CN103965209A - 去氧鬼臼毒素的新晶型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及去氧鬼臼毒素的两种新晶型α晶型、β晶型及其制备方法,其中,去氧鬼臼毒素的α晶型的X射线粉末衍射图(CuKα源,λ=0.15406nm)的反射角2θ在约为9.06°、12.59°、16.44°、17.54°、18.59°、20.59°、22.08°、23.90°和25.44°处具有特征峰;去氧鬼臼毒素的β晶型的X射线粉末衍射图(CuKα源,λ=0.15406nm)的反射角2θ在约为7.39°、8.98°、11.11°、12.51°、14.21°、14.74°、16.44°、17.47°、18.47°、19.62°、20.07°、21.11°、22.30°、23.03°、23.60°、24.05°、25.28°、26.46°、27.03°、27.47°和28.12°处具有特征峰。两种晶型均具有较好的稳定性、重现性和更佳的溶解性,且制备工艺简单,对去氧鬼臼毒素的药物应用和科学研究具有重要价值。
Description
技术领域
本发明涉及去氧鬼臼毒素的新晶型及其制备方法,具体涉及去氧鬼臼毒素的α晶型、β晶型及其制备方法,属于药物晶体领域。
背景技术
去氧鬼臼毒素(Deoxypodophyllotoxin,DPT),又称脱氧鬼臼毒素,化学名为5R-5,8,8a,9-四氢-5-(3,4,5-三甲氧苯基)呋喃(3’,4’:6,7)萘并-[2,3-d]-1,3-间二氧杂环烯-6(5aH)-酮,结构式如下:
去氧鬼臼毒素是一种从木质素类植物中提取纯化而得的化合物,其结构与木酚素足叶草毒素结构相近,且具有十分优异的生物活性,例如抗肿瘤、抗炎、抗病毒、抗血小板凝集和抗过敏等药理作用。
众所周知,药物在结晶时受到各种因素的影响,从而使分子内或分子间键合方式发生改变而导致分子或原子的晶格排列不同,从而形成不同的晶体结构,这种同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数而形成多种晶型的现象称之为多晶现象。许多结晶药物都普遍存在着该种多晶现象。同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同,从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,药物多晶型现象还是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一。
尽管现有技术中已存在若干种有关去氧鬼臼毒素的制备和药物活性研究,但至今为止尚未有去氧鬼臼毒素的相关晶型见诸报道。本发明人通过大量文献的研究和实验探索,在经过大量的创造性劳动之后而研制了两种去氧鬼臼毒素的新晶型,即α晶型及β晶型,从而丰富了去氧鬼臼毒素的晶型种类及其制备方法,并有望在改善其药物解度、溶出度、生物有效性等方面起到积极的意义。
发明内容
本发明人对去氧鬼臼毒素的晶型进行了深入研究,在付出了大量创造性劳动后,从而制备得到去氧鬼臼毒素的两种新晶型:α晶型和β晶型,进而完成了本发明。
具体而言,本发明的技术方案和内容涉及两方面的内容,
第一方面,本发明的技术方案和内容涉及去氧鬼臼毒素的两种晶型:α晶型和β晶型。
本发明所述的去氧鬼臼毒素α晶型,该晶型使用CuKα辐射,以2θ角表示的X射线粉末衍射在9.06°、12.59°、16.44°、17.54°、18.59°、20.59°、22.08°、23.90°和25.44°处有衍射峰,见图1。
本发明所述的去氧鬼臼毒素β晶型,该晶型使用CuKα辐射,以2θ角表示的X射线粉末衍射在7.39°、8.98°、11.11°、12.51°、14.21°、14.74°、16.44°、17.47°、18.47°、19.62°、20.07°、21.11°、22.30°、23.03°、23.60°、24.05°、25.28°、26.46°、27.03°、27.47°和28.12°处有衍射峰,见图2。
本发明所述的去氧鬼臼毒素的新晶型中,所有上述2θ角的值允许有一定合理的误差范围,其误差范围为±0.2°。
第二方面,本发明的技术方案和内容涉及一种去氧鬼臼毒素的α晶型和β晶型的制备方法。
本发明所述的去氧鬼臼毒素α晶型的制备方法,其具体方法包括:将去氧鬼臼毒素溶于有机溶剂中,搅拌至完全溶解形成溶液,然后减压旋蒸浓缩,除去溶剂至析出晶体,最后于红外灯下常压干燥,不需研磨后得到去氧鬼臼毒素α晶型。
在本发明所述的去氧鬼臼毒素α晶型的制备方法中,所述有机溶剂为二氯甲烷和环己烷的混合溶剂,二者的体积比为1:1-1:2,例如可为1:1、1:1.5或1:2,优选为1:2。
在本发明所述的去氧鬼臼毒素α晶型的制备方法中,去氧鬼臼毒素与溶剂的质量体积比为5-10mg/ml,其含义为每ml溶剂中溶解5-10mg去氧鬼臼毒素,例如可为5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml或10mg/ml,优选为10mg/ml。
