CN103435601B - 一类多靶点黄酮-喹啉酮型化合物及其制法和用途 - Google Patents
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Abstract
一类多靶点的黄酮-喹啉酮型化合物，它们具有如下结构通式：
Description
技术领域
本发明涉及一类多靶点的黄酮-喹啉酮型化合物的制法以及它们在制备抗菌药物中的应用。
技术背景
耐药细菌的迅速蔓延，使细菌性感染疾病的治疗越来越难。临床研究表明细菌抗药性对几乎所有抗菌药物都构成了威胁，20世纪80年代后期至90年代，革兰氏阴性杆菌如肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌产生的超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)和诱导性β-内酰胺酶(AmpC酶)可水解包括氧亚氨基类(头抱他啶、头抱曲松、头抱噻肟、氨曲南等)在内的大多数β-内酰胺类抗菌药。多数产ESBLs的菌株为多重耐药株，对氟喹诺酮类药物也具有耐药性。据相关报道氟喹诺酮类药物对肠球菌属、克雷伯氏菌属、大肠埃氏菌、肺炎链球菌等均出现了不同程度的耐药性，同时不同品种间有很高程度的交叉耐药性。
靶点突变是细菌对某种药物产生耐药性的主要途径，单靶点突变的几率是10-7-10-9之间，这一发现表明，若某一药物能作用于多个靶点，那么细菌需用同时在这几个靶点发生突变，才有可能通过靶点突变的途径对这一药物产生耐药性，然而几个靶点同时突变的几率几乎为零，因此多靶点药物是对抗耐药菌有力的武器。基于这一思路，本发明利用骨架迁越原理与计算机辅助药物设计的方法，设计并合成出了既能作用于DNA旋转酶（II型拓扑异构酶），又能抑制外排泵的外排作用的黄酮-喹啉酮型化合物，它们既能阻断细菌DNA的复制，又能提高其在细胞内的浓度，从而提高了对耐药菌的抗菌效果，目前尚无以DNA旋转酶和外排泵为靶点的双靶点抗菌化合物出现。实验表明，这些结构新颖的抗菌化合物不仅抗耐药菌效果突出而且安全性好。
发明内容
本发明的目的在于设计了一系列多靶点的黄酮-喹啉酮型化合物，在深入研究构效关系的基础上，发现了活性更高、毒副作用更低的新型抗菌药物，并提供了黄酮-喹啉酮型化合物的制法。
本发明的技术方案如下:
一类多靶点的黄酮-喹啉酮型化合物，它们具有如下结构通式：
式I中：X、R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义取自下列各组之任一组：
（1）X=CH，R2=R3=R4=R5=H，R1=CH2CH3，
（2）X=CH，R2=R3=R4=R5=H，R1=4-氟苯基，
（3）X=CH，R2=R3=R5=H，R4=CH3，R1=CH2CH3，
（4）X=CH，R2=R3=R4=R5=H，R1=环丙基，
（5）X=N，R2=R3=R4=R5=H，R1=CH2CH3，
（6）X=CH，R2=NH2，R3=F，R4=R5=CH3，R1=环丙基，
一种制备上述多靶点的黄酮-喹啉酮型化合物的方法，它包括下列步骤：
步骤1：将黄酮溶于DMSO中，在室温下加入1,2-二溴乙烷和K2CO3升温至40-60℃之间反应10-15h，物质的量之比：黄酮:1,2-二溴乙烷:K2CO3=1:(10-40):(2-5)，反应完毕，加入水，有沉淀析出抽滤,若无沉淀析出的，经乙酸乙酯稀释，水洗，有机层用饱和食盐水洗至中性，干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为1:2-1:6，得到1-溴-2-R6氧基乙烷（II）；
步骤2：将1-溴-2-R6氧基乙烷（II），DMAP，KI和1-R1-3-羧基-5-R2-6-氟-7-(3-R3-4-R4哌嗪-1-基)-8-X-4-喹啉酮（III）溶于DMSO中，物质量之比为：II:DMAP:KI:III=1:(2-4):(0.5-1.5):(1-4)，60℃反应24-36h，反应完毕后，加水，固体析出，柱层析，洗脱剂为含0.3%醋酸的氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为19:1-8:1，得产物黄酮-喹啉酮型化合物（Ⅰ）；其中所述的X、R1、R2、R3、R4、R5和R6的定义与上述的定义相同。
本发明所述的多靶点的黄酮-喹啉酮型化合物对多种病菌有较好的抑制和杀灭作用，其中有些比阳性对照青霉素G、片那霉素和酮康唑有更高抑菌活性。因此可以用于制备抗感染药物。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施例1:7-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,4′-二羟基黄酮（11）的制备
步骤1：将270mg（1mmol）的芹菜素溶于10mL DMF，使之完全溶解后加入552mg K2CO3和3.4mL1,2-二溴乙烷，在油浴中逐步升温至60℃加热反应，TLC跟踪至反应完，约12h。加入30mL去离子水有沉淀析出，抽滤得淡黄色固体。经过硅胶柱层析纯化，洗脱剂的体积比为：石油醚:乙酸乙酯=2.2:1，得到淡黄色7-溴乙氧基-5,4′-二羟基黄酮155.4mg，产率为41.2%。
步骤2：将100mg（0.24mmol）7-溴乙氧基-5,4′-二羟基黄酮、0.48mmol诺氟沙星和99.5mg（0.72mmol）4-二甲氨基吡啶（DMAP）溶于3mL DMSO，调节PH=8，加入少量KI，在油浴中逐步升温至60℃加热反应，TLC跟踪至反应完，约96h。加入30mL去离子水有沉淀析出，抽滤得粗产物。柱层析纯化，洗脱剂为含0.3%的醋酸的氯仿-甲醇，体积比为：氯仿:甲醇=15:1，得白色固体粉末56mg目标产物11，产率45.5%，熔程：248-252℃。
