CN103886226A - 基于三维空间静电势重构的新型蛋白质粗粒化计算方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及基于三维空间静电势重构的新型蛋白质粗粒化计算方法，包括以下步骤：首先计算不规则表面蛋白质表面离散点电荷的位置；然后将该离散点电荷进行优化并采用最小二乘法得到优化的点电荷的电量，得到蛋白质粗粒化的结果；根据优化后的点电荷的电量和位置生成蛋白质周围静电势，最后根据其与蛋白质周围原有的静电势之间的误差评判所得蛋白质粗粒化结果。本发明通过少数的点电荷对不规则表面蛋白质的表面进行离散，简化了蛋白质表面的重构；通过最小二乘的原则得到离散点电荷，在可以接受的误差范围内，大大的减少了动力学模型和能量分析过程中的计算量。

Description

基于三维空间静电势重构的新型蛋白质粗粒化计算方法

技术领域

本发明属于生物信息技术，计算和优化方法领域，具体涉及一种通过优化离散点电荷描述蛋白质周围的电势的计算方法。

背景技术

生物分子静电学与许多同蛋白质相关的研究息息相关。特别是针对蛋白质的静电相互作用的研究，在生物分子结构设计和分子动力学的相关研究当中起着非常关键的作用。

因为大分子的蛋白质系统模型在原子分辨率下包含数以千记甚至是万记的原子，并且拥有非常复杂的空间结构，所以对其进行静电势的模拟，动力学模拟或是能量计算是非常具有挑战性的工作。这一过程需要消耗相当长的计算时间和非常巨大的计算资源。

当必须对大分子蛋白质系统模型进行长时间(millisecond甚至更长)的模拟时，对其进行模型简化，在一定的可以接受的误差范围内，使用包含必要细节的中尺度，甚至是中小尺度的简化模型，代替大分子蛋白质系统模型进行研究，可以得到与原系统模型几乎相近的模拟结果。并在此前提下，大大缩短计算时间，减少所消耗的计算资源，从而降低对计算设备等的要求。

现有的其它方法：

被广泛的几种主要应用模型。

方法1:对PBE进行有限差分。对非线性Poisson-Boltzmann等式(PBE)的解进行有限差分。这一方法在大分子有给定固定的电荷时，求解在计算网格中的每一个点的静电势。关于求解PBE，已经有比较成熟的方法，如Honlg和其合作者的研究成果等。

方法2:边界元法(Boundry Element Method)。这一方法会生成系统的有效电荷，即溶解电荷和相应的表面电荷，但这一方法的效果依赖于表面的密度信息。

方法3:生成Born模型法(GB)。基于有效的Born半径和一个分析的原子对参量函数估计静电势。这一方法可以很有效的模拟大分子的动力学性质。

方法4:规则离散表面电荷优化算法(Discrete Surface ChargeOptimization Algrotihm,DiSCO)。这一方法对大分子蛋白质，通过规则的多面体，比如圆柱体来包裹蛋白质，并在规则的多面体上均匀分布离散点电荷，通过离散点电荷来代替大分子蛋白质的所有原子。并以生成的大分子蛋白质周围的电势与真实的电势之间的差异最小为原则，通过优化方法得到离散位置的点电荷电量。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提出了一种基于优化点电荷重构蛋白质周围电势的计算方法，本发明采用的技术方案是：基于三维空间静电势重构的新型蛋白质粗粒化计算方法，包括以下步骤：

首先计算不规则表面蛋白质表面离散点电荷的位置；然后将该离散点电荷进行优化并采用最小二乘法得到优化的点电荷的电量，得到蛋白质粗粒化的结果；根据优化后的点电荷的电量和位置生成蛋白质周围静电势，最后根据其与蛋白质周围原有的静电势之间的误差评判所得蛋白质粗粒化结果。