在本发明所述的去氧鬼臼毒素α晶型的制备方法中,减压旋蒸的温度为25-60℃,例如可为25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃或60℃,优选为30-50℃。
在本发明所述的去氧鬼臼毒素α晶型的制备方法中,红外灯常压干燥的时间为4-12h,例如可为4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h或12h。
本发明所述的去氧鬼臼毒素β晶型的制备方法,其具体方法包括:将去氧鬼臼毒素溶于有机溶剂中,搅拌至完全溶解形成溶液,然后置于低温下缓慢挥发析晶,减压抽滤除去溶剂,于红外灯下常压干燥,不需研磨后得到去氧鬼臼毒素β晶型。
在本发明所述的去氧鬼臼毒素β晶型的制备方法中,所述有机溶剂为氯仿,析晶温度为0-10℃,优选为5℃。
在本发明所述的去氧鬼臼毒素β晶型的制备方法中,去氧鬼臼毒素与溶剂的质量体积比5-10mg/ml,其含义为每ml溶剂中溶解5-10mg去氧鬼臼毒素,例如可为5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml或10mg/ml,优选10mg/ml。
在本发明所述的去氧鬼臼毒素β晶型的制备方法中,红外灯常压干燥的时间为4-12h,例如可为4h、5h、6h、7h、8h、9h、10h、11h或12h。
本发明所述的去氧鬼臼毒素β晶型的制备方法,其具体方法还包括:在获得的去氧鬼臼毒素α晶型的基础上,将所得α晶型作进一步的充分研磨,可制备得到β晶型。
本发明所述的去氧鬼臼毒素β晶型的制备方法,其具体方法还包括:在去氧鬼臼毒素α晶型的制备方法中,将所述的混合溶剂二氯甲烷和环己烷替换为相应体积比的氯仿和环己烷,可制备得到β晶型。
与现有技术相比,本发明的有益效果为:
1、本发明人首次发现了去氧鬼臼毒素的新晶型,其通过结晶溶剂、结晶方式等的合适选择而成功制备得到去氧鬼臼毒素的α晶型和β晶型;
2、本发明的技术方案只需将固体去氧鬼臼毒素溶于有机溶剂,通过旋蒸浓缩干燥等处理方式实现,具有操作简单,无需特殊设备,成本低廉的优点;
3、本发明技术方案制备得到的晶型稳定、重现性好,且溶解性能更加优异。
附图说明
图1是本发明实施例的去氧鬼臼毒素的α晶型X-射线衍射图。
图2是本发明实施例的去氧鬼臼毒素的β晶型X-射线衍射图。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明,但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明,并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定,更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
将去氧鬼臼毒素加入茄形瓶中,加入体积比1:1的二氯甲烷和环己烷的混合溶剂,其中去氧鬼臼毒素与混合溶剂的质量体积比为10mg/ml,搅拌至完全溶解形成溶液,然后在40℃下减压旋蒸浓缩,除去溶剂至析出晶体,最后于红外灯下常压干燥6h,得到结晶粉末,不需研磨得到去氧鬼臼毒素的α晶型。
实施例2
将去氧鬼臼毒素加入茄形瓶中,加入体积比1:2的二氯甲烷和环己烷的混合溶剂,其中去氧鬼臼毒素与混合溶剂的质量体积比为10mg/ml,搅拌至完全溶解形成溶液,然后在40℃减压旋蒸浓缩,除去溶剂至析出晶体,最后于红外灯下常压干燥8h,得到结晶粉末,不需研磨得到去氧鬼臼毒素的α晶型。
实施例3
将去氧鬼臼毒素加入茄形瓶中,加入氯仿,其中去氧鬼臼毒素与氯仿的质量体积比为10mg/ml,搅拌至完全溶解形成溶液,然后置于5℃冰箱中冷却,数天后缓慢析出晶体,最后于红外灯下常压干燥12h,得到结晶粉末,不需研磨得到去氧鬼臼毒素的β晶型。
实施例4
将去氧鬼臼毒素加入茄形瓶中,加入体积比1:2的二氯甲烷和环己烷的混合溶剂,其中去氧鬼臼毒素与混合溶剂的质量体积比为10mg/ml,搅拌至完全溶解形成溶液,然后在40℃减压旋蒸浓缩,除去溶剂至析出晶体,最后于红外灯下常压干燥8h,得到结晶粉末。将该粉末进行充分研磨,得到去氧鬼臼毒素的β晶型。
实施例5
将去氧鬼臼毒素加入茄形瓶中,加入体积比1:1的氯仿和环己烷的混合溶剂,其中去氧鬼臼毒素与混合溶剂的质量体积比为10mg/ml,搅拌至完全溶解形成溶液,然后在40℃减压旋蒸浓缩,除去溶剂至析出晶体,最后于红外灯下常压干燥10h,得到结晶粉末,不需研磨得到去氧鬼臼毒素的β晶型。
实施例6
将去氧鬼臼毒素加入茄形瓶中,加入体积比1:2的氯仿和环己烷的混合溶剂,其中去氧鬼臼毒素与混合溶剂的质量体积比为10mg/ml,搅拌至完全溶解形成溶液,然后在40℃减压旋蒸浓缩,除去溶剂至析出晶体,最后于红外灯下常压干燥8h,得到结晶粉末,不需研磨得到去氧鬼臼毒素的β晶型。
实施例7-10
除改变减压旋蒸的温度外,以与实施例1-2相同的方式而分别实施了实施例7-10,实施例与实验结果的对应关系如下表1所示。
