CN103870876A

CN103870876A - 快速搜索前馈环并将其可视化的方法

Info

Publication number: CN103870876A
Application number: CN201410112193.XA
Authority: CN
Inventors: 熊昕; 李奇
Original assignee: SHANGHAI GENMINIX INFORMATICS CO Ltd
Current assignee: SHANGHAI GENMINIX INFORMATICS CO Ltd
Priority date: 2014-03-24
Filing date: 2014-03-24
Publication date: 2014-06-18
Anticipated expiration: 2034-03-24
Also published as: CN103870876B

Abstract

本发明公开了一种快速搜索前馈环并将其可视化的方法，包括以下步骤：S1：建立网络，包括多个节点及这些节点之间的关系；S2：计算每个节点的聚类系数；S3：挑选出所有聚类系数不等于0的节点并构建一节点群；S4：从节点群中依次取出三个节点；S5：以该三个节点作为对象，判断该三个节点的任意排列方式是否为前馈环；S6：将步骤S5中的所述环状结构体以图形方式显示在人机交互界面上。本发明的快速搜索前馈环并将其可视化的方法，能够快速得到一个大型的网络中构成前馈环的各组节点及其内部的具体关系，并能够对搜索到的各前馈环进行可视化。

Description

快速搜索前馈环并将其可视化的方法

技术领域

本发明涉及生物信息数据分析领域，尤其涉及一种快速搜索前馈环并将其可视化的方法。

背景技术

DNA双螺旋结构模型的提出，使得对生物学的认识进入到分子水平，开始了分子生物学的时代，并一直持续了半个世纪。当前，生物学的研究已进入后基因组时代，其特点是：从整体或系统的水平上去认识生物体，并诞生了系统生物学。生物系统是一种复杂系统。复杂系统的一个显著特点是多个参与者密切相互作用。复杂网络是描述复杂系统的一种有力工具，系统中的参与者可表示为网络中的点，相互作用可表示为网络中的连线。这样，复杂网络也可作为分析生物系统的一种工具，例如新陈代谢过程，参与作用的“底物”及其相互作用可用复杂网络描述。一般而言，模块是指一组物理上或功能上连接在一起的、共同完成一个相对独立功能的节点。生物系统中的模块性是到处可见的。例如，相对固定的蛋白质-蛋白质和蛋白质-RNA联合体(物理模块)就是许多基本生物功能的核心。事实上，一个细胞中的绝大部分分子或者是具有模块化活动的一个细胞内的联合体的一部分(如核糖体)，或者是参与到一个功能上更广的模块以作为一个相对独立过程的调控单位（如信号通路中的信号放大）。与具有相同规模和度分布的随机网络相比，许多实际网络的聚类系数要高得多。网络的高聚类性表明网络在局部可能包含各种由高度连接的节点组构成的子图（subgraph）。这是出现单个功能模块的一个前提。子图描绘了从局部层次刻画一个给定网络的相互连接的特定模式。然而，在实际网络中，所有的子图并不都具有相同的重要性。前馈环（在有向网络中的三角形模体）出现在转录水平调控网络和神经网络中，而四节点反馈环表示的是电子线路而不是生物系统中的特征模体。每一个实际网络都是由其自身一组特定的模体刻画的；辨识出这些模体有助于识别网络的典型的局部连接模式。酵母蛋白质交互作用网络中的模体组分的高度进化保护，以及不同物种的转录水平调控网络中朝着相同模体类型进化的趋势，都进一步表明模体具有直接的生物学意义。在所有模体中，现在研究的比较多的模体是前馈环，也就是有向网络中的三角形模体。众多研究表明前馈环是多种模式生物，如Saccharomyces cerevisiae和E.coil等的生物调控网络中的特征模体，一般用来表示两个调控因子与一个它们共同调控的基因之间的相互作用关系。当然，前馈环也广泛地存在于各种复杂的网络中，例如工控系统、社科研究领域的大系统等等中，都可以通过前馈环来表征网络中各种模块之间的关系。

现有技术中，目前有很多算法可以来计算和评价复杂网络中各种模体的显著性，但实现这些算法的软件几乎都仅仅局限于对显著性模体的评估，从结果中可以知道哪些模体是显著的（比如可以知道一种三角形是某一个网络的特征模体），但无法知道到底是哪些具体的点构成了这一模体（不知道这些三角形具体是由哪些点构成的）。虽然MAVisto这种算法不仅可以对网络中的模体类型进行显著性分析也可以得到每种模体的具体实例，但其运算时耗时比较长是一个很大的问题。