所述计算不规则表面蛋白质表面离散点电荷的位置包括以下步骤：

将不规则表面蛋白质在空间中的位置平移至坐标原点处，然后将该蛋白质的坐标位置由直角坐标系转换到球面坐标系中，使用球面坐标中的网格对不规则表面蛋白质进行分割操作，将其坐标划分到不同的球面网格单元当中；

对于球面网格中的每个单元中的点进行塌陷操作，即找到属于本球面单元中，距离原点位置最远的点的球面坐标；如果塌陷操作后某一个球面网格单元中的点在球面坐标中半径为0，将该网格单元中的半径由其周围若干网格单元的非零半径的平均值进行替换；

将得到的不规则表面蛋白质的表面离散点进行平滑处理；选择球面网格单元右侧和下侧平面中的点，如果这两个点的距离差大于阈值，则在两点间的距离加入若干的点；通过网格将蛋白质表面点进行分组，从每个组中选择一个位置点使该点和其它所有组的全部点之间的距离最远；由这些选中的点组成平滑处理后的点集中的一个子集，用于代替蛋白质表面点电荷的位置。

所述将该离散点电荷进行优化并采用最小二乘法得到优化的点电荷的电量包括以下步骤：

通过Poission-Boltzmann等式生成不规则表面蛋白质周围的静电势；生成所选离散点与不规则表面蛋白质周围的静电势的距离矩阵；将距离矩阵代入最小二乘法，通过对距离矩阵进行QR分解来求最小二乘法的解，得到的解作为优化后的点电荷的电量，使不规则表面蛋白质周围的静电势与离散点静电势差值最小。

所述距离矩阵

其中，R_s，t代表了第s个离散点与第t个静电势点之间的距离；

s=1…N_pot，t=1…N_grid;N_pot为离散点的个数，N_grid为平滑后的蛋白质表面离散点个数。

所述根据其与蛋白质周围原有的静电势之间的误差评判所得蛋白质粗粒化结果具体为：通过由离散点电荷生成的静电势与不规则表面蛋白质周围的静电势之间的较小的误差平均值评判蛋白质粗粒化结果。

本发明具有以下有益效果及优点：

1.本发明通过少数的点电荷对不规则表面蛋白质的表面进行离散，简化了蛋白质表面的重构。

2.通过最小二乘的原则得到离散点电荷，在可以接受的误差范围内，大大的减少了动力学模型和能量分析过程中的计算量。

附图说明

图1是本发明的计算方法流程图；

图2是一个大分子蛋白质的各个原子在空间中的位置示意图；

图3是用于塌陷操作的球面坐标空间中的球面网格及其包含的蛋白质分子示意图；

图4是球面网格SE_jk的示意图；

图5是当SE_jk的半径为0时由平均值代替E_jk的半径示意图；

图6是对SE_jk右侧面和底面的离散点的划分示意图；

图7是所有离散电荷根据其所在位置的分组示意图；

图8是在不规则蛋白质表面选择的离散点电荷示意图；

图9是模拟的静电势与大分子蛋白质原有静电势的比较示意图；

图10是模拟的静电势与已有的静电势之间的误差分布图。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的详细说明。

本发明的内容在于提供了一种大分子蛋白周围静电势的简化重构方法。以少数的(几十个，几百个)优化点电荷的中小尺度的简化蛋白质模型代替不规则大分子蛋白质的数以万计的原子，生成蛋白质周围的静电势。对于蛋白质某些特殊细节，本发明作了加细的刻画，这提供了一个更加准确的电势估计算法。本发明通过QR分解求解最小二乘的解，进而得到电荷的电量值。通过对统计分析模拟出的蛋白质周围的电势之间的差异来评判模型的优劣，具体如图1所示。