表1
实施例11-12
除改变低温冷却的温度外,以与实施例3相同的方式而分别实施了实施例11-12,实施例与实验结果的对应关系如下表2所示。
表2
实施例13-18
除将去氧鬼臼毒素与溶剂的质量体积比更换为5mg/ml外,以与实施例1-6相同的方式而分别实施了实施例13-18,实施例与实验结果的对应关系如下表3所示。
表3
晶体的表征与测试
1、采用XRD测试实施例1-18所制备得到的去氧鬼臼毒素的新晶型,即α晶型和β晶型。
XRD仪器参数为:仪器型号:Bruker D8diffractometer,2θ值的测定使用CuKα光源,λ=0.15406nm,精度为±0.2°。
结果分析:两种晶型的X-射线粉末衍射谱图参见附图1和2。由图可明显看出,该两种晶型衍射峰个数和位置均存在诸多明显的差异,其显而易见地证实了本发明的不同测试方法所制备得到晶体确实属于去氧鬼臼毒素的两种不同晶型,其具有不同的晶体结构。
2、采用溶解性测试研究本发明实施例1-18的α晶型和β晶型与去氧鬼臼毒素固体原料的溶解性能差异。通过溶解性实验的对比测试发现,本发明所制备的去氧鬼臼毒素的新晶型,即α晶型和β晶型均相比去氧鬼臼毒素固体原料表现出更好、更快的水溶性,其具有溶解迅速、溶液均一、稳定的优点,这有利于改善药物的溶出度和生物有效性,对其在生物医药领域的实际应用大有裨益。
综上所述,本发明人通过大量的实验探索和工艺条件(如结晶条件、结晶方式等)筛选,首次成功研究制备得到了去氧鬼臼毒素的两种不同晶型,即α晶型和β晶型,并提供了两种晶型的制备方法,其方法具有操作简单,无需特殊设备,成本低廉的优点。两种晶型XRD表征参数差别明显,并且均具备优异的稳定性和重现性,并且改善其作为药物时的溶解度,同时对其溶出度和生物有效性等方面也会产生更加优异的效果。
应当理解,这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外,也应理解,在阅读了本发明的技术内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型,所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种结构式如下的去氧鬼臼毒素的α晶型,其特征在于:该晶型使用CuKα辐射,以2θ角表示的X射线粉末衍射在9.06°、12.59°、16.44°、17.54°、18.59°、20.59°、22.08°、23.90°和25.44°处有衍射峰,其中2θ角的误差范围为±0.2°,
2.一种结构式如下的去氧鬼臼毒素的β晶型,其特征在于:该晶型使用CuKα辐射,以2θ角表示的X射线粉末衍射在7.39°、8.98°、11.11°、12.51°、14.21°、14.74°、16.44°、17.47°、18.47°、19.62°、20.07°、21.11°、22.30°、23.03°、23.60°、24.05°、25.28°、26.46°、27.03°、27.47°和28.12°处有衍射峰,其中2θ角的误差范围为±0.2°,
3.一种如权利要求1所述去氧鬼臼毒素α晶型的制备方法,其特征在于:将去氧鬼臼毒素溶于有机溶剂中,搅拌至完全溶解形成溶液,然后减压旋蒸浓缩,除去溶剂至析出晶体,最后于红外灯下常压干燥,不需研磨后得到去氧鬼臼毒素α晶型。
4.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于:所述有机溶剂为二氯甲烷和环己烷的混合溶剂,二者的体积比为1:1-1:2。
5.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于:去氧鬼臼毒素与溶剂的质量体积比为5-10mg/ml。
6.如权利要求3所述的制备方法,其特征在于:减压旋蒸的温度为25-60℃,红外灯常压干燥的时间为4-12h。
7.一种如权利要求2所述β晶型的制备方法,其特征在于:将去氧鬼臼毒素溶于有机溶剂中,搅拌至完全溶解形成溶液,然后置于低温下缓慢挥发析晶,减压抽滤除去溶剂,于红外灯下常压干燥,不需研磨后得到去氧鬼臼毒素β晶型。
8.如权利要求7所述的制备方法,其特征在于:所述有机溶剂为氯仿,析晶温度为0-10℃,去氧鬼臼毒素与溶剂的质量体积比为5-10mg/ml,红外灯常压干燥的时间为4-12h。
9.一种如权利要求2所述β晶型的制备方法,其特征在于:在获得的去氧鬼臼毒素α晶型的基础上,将所得α晶型作进一步地充分研磨,可制备得到β晶型。
10.一种如权利要求2所述β晶型的制备方法,其特征在于:在权利要求4所述的去氧鬼臼毒素α晶型的制备方法中,将所述的混合溶剂二氯甲烷和环己烷替换为相应体积比的氯仿和环己烷,可制备得到β晶型。
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SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant |