CN103608066A - 涉及非侵入性电神经刺激的方法和装置 - Google Patents

Abstract

本发明在某些方面提供了涉及在受试者中使用非侵入性电神经刺激来降低局部缺血和/或再灌注损伤和再狭窄，并且改进身体活动能力的方法和装置。

Description

涉及非侵入性电神经刺激的方法和装置

相关申请

本申请要求2010年12月30日提交的题为“涉及非侵入性电神经刺激的方法和装置(METHODS AND DEVICES RELATING TO NON-INVASIVEELECTRICAL NERVE STIMULATION)”的美国临时申请序列号61/428469的权益，其全部内容通过引用结合在此。

发明背景

局部缺血疾病是工业化国家死亡率的重要原因。已经很好证实的是组织损伤起因于局部缺血(即，流向组织的血流的中断或严重减少)，随后再灌注(即，到组织的血液的回流)。局部缺血和再灌注引起了微循环的扰乱同时接着发生了组织损伤和器官功能障碍。已知器官，例如肾、心脏、肝、胰脏、肺、脑以及肠在局部缺血和再灌注之后遭受了损伤。

发明概述

本发明的多个方面提供了在局部缺血事件之后使用非侵入性电神经刺激以降低与局部缺血事件关联的或由此产生的局部缺血损伤和/或再灌注损伤。局部缺血事件是导致流向身体的一个或多个组织和/或器官的血流减少的事件。这种减少可以是部分的或者它可以是完全的(即，流向组织和/或器官的血流中断)。在重要的实施例中，这种局部缺血事件是心肌梗塞。非侵入性电神经刺激可以在单日或多日进行一次或多于一次。本发明的这些方面可以用于降低与局部缺血事件关联的或由其产生的短期和/或长期局部缺血和/或再灌注损伤。

因此，在一个方面中，本发明提供了以下方法，该方法包括：在受试者上进行非侵入性电神经刺激以降低受试者内的局部缺血和/或再灌注损伤，其中局部缺血和/或再灌注损伤与受试者内的局部缺血事件关联。这种非侵入性电神经刺激在局部缺血事件之后进行至少一次，并且更优选地在局部缺血事件之后进行多次。如果在局部缺血事件之后进行一次，则它在局部缺血事件之后大于三小时进行。如果在局部缺血事件之后进行多次，则它可以在局部缺血事件之后1、2、3或更多个小时内进行至少一次。非侵入性电神经刺激可以在局部缺血事件之后3-24小时、6-24小时、6-12小时或12-24小时的时期内进行一次或多次。非侵入性电神经刺激可以在这种局部缺血事件之后头24小时的时期内进行一次或多次。这种非侵入性电神经刺激可以在局部缺血事件过程中额外地进行。这种局部缺血事件可以是但不局限于心肌梗塞、中风、狭窄、手术(包括但不局限于心血管手术)、或其他引起受试者组织和/或器官内局部缺血的医学干预。非侵入性电神经刺激的时间选择可以取决于这种局部缺血事件的性质，如在以下更详细描述的。

在一个实施例中，受试者正患有心肌梗塞。在一个实施例中，受试者已经患有心肌梗塞。在一个实施例中，在心肌梗塞的过程中和之后，在受试者上进行非侵入性电神经刺激。在一个实施例中，在心肌梗塞之后，在受试者上进行非侵入性电神经刺激。这种非侵入性电神经刺激可以在心肌梗塞的局部缺血时期和/或再灌注时期进行。非侵入性电神经刺激可以在心肌梗塞之后三小时之后但是在心肌梗塞之后一天、两天、三天、四天、五天、六天或七天内进行，无论是否还在心肌梗塞过程中进行了非侵入性电神经刺激。这种非侵入性电神经刺激可以在心肌梗塞的数小时、数天或数周过程中重复任何数目的次数。在一些实施例中，非侵入性电神经刺激在心肌梗塞过程中并且然后在心肌梗塞之后每天、每两天或每三天进行。非侵入性电神经刺激能以预定的方式进行(例如心肌梗塞之后每天一次)或者它可以在心肌梗塞之后更随机地进行。

在一个实施例中，受试者正患有中风。在一个实施例中，受试者已经患有中风。在一个实施例中，在中风的过程中和之后，在受试者上进行非侵入性电神经刺激。在一个实施例中，在中风之后，在受试者上进行非侵入性电神经刺激。这种非侵入性电神经刺激可以在中风的局部缺血时期和/或再灌注时期进行。非侵入性电神经刺激可以在中风之后三小时之后但是在中风之后一天、两天、三天、四天、五天、六天或七天内进行，无论是否还在中风过程中进行了非侵入性电神经刺激。这种非侵入性电神经刺激可以在中风的数小时、数天或数周过程中重复任何数目的次数。在一些实施例中，非侵入性电神经刺激在中风过程中并且然后在中风之后每天、每两天或每三天进行。非侵入性电神经刺激能以预定的方式进行(例如中风之后每天一次)或者它可以在中风之后更随机地进行。

在一个实施例中，患者正进行涉及部分地或完全地阻断流向组织和/或器官的血流的手术，或与手术过程中或之后此种阻断的升高的风险关联的手术。可以在手术过程中和之后，或者在手术之后在受试者上进行非侵入性电神经刺激。非侵入性电神经刺激可以在手术之后三小时之后但是在手术之后一天、两天、三天、四天、五天、六天或七天内进行，无论是否还在手术过程中进行了非侵入性电神经刺激。这种非侵入性电神经刺激可以在手术的数小时、数天或数周过程中重复任何数目的次数。在一些实施例中，非侵入性电神经刺激在手术过程中并且然后在手术之后每天、每两天或每三天进行。非侵入性电神经刺激能以预定的方式进行(例如手术之后每天一次)或者它可以在手术之后更随机地进行。这种手术可以是紧急性的或选择性手术。

在重要的实施例中，在受试者上重复进行非侵入性电神经刺激。在一些实施例中，这种非侵入性电神经刺激每天进行一次或多次，每两天进行一次或多次，或镁三天进行一次或多次，每四天进行一次或多次，每五天进行一次或多次，每六天进行一次或多次，或每周进行一次或多次。在一些实施例中，在每天的基础上进行一次或多次非侵入性电神经刺激持续一个月或每隔一天进行持续一个月。在给定的任一天，可以进行一个、两个、三个、四个、五个、或更多个非侵入性电神经刺激。这种非侵入性电神经刺激可以在局部缺血事件过程之后大于三个小时重复地进行。

这种非侵入性电神经刺激可以在一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、一年或更长的过程中(包括受试者寿命期)进行。

如在此使用并且如在此更详细说明，单一非侵入性电神经刺激由一个或多个周期的神经刺激期，后跟随休止期组成。周期的数目可以是一、二、三、四、五个或更多个周期。

可以在身体上易于进行这种非侵入性程序的几乎任何区域进行非侵入性电神经刺激。在一些实施例中，它优选地经皮进行。在一些实施例中，它在远离正在治疗或保护的组织和/或器官的区域进行。作为实例，如果受试者正患有心肌梗塞，则这种非侵入性电神经刺激可以在肢体(例如臂或腿)上进行。它还可以在头皮、脸、耳、躯干(包括胸部和背部)、手、臂、臀部、腿或足部进行。当重复进行时，这种非侵入性电神经刺激可以在相同或不同的身体区域上进行。在一些实施例中，两个或更多个非侵入性电神经刺激在不同的身体区域上同时进行。非侵入性电神经刺激可以使用一个装置进行，或者它可以使用两个或更多个装置进行。

局部缺血事件可以是心肌局部缺血事件、由例如中风、头部肿瘤或颈动脉狭窄导致的脑局部缺血事件、肠局部缺血事件、直肠局部缺血事件、或例如由心搏骤停、脓毒症或休克导致的组织局部缺血事件。本发明进一步考虑了减小患有局部缺血相关病症的受试者内的局部缺血和/或再灌注损伤，例如，但不局限于阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、脑出血、出血性梗死、高血压脑出血、由于颅内血管畸形破裂的出血、蛛网膜下腔出血(例如，由于颅内动脉瘤破裂)、高血压脑病、心源性血栓栓塞症、脊髓中风和脊柱脊髓损伤，脑血管疾病包括例如，动脉粥样硬化、血管炎、黄斑变性、和即室上心律不整。

涉及流向受试者内组织和/或器官的血流的部分或完全阻断的手术包括但不局限于心血管手术，例如心脏手术、冠状动脉搭桥术、心脏瓣膜手术，心脏移植，先天性心脏病手术，以及相对微创手术，如血管内支架置入术，以及血管成形术，包括球囊血管成形术。其他手术包括肺部手术、肝脏手术、肾脏手术、胰脏手术、肠手术、肺移植、肝脏移植、肾移植、胰脏移植。

在本发明的不同方面的优选的实施例中，受试者为人类。受试者可以或可以不经历心绞痛，包括难治疗的心绞痛。受试者可以或可以不患有心绞痛(包括难治疗的心绞痛)历史。受试者可以或可以不经历疼痛，包括肌肉痛，进一步包括背痛。受试者可以或可以不患有疼痛，包括肌肉痛，进一步包括背痛的历史。受试者可以或可以不具有心房脉冲产生器或其他植入的控制心律和/或刺激神经的装置。

在一些实施例中，受试者已经经历和/或正在经历和/或将会经历故意的机械的局部缺血调节，无论相对于神经刺激的位置和/或正在治疗或被保护免受局部缺血/再灌注损伤的组织和/或器官的位置是本地的或远程的。在一些实施例中，故意的机械的局部缺血的调节与非侵入性电神经刺激联合来进行，无论是在局部缺血事件的过程中以及之后，或者在局部缺血事件之后。

本发明的多个方面提供了用于降低受试者内的再狭窄的方法，包括在正患有或可能经历再狭窄的受试者上进行非侵入性电神经刺激。在一个实施例中，降低再狭窄可以包括使再狭窄的发病率与对照受试者或群体相比降低。在一个实施例中，降低再狭窄可以包括降低受试者中的再狭窄的严重性。在重要的实施例中，受试者是人类。

在一个实施例中，在医学干预之后发生再狭窄，并且在医学干预之后进行非侵入性电神经刺激。非侵入性电神经刺激在医学干预之后的6-24小时、1-7天或数周或数月进行。

在一个实施例中，医学干预是血管内支架置入到受试者身体内的狭窄中。在一个实施例中，血管内支架置入是动脉支架置入。在一个实施例中，血管内支架置入是静脉支架置入。在一个实施例中，血管内支架置入是裸金属支架置入。在一个实施例中，血管内支架置入是药物洗脱支架置入。

在一个实施例中，医学干预是血管成形术。

在一个实施例中，医学干预是非血管支架置入。在一个实施例中，医学干预是食管支架置入、气管支架置入、尿道支架置入或胆管支架置入。

非侵入性电神经刺激可以在此处描述的这些以及其他受试者上进行一次或多次。每个非侵入性电神经刺激可以具有单一周期，或者它可以是2、3、4、5、或更多个周期的刺激期，后跟随休止期。在一些实施例中，神经刺激期可以是高达1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25或30分钟的持续时间。在一些实施例中，休止期可以是约1、2、3、4、5或更多分钟。

非侵入性电神经刺激可以在任何身体位置进行，包括上肢(例如，臂)或下肢(例如腿)，这些位置可以相对于局部缺血事件或再狭窄的部位是局部的或远程的。如果进行多个非侵入性电神经刺激的话，则可以使用相同或不同的位置。