方法的具体步骤：

(1)选择不规则表面蛋白质表面上的有代表性（能代表其周围点的电荷性质的）的离散点位置。

第一步.将不规则表面蛋白质在空间中的位置，如图2所示，平移至坐标原点处，如图3所示。

第二步.将不规则表面蛋白质的坐标位置由直角坐标系转换到球面坐标系中。

第三步.使用球面坐标中的网格对不规则表面蛋白质进行分割操作（将数据分组，就是将蛋白质的点分成不同的部分），将其坐标划分到不同的球面网格单元当中，如图4所示，SE_j,k为网格单元。

第四步.对于球面网格中的每个单元中的点的进行塌陷操作，即找到属于本球面单元中，距离原点位置最远的点的球面坐标。

第五步.因为塌陷得到的点集中可能存在某一个球面网格单元中的点的在球面坐标中半径为0的情况，所以将这类网格单元中的半径由其周围若干网格单元的非零半径的平均值进行替换。

第六步.对得到的不规则表面蛋白质的表面离散点进行平滑处理（均值处理），如图5所示，SE_j，k为中心的点，SE_j-1，k，SE_j+1，k,SE_j，k-1，SE_j，k+1是其周围的点，用于均值处理。

第七步.选择球面网格单元右侧和下侧平面中的点，以加细对不规则表面蛋白质的划分和刻画，如图6所示，SE_j,k的右侧和下侧加细的刻画。

第八步.通过网格将蛋白质表面点进行分组，并根据相互距离最远的原则，从每个组中选择一个位置点，组成平滑处理后的点集中的一个子集，用于代替蛋白质表面点电荷的位置，进而进行点电荷电量的优化，如图7，图8所示。

(2)对所选离散点的点电荷进行优化。

第九步.通过Poission-Boltzmann等式（Poisson-Boltzmann equation），生成不规则表面蛋白质周围的静电势。

第十步.以选定的离散点的位置和不规则表面蛋白质周围的静电势场中点的位置之间的距离的倒数作为元素生成距离矩阵，即生成所选离散点与不规则表面蛋白质周围的静电势的距离矩阵。

第十一步.对距离矩阵进行QR分解。

第十二步.根据最小二乘原理求解出优化的点电荷的电量。

(3)通过残差评判所重构的不规则蛋白质周围静电势。

第十三步.通过计算由离散点电荷生成的静电势与不规则表面蛋白质周围的静电势之间的差别，对误差进行统计分析，根据统计参数来评判简化模型的优劣，如图9，图10所示，可知优化得到的点电荷能较好的重构不规则蛋白质周围的静电势场。

下面将结合附图对本发明的具体步骤作进一步的详细说明。

(1)计算大分子蛋白质表面的离散点电荷的位置

第一步.将不规则表面蛋白质的几何中心平移至坐标原点处。

如果不规则表面蛋白质的原子在直角坐标系中的位置为

i=1,2，…，N_{atom_all}。则通过下式计算不规则表面蛋白质的几何中心：

org=[org_x，org_y，org_z]

${\mathrm{org}}_x=\frac{1}{N_{\mathrm{atom}\_\mathrm{all}}}\underset{i=1}{\overset{N_{\mathrm{atom}\_\mathrm{all}}}{\mathrm{\Σ}}}{x}_i^0,$ ${\mathrm{org}}_y=\frac{1}{N_{\mathrm{atom}\_\mathrm{all}}}\underset{i=1}{\overset{N_{\mathrm{atom}\_\mathrm{all}}}{\mathrm{\Σ}}}{y}_i^0,$ ${\mathrm{org}}_z=\frac{1}{N_{\mathrm{atom}\_\mathrm{all}}}\underset{i=1}{\overset{N_{\mathrm{atom}\_\mathrm{all}}}{\mathrm{\Σ}}}{z}_i^0$

其中，大分子蛋白质的几何中心的直角坐标系坐标为org，N_{atom_all}为大分子蛋白质系统中的原子数目。

将不规则表面蛋白质的几何中心平移至坐标原点处。

${\mathrm{pos}}_i={\mathrm{pos}}_i^0-\mathrm{org}$

pos_i=[x_i，y_i，z_i]