按实施例1相似的方法，用不同的取代形式的黄酮和喹啉酮为原料，合成了表1所列的多靶点的黄酮-喹啉酮型系列化合物1-96。
表1通式I中黄酮-喹啉酮型化合物各R基团
注:初始原料均购于aldrich公司
实施例2：化合物的抗菌活性
将细菌悬浮在MH培养基中，分散浓度大约为105cfu﹒mL-1，将菌液加到96孔板上（每孔加菌液100μL），以培养基为空白对照，以DMSO代替受试物作为阴性对照，革兰氏阳性细菌以青霉素G为阳性对照，革兰氏阴性细菌以卡那霉素为阳性对照，真菌以酮康唑为阳性对照。将受试物溶于DMSO中分别配成1600、800、400、200、100、50μg﹒mL-1溶液（对于MIC50小于5μg﹒mL-1的，进行一步实验时，配制的浓度梯度为100、50、25、12.5、6.25μg﹒mL-1），以每孔11μL的量加入到96孔板上，每个浓度梯度做四个平行实验。将96孔板放入37℃的培养箱中培养24h（真菌在28℃的培养48h），然后每孔加入25μL每mL含4mg MTT的PBS，再在同样条件下培养4h，每孔加入100μL SDS裂解液（95mL三蒸水+10g SDS+5mL异丙醇+0.1mL浓盐酸）后培养12h。用酶标仪于570nm下测定OD值，百分抑制率按下式计算：
活性的高低以半抑制率MIC50来表示，MIC50越小，此化合物的活性越高，结果见表2。
实施例3：细胞对化合物的外排率
将金黄色葡萄球菌接种于液体培养基中，培养至OD值（600nm）达到0.6，菌液于6000×g下离心5min，并用20mM的羟乙基哌嗪乙硫磺酸缓冲溶液（HEPES，pH7.0）洗涤3次，将细胞再次悬浮于上述HEPES缓冲溶液中，控制细胞浓度在40mg/mL左右，加入被测化合物，化合物浓度为10μg/mL，在37℃下培养5min，取1mL，并用等量的经冰水冷却过的HEPES缓冲溶液稀释，于4℃和16000×g下离心2min，接着用2mL经冰水冷却过的HEPES缓冲溶液洗涤。将所得的细胞悬浮于1mL100mM的甘氨酸-盐酸缓冲溶液中（pH3.0），在室温下激烈搅拌4h，在室温和16000×g下离心5min，取上清用荧光分光光度计进行测定，根据标准曲线计算出被测化合物在细胞中的累积量（ng/mg）。其他条件不变，用加入100μM羰基氰化物间氯苯腙时，所得的累积量作为对照，按下式计算细菌对被测化合物的外排率：
外排率越低，化合物对外排泵的抑制越好，结果见表2。
实施例4：化合物的DNA旋转酶抑制活性
在DNA超螺旋实验中，测定化合物对DNA促旋酶活性的影响。具体如下：先配制好5×DNA促旋酶反应缓冲溶液，它由如下组分组成35mM Tris-HCl，24mM KCl，4mM MgCl2，2mM DTT，1.75mM ATP，5mM spermidine，0.1mg/ml BSA和6.5%甘油（pH7.5）。将4μL的5×DNA促旋酶反应缓冲溶液加入到11.3μL的水中，然后加入2μL松弛型DNA，再加入不同2μL不同浓度的受试化合物和0.7μLDNA促旋酶（5U/μL），37°C条件下反应1小时。加20μL氯仿-异戊醇（24/1）和20μL终止缓冲液终止反应，终止液的组成如下：40%蔗糖，100mM Tris.HCl（pH7.5），1mM EDTA，0.5mg/ml溴酚蓝。然后用1%的琼脂糖电泳，50V电压，电泳3小时，溴化乙锭（EB）染色，凝胶成像仪成像。IC50是指当受试化合物对酶活性抑制为50%时，受试化合物的浓度，结果见表2。
表2多靶点的黄酮-喹啉酮型化合物外排率（%）和DNA旋转酶抑制活性（IC50），以及抗菌活性（MIC50）
结果表明：化合物3、13、14、26、38、39、48、62、63、76、78、85、86、93、95、96对表皮葡萄球菌表现出优良的抗菌活性；化合物3、13、14、19、26、29、39、48、62、67、75、83、86、88、95对肺炎克雷伯菌表现出优良的抗菌活性；化合物3、13、14、26、33、39、48、50、62、68、77、82、86、90、95对新型隐球菌表现出优良的抗菌活性。化合物3、13、14、26、39、48、62、76、85、93、95、96不仅有较好的抗菌活性而且对DNA促旋酶和外排泵均起到了有效的抑制作用，证明是多靶点抗菌化合物。
本发明的上述实施例表明：在合成的多靶点的黄酮-喹啉酮型系列化合物中，一部分的抗菌作用高于阳性对照卡拉霉素、青霉素G和酮康唑，对大鼠的急毒实验表明，化合物3、13、14、26、39、48、62、86、95的剂量达到5g/kg（此剂量为药典规定的无毒剂量）时，没有发现大鼠有中毒迹象，因此在正常剂量下，它们作为药物应用是安全的。
化合物1-96的熔点、质谱及氢谱数据
7-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3,5,3′,4′,5′-五羟基黄酮（1）
Mp212-213℃；EIMS m/z：663[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.42（t，3H），2.12（t，2H），3.03（t，8H），4.07（t，2H），4.25-4.31（m，2H），5.34（s，4H），6.04（s，1H），6.25（d，2H），6.34-6.39（m，2H）7.12（s，1H），9.07（s，1H），12.12（s，1H），15.22（s，1H）。
7-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3,5,4′-三羟基黄酮（2）
Mp211-215℃；EIMS m/z：631[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.44（t，3H），2.44（t，2H），3.43（t，8H），4.11（t，2H），4.32-4.40（m，2H），5.35（s，2H），6.03（s，1H），6.27（d，1H）6.53（dd，2H），6.65（d，1H），7.02（s，1H），7.32（dd，2H），9.01（s，1H），12.22（s，1H），15.12（s，1H）。