以上描述的不同方法还可以包括对受试者给予在治疗局部缺血和/或再灌注损伤中有用的化学或生物学药剂，不论是在心脏或另一个器官或组织中。这些受试者可以是正在患有或已经患有局部缺血事件的那些或正患有或可能患有再狭窄的那些。在一些实施例中，药剂是血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂。适合于本发明的ACE抑制剂的实例包括但不局限于卡托普利、依那普利、雷米普利、赖诺普利、喹那普利、福辛普利、贝那普利以及莫西普利。在一些实施例中，药剂是血管紧张素II受体阻止剂。实例包括但不局限于坎地沙坦、厄贝沙坦、洛沙坦、替米沙坦以及维沙坦。在一些实施例中，方法药剂是抗血小板剂。实例包括阿司匹林和氯吡格雷。在一些实施例中，药剂是他汀。在不同的实施例中，可以向受试者给予两种或更多种药剂，包括但不局限于两种或更多种特定的上述药剂。

本发明的多个方面提供了用于使用有或没有反复练习的非侵入性电神经刺激增强身体活动能力(包括但不局限于竞争性运动能力)的方法。本发明在一个方面提供了用于增强身体活动能力的方法，包括在身体活动之前在受试者上进行非侵入性电神经刺激。这种身体活动可以是最大身体活动，或者它可以是次最大身体活动。

在一些实施例中，这种非侵入性电神经刺激可以在身体活动的24小时内、12小时内、6小时内、2小时内、或20分钟内(并非限制)进行。如在本发明的这些方面所使用的，术语“在...内”是指在身体活动“之前”。

在本发明的这些以及其他方面，非侵入性电神经刺激可以在身体活动之前进行一次或多次。例如，非侵入性电神经刺激可以每天至少一次，或每两天至少一次，每三天至少一次，每四天至少一次，每五天至少一次，每六天至少一次，或每周一次。

在一些实施例中，非侵入性电神经刺激包括1、2、3、4或5周期的神经刺激期，后跟随休止期。在一些实施例中，神经刺激期可以是高达1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25或30分钟的持续时间。在一些实施例中，休止期可以是约1、2、3、4、5或更多分钟。

在一些实施例中，在上肢或下肢上进行非侵入性电神经刺激。在本发明的这些以及所有其他方面的某些实施例中，非侵入性电神经刺激在身体的两个或更多个位置上进行，不论是以同时的、顺序的、重叠的或交替的方式。

在一些实施例中，受试者是人类。在其他实施例中，受试者为非人类，包括但不局限于马或狗。

在一些实施例中，受试者是健康的受试者。在一些实施例中，受试者可以患有心血管疾患。在一些实施例中，受试者并未正经历心绞痛和/或并未曾经被诊断为患有心绞痛，包括难治疗的心绞痛。在一些实施例中，受试者并未正经历疼痛，例如背痛。在一些实施例中，受试者是运动员。

在一些实施例中，该方法引起了在约1％-20％、1％-10％、或1％-5％的范围内的身体活动的改进。在一个实施例中，该方法引起了约1％、2％、3％、4％、或5％的身体活动的改进。在其他实施例中，该方法引起了约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1.0％、约1.1％、约1.2％、约1.3％、约1.4％、或约1.5％的身体活动的改进。

在另一个方面中，本发明提供了用于增强身体活动能力的方法，包括在身体活动之前，在患有心血管病症的受试者上进行非侵入性电神经刺激以增强这种身体活动能力。在一些实施例中，受试者并未患有心绞痛和并未曾经被诊断为患有心绞痛。在一些实施例中，受试者患有心绞痛但是在进行非侵入性电神经刺激的时候并未正在经历疼痛。非侵入性电神经刺激可以在肢体，例如臂或腿上进行。

在另一个方面中，本发明提供了包括在衣装(例如，衣装的层之间)的非侵入性电神经刺激。在一个实施例中，衣装是运动衣。在一个实施例中，系统包括带条、带束或带材。在一个实施例中，装置经由远程(或无线)控制器操作。

在另一个方面中，本发明提供了非侵入性电神经刺激装置的用途，包括在健康的受试者的最大身体活动之前使用这种装置在受试者上进行非侵入性电神经刺激。

在另一个方面中，本发明提供了非侵入性电神经刺激装置的用途，包括在身体活动之前使用这种装置在患有心血管病症的受试者上进行非侵入性电神经刺激。

在进行非侵入性电神经刺激中的这种装置以及这种装置的使用增强了受试者身体活动能力。

在一个实施例中，装置是人工装置。在一个实施例中，装置是自动装置。在一个实施例中，装置包括带条、带束或带材。

在一个实施例中，装置包括在衣装内。衣装可以是游泳衣、跑步衣、或滑雪服，尽管它并非是如此限制的。

在此将更详细地论述本发明的这些方面和其他方面以及实施例。

附图简要说明

并不旨在按比例绘制这些附图。在这些图中，在不同的图中展示的各个相同或几乎相同的部件用同样的数字表示。为了清楚起见，不是每个组件都标示在每个图中。

现将通过举例、参考附图来描述本发明的不同实施例，其中：

图1是条形图，示出了非侵入性电神经刺激(皮区刺激)、直接股神经刺激(FN刺激)、故意的机械的远端局部缺血调节(rIPC)和电针刺(EA)相对于假手术对照组对梗塞尺寸的影响。

图2是条形图，示出了非侵入性电神经刺激(皮区刺激)、直接股神经刺激(FN刺激)、故意的机械的远端局部缺血调节(rIPC)和电针刺(EA)相对于假手术对照组对左心室收缩期峰值和舒张末期压力(LVEDP)的影响。

图3是条形图，示出了非侵入性电神经刺激(皮区刺激)、直接股神经刺激(FN刺激)、故意的机械的远端局部缺血调节(rIPC)和电针刺(EA)相对于假手术对照组对左心室收缩期峰值舒张压力作为预局部缺血水平的百分比(LVDP)的影响。

图4是条形图，示出了非侵入性电神经刺激(皮区刺激)、直接股神经刺激(FN刺激)、故意的机械的远端局部缺血调节(rIPC)和电针刺(EA)相对于假手术对照组对最大LV压力升高速率(dP/dt_max)的影响。

图5是条形图，示出了非侵入性电神经刺激(皮区刺激)、直接股神经刺激(FN刺激)、故意的机械的远端局部缺血调节(rIPC)和电针刺(EA)相对于假手术对照组对最大LV压力下降速率(dP/dt_min)的影响。

发明详细说明

本发明部分地涉及使用非侵入性电神经刺激来减少或防止受试者内的局部缺血/再灌注损伤。本发明部分地是基于以下出乎意料并且令人惊讶的发现，非侵入性电神经刺激与故意的机械的局部缺血的调节一样有效来保护组织或器官免受局部缺血的损伤中。故意的机械的局部缺血调节，包括远端局部缺血调节，已经示出降低与心脏手术、血管手术和心肌梗塞关联的局部缺血和/或再灌注损伤。这些实例证明了故意的机械的局部缺血调节和非侵入性电神经刺激两者的心脏保护作用通过血液中的一种或多种因子来介导，并且这样此种作用可以被传递到需要此种心脏保护的受试者体内。本领域迄今尚未认识或理解，这种非侵入性末梢神经刺激可以提供与用故意的机械的局部缺血调节达到的那些一样好的心脏保护效果。

如在此使用，局部缺血和/或再灌注损伤是指由于与局部缺血事件关联的局部缺血和/或再灌注在受试者身体内保持的损伤。这种损伤可以在身体的任何区域，包括任何器官，包括心脏、肾、肝、胰、肺、脑、肠、脾以及眼睛。有待于根据本发明的某些方面进行治疗的受试者是已经经历了(或正在经历)局部缺血事件的那些。

局部缺血和/或再灌注损伤，并且因此局部缺血和/或再灌注损伤的降低可以在解剖学和/或功能上进行评估，并且此种评估的性质取决于身体的区域或正在进行治疗或保护的器官。作为实例，局部缺血和/或再灌注损伤的解剖学评估可以通过可见的组织损伤的成像和测量达到。作为另一个实例，局部缺血和/或再灌注损伤的功能评估可以通过测量受影响的组织或器官的功能来达到。关于心脏，局部缺血和/或再灌注损伤可以例如通过梗塞尺寸进行评估或者可以通过一个或多个血液动力学参数(包括例如，射血分数)进行评估。可以使用成像形式，例如计算机X射线断层照相术(CT)、核磁共振(MR)、动脉造影术、正电子发射断层成像(PET)和超声(包括超声波心动描记法)来评估受试者。降低局部缺血和/或再灌注损伤在一些情况下对受试者提供了长期利益。作为实例，降低心脏中的局部缺血和/或再灌注损伤最终可以导致降低心力衰竭的发病率，或者它可以导致心力衰竭发作的延迟，或者它可以降低发展的心衰竭的严重性。因此，本发明提供了用于降低在短期或长期内可能显示的局部缺血和/或再灌注损伤的方法。

本发明考虑了保护组织和/或器官免受局部缺血和/或再灌注损伤或降低了此种损伤的程度。将理解，这种局部缺血和/或再灌注损伤可以在多个组织和/或器官内存在。因此，尽管本发明的不同方面可以在心肌缺血的背景下进行例证，但是在此提供的方法也广泛地适用于其他类型的组织或器官局部缺血。

本发明总体上涉及在许多受试者中使用非侵入性电神经刺激，这些受试者包括但不局限于在身体的器官和/或组织中正在经历局部缺血事件的那些或已经经历局部缺血事件的那些。局部缺血事件包括但不局限于心脏局部缺血事件，脑局部缺血事件、肾脏局部缺血事件、肺部局部缺血事件、肝局部缺血事件、胰局部缺血事件、眼睛局部缺血事件、视网膜局部缺血事件、肠局部缺血事件、以及类似事件。局部缺血事件还包括急性局部缺血病症，例如心肌梗塞和中风，包括短暂性局部缺血中风和出血性中风、以及慢性局部缺血病症。局部缺血事件还包括与手术关联的或由其产生的局部缺血。这种局部缺血可以在手术过程中发生或者它可以在手术之后发生。任何手术(无论在身体中的位置)与手术后增加的心肌梗塞和中风的风险关联。这在老年受试者中尤其如此。这还被称为“结果性局部缺血”。手术可以是选择性的或急性手术，包括但不局限于心血管手术，包括血管手术，心脏手术，支架安置，如血管内支架安置，血管成形术(如血管成形术球囊)，冠状动脉搭桥术，心脏瓣膜手术，心脏移植，先天性心脏病的手术，以及肺部手术，肝脏手术，肾手术，胰腺手术，结肠手术，肠手术，包括但不局限于器官移植如，肺移植，肝移植，肾移植，胰腺移植。

本发明考虑了可以从使用这种非侵入性电神经刺激产生的短期和/或长期益处。例如，关于心脏，本发明的方法提供了短期益处(例如减小梗塞尺寸)连同长期益处(例如，降低心力衰竭的可能性和/或严重性，或延迟或防止心力衰竭的发作)。在此将更详细地描述本发明的这些方面和其他方面。

如在此使用，术语“治疗”(treat)应理解为对于已经经历或正在经历组织和/或器官的局部缺血和/或再灌注损伤的受试者具有积极的或治疗益处。典型地，这将涉及可以被评估为短期和/或长期的损伤的降低。短期评估的实例是起因于局部缺血事件的梗塞尺寸(例如，心肌梗塞后心肌梗塞尺寸)。短期评估的另一个实例是局部缺血事件(例如心肌梗塞)之后的血液动力学功能(其实例在实例部分提供)。在一些情况下，考虑的是非侵入性电神经刺激可以正面地影响一种或多种但是可能并非所有的评估。例如，作为非侵入性电神经刺激的结果，有可能梗塞尺寸可能没有减小而血液动力学功能可能得以改进。本发明进一步考虑了非侵入性电神经刺激还可以降低由局部缺血事件产生的慢性损伤的可能性、发作时间、和/或严重性并且在长期内显示。实例是心肌梗塞之后的充血性心功能不全/衰竭。在一些情况下，可以通过将受试者与未经受本发明的这些方法的人群进行比较来测量积极作用或治疗有益的作用。作为实例，可以在心功能不全/衰竭发生率、心功能不全/衰竭的发作时间以及心功能不全/衰竭的严重性方面将受试者与“未经治疗的”人群进行比较。