其中，i=1,2，…，N_{atom_all}。pos_i是大分子蛋白质原子在平移后的直角坐标系中的坐标。

第二步.将不规则表面大分子蛋白质的原子坐标位置由直角坐标转换到球面坐标中。

将不规则表面蛋白质的所有原子(含内部的原子)由直角坐标系转换到球面坐标系中。蛋白质在直角坐标系下的坐标为[x_i，y_i，z_i]，蛋白质在球面坐标系下的坐标为

${\mathrm{\θ}}_{{\mathrm{atom}}_i}=a\tan \left(\frac{{({x_i}^2+{y_i}^2)}^{\frac{1}{2}}}{z}\right)\×180/\mathrm{\π}$

$r_{{\mathrm{atom}}_i}={({x_i}^2+{y_i}^2+{z_i}^2)}^{1/2}$

其中，i=1,2，…，N_{atom_all}。

第三步.使用球面坐标中的网格对不规则表面蛋白质进行分割。

首先，生成球面坐标中的球面网格。

球面网格的球面坐标SE_j,k=(θ_j，φ_k，r)如下式定义，

θ_j=(j-1)×Δθ  j=1，…，j_max

  k=1，…，k_max

$j\_\max =\mathrm{floor}\left(\frac{180}{\mathrm{\Δ\θ}}\right)$

$r=\max \left(r_{{\mathrm{atom}}_i}\right)$  

其中，θ∈[0°，180°]，φ∈[0°，360°]，Δθ和Δφ分别是球面网格单元对应的球面坐标间隔。floor(·)是向下取整函数。

相应的表面元SE_jk如下式定义，SE_jk=r×sin(θ_j)×Δθ×Δφ

然后，将蛋白质原子的坐标划分到不同的网格单元SE_j,k中。

第四步.找到属于本球面网格单元SE_j,k中，距离源点位置最远的点。

对于球面网格中的每个单元中的点的进行塌陷处理。对于属于方锥单元SE_j,k中的N_{se_jk}个原子，判断其中半径最长的原子。

第五步.对0半径的球面网格SE_j,k进行处理。

因为塌陷得到的点集中可能存在某一球面网格单元SE_j,k中的个数为0的情况，即r_{se_jk}=0的情况，所以将这类网格单元中的半径由其周围若干个(4个或8个)网格单元中的非零半径的平均值进行替换，具体过程如下，

首先，统计r_{se_jk}=0的网格单元的个数N_zero。

其次，针对每个半径为0的网格单元SE_j,k，搜索其上下左右的四个网格单元的半径。找出其中所有不为0的半径，求平均值，作为网格单元SE_j,k的半径。

直到N_zero减少到0为止，其中，N_zero是所有球面网格中半径为0的单元的个数。

第六步.对得到的不规则表面蛋白质的表面离散点进行平滑处理。因为在得到的蛋白质表面数据中，还存在相邻单元对应的半径相差太大的情况，这意味着，虽然蛋白质的不规则表面已经没有半径为0的原子了，但其表面还是不够平滑，这并不利于之后电荷的优化电量选取。所以我们对蛋白质的不规则表面进行平滑处理，使其球面单元对应的各个半径之间比较接近。

对于每个网格单元的半径r_jk，如果其同时小于周围的四个半径r_j-1，k，r_j+1，k，r_j，k-1，r_j，k+1，则用四个半径的平均值代替半径r_jk。

以r_jk周围的4个r的均值代替r_jk，这一过程只进行一次。经过平滑的变换后，就构建了一个目标的蛋白质大分子的闭合表面。这一表面能包含蛋白质本身。

为了使得蛋白质的表面更加均匀平滑，我们将上面的平滑过程重复多次，本实施例为500次，以得到尽可能平滑的大分子蛋白质表面。

第七步.选择球面网格单元右侧和下侧平面中的点，以加细对不规则表面蛋白质的划分。

我们之前的处理，都是针对网格单元的突出在外的表面进行的处理。针对某些突起的点，之前的平均值处理和平滑处理并不能使其突出的值减弱。而其本身也代表了蛋白质的某些特殊的结构的性质。于是，我们采用加入点的方式，来更加详细的刻画这类蛋白质表面网格单元，使其右侧和下侧的面也得到具体的描述。

对于一个网格单元，我们设定两个值right_rg，bottom_rg。如果r_jk与r_j，k+1和r_j+1，k的差距大于right_rg，bottom_rg，则我们在网格单元SE_j，k的右侧或底侧放入相应的多个离散点电荷以加细刻画蛋白质的不规则表面。

第八步.根据相互距离最远的原则，选择平滑处理后的点集中的一个子集用于点电荷优化。

在已经平滑后的表面的离散点中，我们选取N_grid个离散点作为表面点的子集来代替蛋白质的表面。

首先，将所有的表面离散点按其所在的位置分成分成N_grid个组，为了方便起见，N_grid=i×i或是N_grid=i×(i+1)。这里，我们根据表面的离散点属于不同的球面网格将所有的离散点进行分组的，如图7所示。

在完成分组后，开始在各个组中进行选点。在第一个组的所有点中，表面对应的离散点可以是这一组中的任意一点，为了方便起见，我们选择第一组点中的排序为1的第一个点Cho_pot₁。选择的第2个点是在组2中与已经选择点距离最远的点，即在第二组数据中与Cho_pot₁距离最远的点，如果有两个或两个以上的第2组中的点同时满足，则选择排序靠前的一个点。以此类推。使得到空间中的N_grid个离散点来描述不规则表面蛋白质的表面。

其中，fun_choose_pot是从现有的第i组中选择一个点，满足与1到i-1个组中已选择点之间的距离最远这一原则的函数。

(2)优化电荷

当不规则表面蛋白质的表面离散点电荷的位置被固定后，我们要作的是求解出电荷的电量值的大小，如图8所示。下面是具体的步骤。

第九步.通过Poission-Boltzmann等式，生成不规则表面蛋白质周围的静电势。

对于蛋白质的pdb文件，我们调用tinker来计算蛋白质周围的静电势，得到

Pot_i，i=1,2，…，N_pot

其中，N_pot是要远远大于离散点电荷个数N_grid的蛋白质周围空间电势的位置的个数（一般至少在100倍以上。）。

第十步.生成所选离散点与不规则表面蛋白质周围的静电势的距离矩阵。

对于每个蛋白质周围的空间点Pos_{pot_i}，其电势是由蛋白质表面的离散点电荷在Pos_{pot_i}上电势的叠加。即

${\mathrm{sPot}}_i=\underset{j=1}{\overset{N_{\mathrm{grid}}}{\mathrm{\Σ}}}{\mathrm{pot}}_j$

其中，

R_ji是第j个离散点与第i个空间位置点的之间的距离。sPot_i是第i个被模拟的静电势值。将所有点的求解过程写成矩阵的形式，

$R_{\mathrm{mat}}\×\left[\begin{array}{c}{q}_1\\ .\\ .\\ .\\ q_{N_{\mathrm{grid}}}\end{array}\right]=\left[\begin{array}{c}{\mathrm{sPot}}_1\\ .\\ .\\ .\\ {\mathrm{sPot}}_{N_{\mathrm{pot}}}\end{array}\right]$

其中，R_mat是距离矩阵。

我们希望的是由tinker计算出的电势Pot_i与由离散点电荷模拟出的电势sPot_i之间的差距最小。这里我们采用的是最小二乘法：将R_mat和代入最小二乘法，得到

第十一步.对距离矩阵进行QR分解。

因为N_pot是要远远大于离散点电荷个数N_grid的，所以在这里，我们求解一个超定方程的解。具体的，我们采用QR分解的方法来分解矩阵R_mat，使得在求

的过程中更加的容易实现。

将R_mat分解成两个矩阵

的矩阵乘积的形式。

$R_{\mathrm{mat}}=Q_{N_{\mathrm{pot}},N_{\mathrm{pot}}}\×R_{N_{\mathrm{pot}},N_{\mathrm{grid}}}$

其中，是一个正交方阵。满足

$Q_{N_{\mathrm{pot}},N_{\mathrm{pot}}}^T\×Q_{N_{\mathrm{pot}},N_{\mathrm{pot}}}=I$

其中，

是

的转置，I为单位矩阵。

是一个上三角矩阵。

$Q_{N_{\mathrm{pot}},N_{\mathrm{pot}}}^T\×Q_{N_{\mathrm{pot}},N_{\mathrm{pot}}}\×R_{N_{\mathrm{pot}},N_{\mathrm{grid}}}\×\left[\begin{array}{c}{q}_1\\ .\\ .\\ .\\ q_{N_{\mathrm{grid}}}\end{array}\right]=Q_{N_{\mathrm{pot}},N_{\mathrm{pot}}}^T\×\left[\begin{array}{c}{\mathrm{sPot}}_1\\ .\\ .\\ .\\ {\mathrm{sPot}}_{N_{\mathrm{pot}}}\end{array}\right]$

$R_{N_{\mathrm{pot}},N_{\mathrm{grid}}}\×\left[\begin{array}{c}{q}_1\\ .\\ .\\ .\\ q_{N_{\mathrm{grid}}}\end{array}\right]=Q_{N_{\mathrm{pot}},N_{\mathrm{pot}}}^T\×\left[\begin{array}{c}{\mathrm{sPot}}_1\\ .\\ .\\ .\\ {\mathrm{sPot}}_{N_{\mathrm{pot}}}\end{array}\right]$

第十二步.求出优化电荷

由于

是上三角矩阵，所以很容易的，可以得到

(3)计算残差

第十三步.通过计算误差的统计参数评判模拟的静电势和简化模型的优劣。

对传统的误差评判，多数采用误差的大小作为评判标准。对于蛋白质周围的网格点所对应的电势，由于网格点的个数较多，所以对个别点的电势值模拟的精确与否不足以说明模型的优劣。于是当确定蛋白质表面的离散点电荷的位置和电量值的大小后，我们选择的四种误差参数有绝对误差er，相对误差er_rel,绝对误差的绝对值er_abs,相对误差的绝对值

各种误差定义如下：

er_i=Pot_i-sPot_i，i＝1，2，…，N_pot

${\mathrm{er}}_{{\mathrm{rel}}_i}=\frac{{\mathrm{er}}_i}{\left|\right|{\mathrm{Pot}}_i\left|\right|},$ i＝1，2，…，N_pot

${\mathrm{er}}_{{\mathrm{abs}}_i}=\left|\right|{\mathrm{er}}_i\left|\right|,$ i＝1，2，…，N_pot

${\mathrm{er}}_{{\mathrm{abs}}_{{\mathrm{rel}}_i}}=\left|\right|{\mathrm{er}}_{{\mathrm{rel}}_i}\left|\right|,$ i＝1，2，…，N_pot

对于每一种误差，我们按下式求其最大值，最小值，均值，方差的统计信息。其中，Pot_i是第i个网格位置的电势值，sPot_i是第i个网格位置的模拟电势值。

er^max=max(er)

er^min=min(er)

${\mathrm{er}}^{\mathrm{mean}}=\frac{{\mathrm{\Σ}}_{i=1}^{N_{\mathrm{pot}}}{\mathrm{er}}_i}{N_{\mathrm{pot}}}$

${\mathrm{er}}^{\mathrm{var}}=\frac{\mathrm{sqrt}({\mathrm{\Σ}}_{i=1}^{N_{\mathrm{pot}}}({\mathrm{er}}_i-{\mathrm{er}}^{\mathrm{mean}})\×({\mathrm{er}}_i-{\mathrm{er}}^{\mathrm{mean}}))}{N_{\mathrm{pot}}}$

对er_rel，er_abs，

作相同的处理。

通过对四种误差和各种统计信息来综合评判简化模型的优劣，即对误差进行统计分析，根据统计误差的参数（主要是以较小的误差平均值）来评判简化模型的优劣。具体为：先判断er^mean，较小的er^mean代表较好的电荷；其次评判er^var，较小的er^var代表着比较稳定的结果，再次评判er^max、er^min；较小的er^max和最大的er^min（绝对值小）代表着较好的结果。

Claims (5)

1.基于三维空间静电势重构的新型蛋白质粗粒化计算方法，其特征在于包括以下步骤：

首先计算不规则表面蛋白质表面离散点电荷的位置；然后将该离散点电荷进行优化并采用最小二乘法得到优化的点电荷的电量，得到蛋白质粗粒化的结果；根据优化后的点电荷的电量和位置生成蛋白质周围静电势，最后根据其与蛋白质周围原有的静电势之间的误差评判所得蛋白质粗粒化结果。

2.根据权利要求1所述的基于三维空间静电势重构的新型蛋白质粗粒化计算方法，其特征在于：所述计算不规则表面蛋白质表面离散点电荷的位置包括以下步骤：

将不规则表面蛋白质在空间中的位置平移至坐标原点处，然后将该蛋白质的坐标位置由直角坐标系转换到球面坐标系中，使用球面坐标中的网格对不规则表面蛋白质进行分割操作，将其坐标划分到不同的球面网格单元当中；

对于球面网格中的每个单元中的点进行塌陷操作，即找到属于本球面单元中，距离原点位置最远的点的球面坐标；如果塌陷操作后某一个球面网格单元中的点在球面坐标中半径为0，将该网格单元中的半径由其周围若干网格单元的非零半径的平均值进行替换；

将得到的不规则表面蛋白质的表面离散点进行平滑处理；选择球面网格单元右侧和下侧平面中的点，如果这两个点的距离差大于阈值，则在两点间的距离加入若干的点；通过网格将蛋白质表面点进行分组，从每个组中选择一个位置点使该点和其它所有组的全部点之间的距离最远；由这些选中的点组成平滑处理后的点集中的一个子集，用于代替蛋白质表面点电荷的位置。

3.根据权利要求1所述的基于三维空间静电势重构的新型蛋白质粗粒化计算方法，其特征在于：所述将该离散点电荷进行优化并采用最小二乘法得到优化的点电荷的电量包括以下步骤：

通过Poission-Boltzmann等式生成不规则表面蛋白质周围的静电势；生成所选离散点与不规则表面蛋白质周围的静电势的距离矩阵；将距离矩阵代入最小二乘法，通过对距离矩阵进行QR分解来求最小二乘法的解，得到的解作为优化后的点电荷的电量，使不规则表面蛋白质周围的静电势与离散点静电势差值最小。

4.根据权利要求1所述的基于三维空间静电势重构的新型蛋白质粗粒化计算方法，其特征在于：所述距离矩阵

其中，R_s,t代表了第s个离散点与第t个静电势点之间的距离；

s=1…N_pot，t=1…N_grid;N_pot为离散点的个数，N_grid为平滑后的蛋白质表面离散点个数。

5.根据权利要求1所述的基于三维空间静电势重构的新型蛋白质粗粒化计算方法，其特征在于：所述根据其与蛋白质周围原有的静电势之间的误差评判所得蛋白质粗粒化结果具体为：通过由离散点电荷生成的静电势与不规则表面蛋白质周围的静电势之间的较小的误差平均值评判蛋白质粗粒化结果。

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