7-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3,5,3′,4′-四羟基黄酮（3）
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7-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,4′-二羟基异黄酮（4）
Mp214-216℃；EIMS m/z：615[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.42（t，3H），2.41（t，2H），3.13（t，8H），4.01（t，2H），4.15-4.18（m，2H），5.35（s，1H），6.02（s，1H），6.17（d，1H），6.23（dd，2H），6.48（d，1H），6.73（dd，2H），6.85（s，1H），7.03（s，1H），9.01（s，1H），11.99（s，1H），15.24（s，1H）。
7-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4′-羟基异黄酮（5）
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7-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,3′,4′-三羟基黄酮（6）
Mp244-246℃；EIMS m/z：631[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.44（t，3H），2.32（t，2H），3.03（t，8H），4.01（t，2H），4.22（t，2H），5.32（s，2H），6.01（s，1H），6.22（d，1H），6.44-6.53（m，2H），6.99-7.07（m，3H），7.23（s，1H），9.01（s，1H）12.11（s，1H），15.07（s，1H）。
7-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3,3′,4′-三羟基黄酮（7）
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7-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,6-二羟基黄酮（8）
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7-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,3′-二羟基-4′-甲氧基黄酮（9）
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7-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5-羟基黄酮（10）
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7-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,4′-二羟基黄酮（11）
Mp248-252℃；EIMS m/z：615[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.41（t，3H），2.43（t，2H），2.99（t，8H），4.01（t，2H），4.27-4.36（m，2H），5.35（s，1H），6.03（s，1H），6.22（d，1H），6.42-4.67（m，4H），6.53（dd，2H），7.03（s，1H），8.96（s，1H），12.22（s，1H），15.11（s，1H）。
7-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4′-甲氧基异黄酮（12）
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7-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-羟基二氢黄酮（13）
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7-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,4′-二羟基二氢黄酮（14）
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7-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,3′-二羟基-3′-甲氧基二氢黄酮（15）
Mp169-171℃；EIMS m/z：647[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.41（t，3H），2.38（t，2H），3.20（t，8H），3.65（d，2H），4.01（s，3H），4.07（t，2H），4.33-4.41（m，2H），5.34（s，2H），5.65（t，1H），6.02（s，1H），6.26（s，1H），6.37（s，1H），6.80（d，1H），6.96（d，1H），7.03（d，1H），9.13（s，1H），12.20（s，1H），15.18（s，1H）。
7-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,3′,4′,5′,3″-五羟基二氢黄酮（16）
Mp199-201℃；EIMS m/z：665[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.43（t，3H），2.42（t，2H），3.23（t，8H），3.99（s，1H），4.09（t，2H），4.33-4.41（m，2H），5.34（s，4H），5.69-5.74（m，2H），6.04（s，1H），6.23（s，1H），6.34（s，1H），6.57（dd，2H），9.02（s，1H），12.15（s，1H），15.13（s，1H）。
7-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3,5,3′,4′,5′-五羟基黄酮（17）
Mp231-233℃；EIMS m/z：729[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.45（t，2H），3.13（t，8H），3.98（t，2H），5.35（s，4H），6.01（s，1H），6.28（d，2H），6.39-6.45（m，2H），6.46（dd，2H），6.87（dd，2H），7.17（s，1H），9.04（s，1H），11.97（s，1H），15.23（s，1H）。
7-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3,5,4′-三羟基黄酮（18）
Mp235-237℃；EIMS m/z：697[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.33（t，2H），3.01（t，8H），4.11（t，2H），5.34（s，2H），6.01（s，1H），6.22（d，1H），6.34-6.42（m，4H），6.55（d，1H），6.78（dd，2H），7.02（s，1H），7.22（dd，2H），9.00（s，1H），12.11（s，1H），15.21（s，1H）。
7-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3,5,3′,4′-四羟基黄酮（19）
Mp237-239℃；EIMS m/z：713[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.21（t，2H），3.03（t，8H），4.12（t，2H），5.35（s，3H），6.01（s，1H），6.21-6.25（m，2H），6.43（dd，2H），6.72（dd，2H），6.95-7.03（m，3H），7.21（s，1H），8.89（s，1H），12.13（s，1H），15.22（s，1H）。
7-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,4′-二羟异基黄酮（20）
Mp243-246℃；EIMS m/z：681[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.33（t，2H），2.98（t，8H），4.10（t，2H），5.31（s，1H），6.03（s，1H），6.16（d，1H），6.31（dd，2H），6.47-6.52（m，5H），6.64（dd，2H），7.02（s，1H），7.21（s，1H），9.11（s，1H），12.03（s，1H），15.12（s，1H）。
7-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4′-羟基异黄酮（21）
Mp219-222℃；EIMS m/z：665[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.37（t，2H），3.24（t，8H），4.11（t，2H），5.23（s，1H），6.01（s，1H），6.43-6.51（m，5H），6.67（dd，2H），6.83（d，1H），7.01（s，1H），7.21（dd，2H），7.33（s，1H），7.61（s，1H），9.05（s，1H），15.31（s，1H）。
7-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,3′,4′-三羟基黄酮（22）
Mp290-292℃；EIMS m/z：697[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.33（t，2H），3.13（t，8H），4.11（t，2H），5.34（s，2H），6.07（s，1H），6.25（d，1H），6.45-6.53（m，3H），6.77（dd，2H），7.04-7.11（m，4H），7.23（s，1H），9.01（s，1H），12.21（s，1H），15.31（s，1H）。
7-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3,3′,4′-三羟基黄酮（23）
Mp282-284℃；EIMS m/z：697[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.47（t，2H），3.16（t，8H），4.11（t，2H），5.27（s，3H），6.03（s，1H），6.19（dd，2H），6.31-6.37（m，3H），6.49-6.57（m，4H），6.98（s，1H），7.15（d，1H），9.07（s，1H），15.19（s，1H）。
7-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,6-二羟基黄酮（24）
Mp205-210℃；EIMS m/z：681[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.27（t，2H），3.17（t，8H），4.12（t，2H），5.32（s，1H），6.01（s，1H），6.21（s，1H），6.67-6.71（m，5H），6.97（s，1H），7.04-7.12（m，5H），9.11（s，1H），12.13（s，1H），15.16（s，1H）。
7-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,3′-二羟基-4′-甲氧基黄酮（25）
Mp279-282℃；EIMS m/z：711[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.45（t，2H），3.08（t，8H），3.74（s，3H），4.14（t，2H），5.32（s，1H），6.11（s，1H），6.32（dd，2H），6.43（d，1H），6.67-6.86（m，5H），7.01（dd，2H），7.12（s，1H），9.04（s，1H），12.01（s，1H），15.15（s，1H）。
7-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5-羟基黄酮（26）
Mp217-219℃；EIMS m/z：665[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.52（t，2H），3.04（t，8H），4.11（t，2H），6.07（s，1H），6.28（d，1H），6.37（dd，2H），6.52（d，1H），6.67-6.76（m，4H），6.88（s，1H），7.03（dd，2H），7.17（dd，2H），9.01（s，1H），12.19（s，1H），14.97（s，1H）。
7-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,4′-二羟基黄酮（27）
Mp233-235℃；EIMS m/z：681[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.57（t，2H），3.13（t，8H），4.11（t，2H），5.31（s，1H），6.08（s，1H），6.33（d，1H），6.47-6.56（m，6H），6.77（dd，2H），6.94（dd，2H），7.12（s，1H），9.03（s，1H），12.22（s，1H），15.33（s，1H）。
7-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4′-甲氧基异黄酮（28）
Mp282-284℃；EIMS m/z：679[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.43（t，2H），3.17（t，8H），3.79（s，3H），4.11（t，2H），6.01（s，1H），6.23（dd，2H），6.37（dd，1H），6.53-6.61（m，5H），6.83（d，1H），7.02（s，1H），7.21（dd，2H），7.37（s，1H），9.04（s，1H），15.31（s，1H）。
7-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-羟基二氢黄酮（29）
Mp223-225℃；EIMS m/z：667[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.33（t，2H），3.25（t，8H），3.65（d，2H），4.11（t，2H），5.34（s，1H），5.64（t，1H），6.23-6.30（m，2H），6.45（dd，2H），6.70（dd，2H），7.12（s，1H），7.20（dd，2H），7.27（dd，2H），7.90（d，1H），9.11（s，1H），12.14（s，1H），15.25（s，1H）。
7-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,4′-二羟基二氢黄酮（30）
Mp143-145℃；EIMS m/z：683[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.34（t，2H），3.21（t，8H），3.65（d，2H），4.16（t，2H），5.33（s，2H），5.67（t，1H），6.26（s，1H），6.37（s，1H），6.75（dd，2H），6.79（dd，2H），7.02（s，1H），7.22（dd，2H），9.10（s，1H），7.27（dd，2H），12.21（s，1H），15.24（s，1H）。
7-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,3′-二羟基-3′-甲氧基二氢黄酮（31）
Mp169-171℃；EIMS m/z：713[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.31（t，2H），3.01（t，8H），3.65（d，2H），4.03（s，3H），4.11（t，2H），5.34（s，2H），5.67（t，1H），6.26（s，1H），6.37（s，1H），6.73（dd，2H），6.80（d，1H），6.91（d，1H），7.05（d，1H），7.13（s，1H），7.25（dd，2H），9.04（s，1H），12.07（s，1H），15.19（s，1H）。
7-(2-(4-(1-(4-氟苯基)-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,3′,4′,5′,3″-五羟基二氢黄酮（32）
Mp158-160℃；EIMS m/z：731[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：2.39（t，2H），3.29（t，8H），3.95（s，1H），4.12（t，2H），5.34（s，4H），5.69-5.74（m，2H），6.26（s，1H），6.33（s，1H），6.54（dd，2H），6.73（dd，2H），7.12（s，1H），7.24（dd，2H），9.07（s，1H），12.16（s，1H），15.17（s，1H）。
7-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3,5,3′,4′,5′-五羟基黄酮（33）
Mp239-241℃；EIMS m/z：695[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.21-1.24（m，6H），2.43（t，2H），2.89-2.97（m，7H）4.01（t，2H），4.19-4.26（m，2H），5.36（s，4H），6.31（d，2H），6.43-6.47（m，2H），7.01（s，1H），9.03（s，1H），12.11（s，1H），15.14（s，1H）。
7-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3,5,4′-三羟基黄酮（34）
Mp252-255℃；EIMS m/z：663[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.01（d，3H），1.42（t，3H），2.31（t，2H），2.96-3.03（m，7H），4.09（t，2H），4.32-4.41（m，2H），5.33（s，2H），6.24（d，1H），6.43（dd，2H），6.67（d，1H），6.94（s，1H），7.22（dd，2H），9.06（s，1H），12.07（s，1H），15.23（s，1H）。
7-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3,5,3′,4′-四羟基黄酮（35）
Mp208-210℃；EIMS m/z：679[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.38-1.42（m，6H），2.14（t，2H），2.79-2.84（m，4H），3.11-3.20（m，3H），4.03（t，2H），4.23-4.41（m，2H），5.44（s，3H），6.27（d，1H），6.72-6.75（m，2H），6.86（d，1H），7.01（dd，1H），7.13（s，1H），9.01（s，1H），12.01（s，1H），15.21（s，1H）。
7-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,4′-二羟异基黄酮（36）
Mp199-201℃；EIMS m/z：647[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.12（d，3H），1.42（t，3H），2.32（t，2H），2.99-3.08（m，7H），3.99（t，2H），4.25-4.36（m，2H），5.24（s，1H），6.13（d，1H），6.27（dd，2H），6.68（s，1H），7.13-7.19（m，3H），7.23（s，1H），8.72（s，1H），11.79（s，1H），15.22（s，1H）。7-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4′-羟基异黄酮（37）
Mp283-285℃；EIMS m/z：631[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.31-1.37（m，6H），2.24（t，2H），2.88-2.97（m，3H），3.01-3.10（m，4H），4.02（t，2H），4.33-4.46（m，2H），5.34（s，1H），6.25（dd，2H），6.37（dd，1H），6.86（s，1H），6.98（d，1H）7.06（dd，2H），7.21（s，1H），7.43（s，1H），9.03（s，1H），15.11（s，1H）。
7-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,3′,4′-三羟基黄酮（38）
Mp273-275℃；EIMS m/z：663[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.01（d，3H），1.41（t，3H），2.23（t，2H），2.97-3.06（m，7H），4.11（t，2H），4.25-4.36（m，2H），5.32（s，2H），6.16（d，1H），6.43-6.51（m，2H），6.69-6.76（m，2H），7.07（s，1H），7.21（s，1H），9.04（s，1H），11.99（s，1H），15.22（s，1H）。
7-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3,3′,4′-三羟基黄酮（39）
Mp213-215℃；EIMS m/z：663[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.01（d，3H），1.37（t，3H），2.37（t，2H）2.89-2.98（m，7H），4.07（t，2H），4.21-4.32（m，2H），5.35（s，3H），6.29-6.37（m，2H），6.56-6.63（m，3H），6.87（s，1H），7.11（d，1H），8.97（s，1H），15.18（s，1H）。
7-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,6-二羟基黄酮（40）
Mp262-264℃；EIMS m/z：647[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.22（d，3H），1.41（t，3H），2.37（t，2H），2.97-3.16（m，7H），4.02（t，2H），4.18-4.25（m，2H），5.31（s，1H），6.17（s，1H），6.34-6.42（m，3H），6.77-6.86（m，2H），6.97（s，1H），7.15（s，1H），8.99（s，1H），12.32（s，1H），14.96（s，1H）。
7-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,3′-二羟基-4′-甲氧基黄酮（41）
Mp271-273℃；EIMS m/z：677[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.12（d，3H），1.43（t，3H），2.54（t，2H），3.02-3.11（m，7H），3.67（s，3H），4.03（t，2H），4.32-4.44（m，2H），5.31（s，1H），6.12（d，1H），6.34-6.42（m，4H），6.67（dd，1H），7.02（s，1H），9.07（s，1H），12.11（s，1H），15.21（s，1H）。
7-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5-羟基黄酮（42）
Mp281-283℃；EIMS m/z：631[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.11（d，3H），1.42（t，3H），2.44（t，2H），2.99-3.08（m，7H），4.01（t，2H），4.32（m，2H），6.12（d，1H），6.25-6.31（m，2H），6.52-6.61（m，3H），6.73（dd，2H）7.02（s，1H），9.05（s，1H），12.11（s，1H），15.14（s，1H）。
7-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,4′-二羟基黄酮（43）
Mp291-293℃；EIMS m/z：647[M+]；H NMR（DMSO-d6）δppm：1.17（d，3H），1.32（t，3H），2.44（t，2H），3.03-3.12（m，7H），4.07（t，2H），4.41-4.55（m，2H），5.33（s，1H），6.24（d，1H），6.37-6.46（m，4H），6.67（dd，2H），7.03（s，1H），9.11（s，1H），12.33（s，1H），15.21（s，1H）。
7-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4′-甲氧基异黄酮（44）
Mp270-273℃；EIMS m/z：645[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.13（d，3H），1.41（t，3H），2.49（t，2H），2.98-3.07（m，7H），3.77（s，3H），4.11（t，2H），4.33-4.45（m，2H），6.47（dd，1H），6.63-6.71（m，3H），6.89（s，1H），7.15（dd，2H），7.29（d，1H），741（s，1H），9.09（s，1H），15.22（s，1H）。
7-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-羟基二氢黄酮（45）
Mp218-220℃；EIMS m/z：633[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.21-1.29（m，6H），2.53（t，2H），2.88-2.95（m，7H），3.62（d，2H），4.04（t，2H），4.19-4.26（m，2H），5.33（s，1H），5.63（t，1H），6.26-6.34（m，2H），6.75（dd，2H），7.06（s，1H），7.22（dd，2H），7.90（d，1H），9.03（s，1H），15.14（s，1H）。
7-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,4′-二羟基二氢黄酮（46）
Mp149-151℃；EIMS m/z：649[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.21-1.24（m，6H），2.48（t，2H），2.82-2.93（m，7H），3.65（d，2H），4.05（t，2H），4.14-4.21（m，2H），5.34（s，2H），5.67（t，1H），6.26（s，1H），6.36（s，1H），6.75（dd，2H），7.07（s，1H），7.27（dd，2H），9.06（s，1H），15.15（s，1H）。
7-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,3′-二羟基-3′-甲氧基二氢黄酮（47）