非侵入性电神经刺激

如在此使用的，非侵入性电神经刺激可以是单周期神经刺激，后跟随其中不对于受试者施加电流的休止期，或者它可以是重复周期的神经刺激，后跟随休止期。重复周期可以包括2、3、4、5或更多个周期的神经刺激后跟随休止期。为了澄清，两个周期的非侵入性电神经刺激将包括神经刺激期、休止期、神经刺激期和休止期。本发明考虑了，在一些实施例中，单一的神经刺激期可以足以达到所希望的治疗、预防或性能端点。

神经刺激期和休止期可以各自范围是从30秒至若干分钟或小时。任一个或两个时期可以高达约30秒，或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55或60分钟的持续时间或更长。这两个时期可以或可以不是相同的持续时间。示例性的非侵入性电神经刺激包括4或5个周期的5分钟神经刺激，后跟随5分钟休止。另一个示例性的非侵入性电神经刺激包括4或5个周期的4分钟神经刺激，后跟随4分钟休止。

这种非侵入性电神经刺激装置可以在任何数目的脉冲幅值(或强度)、脉冲宽度以及脉冲频率设定值下运行。作为实例，脉冲幅值可以范围是从1至200mA，包括典型地从1至100mA、从1至90mA、从1-80mA、从1-70mA、从1-60mA、从1-50mA、从1-40mA、从1-30mA、从1-20mA、从1-15mA、从1-10mA、从1-9mA、从1-8mA、从1-7mA、从1-6mA、从1-5mA、从1-4mA、从1-3mA、或从1-2mA。脉冲频率可以范围是从1至300Hz，包括典型地从1至150Hz、从1-140Hz、从1-130Hz、从1-120Hz、从1-110Hz、从1-100Hz、从1-90Hz、从1-80Hz、从1-70Hz、从1-60Hz、从1-50Hz、从1-40Hz、从1-30Hz、从1-20Hz、从1-10Hz、从1-9Hz、从1-8Hz、从1-7Hz、从1-6Hz、从1-5Hz、从1-4Hz、从1-3Hz、或从1-2Hz。脉冲范围可以范围高达1至1600微秒，包括典型地从1至800微秒、从1-700毫秒、从1-600毫秒、从1-500毫秒、从1-400毫秒、从1-300毫秒、从1-200毫秒、从1-100毫秒、以及从1-50毫秒。装置还可以在典型地高达80V的电压下运行，包括典型地高达40V、高达30V、高达20V、高达10V、以及高达5V。这些实例示出了其中脉冲幅值是2-3mA，脉冲频率是3.1Hz，并且脉冲宽度是500毫秒的示例性设置。

可以在身体上易于进行这种非侵入性程序的任何位点进行非侵入性电神经刺激。它可以在身体的任何外表面上进行，包括但不局限于臂、腿、足、手、躯干、胸部、背部、等。它可以在远端的部位(即，在正在经历或可能经历局部缺血和/或再灌注损伤的身体区域远端的部位)进行。换言之，电极的放置可以是在正在治疗的身体区域的远端。作为实例，可以将电极放置在腿上以降低心脏损伤。典型地将至少两个电极彼此邻近放置以允许电流在其间流动。额外对的电极可以在相同或不同的时间在身体的相同或不同表面区域使用。

重复的非侵入性电神经刺激可以在身体上单一的相同部位或多个不同部位上进行。作为实例，可以在右上臂上进行第一刺激，随后在左上臂上进行第二刺激。在一些实施例中，非侵入性电神经刺激不在胸部上进行。重复的非侵入性电神经刺激可以在两个位点之间交替进行或者它们可以通过多于两个部位进行循环。在一些情况下，可以对受试者在两个不同部位在重叠时间(包括同时)进行非侵入性电神经刺激。使用一个以上的位置可以是在先确定的或它可以是随机的。当同时使用多个位置时，典型地可以使用两个或更多个装置。

相对于局部缺血事件非侵入性电神经刺激的时间选择

根据本发明的某些方面，非侵入性电神经刺激可以在局部缺血事件过程中和之后，或者在局部缺血事件之后进行。在优选实施例中，非侵入性电神经刺激在受试者上重复进行，并且甚至更优选地它在局部缺血事件之后重复进行。本发明考虑了局部缺血事件之后的重复非侵入性电神经刺激对受试者提供了出乎意料的益处。受试者还可以或可以不在局部缺血事件之前经受非侵入性电神经刺激。以下内容描述了在心肌梗塞的背景下非侵入性电神经刺激的时间选择和频率。它旨在并且应理解为本描述适用于其他的局部缺血事件并且应如此进行解释。

当非侵入性电神经刺激在例如心肌梗塞的过程中在受试者上进行时，它可以在与心肌梗塞关联的局部缺血过程中(即，缺血时期或缺血期)，或者在与心肌梗塞关联的再灌注过程中(即，再灌注时期或再灌注期)，或在这两个时期过程中进行到相同或不同的程度。

当非侵入性电神经刺激在例如心肌梗塞之后(不论是否还在心肌梗塞的过程中进行)在受试者上进行时，并且特别是当它重复进行时，至少一个刺激可以在心肌梗塞的局部缺血时期结束后30分钟内、1小时内、2小时内、3小时内、4小时内、5小时内、6小时内、8小时内、10小时内、12小时内、18小时内、或24小时内进行。在一些实施例中，至少一个非侵入性电神经刺激在心肌梗塞之后迟于3小时进行，包括在心肌梗塞之后迟于6小时进行。在还其他实施例中，这种非侵入性电神经刺激可以在心肌梗塞的36小时、48小时或60小时内进行。心肌梗塞与第一心肌梗塞后非侵入性电神经刺激之间的时间可以是1、2、3、4、5、或6天或更长。可以经过任何时段进行非侵入性电神经刺激的总量，并且因此继续，包括但不局限于MI后长达1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月或更久。在一些情况下，这些方案经过数年进行，包括长达2年、3年、4年、5年或更多年。在还其他情况下，这些方案继续受试者的剩余寿命。

在一些实施例中，非侵入性电神经刺激在心肌梗塞的再灌注时期过程中并且然后在心肌梗塞之后每天、每两天或每三天一次或若干次进行，或者在其之后规定的那些天进行。这可以继续一周、一个月、若干个月、一年或更长。

应理解，以上所有关于对心肌梗塞的时间选择的传授内容同样适用于任何其他局部缺血事件并且本发明包括此类其他方法。

如果非侵入性电神经刺激在局部缺血事件(例如心肌梗塞)的过程中以及之后进行，则在每个事件过程中发生的刺激可以被称为“第一”刺激并且在事件之后发生的刺激可以被称为后续刺激。然而，有可能在事件之前受试者先前经历了非侵入性电神经刺激并且“第一”的限制并非意在排除此类受试者。

例如在心肌梗塞之后发生的非侵入性电神经刺激可以在每天的基础上、每隔一天(即，每两天)、每三天、每四天、每五天、每六天、每周或以更长的时间间隔进行。在一些情况下，非侵入性电神经刺激可以在心肌梗塞之后每天至少一次，或每两天至少一次，每三天至少一次，每四天至少一次，每五天至少一次，每六天至少一次，或每周一次进行。如在此所使用的，如在例如“每三天至少一次”中的“至少一次”意思是在三天的时期内进行至少一次非侵入性电神经刺激。类似地，“至少每天”意思是每天进行一次或多次非侵入性电神经刺激。

不论是单天或多天进行，这种非侵入性电神经刺激可以每天一次，或多于每天一次，包括每天两次，每天3次，或更多次来进行。

将清楚的是非侵入性电神经刺激之间的时间可以是不一致的(或相同的)或它可以是不同的。在一些情况下，此种时间选择事先已知。本发明还考虑了进行多次随机间隔的非侵入性电神经刺激。

心肌梗塞

本发明考虑了对在过去曾经患有一次或多次心肌梗塞的受试者(即，具有心肌梗塞病史的受试者)以及对在根据本发明的方法治疗之前曾经已患有心肌梗塞的受试者使用非侵入性电神经刺激。这些受试者可以根据本发明在心肌梗塞的时候或者在此后很短时间(例如，在心肌梗塞的6-12小时内)进行治疗。

本领域的普通技术人员(包括但不局限于执业医师和医疗急救人员)将熟悉MI的特征。MI的症状(特别地在男性中)包括突然胸痛(时常放射至左臂或颈左侧)、呼吸短促、恶心、呕吐、心悸、出汗以及焦虑。在女性中的症状与在男性中的症状稍有不同，并且典型地包括呼吸短促、虛弱、消化不良以及疲劳。无论是存在还是缺乏这些症状，可以使用例如心电图、血液标志物检测(例如肌酸激酶、肌钙蛋白T或I)以及心脏成像(如胸部X射线)来检测MI。用于诊断MI的指南包括WHO标准(即缺血型胸痛持续超过20分钟的病史、连续ECG追踪中的变化以及血清心脏标志物(如肌酸激酶MB和肌钙蛋白)的上升/下降)，其中两项和三项这样的标准的存在分别指示可能的MI和明确的MI。

心肌梗塞症状可以在许多方面与心绞痛(即，咽峡炎)的那些症状进行对比。例如，与心肌梗塞关联的胸痛典型地自发发作，不能通过休息来缓解，持续更长，并且最终与可观察的心脏损伤关联。相比之下，与心绞痛关联的胸痛典型地由体力活动(例如运动)引起，它可以通过休息来缓解，经常是短期的(例如几分钟)，并且与心脏的永久性损伤不关联。

本发明考虑了在心肌梗塞过程中和/或之后使用非侵入性电神经刺激来降低局部缺血/再灌注损伤。局部缺血的和/或再灌注损伤的减小可以表示为心肌梗塞之后梗塞尺寸或体积的减小。梗塞尺寸可以与来自其他可比的个体的梗塞尺寸或与来自人群(包括没有根据本发明进行治疗的可比个体的人群)的梗塞尺寸进行比较。

还可以监测受试者它们的血清生物标记物的水平，这些生物标记物例如但不局限于肌钙蛋白、肌酸激酶、血清钾、血清钠以及血清氯。

尽管并非旨在将本发明局限于任何具体作用机制，但是考虑了当在心肌梗塞的背景下使用时，非侵入性电神经刺激可以防止或限制在不存在此种治疗时否则会发生的左室重构的程度。非侵入性电神经刺激，并且具体地重复的非侵入性电神经刺激可以减弱炎症应答、降低氧化应激和/或调节与心肌梗塞关联的肥厚和纤维化信号。

还考虑的是治疗的以及长期的益处，例如心力衰竭的发病率和/或严重程度的降低，可以不管是否存在任何可观察的梗塞尺寸的减小。

心力衰竭总体上被定义为心脏泵送血液到全身或阻止血液返流进入肺部的能力的损伤。心力衰竭时常被称为充血性心力衰竭并且与收缩性或舒张性心功能不全关联。心力衰竭典型地随时间的过去而发展并且可以由于另一种引起心脏组织损伤或引起心脏组织比正常做功更多(或更困难)的病症(例如MI)触发或恶化。如在此使用，心力衰竭包括但不局限于心脏泵送的完全终止。

因此，并且如本领域的普通技术人员所将理解的，心力衰竭指示了心功能不全，并且本发明考虑在心力衰竭的存在或缺乏下降低心功能不全的风险、延迟心功能不全的发作、预防和/或治疗心功能不全。因此，除非另有说明，在此对心力衰竭的论述也旨在克服(capture)心功能不全。