发明内容

本发明提供一种快速搜索前馈环并将其可视化的方法，能够快速得到一个大型网络中构成前馈环的这些点的具体关系，并对搜索到的前馈环进行可视化。

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种快速搜索前馈环并将其可视化的方法，所述前馈环包括由三个对象及其指向关系构成的环状结构体，每两个所述对象之间存在一个所述指向关系，并且其中有两个所述指向关系指向所述三个对象中的同一个对象；所述方法包括以下步骤：

S1：建立网络，所述网络包括多个节点及这些节点之间的关系；

S2：计算每个节点的聚类系数；

S3：挑选出所有聚类系数不等于0的节点并构建一节点群；

S4：从所述节点群中依次取出三个节点；

S5：以该三个节点作为所述对象，判断该三个节点中每两个节点之间的关系，如果三次判断结果均符合所述指向关系，则判定该三个节点及其之间的关系构成的环状结构体为所述前馈环；

S6：将步骤S5中的被判定为所述前馈环的所述环状结构体以图形方式显示在人机交互界面上。

作为优选，步骤S1具体为：将所述多个节点按节点间的关系分别存入第一数据列表和第二数据列表，其中，

所述第一数据列表与第二数据列表中的节点的关系为：所述第一数据列表中的节点指向所述第二数据列表中的节点。

作为优选，利用网络的属性之一聚类系数先对网络中的节点进行筛选，再通过Perl语言并利用hash数据结构判断两个节点间是否具有关系，依据以上的判断最终确定所选择的三个点是否能够构成所述前馈环，其中，

步骤S4具体为：取出三个节点后，将该三个节点分别存入第一数据变量（a）、第二数据变量（b）和第三数据变量（c）；将该三个节点进行任意排列，选取6种排列方式中的一种，并将每个节点对另外两个节点的关系分别存入第一关系变量（ab）、第二关系变量（ba）、第三关系变量（ac）、第四关系变量（ca）、第五关系变量（bc）和第六关系变量（cb）；

步骤S5具体为：判断所述第一关系变量至第六关系变量的数值，根据所述第一关系变量至第六关系变量的数值判断该三个节点及其之间的关系是否能构成环状结构体，以及构成的环状结构体是否为所述前馈环。

作为优选，步骤S6具体为：利用GraphViz软件以及其在Perl语言程序中相应的接口和Perl语言中的GD模块对搜索出来的前馈环的组成关系进行可视化。

作为优选，所述节点包括基因、蛋白质和各种调控因子。

与现有技术相比，本发明的快速搜索前馈环并将其可视化的方法的有益效果在于：

1、快速得到一个大型网络中构成前馈环的这些点的具体关系，并对搜索到的前馈环进行可视化。

2、用perl语言编写的程序来搜索网络中的前馈环；利用GraphViz软件以及其在perl中的接口和Perl语言中的GD模块对前馈环的组成关系进行可视化；利用双坐标轴折线图对前馈环中各点表达值变化趋势的可视化。

3、改变生物网络分析中只考虑单个点的情况，实现同时对多个点以及它们的相互作用关系的研究。

附图说明

图1为前馈环模型的示意图；

图2为本发明的实施例的快速搜索前馈环并将其可视化的方法的流程示意图；

图3为生物网络中三个节点构成的八种前馈环的示意图；

图4为前馈环以矩阵示出的示意图；

图5为应用本发明的实施例的快速搜索前馈环并将其可视化的方法将生物网络中前馈环进行可视化的示意图一；

图6为应用本发明的实施例的快速搜索前馈环并将其可视化的方法将生物网络中前馈环进行可视化的示意图二。

具体实施方式

下面结合附图和具体实施例对本发明的实施例的快速搜索前馈环并将其可视化的方法作进一步详细描述，但不作为对本发明的限定。

图1为前馈环模型的示意图；图2为本发明的实施例的快速搜索前馈环并将其可视化的方法的流程示意图。参阅前述背景技术中内容，如图1所示，前馈环模型包含三个对象，其中有两个对象同时指向一个对象且两个对象中的一个指向另一个。本发明的快速搜索前馈环并将其可视化的方法包括以下步骤：

S2：计算每个节点的聚类系数；

S3：挑选出所有聚类系数不等于0的节点并构建一节点群；

S4：从节点群中依次取出三个节点；

作为一种改进，步骤S1具体为：将多个节点按节点间的关系分别存入第一数据列表和第二数据列表，其中，第一数据列表与第二数据列表中的节点的关系为：第一数据列表中的节点指向第二数据列表中的节点。关系列表的示例可以为如下实施方式：

hsa-miR-22-3p NR3C1

hsa-miR-9-3p CDK6

hsa-miR-20b-5p MAP3K1

作为更进一步的改进，利用网络的属性之一聚类系数先对网络中的节点进行筛选，再通过Perl语言并利用hash数据结构判断两个节点间是否具有关系，依据以上的判断最终确定所选择的三个点是否能够构成前馈环，具体包括两种方法特征，一个是利用网络的属性(排除了聚类系数为0的节点，减少了后续的计算量)，二是利用perl的特点(perl中的hash有良好、高效、可伸缩的算法，不论hash只有三个键值对，还是三百万个键值对，从其中取出一个都应该一样快捷)。

