍稀释。
15.权利要求11-13中任一项的组合物，其中稀释为15-16倍稀释。
16.一种药物组合物，其包含
(a) N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲或其盐；
(b) 聚乙二醇；
(c) 聚氧乙烯蓖麻油；
(d) 乙醇；和
(e) 选自盐溶液和葡萄糖溶液的药学上可接受的IV溶液；
其中聚乙二醇和聚氧乙烯蓖麻油以1:1重量比存在。
17.权利要求16的药物组合物，其包含约200 mg的N-(4-{4-氨基-7-[1-(2-羟乙基)-1H-吡唑-4-基]噻吩并[3,2-c]吡啶-3-基}苯基)-N'-(3-氟苯基)脲的游离碱。
18.权利要求16或17的药物组合物，其中聚乙二醇为聚乙二醇300。
19.权利要求16-18中任一项的药物组合物，其中聚氧乙烯蓖麻油为聚氧乙烯 35蓖麻油。
20.权利要求16-19中任一项的药物组合物，其中IV溶液为0.45%盐溶液。
21.权利要求16-19中任一项的药物组合物，其中IV溶液为0.9%盐溶液。
22.权利要求16-19中任一项的药物组合物，其中IV溶液为5%葡萄糖溶液。
23.一种治疗癌症的方法，其包括向具有疾病的主体给予治疗有效量的权利要求11-22中任一项的药物组合物。
24.权利要求23的方法，其中药物组合物通过静脉内给药方式给予。
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