在一些情况下，本发明提供了用于在已经患有或正患有MI的受试者中降低心功能不全/衰竭的风险的方法。该方法旨在降低由于MI的结果的心功能不全/衰竭的发展和/或严重性。可以通过监测和测量与心功能不全/衰竭关联的症状或其他特征来测量心功能不全/衰竭的产生和严重性。以下对这些进行了论述。这些方法可以导致对所有或一些这类症状的预防、延迟所有或一些此类症状的发作和/或降低所有或一些此类症状的严重性。可以通过监测被治疗受试者中与心功能不全/衰竭关联的症状或其他特征并且将受试者中的这些症状或特征的数目、发作以及严重性与心功能不全/衰竭的历史人群数据比较来确定心功能不全/衰竭的风险降低。例如，已知存活的MI受试者比一般人群更可能产生心功能不全/衰竭。本发明的这些方法旨在降低这种心功能不全/衰竭产生的可能性或风险。

心功能不全/衰竭的症状包括呼吸短促(呼吸困难)、足和腿肿胀(水肿)(典型地由异常液体潴留引起)、肺部积液、持续性咳嗽或喘息、低运动耐受性、全身疲劳(甚至运动缺乏)、心率增快(或心悸)、食欲缺乏、记忆丧失(或混乱)以及恶心。在患有心功能不全/衰竭的受试者中将表现出一种以及典型地一种以上的这些症状。本发明的这些方法旨在预防一种或多种这些症状的产生、延迟其发作和/或降低其严重性。

可以基于呈现一种以及典型地一种以上的前述症状来诊断心功能不全/衰竭。还可以诊断心功能不全/衰竭，或可以用测试，例如心电图(ECG或EKG)、超声心动图(“心脏超音波”)、或心导管检查术。例如，超声心动图能够测量每次心跳从左心室射出的血液的体积或分数。这被称作射血分数。在正常受试者中，左心室中的大约60％的血液被射出。受试者可以呈现出轻度降低的射血分数(例如40％-45％)、中度降低的射血分数(例如30％-40％)或重度降低的射血分数(例如10％-25％)。因此，在本发明的一些方面，这些方法旨在维持射血分数，特别是如果受试者呈现出正常或轻度降低的射血分数时。在一些方面，本发明的这些方法旨在延迟降低的射血分数的开始，无论初始射血分数呈现如何。也可以使用压力测试来诊断心功能不全/衰竭，且这些压力测试可以与上文所论述的一种或多种成像测试相组合。例如，压力测试可以与超声心动图组合以便在运动周期之前、期间和/或之后监测并且测量心功能不全/衰竭。本领域的普通技术人员(包括执业医师和更具体地说心脏病学家)将熟悉这些测试以及其在诊断心功能不全/衰竭中的用途。

心血管手术

本发明的一些方面包括使用非侵入性电神经刺激来降低心血管手术引起的局部缺血和/或再灌注损伤。这种心血管手术可以在心脏和/或脉管系统上进行。心血管手术的实例包括但不局限于心脏移植、冠状动脉搭桥手术、心脏瓣膜手术、先天性心脏病的手术、颈动脉手术、血管移植、血管手术(包括周围血管手术)、以及血管置换。已知的引入或可能引入脉管损伤的其他微创非侵入性程序也被认为是本发明的背景下的局部缺血事件，并且这些包括支架置入以及气囊血管成形术(或经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA))。脉管可以是血管，如动脉或静脉。

手术或非手术程序可以是选择性的(并且因此典型地预定的)或它可以应急基础上完成。本发明还考虑了在手术或程序过程中和之后，或者之后进行非侵入性电神经刺激。

支架的置入或插入可以在身体中的任何脉管(包括在此讨论的许多脉管)，以及在身体的任何区域中发生。通常，支架置入在动脉中或在静脉中在血管内发生。支架置入还可以在在胆管中、在食管中、以及在气管中发生。可以在任何脉管中使用支架置入来矫正或改善脉管的狭窄。支架可以是任何类型的，包括“裸”支架(如裸金属支架，作为血管支架使用)和药物洗脱支架。如在此所用，药物洗脱支架指的是涂有或通过另外的方式包括一种或多种治疗剂的支架。另一方面，裸支架不包括此类药剂。裸支架和药物洗脱支架在本领域中是已知的。

再狭窄

本发明的某些方面涉及防止或治疗再狭窄。再狭窄(restenosis)，称为脉管或其他狭窄的生物结构的或再窄化(renarrowing)并且是扩张术或支架置入后常见的并发症(有时称为支架再狭窄)。它可能发生在大约10％-50％的患者的任何地方中。非侵入性电神经刺激可以用来代替用来再扩张窄化的手术程序或者除了用来再扩张窄化的手术程序之外使用。

本发明的某些方面提供了使用非侵入性电神经刺激来降低再狭窄的发生以及严重程度。再狭窄可能在目的在于使血管或生物管(包括但不局限于食管、胆系、支气管等)打开或变宽的医学程序(或干预)之后发生。此类程序包括(但不局限于)支架置入和球囊血管成形术，这两种程序都可能导致脉管损伤。

可以对已经经受脉管损伤或很可能经受脉管损伤的受试者使用非侵入性电神经刺激，脉管损伤可能导致再狭窄。在这些受试者中，非侵入性电神经刺激可以在很可能诱发脉管损伤的事件(如医学程序)期间和之后，或者之后进行。

有待于根据本发明进行治疗的受试者包括已经经历了诱发或很可能诱发脉管损伤的医学干预的受试者。在一些情况下，这些干预本身不会在受试者中产生缺血事件或环境。

已知诱发或很可能诱发脉管损伤的医学干预可以是对身体中的任何脉管造成损伤的任何手术或非手术程序。脉管可以是血管，如动脉或静脉。如在此使用的，脉管可以是非血管(即，载运不同于血液或除血液之外的流体的脉管)，如胆管、食管、肠(包括大肠和小肠)、气管、尿道等。

这种干预的实例是支架置入(或插入)。支架置入或插入可以在身体的任何脉管(包括在此论述的许多脉管)中，并且在身体的任何区域中发生，优选地其条件是远离支架位置进行非侵入性电神经刺激。通常，支架置入在动脉中或在静脉中在血管内发生。支架置入还可以在在胆管中、在食管中、以及在气管中发生。可以在任何脉管中使用支架置入来矫正或改善脉管的狭窄。

支架可以是任何类型的，包括“裸”支架(如裸金属支架，作为血管支架使用)和药物洗脱支架。如在此所用，药物洗脱支架指的是涂有或通过另外的方式包括一种或多种治疗剂的支架。另一方面，裸支架不包括此类药剂。裸支架和药物洗脱支架在本领域中是已知的。

医学干预的另一个实例是血管成形术(或经皮腔内冠状动脉血管成形术(PTCA))。再狭窄已被报导在30％-50％的已经经历了简单球囊血管成形术的受试者中发生。

可以在医学干预过程中和之后，或者之后在受试者上进行非侵入性电神经刺激。典型地，完全地或部分地在医学干预过之后在受试者上进行非侵入性电神经刺激。在这类情况下，非侵入性电神经刺激在医学干预之后的6-24小时(包括6-12小时)、1-7天、数周、或数月进行。

在一些实施例中，在许多天进行非侵入性电神经刺激，包括2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、或30天或更多天，或1、2、3、4、5、6个月或更多个月。应理解，在此类情况下，受试者可以例如每天、每2、3、4、5或6天、每周、每2、3、4周、每月、每2、3、4、5、6个月经历非侵入性电神经刺激。额外地，这种非侵入性电神经刺激可以按不规则的或随机的方式进行。

因此本发明的某些方面旨在降低受试者的再狭窄的发生率(或发病率)，和/或降低再狭窄的严重性或程度，和/或降低或改善与再狭窄关联的症状。

可以通过将经治疗的受试者与未曾接受非侵入性电神经刺激但是在其他方面与经治疗的受试者医学上可比较的另一受试者或更优选地受试者群体比较来确定降低的再狭窄发生率。将这个对照组中的再狭窄的平均时间与受治疗的受试者的再狭窄的平均时间相比，接受治疗的受试者相对于对照组再狭窄的延迟发作指示降低的发生率。

可以直接或间接地测量再狭窄的严重性或程度的降低。举例来说，可以直接通过例如测量脉管直径来测量再狭窄的严重性或程度。间接测量可以包括功能测量。功能测量的性质将取决于受损伤的脉管的性质和正常功能。功能测量的实例是通过脉管的流动速率和流动特性。这些测量优选地在根据类似但未接受治疗的受试者的历史数据很可能发生再狭窄时进行。

与再狭窄有关的症状的分析也将取决于可能再狭窄的这个或这些脉管的性质。如果再狭窄可能在脉管结构中发生，那么症状包括与血流削弱有关的任何心血管症状，包括(但不局限于)心脏和大脑症状。这些症状可能包括异常疲劳、呼吸短促以及胸部压迫。

还可以测量生物标记物作为再狭窄的指标。生物标记物的实例是肌钙蛋白，其在再狭窄存在下增加。

不同的测试可以用来检测再狭窄，这些测试包括成像测试(例如CT、放射性核素成像、血管造影术、多普勒超声、MRA等)；和功能测试，如运动应激试验。

附加疗法

在本发明的某些方面，非侵入性电神经刺激可以与其他疗法或程序联合来使用。在一些情况下，这些治疗或程序被用来减小心脏损伤和/或心功能不全/衰竭的风险或严重性。这些疗法包括(但不局限于)抗血小板药物疗法(包括纤维蛋白溶解剂、抗凝剂以及血小板功能抑制剂)、β阻断剂疗法、ACE抑制剂疗法、他汀疗法、醛甾酮拮抗剂疗法(例如依普利酮)、以及

3-脂肪酸疗法。取决于实施例，一种或多种这些药剂可以在MI之前、在MI时或在MI之后给予，无论是否与非侵入性电神经刺激重叠。以下将更详细论述这些和其他适合的疗法。

纤维蛋白溶解剂是通常通过酶促作用溶解纤维蛋白来溶解血栓(例如血块)的药剂。这些实例包括但不局限于安克洛酶、阿尼普酶、乳酸比索布啉、米曲溶栓酶(brinolase)、哈格曼因子(Hageman factor)(即因子XII)片段、吗多明、纤溶酶原激活剂(如链激酶、组织型纤溶酶原激活剂(TPA)以及尿激酶)以及纤溶酶和纤溶酶原。

抗凝剂是通过负面影响血块形成中必需的因子的产生、沉积、裂解和/或激活来抑制凝血途径的药剂。抗凝剂包括但不局限于维生素K拮抗剂，如香豆素和香豆素衍生物(例如华法林钠)；糖氨聚糖，如呈未分级形式和呈低分子量形式的肝素；阿地肝素钠、比伐卢定、溴茚二酮、香豆素达肝素钠(coumarin dalteparin sodium)、地西卢定、双香豆素、阿朴酸钠、甲磺酸萘莫司他、苯丙香豆素、硫脑苷脂、亭扎肝素钠、因子Xa、因子TFPI、因子VIIa、因子IXc、因子Va、因子VIIIa的抑制剂以及其他凝血因子的抑制剂。