其中，步骤S4具体为：取出三个节点后，将该三个节点分别存入第一数据变量（a）、第二数据变量（b）和第三数据变量（c）；将该三个节点进行任意排列，选取6种排列方式中的一种，并将每个节点对另外两个节点的关系分别存入第一关系变量（ab）、第二关系变量（ba）、第三关系变量（ac）、第四关系变量（ca）、第五关系变量（bc）和第六关系变量（cb）。3个点之间不同的排列方式有6种，对每种排列方式都要进行判断：是否符合前馈环结构的顺序。具体的，变量ab表示节点a到节点b的关系，ab=1，表示这两个点之间有关系，ab=0，表示这两个点之间没有关系。ba表示节点b到节点a的关系（与ab反向）。

步骤S5具体为：判断第一关系变量至第六关系变量的数值，根据第一关系变量至第六关系变量的数值判断该三个节点及其之间的关系是否能构成环状结构体，以及构成的环状结构体是否为前馈环。

提高大型网络中前馈环的搜索速度，可以优选地利用perl语言处理文本的优势、perl中的hash数据结构（哈希）这一数据类型的特性、生物网络的无标度性以及网络中“聚类系数”的性质。

作为更进一步的改进，步骤S6具体为：利用GraphViz软件以及其在Perl语言程序中相应的接口和Perl语言中的GD模块对搜索出来的前馈环的组成关系进行可视化。Graphviz（英文：GraphVisualization Software的缩写）是一个由AT&T实验室启动的开源工具包，用于绘制DOT语言脚本描述的图形。官方网站：http://www.graphviz.org/。Perl语言中的GD模块是在Perl语言中用于画图的模块，可以通过计算坐标来画出图形，再通过编程实现图形展示。

作为另一种改进，节点包括基因(gene)，蛋白质(protein)和各种调控因子(miRNA,Transcript factor,lncRNA)等。所涉及的转录因子主要包括三种：小RNA(miRNA)，转录因子(Transcript factor,TF)，长链非编码RNA(lncRNA)。

为了更好地说明本发明，以下以采用Perl语言为例，将本发明应用于搜索生物网络中的前馈环并对生物信息数据分析的具体实施方式进行说明。

图3为生物网络中三个节点构成的八种前馈环的示意图。例如，调控因子X调控Y和Z，Z同时被X和Y调控。由于三个箭头中每个箭头都有两种状态(抑制或激活)，所以又可以分为八种情况。对于指定的三个点A、B、C（这里只考虑上述八种情况中的一种），在有向网络中，由于两点之间关系指向的不同，可以分为6种不同的类型。

图4为前馈环以矩阵示出的示意图；图5为应用本发明的实施例的快速搜索前馈环并将其可视化的方法将生物网络中前馈环进行可视化的示意图一；图6为应用本发明的实施例的快速搜索前馈环并将其可视化的方法将生物网络中前馈环进行可视化的示意图二。

本发明利用Perl语言实现的具体方式，程序主体部分可以归纳如下：

1.输入构成网络的关系；

2.计算网络中每个点的聚类系数(cc,clustering coefficient)；

3.将所有cc不等于0的点存入数组nodes；

4.循环1{

5.每次从数组nodes中取3个点，构成一个新的数组new_nodes_list；

6.循环2{

7.从new_nodes_list中得到三个点的不同排列，存入current_nodes；

8.将current_nodes中的三个点依次存入变量$a,$b,$c；

9.分别判断各点之间是否存在关系，关系分别用$ab,$ba,$ac,$ca,$bc,$cb表示；

10.if($ab==1and$ac==1and$ba==0and$bc==1and$ca==0and$cb==0){

11.打印$a,$b,$c；#得到构成一个前馈环的三个点

12.}

13.}

14.}

各行代码的详细注释：

1.这里的关系来自各类数据库、也可以用各种算法计算得到，包括miRNA与靶基因的关系、转录因子与基因的关系等。

一般由三列数据构成，前两列是一对关系中的两个点，方向为第一列指向第二列；第三列表示这对关系的类型。

例如:miRAN1gene1TargetGene

2.聚类系数表示某点周围的点的连通程度，如果要构成前馈环的话，cc值必须大于0。

3.根据cc值对网络中的点进行筛选，由于生物网络属于无标度网络(少数的点具有很强的调控能力degree非常大，大多数点的degree很小)，所以根据这一性质可以在一开始就排除很多无法成环的点。避免了后面的大量计算，节省了前馈环搜索的时间。