血小板功能抑制剂是削弱成熟血小板进行其正常生理作用(即，其正常功能)的能力的药剂。实例包括但不局限于阿卡地新、阿那格雷、阿尼帕米、阿加曲班、阿司匹林、氯吡格雷、环加氧酶抑制剂(如非甾体抗炎药和合成化合物FR-122047)、达那肝素钠、盐酸达唑氧苯、二腺苷5’，5”’-P1，P4-四磷酸(Ap4A)类似物、去纤苷酸(difibrotide)、二盐酸地拉齐普(dilazepdihydrochloride)、甘油1，2-二硝酸酯和甘油1，3-二硝酸酯、双嘧达莫、多巴胺和3-甲氧酪胺、硫酸依非加群、依诺肝素钠、胰高血糖素、糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂(如Ro-43-8857和L-700，462)、伊非曲班、伊非曲班钠、伊洛前列素、异卡巴环素甲酯(isocarbacyclin methyl ester)、异山梨醇-5-单硝酸酯、伊他格雷、酮色林和BM-13.177、拉米非班、利法利嗪、吗多明、硝苯地平、氧格雷酯、PGE、血小板活化因子拮抗剂(如来昔帕泛)、前列环素(PGI₂)、吡嗪类、吡醇氨酯(pyridinol carbamate)、ReoPro(即，阿昔单抗)、磺吡酮、合成化合物BN-50727、BN-52021、CV-4151、E-5510、FK-409、GU-7、KB-2796、KBT-3022、KC-404、KF-4939、OP-41483、TRK-100、TA-3090、TFC-612以及ZK-36374、2，4，5，7-四硫杂辛烷、2，4，5，7-四硫杂辛烷2，2-二氧化物、2，4，5-三硫杂己烷、茶碱己酮可可碱(theophyllinpentoxifyllin)、血栓素和血栓素合成酶抑制剂(如吡考他胺和磺曲苯)、噻氯匹定、替罗非班、曲匹地尔和噻氯匹定、三苯格雷、三亚油精、3-取代5，6-双(4-甲氧基苯基)-1，2，4-三嗪、及针对糖蛋白IIb/IIIa的抗体以及在美国专利5,440,020中披露的抗体、以及抗5-羟色胺药、氯吡格雷；磺吡酮；阿司匹林；双嘧达莫；氯贝丁酯；吡醇氨酯；PGE；胰高血糖素；抗5-羟色胺药；咖啡因；茶碱己酮可可碱；噻氯匹定。

在一些情况下，这些疗法或程序用来降低与某些病症(例如再狭窄)关联的炎症。抗炎剂包括不局限于阿氯芬酸；阿氯米松双丙酸酯；阿孕奈德；α淀粉酶；安西法尔；安西非特；氨芬酸钠；盐酸氨普立糖；阿那白滞素；阿尼罗酸；阿尼扎芬；阿扎丙宗；巴柳氮二钠；苄达酸；苯噁洛芬；盐酸苄达明；菠萝蛋白酶；溴哌莫；布地奈德；卡洛芬；环洛芬；辛喷他宗；克利洛芬；丙酸氯倍他索；丁酸氯倍他松；氯吡酸；丙酸氯硫卡松；醋酸三氟米松；可托多松；地夫可特；地奈德；去羟米松；地塞米松二丙酸酯；双氯芬酸钾；双氯芬酸钠；双氟拉松双醋酸酯；二氟米酮钠；二氟尼柳；二氟泼尼酯；地弗他酮；二甲亚砜；羟西奈德；恩甲羟松(endrysone)；恩莫单抗；依诺利康钠；依匹唑；依托度酸；依托芬那酯；联苯乙酸；非那莫；芬布芬；芬氯酸；苯克洛酸；芬度柳；奋匹帕隆；芬替酸；夫拉扎酮；氟扎可特；氟芬那酸；氟咪唑；醋酸氟尼缩松；氟尼辛；氟尼辛葡甲胺；氟可丁丁酯；醋酸氟美松龙；氟喹宗；氟比洛芬；氟瑞托芬；丙酸氟替卡松；呋喃洛芬；呋罗布芬；哈西奈德；丙酸卤倍他索；醋酸卤泼尼松；异丁芬酸；布洛芬；布洛芬铝；布洛芬吡啶甲醇；伊洛达普；吲哚美辛；吲哚美辛钠；吲哚洛芬；吲哚克索；吲四唑；醋酸异氟泼尼龙；伊索克酸；伊索昔康；酮基布洛芬；盐酸洛非咪唑；氯诺昔康；依碳氯替泼诺；甲氯芬那酸钠；甲氯芬那酸；二丁酸甲氯松；甲芬那酸；美沙拉嗪；美西拉宗；磺庚甲泼尼龙；吗尼氟酯；萘丁美酮；萘普生；萘普生钠；萘普索；尼马宗；奥沙拉嗪钠；奥古蛋白；奥帕诺辛；奥沙普嗪；羟布宗；盐酸瑞尼托林；木聚硫钠；苯布他宗；甘油保泰松钠；吡非尼酮；吡罗昔康；肉桂酸吡罗昔康；吡罗昔康乙醇胺；吡洛芬；泼那扎特；普立非酮；普罗度酸；普罗喹宗；普罗沙唑；柠檬酸普罗沙唑；利美索龙；氯马扎利；柳胆来司；沙那西定；双水杨酯；水杨酸酯；血根氯铵(Sanguinarium Chloride)；司克拉宗；丝美辛；舒多昔康；舒林酸；舒洛芬；他美辛；他尼氟酯；他洛柳酯；特丁非隆；替尼达普；替尼达普钠；替诺昔康；替昔康；台斯米德(tesimide)；四氢达明；硫平酸；特戊酸硫氢可的松；托美丁；托美丁钠；三氯奈德；三氟米酯；齐多美辛；糖皮质激素；佐美酸钠。一种优选的抗炎剂是阿司匹林。

降脂剂包括吉非贝齐、考来烯胺(cholystyramine)、考来替泊、烟酸、普罗布考洛伐他汀(probucol lovastatin)以及多种他汀类药物，如氟伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、普伐他汀、西立伐他汀。

直接的凝血酶抑制剂包括水蛭素、水蛭原、水蛭肽、阿加曲班(agatroban)、PPACK、凝血酶适体。

糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂是抗体和非抗体两者，并且包括但不局限于ReoPro(阿昔单抗)、拉米非班、替罗非班。

钙通道阻断剂是在控制多种疾病(包括数种心血管疾病，如高血压、心绞痛以及心律失常)中具有重要的治疗价值的一类在化学上多样的化合物(弗莱肯施泰因(Fleckenstein)，心血管研究(Cir.Res.)，第52卷，(增刊1)，第13-16页(1983)；弗莱肯施泰因，实验事实与治疗前景(Experimental Facts and Therapeutic Prospects)，约翰威利(John Wiley)，纽约(New York)(1983)；麦考尔，D.(McCall，D.)，当代心脏病学实践(Curr Pract Cardiol)，第10卷，第1-11页(1985))。钙通道阻断剂是一组不同种类的药物，这些药物通过调节细胞钙通道来防止或减缓钙进入到细胞中。(雷明顿(Remington)，制药科学与实践(The Science and Practice ofPharmacy)，第十九版，麦克出版公司(Mack Publishing Company)，伊顿(Eaton)，PA，第963页(1995))。大多数当前可获得并且根据本发明有用的钙通道阻断剂属于以下三个主要的化学药物组之一：二氢吡啶类(如硝苯地平)、苯烷基胺类(如维拉帕米)以及苯并硫氮杂卓(如地尔硫卓)。根据本发明有用的其他钙通道阻断剂包括但不局限于氨利农、氨氯地平、苄环烷、非洛地平、芬地林、氟桂利嗪、伊拉地平、尼卡地平、尼莫地平、哌克昔林、戈洛帕米、噻帕米和噻帕米类似物(如1993RO-11-2933)、苯妥英、巴比妥酸盐类以及肽类(强啡肽、Ω芋螺毒素以及Ω漏斗网蛛毒素)等和/或其药学上可接受的盐。

β肾上腺素受体阻断剂(也称为β阻断剂)是拮抗儿茶酚胺在心绞痛、高血压以及心律失常中的心血管效应的一类药物。β肾上腺素受体阻断剂包括但不局限于阿替洛尔、醋丁洛尔、阿普洛尔、苯呋洛尔、倍他洛尔、布尼洛尔、卡替洛尔、塞利洛尔、hedroxalol、茚诺洛尔、拉贝洛尔、左布诺洛尔、甲吲洛尔、美替洛尔、吲哚美辛(metindol)、美托洛尔、metrizoranolol、氧烯洛尔、品多洛尔、普萘洛尔、普拉洛尔、普拉洛尔、索他洛尔、纳多洛尔、替普洛尔、tomalolol、噻吗洛尔、布拉洛尔、喷布洛尔、三甲苯心安(trimepranol)、2-(3-(1，1-二甲基乙基)-氨基-2-羟基丙氧基)-3-吡啶甲腈盐酸盐、1-丁基氨基-3-(2，5-二氯苯氧基)-2-丙醇、1-异丙基氨基-3-(4-(2-环丙基甲氧基乙基)苯氧基)-2-丙醇、3-异丙基氨基-1-(7-甲基茚满-4-基氧基)-2-丁醇、2-(3-叔丁基氨基-2-羟基-丙硫基)-4-(5-氨基甲酰-2-噻吩基)噻唑、7-(2-羟基-3-叔丁基氨基丙氧基)苯酞。以上鉴定的化合物可以作为异构混合物或以其对应的左旋或右旋形式使用。

本领域中已知许多选择性“COX-2抑制剂”。他们包括(但不局限于)在以下专利中描述的COX-2抑制剂：美国专利5,474,995“作为cox-2抑制剂的苯基杂环(Phenyl heterocycles as cox-2inhibitors)”；美国专利5,521,213“作为环加氧酶-2的抑制剂的二芳基双环杂环(Diaryl bicyclicheterocycles as inhibitors of cyclooxygenase-2)”；美国专利5,536,752“作为COX-2抑制剂的苯基杂环(Phenyl heterocycles as COX-2inhibitors)”；美国专利5,550,142“作为COX-2抑制剂的苯基杂环(Phenyl heterocycles as COX-2inhibitors)”；美国专利5,552,422“作为消炎剂的被芳基取代的5，5稠合芳香氮化合物(Aryl substituted5，5fused aromatic nitrogen compounds as anti-inflammatory agents)”；美国专利5,604,253“作为环加氧酶抑制剂的N-苄基吲哚-3-基丙酸衍生物(N-benzylindol-3-yl propanoic acid derivatives ascyclooxygenase inhibitors)”；美国专利5,604,260“作为环加氧酶-2抑制剂的5-甲磺酰氨基-1-茚酮(5-methanesulfonamido-1-indanones as an inhibitor ofcyclooxygenase-2)”；美国专利5,639,780“作为环加氧酶抑制剂的N-苄基吲哚-3-基丁酸衍生物(N-benzyl indol-3-yl butanoic acid derivatives ascyclooxygenase inhibitors)”；美国专利5,677,318“作为消炎剂的二苯基-1，2-3-噻二唑(Diphenyl-1，2-3-thiadiazoles as anti-inflammatory agents)”；美国专利5,691,374“作为COX-2抑制剂的二芳基-5-氧化-2-(5H)-呋喃酮(Diaryl-5-oxygenated-2-(5H)-furanones as COX-2inhibitors)”；美国专利5,698,584“作为COX-2抑制剂的前药的3，4-二芳基-2-羟基-2，5-二氢呋喃(3，4-diaryl-2-hydroxy-2，5-dihydrofurans as prodrugs to COX-2inhibitors)”；美国专利5,710,140“作为COX-2抑制剂的苯基杂环(Phenyl heterocycles as COX-2inhibitors)”；美国专利5,733,909“作为COX-2抑制剂的前药的二苯基芪(Diphenyl stilbenes as prodrugs to COX-2inhibitors)”；美国专利5,789,413“作为COX-2抑制剂的前药的烷基化苯乙烯(Alkylated styrenes as prodrugs toCOX-2inhibitors)”；美国专利5,817,700“作为环加氧酶抑制剂的双芳基环丁烯衍生物(Bisaryl cyclobutenes derivatives as cyclooxygenase inhibitors)”；美国专利5,849,943“可用作环加氧酶-2抑制剂的芪衍生物(Stilbenederivatives useful as cyclooxygenase-2inhibitors)”；美国专利5,861,419“作为选择性环加氧酶-2抑制剂的被取代的吡啶(Substituted pyridines as selectivecyclooxygenase-2inhibitors)”；美国专利5,922,742“作为选择性环加氧酶-2抑制剂的吡啶基-2-环戊烯-1-酮(Pyridinyl-2-cyclopenten-1-ones as selectivecyclooxygenase-2inhibitors)”；美国专利5,925,631“作为COX-2抑制剂的前药的烷基化苯乙烯(Alkylated styrenes as prodrugs to COX-2inhibitors)”；所有这些专利共同转让给加拿大默克弗罗斯特公司(Merck Frosst Canada， Inc.)(加拿大柯克兰(Kirkland，CA))。另外的COX-2抑制剂也在美国专利5,643,933中描述，该专利转让给G.D.塞尔公司(G.D.Searle&Co.)(伊利诺伊州司考基(Skokie，IL))，题为：“作为环加氧酶-2和5-脂肪氧合酶抑制剂的取代的磺酰基苯基杂环(Substituted sulfonylphenylheterocycles ascyclooxygenase-2and5-lipoxygenase inhibitors)”。

许多以上鉴定的COX-2抑制剂是选择性COX-2抑制剂的前药，并且通过活体内转化为活性的选择性的COX-2抑制剂来发挥其作用。在1995年1月5日公开的WO95/00501、1995年7月13日公开的WO95/18799以及1995年12月12日颁布的美国专利5,474,995中详细地描述了由以上鉴定的COX-2抑制剂前药形成的活性的选择性的COX-2抑制剂。鉴于题为：“人类环加氧酶-2cDNA以及用于评估环加氧酶-2活性的分析(Human cyclooxygenase-2cDNA and assays for evaluating cyclooxygenase-2activity)”的美国专利5,543,297的传授内容，本领域的普通技术人员将能够确定是否一种药剂是选择性COX-2抑制剂还是COX-2抑制剂的前体，并且因此是否是本发明的一部分。

血管紧张素系统抑制剂是干扰血管紧张素II的功能、合成或分解代谢的一种药剂。这些药剂包括但不局限于血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素II受体拮抗剂、激活血管紧张素II的分解代谢的药剂以及防止血管紧张素I(从其最终衍生出血管紧张素II)的合成的药剂。肾素-血管紧张素系统参与血液动力学以及水与电解质平衡的调节。降低血容量、肾灌注压力或血浆中的Na⁺浓度的因子倾向于激活系统，而使这些参数增加的因子倾向于抑制它的功能。

血管紧张素II拮抗剂是通过结合到血管紧张素II受体并且干扰其活性来干扰血管紧张素II的活性的化合物。血管紧张素II拮抗剂是熟知的并且包括肽化合物和非肽化合物。大多数血管紧张素II拮抗剂是稍作修改的同源物，其中通过用某一种其他氨基酸置换位置8上的苯丙氨酸来削弱激动剂活性；可以通过减缓体内降解的其他置换来增强稳定性。血管紧张素II拮抗剂的实例包括但不局限于肽化合物(例如沙拉新，[(San¹)(Val⁵)(Ala⁸)]血管紧张素-(1-8)八肽和相关类似物)；N-取代咪唑-2-酮(美国专利号5,087,634)；咪唑醋酸盐衍生物，包含2-N-丁基-4-氯-1-(2-氯苄基)咪唑-5-乙酸(参见龙(Long)等人，药理学与实验治疗学杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.)，247(1)，1-7(1988))；4，5，6，7-四氢-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-6-甲酸和类似物衍生物(美国专利号4,816,463)；N2-四唑β-葡糖苷酸类似物(美国专利号5,085,992)；取代的吡咯、吡唑以及三唑(美国专利号5,081,127)；酚和杂环衍生物，如1，3-咪唑(美国专利号5,073,566)；咪唑-稠合7元环杂环(美国专利号5,064,825)；肽(例如美国专利号4,772,684)；针对血管紧张素II的抗体(例如美国专利号4,302,386)；以及芳烷基咪唑化合物，如联苯-甲基取代的咪唑(例如1988年1月20日的EP号253,310)；ES8891(N-吗啉基乙酰基-(-1-萘基)-L-丙氨酰基-(4，噻唑基)-L-丙氨酰基(35，45)-4-氨基-3-羟基-5-环-己戊酰基-N-己酰胺，日本东京三共株式会社(Sankyo Company，Ltd.，Tokyo，Japan))；SKF108566(E-α-2-[2-丁基-1-(羧基苯基)甲基]1H-咪唑-5-基[亚甲基]-2-噻吩丙酸，宾夕法尼亚州史克必成制药(Smith Kline BeechamPharmaceuticals，PA))；氯沙坦(DUP753/MK954，杜邦默克制药公司(DuPont Merck Pharmaceutical Company))；瑞米吉仑(RO42-5892，豪夫迈·罗氏股份公司(F.Hoffman LaRoche AG))；A₂激动剂(玛利安·梅罗尔·道(Marion Merrill Dow))以及某些非肽杂环(G.D.塞尔公司(G.D.Searleand Company))。

ACE抑制剂包括氨基酸及其衍生物；肽，包含二肽和三肽；以及针对ACE的抗体，这些抑制剂通过抑制ACE的活性，从而减少或消除加压物质血管紧张素II的形成来干预肾素-血管紧张素系统。ACE抑制剂已经在医学上用来治疗高血压、心功能不全/衰竭、心肌梗死以及肾病。已知可用作ACE抑制剂的多种化合物类别包括酰基巯基和巯基烷酰基脯氨酸，如卡托普利(美国专利号4,105,776)和佐芬普利(美国专利号4,316,906)；羧基烷基二肽，如依那普利(美国专利号4,374,829)、赖诺普利(美国专利号4,374,829)、喹那普利(美国专利号4,344,949)、雷米普利(美国专利号4,587,258)以及培哚普利(美国专利号4,508,729)；羧基烷基二肽模拟物，如西拉普利(美国专利号4,512,924)和贝那普利(美国专利号4,410,520)；氧膦基链烷酰基脯氨酸，如福辛普利(美国专利号4,337,201)和群多普利。

肾素抑制剂是干扰肾素活性的化合物。肾素抑制剂包括氨基酸及其衍生物、肽和其衍生物以及针对肾素的抗体。作为美国专利的主题的肾素抑制剂的实例如下：肽的尿素衍生物(美国专利号5,116,835)；通过非肽键连接的氨基酸(美国专利号5,114,937)；二肽和三肽衍生物(美国专利号5,106,835)；氨基酸和其衍生物(美国专利号5,104,869和5,095,119)；二醇磺酰胺和亚磺酰(美国专利号5,098,924)；改性肽(美国专利号5,095,006)；肽基？氨酰基氨基二醇氨基甲酸酯(美国专利号5,089,471)；吡咯咪唑啉酮(美国专利号5,075,451)；含有氟和氯的他汀类(statine)或二氟司特酮(statone)的肽(美国专利号5,066,643)；肽基氨基二醇(美国专利号5,063,208和4,845,079)；N-吗啉基衍生物(美国专利号5,055,466)；抑肽素衍生物(美国专利号4,980,283)；N-杂环醇(美国专利号4,885,292)；针对肾素的单克隆抗体(美国专利号4,780,401)；以及多种其他肽和其类似物(美国专利号5,071,837、5,064,965、5,063,207、5,036,054、5,036,053、5,034,512以及4,894,437)。

HMG-CoA还原酶抑制剂包括但不局限于他汀类药物，如辛伐他汀(美国专利第4,444,784号)、洛伐他汀(美国专利第4,231,938号)、普伐他汀钠(美国专利第4,346,227号)、氟伐他汀(美国专利第4,739,073号)、阿托伐他汀(美国专利第5,273,995号)、西立伐他汀以及在以下专利中描述的许多其他HMG-CoA还原酶抑制剂：美国专利号5,622,985、美国专利号5,135,935、美国专利号5,356,896、美国专利号4,920,109、美国专利号5,286,895、美国专利号5,262,435、美国专利号5,260,332、美国专利号5,317,031、美国专利号5,283,256、美国专利号5,256,689、美国专利号5,182,298、美国专利号5,369,125、美国专利号5,302,604、美国专利号5,166,171、美国专利号5,202,327、美国专利号5,276,021、美国专利号5,196,440、美国专利号5,091,386、美国专利号5,091,378、美国专利号4,904,646、美国专利号5,385,932、美国专利号5,250,435、美国专利号5,132,312、美国专利号5,130,306、美国专利号5,116,870、美国专利号5,112,857、美国专利号5,102,911、美国专利号5,098,931、美国专利号5,081,136、美国专利号5,025,000、美国专利号5,021,453、美国专利号5,017,716、美国专利号5,001,144、美国专利号5,001,128、美国专利号4,997,837、美国专利号4,996,234、美国专利号4,994,494、美国专利号4,992,429、美国专利号4,970,231、美国专利号4,968,693、美国专利号4,963,538、美国专利号4,957,940、美国专利号4,950,675、美国专利号4,946,864、美国专利号4,946,860、美国专利号4,940,800、美国专利号4,940,727、美国专利号4,939,143、美国专利号4,929,620、美国专利号4,923,861、美国专利号4,906,657、美国专利号4,906,624以及美国专利号4,897,402，这些专利的披露内容通过引用结合在此。

应理解，本发明考虑了与本发明的非侵入性电神经刺激组合的一种或多种任何前述药剂的用途。

性能增强

本发明的其他方面是针对使用非侵入性电神经刺激用来增强受试者的身体活动能力。本发明的这些方面是针对希望改进或增强其身体活动或活动能力的水平的受试者。

在一些情况下，本发明甚至更确切地说是针对运动员，包括竞技运动员。此类受试者处于不使用违禁的提高成绩的药物而提高其成绩时间和/或其他判断终点的巨大压力之下。本发明考虑了非侵入性电神经刺激将会满足这种需要，因为它并不涉及给予任何违禁的物质而是仅仅利用了在身体内自然起作用的固有过程。这些受试者可以是游泳运动员、短跑或长跑田径运动员、马拉松运动员、滑雪运动员、自行车运动员，等。

本发明的这些方面并不仅限于运动受试者并且而是可以适用于将进行体育运动并且希望提高成绩的任何受试者。这些受试者可以具有平均的以及有可能甚至低于平均的运动能力，也还将适用于在此描述的方法。在一些情况下，这些受试者是健康的。在一些实施例中，这些受试者可以具有较差的心功能、心力衰竭、或其他可能限制运动表现的循环失调。这些受试者可以或可以不患有咽峡炎，包括心绞痛。

此类受试者将优选地是人类，虽然也考虑了非人类受试者。此类非人类受试者包括但再次不局限于剧烈竞争(例如赛跑)中使用的任何动物，例如马和狗。

在一个方面，本发明提供了用于增强身体活动能力的方法，包括在身体活动之前在受试者上进行非侵入性电神经刺激。在另一个方面，本发明提供了用于增强身体活动能力的方法，包括在最大身体活动之前在健康的受试者上进行非侵入性电神经刺激。本发明的方法可以用作长期训练方案。类似地，根据本发明的进行非侵入性电神经刺激的装置和系统可以用作训练辅助。

非侵入性电神经刺激可以如以上描述，在“非侵入性电神经刺激”下进行。简言之，它可以作为单一周期的神经刺激期，后跟随休止期来进行，或者它可以是多个此类周期，包括但不局限于2、3、4、或5个周期。每个时期可以范围是约30秒至若干分钟，包括例如高达30秒，高达1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多分钟的持续时间。神经刺激和休止期可以或可以不是相同的持续时间。示例性的非侵入性电神经刺激可以包括单一周期的5分钟神经刺激，后跟随任何持续时间的休止期。另一个示例性的非侵入性电神经刺激可以包括4或5个周期的4或5分钟神经刺激，后跟随4或5分钟休止。

再一次，如在此传授，非侵入性电神经刺激可以在身体的任何位置上进行。它可以在身体的任何表面上进行，包括任何皮肤表面。为了简单和方便，它可以在肢体上，例如臂或腿上进行，但是并不局限于此。在一些实施例中，它不在胸部上进行。

在一些实施例中，在身体活动之前并且典型地不在其过程中，进行非侵入性电神经刺激。它可以在身体活动之前48小时内、24小时内、12小时内、6小时内、4小时内、2小时内、1小时内、30分钟内、20分钟内、10分钟内、或5分钟内或就在身体活动之前立即进行。它可以在数天、数周或数月的过程中在一天或每天(每日)或规定的天数进行一次或多次。如果进行两次或更多次非侵入性电神经刺激，则它们对于时间选择、周期数目、等不需是彼此相同的。

在本发明的某些方面，该方法旨在改进最大身体活动的活动能力。如在此使用，术语最大身体活动意思是其中受试者自身最大发挥的活动。发挥水平能以本领域已知的许多方式测量，包括但不局限于心率范围，“说话测试”、以及Borg的感觉尽力程度评级(RPE)。产生最大发挥的活动的程度基于年龄和身体条件可以在某些受试者之间不同。尽管如此，在本领域存在用来确定对于每位受试者的活动水平的方法，这种活动水平对应中度、剧烈或最大发挥。

以下内容是对于给定的个体使用心率来确定正在进行的活动的水平的方法。总体而言，人的年龄从假定的最大心率220中减去。所得的数乘以基于正在进行的活动的水平的百分比。中度强度的活动对应于约50％-70％的“年龄调整的”(age-adjusted)最大心率。剧烈强度的活动对应于70％-85％的“年龄调整”的最大心率。最大活动对应于任何高于85％的“年龄调整”的最大心率。

如果使用Borg RPE，则19或20的得分对应于最大发挥，在15-18范围内的得分对应于剧烈发挥，并且在12-14范围内的得分对应于中度发挥。

在还其他实施例中，具体地涉及患有心血管疾患的受试者的那些，运动可能受到限制。在这些以及其他类似条件下，考虑了2-4NYHA(纽约心脏协会)等级的运动强度水平。

中度强度的活动的实例包括但不局限于快走(每小时3英里或更快)、水中有氧运动、慢于每小时10英里的自行车骑行、交谊舞、网球(双打)、以及一般的园艺。

剧烈强度的活动的实例包括但不局限于竞走、慢跑或跑步(如马拉松赛或跑)、圈游泳、网球(单打)、有氧舞蹈、每小时10英里或更快的自行车骑行、滑雪射击(biathlons)、铁人三项、其他单人或多人运动比赛(例如、铁人赛)、潜水、如深海潜水、自由潜水和基础潜水、跳绳、重园艺(例如、持续挖掘或锄地)、坡度或沉重背包的徒步行走，等。

根据本发明有益的活动可以是短持续时间的(例如，60分钟或更短，包括5、10、20、30、40、50或更多分钟)或者它可以是长持续时间的(例如多于一小时，包括2、3、4、5、6、或更多个小时)。

也可以从本发明的方法获益的身体活动包括与救援行动关联的活动，(例如，海岸警卫队救援行动)，与现场急救员活动关联的活动(例如，从燃烧的建筑物中抢救人员)，与徒手搏战军事活动关联的活动，等。

最大强度的活动典型地可以是在此引用的任何剧烈强度的活动，其条件是它们以个体受试者的最大能力进行(即，“全力以赴”的尝试)。

应理解，本发明提供了用于改进对于以上发生的任何活动中任一项的表现的方法，因为具体的活动是否要求中度、强烈或最大发挥将取决于个体和其身体能力以及状况。

还应理解，本发明还考虑了使用非侵入性电神经刺激来改进对于次最大活动的成绩。本发明考虑了身体健康次于竞技运动员的受试者将也会从非侵入性电神经刺激获益，例如当进行次最大活动时。

用于测量成绩提高的方法基于正在进行的具体活动而不同。例如，如果活动是游泳，则提高可以通过游某一距离(例如，50米、100米或更长)的时间来测量。如果活动是赛跑，则提高可以通过跑某一距离(例如，50米、100米、200米、1英里、马拉松等)的时间来测量。类似地，如果活动是自行车骑行、速度滑冰、等，则提高可以通过行进某一距离所花的时间测量。将理解，在这些实例中，提高可以表示为进行所讨论的活动所花的时间减少。其他适合的端点和示值读数将是本领域的普通技术人员显而易见的。

使用在此提供的方法可以达到的成绩提高的程度在个体之间不同。成绩提高的程度典型地使用非侵入性电神经刺激之后得到的端点和示值读数与假手术对照组之间的差异来测量。差异与假手术对照组读数之商代表所达到的改进。作为实例，对于在不存在非侵入性电神经刺激时将花平均100秒来进行的活动，1％的提高是减少一秒。

在一些情况下，提高的程度可以在约0.1％-1％，包括0.5％-1％，也还是统计上显著的并且更重要的是竞争性或生理学上显著的。仍在其他情况下，提高的程度可以高达1.5％、高达2％、高达2.5％、高达3％、高达3.5％、高达4％、高达4.5％、高达5％、高达10％、高达20％、高达30％、高达40％、高达50％或更大。

因此，本发明的不同方面提供了用于改进在运动和活动过程中健康的个体中以及受可以限制血液流动或肌肉力量的心脏、循环或其他医学失调限制的患者(例如患有心力衰竭、周围血管疾病、肺部疾病)中对运动诱导的疲劳的耐受性的方法。

故意的机械的局部缺血的调节

本发明进一步考虑了非侵入性电神经刺激可以与已经经历、正在经历或将会经历故意的机械的局部缺血调节的受试者一起或在其中使用。如在此使用，故意的机械的局部缺血调节是指故意诱导的局部缺血事件，后跟随再灌注事件。故意的机械的局部缺血调节可以作为单一周期(即，一个局部缺血事件后跟随一个再灌注事件)或作为多个周期进行。多个周期包括但不局限于二、三、四、五个或更多个周期。故意的机械的局部缺血调节典型地是通过限制受试者的肢体或外周组织中的血流并且然后去除血流限制并且允许血液再灌注肢体或组织来进行的。故意的机械的局部缺血调节典型地是非侵入性的。

血流限制典型地采用向肢体或组织施加的超出收缩压的压力(即超收缩压)的形式。它可以高于(或大于)收缩压大约5、大约10、大约15、大约20、或更高的mm Hg。因为受试者之间的收缩压将不同，诱发缺血所需要的绝对压力将在受试者之间不同。在其他实施例中，可以将压力预置在例如200mmHg。可以使用任何方法或装置来完成血流限制，其条件是它能够诱发短暂缺血和再灌注，无论是手动地还是自动地。此类装置包括但不局限于手动可充气袖带、止血系统、或如以下描述的自动装置。

诱发的局部缺血事件是短暂的。也就是说，它可以具有大约1、大约2、大约3、大约4、大约5或更多分钟的持续时间。同样，再灌注事件可以具有大约1、大约2、大约3、大约4、大约5或更多分钟的持续时间。

如果使用肢体来进行，可以使用一个或两个上肢或下肢，虽然在一些情况下一个或两个上肢是优选的。在一些情况下，以重叠或同时的方式在身体上的两个不同部位进行故意的机械的局部缺血调节。

装置

用于进行非侵入性电神经刺激的装置是本领域已知的。例如此种装置的实例是经皮的电神经刺激系统或装置。适当的装置最低程度包括两个或更多个电极，频率电位计、电流电位计以及电源。操作者使用频率电位计来调节电信号频率。操作者使用电流电位计来调节从系统输出的并且递送到受试者的电流。将清楚的是装置的操作者还可以是最终使用者，包括正在治疗的受试者。本发明考虑了非侵入性地使用的装置。在优选实施例中，这些装置不是可植入的装置并且没有植入到受试者中。额外地，此种装置典型地不连接到其他可植入或植入装置上，例如心房脉冲产生器等。

装置具体地适合用于运动环境中。作为实例，它可以按固定到身体位置(例如臂或腿)上的方式进行配置。作为实例，它可以与经弹性处理的壳体关联或者它可以本身是经弹性处理的。可替代地或额外地，可以全部或部分地结合到衣服中、包括袜子、鞋、跑步服(例如、跑步装、跑步夹克、跑步裤)、游泳装(例如、泳衣、包括鲨鱼衣(fastskin suit)、等)、等。在全身服装的情况下，装置可以在服装的一个或两个臂和/或一个或两个腿部分中。服装可以配置为提供外绳索或出口，在其上或其中可以连接电源线或者可以连接装置的其他元件(例如控制器、电源、等)。可替代地，服装可以配制为装置全部或部分地可以在两种材料之间或服装内包括的两个层之间进行线缝。在还其他实施例中，可以将肩部线束和/或带与装置关联以提供支持。装置可以包括防水壳，或者它可以以另外的方式设计为防水的，或者它可以具有防水元件。装置可以包括一个壳体，该壳体保护它免受身体的流体，例如汗水(例如，它可以是“防汗的”)。在这些以及其他实施例中，装置可以包括塑料或其他抗水的壳体。

在装置用于动物，例如竞赛品种(例如狗、马、等)的情况下，它可以适合地配置用于此类用途。作为实例，装置可以配备或包装在用于在训练或竞赛之前保持此类动物温暖的覆盖物(例如帽子)内。

如在此使用，衣装可以是任何形式的衣服或服装。这种衣装可以是在身体活动过程中或在身体活动之前热身时穿戴的任何衣服或服装。这种装置(或系统)可以在衣装的外层或表面上提供使得它接触受试者。这种装置(或系统)可以在衣装的层之间提供使得它不接触受试者。当与衣装结合而提供时，这种装置(或系统)可以或可以不包括电极。在一些情况下，装置将不包括电源(例如电池和/或电线)和/或装置将不包括控制器。当进行非侵入性电神经刺激时，装置可以连接到控制器和/或电源。装置的结合(无控制器和/或电源)因此将降低或限制增加到衣装中的质量(或重量)，由此允许衣装在整个训练和表现时期内穿戴。这些电极在一些情况下可以是一次性的。衣装可以与便携的自含的(独立式)控制器和/或便携的自含的(独立式)电源或电源供应一起使用。因此，应理解，装置的一个或多个元件(例如电极)可以与衣装关联(并且因此称为整合到或结合到衣装内)，和/或装置的一个或多个元件(例如，电源或电源供应)可以与衣装实体上分离开。本发明考虑了以下套件，套件包括衣装以及装置的任何实体上分开的元件，包括控制器和/或电源或电源供应。

本发明进一步考虑了通过直接连接或无线连接来操作装置。无线操作可以包括装置的无线控制。作为实例，控制器可以与电极实体上分开，尽管它们可以与彼此无线接触。这种配置允许电极在远处被控制，并且可以减小装置的总重量。无线控制器包括智能电话以及其他无线手持装置，这些装置可以程序化和/或上传控制装置的操作的计算机应用。这种无线控制器还可以将电源或电源供应导向关闭和/或打开。可商购的无线控制器的非限制性实例是iPhone^TM、iPod^TM、iPad^TM、Blackberry^TM、等。如将清楚，此种无线装置将允许远程控制装置。在此种情况下，装置可以进一步包括一个超越控制机构，该机构允许穿戴这种衣装的受试者(或者在附近的某个人)超越远程指令。

本发明进一步考虑了能够进行非侵入性电神经刺激和故意的机械的局部缺血调节的混合装置。此种混合装置可以包括至少两个电极和臂袖(在一个或多个控制器的控制下)以及任选地电源。

用于进行故意的机械的局部缺血调节的装置也是本领域已知的。此类装置的实例是血压计(即，典型地用来测量受试者血压的仪器)。例如装置的另一个实例是手动类型的止血器。还可以使用例如在公开的PCT申请WO83/00995、公开的美国申请20060058717以及公开的US申请20080139949中所描述的那些的装置。这种后者系统包括臂袖，该臂袖被配置为围绕受试者的肢体缩回，致动器，该致动器连接到致动时引起臂袖围绕受试者的肢体收缩以减小其中通过的血流的臂袖上，以及控制器，该控制器根据治疗方案控制该致动器。这种治疗方案典型地包括多个治疗周期，每个周期各自可以包括臂袖致动时期，在这个时期过程中致动器使臂袖围绕受试者的肢体收缩到高于心脏收缩的压力来封闭穿过肢体的血流，局部缺血持续时期，在这个时期过程中致动器保持臂袖沿着肢体收缩到高于心脏收缩压力的设定点以封闭穿过肢体的血流、臂袖释放时期，在这个时期过程中致动器释放臂袖以允许血液流动通过肢体，以及再灌注持续时期，在这个时期过程中，臂袖保持为以释放的状态围绕肢体以允许血液流过肢体。

实例

该实例比较了非侵入性电神经刺激、股神经刺激以及电针灸对心脏内局部缺血/再灌注损伤的影响。

使用经皮电神经刺激(TENS)装置通过将电极垫直接应用到兔受试者的后肢内侧进行皮区刺激。将TENS装置设定为递送具有2.0-3.0mA脉冲强度、3.1Hz脉冲频率以及500微秒的脉冲宽度的刺激。进行四个周期的五分钟的刺激后跟随五分钟的休止期。

使用TENS装置通过将电极针直接应用到兔受试者的股神经附近而进行股神经刺激。将TENS装置设定为递送具有0.5-1.0mA脉冲强度、3.1Hz脉冲频率以及500微秒的脉冲宽度的刺激。进行四个周期的五分钟的刺激后跟随五分钟的休止期。

在兔受试者的内关点双边地施用电针术。以1-2mA的强度水平应用2与15Hz交替频率的分散-密集波持续60分钟。调节电流强度以保持轻微的肢体颤搐。

还在对照兔受试者上进行了远端局部缺血调节。这通过在兔的后肢中四个周期的五分钟的血流阻断后跟随五分钟的休止期进行。

使假手术对照组以与其他组相同的方式安静/麻醉，并且对伴随剃毛、电极固定、等接受皮区刺激的那些进行相同的方案，但是没有递送电刺激。

这些不同的步骤之后，从各受试者收集血液并且从各血液样品使用前述的方法制备透析液(Shimizu(清水)等人，Clinical Science(临床科学)，117：191-200，2009)。为了测试它们对心脏损伤的作用，将供体兔的心脏使用透析液进行灌注，这之后将这些供体经受三十分钟的全心缺血，后跟随120分钟的再灌注。如之前描述的，进行局部缺血和再灌注诱导作用、心脏收集以及通过梗塞尺寸评估的心脏损伤评估(参见Steensrud(斯蒂恩斯鲁德)等人，Am J Physiology(美国生理学杂志)2010)。

这些结果示于图1-5中。如在图中所示，来自经历了远端局部缺血调节(rIpC)、皮区刺激、股神经刺激(FN刺激)以及电针术(EA)的受试者的透析液相对于假手术对照组降低了梗塞尺寸。这这个以及其他心脏功能的测量中，包括LVEDP、LVDP、dp/dt_max和dp/dt_min，皮区刺激对于减小心脏的局部缺血/再灌注损伤而言至少与远端局部缺血调节中一样有效。对于一些参数，这种非侵入性皮区刺激也如同侵入性股神经刺激一样有效。

前述书面说明书被认为足以使本领域的普通技术人员能够实践本发明。本发明不受所提供的实例的范围的限制，因为这些实例仅仅是旨在说明本发明的一个或多个方面。其他功能上等效的实施例被考虑在本发明的范围之内。根据前述说明，除了那些在此显示并且描述的内容之外的本发明的不同修对于本领域的普通技术人员将变得很清楚。本发明的各个限制性方案可以涵盖本发明的不同的实施例。因此预期的是，涉及任何一个要素或多个要素的组合的本发明的各个限制性方案可以被包括在本发明的各个方面中。本发明在其应用方面不局限于在图中所提出或展示的结构和部件安排的细节。本发明能够进行其他实施例并且能以不同的方式实践或进行。

同样，在此所使用的措辞和术语是用于描述的目的，而不应当被视为是限制性的。在此对“包括”、“包含”或“具有(患有)”、“含有”、“涉及”以及其变体的使用表示涵盖在其之后所列出的项目及其等效物以及另外的项目。

Claims (64)

1.方法，包括

在受试者上进行非侵入性电神经刺激以减小该受试者体内与局部缺血事件关联的局部缺血和/或再灌注损伤，其中该非侵入性电神经刺激在该局部缺血事件之后在该受试者上重复进行。

2.如权利要求1所述的方法，其中该受试者患有心肌梗塞。

3.如权利要求2所述的方法，其中非侵入性电神经刺激还在该心肌梗塞过程中进行。

4.如权利要求2所述的方法，其中该非侵入性电神经刺激在该心肌梗塞过程中并且然后在该心肌梗塞之后每天、每两天或每三天进行。

5.如权利要求2、3或4所述的方法，其中该非侵入性电神经刺激在该心肌梗塞之后继续1个月。

6.如权利要求1所述的方法，其中该受试者患有中风。

7.如权利要求6所述的方法，其中该非侵入性电神经刺激还在该中风过程中进行。

8.如权利要求6所述的方法，其中该非侵入性电神经刺激在该中风过程中并且然后在该中风之后每天、每两天或每三天进行。

9.如权利要求6、7或8所述的方法，其中该非侵入性电神经刺激在该中风之后继续1个月。

10.如权利要求1所述的方法，其中该受试者正进行手术。

11.如权利要求10所述的方法，其中该非侵入性电神经刺激还在该手术过程中进行。

12.如权利要求10所述的方法，其中该非侵入性电神经刺激在该手术过程中并且然后在该手术之后每天、每两天或每三天进行。

13.如权利要求10、11或12所述的方法，其中该非侵入性电神经刺激在该手术之后继续1个月。

14.如权利要求10至13中任一项所述的方法，其中该手术是心血管手术。

15.如权利要求1至15中任一项所述的方法，其中该非侵入性电神经刺激是1、2、3、4或5个周期的神经刺激期，后跟随休止期。

16.如权利要求15所述的方法，其中该神经刺激期是高达1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25或30分钟的持续时间。

17.如权利要求16所述的方法，其中该休止期是1、2、3、4或5分钟的持续时间。

18.如权利要求15所述的方法，其中该非侵入性电神经刺激是1个周期的5分钟神经刺激期，后跟随休止期。

19.如权利要求15所述的方法，其中该非侵入性电神经刺激是4或5个周期的5分钟神经刺激期，后跟随5分钟的休止期。

20.如权利要求1至19中任一项所述的方法，其中该受试者是人类。

21.如权利要求1至20中任一项所述的方法，其中该受试者没有心绞痛。

22.如权利要求1至21中任一项所述的方法，其中该非侵入性电神经刺激经皮进行。

23.如权利要求1至22中任一项所述的方法，其中该非侵入性电神经刺激在臂或腿上进行。

24.如权利要求1至23中任一项所述的方法，进一步包括向该受试者给予血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂。

25.如以上权利要求1至24中任一项所述的方法，进一步包括向该受试者给予血管紧张素II受体阻断剂。

26.如权利要求1-25中任一项所述的方法，进一步包括向该受试者给予抗血小板疗法。

27.用于降低受试者中的再狭窄的方法，包括

在医学干预之后患有或可能经历再狭窄的受试者上进行非侵入性电神经刺激，其中该非侵入性电神经刺激在该医学干预之后重复进行。

28.如权利要求27所述的方法，其中该受试者是人类。

29.如权利要求27或28所述的方法，其中该非侵入性电神经刺激在医学干预过程中以及之后进行。

30.如权利要求27到29中任一项所述的方法，其中该医学干预是血管内支架置入。

31.如权利要求27至29中任一项所述的方法，其中该血管内支架置入是动脉支架置入。

32.如权利要求27至29中任一项所述的方法，其中该血管内支架置入是静脉支架置入。

33.如权利要求27至29中任一项所述的方法，其中该血管内支架置入是金属裸支架置入。

34.如权利要求27至29中任一项所述的方法，其中该血管内支架置入是药物洗脱支架置入。

35.如权利要求27至29中任一项所述的方法，其中该医学干预是血管成形术。

36.如权利要求27到29中任一项所述的方法，其中该医学干预是非血管支架置入。

37.如权利要求27到29中任一项所述的方法，其中该医学干预是食管支架置入、气管支架置入、输尿管支架置入或胆管支架置入。

38.如权利要求27至37中任一项所述的方法，其中至少一种非侵入性电神经刺激在该医学干预的6-24小时内进行。

39.如权利要求27至38中任一项所述的方法，其中该非侵入性电神经刺激是1、2、3、4或5个周期的神经刺激期，后跟随休止期。

40.如权利要求39所述的方法，其中该神经刺激期是高达1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25或30分钟的持续时间。

41.如权利要求40所述的方法，其中该休止期是1、2、3、4或5分钟的持续时间。

42.如权利要求39所述的方法，其中该非侵入性电神经刺激是1个周期的5分钟神经刺激时间，后跟随休止期。

43.如权利要求39所述的方法，其中该非侵入性电神经刺激是4或5个周期的5分钟神经刺激期，后跟随5分钟的休止期。

44.如权利要求27至43中任一项所述的方法，其中该受试者没有心绞痛。

45.如权利要求27至44中任一项所述的方法，其中该非侵入性电神经刺激经皮进行。

46.如权利要求27至45中任一项所述的方法，其中该非侵入性电神经刺激在臂或腿上进行。

47.如权利要求27至46中任一项所述的方法，进一步包括向该受试者给予抗血小板剂。

48.如权利要求27至46中任一项所述的方法，进一步包括向该受试者给予抗炎剂。

49.用于增强身体活动能力的方法，包括

在身体活动之前于患有心血管病症的受试者上进行远端局部缺血预调节方案以增强这种身体活动的活动能力。

50.用于增强身体活动能力的方法，包括

在健康的受试者上在最大身体活动之前进行非侵入性电神经刺激。

51.如权利要求49或50所述的方法，其中该非侵入性电神经刺激在该身体活动之前24小时内进行。

52.如权利要求49或50所述的方法，其中该非侵入性电神经刺激在该身体活动之前2小时内进行。

53.如权利要求49或50所述的方法，其中该非侵入性电神经刺激在该身体活动之前20分钟内进行。

54.如权利要求49至53中任一项所述的方法，其中非侵入性电神经刺激包括1、2、3、4或5个周期的神经刺激期，后跟随休止期。

55.如权利要求54所述的方法，其中该神经刺激期是高达1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25或30分钟的持续时间。

56.如权利要求54或55所述的方法，其中该休止期是1、2、3、4或5分钟的持续时间。

57.如权利要求54所述的方法，其中该非侵入性电神经刺激是1个周期的5分钟神经刺激期，后跟随休止期。

58.如权利要求54所述的方法，其中该非侵入性电神经刺激是4或5个周期的5分钟神经刺激期，后跟随5分钟的休止期。

59.如权利要求50至58中任一项所述的方法，其中该健康的受试者是人类。

60.如权利要求50至59中任一项所述的方法，其中该健康的受试者没有心绞痛。

61.如权利要求49至60中任一项所述的方法，其中该非侵入性电神经刺激经皮进行。

62.如权利要求49至61中任一项所述的方法，其中该非侵入性电神经刺激在臂或腿上进行。

63.如权利要求50至62中任一项所述的方法，其中该方法引起了约1.5％的最大身体活动的改进。

64.如权利要求49以及51至63中任一项所述的方法，其中该心血管病症不是心绞痛。

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