4-5.因为cc不等于0的点就有可能是构成某个前馈环中的一个点，循环1控制每次从这些点的集合中取出三个点进行后续的计算，n个点需要C(n,3)次循环。

6-7.得到三个点后，由于三个点之间关系指向的不同可以构成6种不同的环，这里对三个点进行排列P(3,3)，排列的6种形式对应6种不同的环。

8.将不同的排列按顺序赋值给三个变量。

9.利用perl中的一种数据结构hash，判断两点之间是否存在关系。因为是有向图，需要对三条边的正向和反向都进行判断，共六次。

相对于利用模块Graph中的一个方法进行判断，这种方法大大加快了程序运行的速度。

10.对这三个点是否能构成前馈环的判断。1表示两点之间存在关系，0表示不存在关系，这里使用3*3的矩阵来表示3个点之间的关系。这里$ab==1，表示a，b之间具有关系，且由a指向b。$ba==0，表示b没有指向a的关系，但可以具有a指向b的关系。如果$ab,$ba,$ac,$ca,$bc,$cb这六个值都确定了，那么a，b，c三个点之间的关系也就确定了。这也是可以用矩阵来表示三个点之间的关系的理论基础。

如图4示出了前馈环与转换后矩阵的对应关系。每一个前馈环，都可以用一个3*3的唯一矩阵来表示，矩阵按照并且仅能按照从左到右的顺序读取。矩阵中1和0分别表示两个节点之间的指向关系。②号前馈环对应的矩阵，交换矩阵中B、C的位置可以得到矩阵②-1。这两个矩阵本质上是等价的，它们都可以唯一表示②号前馈环。变换后的矩阵②-1中1的位置与①号前馈环的矩阵中1的位置相同。此时①矩阵与②-1矩阵的差异就体现在了A、B、C的顺序上。同理，对表示其他类型的前馈环都可以做此类变换。通过以上处理，将三个点是否构成前馈环的判断就转变成了对A、B、C三个点进行不同的排列后是否可以用①号矩阵表示的问题。这里的①号矩阵可以用“搜索前馈环程序的主体部分”的第10行代码表示。

11.如果第10句判断为真，则输出这三个点，这时候就成功找到了一个前馈环。

12-14.循环结束。

本发明通过Graphviz对前馈环的可视化，包括两种视图。如图5示出了一种视图，其表示miRNA-lncRNA-gene三种类型的生物分子构成的前馈环，图中颜色（实际可视化后的图形带有颜色，此处仅以明暗度表征）表示这些生物分子在生物芯片实验中的表达量的相对高低。如图6所示为另一种视图，横坐标表示样本的名称，纵坐标分别表示lncRNA、mRNA的信号值<左>和miRNA的信号值<右>，从这个图可以看出各样本的真实表达情况以及表达趋势。由于一般情况下，mRNA及lncRNA芯片的信号值与miRNA芯片的表达值相差比较大，所以采用了双坐标轴（实际可视化后的图形带有颜色，此处仅以线型表征）。

以上实施例仅为本发明的示例性实施例，不用于限制本发明，本发明的保护范围由权利要求书限定。本领域技术人员可以在本发明的实质和保护范围内，对本发明做出各种修改或等同替换，这种修改或等同替换也应视为落在本发明的保护范围内。

Claims

1.一种快速搜索前馈环并将其可视化的方法，其特征在于，所述前馈环包括由三个对象及其指向关系构成的环状结构体，每两个所述对象之间存在一个所述指向关系，并且其中有两个所述指向关系指向所述三个对象中的同一个对象；所述方法包括以下步骤：

S2：计算每个节点的聚类系数；

S3：挑选出所有聚类系数不等于0的节点并构建一节点群；

S4：从所述节点群中依次取出三个节点；

2.根据权利要求1所述的快速搜索前馈环并将其可视化的方法，其特征在于，步骤S1具体为：将所述多个节点按节点间的关系分别存入第一数据列表和第二数据列表，其中，

3.根据权利要求2所述的快速搜索前馈环并将其可视化的方法，其特征在于，利用网络的属性之一聚类系数先对网络中的节点进行筛选，再通过Perl语言并利用hash数据结构判断两个节点间是否具有关系，依据以上的判断最终确定所选择的三个点是否能够构成所述前馈环，其中，

4.根据权利要求3所述的快速搜索前馈环并将其可视化的方法，其特征在于，步骤S6具体为：利用GraphViz软件以及其在Perl语言程序中相应的接口和Perl语言中的GD模块对搜索出来的前馈环的组成关系进行可视化。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的快速搜索前馈环并将其可视化的方法，其特征在于，所述节点包括基因、蛋白质和各种调控因子。