Mp191-193℃；EIMS m/z：679[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.20-1.29（m，6H），2.45（t，2H），2.89-2.96（m，7H），3.65（d，2H），4.06（t，2H），4.09（s，3H），4.19-4.24（m，2H），5.34（s，2H），5.67（t，1H），6.26（s，1H），6.37（s，1H），6.80（d，1H），6.96（d，1H），7.08（d，1H），7.14（s，1H），9.11（s，1H），15.17（s，1H）。
7-(2-(2-甲基-4-(1-乙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,3′,4′,5′,3″-五羟基二氢黄酮（48）
Mp153-155℃；EIMS m/z：697[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.28-1.37（m，6H），2.44（t，2H），2.89-2.99（m，7H），3.98（s，1H），4.11（t，2H），4.14-4.25（m，2H），5.34（s，4H），5.69-5.74（m，2H），6.26（s，1H），6.37（s，1H），6.57（dd，2H），7.12（s，1H），9.21（s，1H），15.17（s，1H）。
7-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3,5,3′,4′,5′-五羟基黄酮（49）
Mp209-212℃；EIMS m/z：675[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.17-1.21（m，4H），2.27（t，2H），3.11（t，8H），4.11-4.14（m，3H），5.43（s，4H），6.02（s，1H），6.23（d，2H），6.33-6.35（m，2H），6.77（s，1H），8.97（s，1H），12.07（s，1H），15.22（s，1H）。
7-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3,5,4′-三羟基黄酮（50）
Mp292-295℃；EIMS m/z：643[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.23-1.31（m，4H），2.23（t，2H），3.01（t，8H），4.07-4.12（m，3H），5.22（s，2H），6.07（s，1H），6.27（d，1H），6.44（dd，2H），6.67（d，1H），6.98（s，1H），7.23（dd，2H），8.97（s，1H），12.11（s，1H），15.22（s，1H）。
7-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3,5,3′,4′-四羟基黄酮（51）
Mp236-239℃；EIMS m/z：659[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.34-1.39（m，4H），2.47（t，2H），2.98（t，8H），4.03-4.11（m，3H），5.35（s，3H），6.02（s，1H），6.27（d，1H），6.54-6.61（m，2H），6.84（d，1H），7.05（dd，1H），7.22（s，1H），9.01（s，1H），12.21（s，1H），15.11（s，1H）。
7-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,4′-二羟异基黄酮（52）
Mp277-280℃；EIMS m/z：627[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.08-1.13（m，4H），2.33（t，2H），3.15（t，8H），4.01-4.14（m，3H），5.21（s，1H），6.02（s，1H），6.21（d，1H），6.44（dd，2H），6.72（d，1H），6.99（s，1H），7.23（dd，2H），7.45（s，1H），8.77（s，1H），12.03（s，1H），15.09（s，1H）。
7-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4′-羟基异黄酮（53）
Mp275-277℃；EIMS m/z：611[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.21-1.29（m，4H），2.31（t，2H），3.22（t，8H），4.07-4.16（m，3H），5.43（s，1H），6.05（s，1H），6.23（dd，2H），6.33（dd，1H），6.52（d，1H），6.76-6.83（m，2H），7.05（dd，2H），7.19（s，1H），8.93（s，1H），15.21（s，1H）。
7-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,3′,4′-三羟基黄酮（54）
Mp207-209℃；EIMS m/z：643[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.29-1.34（m，4H），2.55（t，2H），2.97（t，8H），4.11-4.18（m，3H），5.32（s，2H），6.03（s，1H），6.16（d，1H），6.31-6.39（m，2H），6.67-6.74（m，2H），6.87（dd，1H），7.01（s，1H），8.92（s，1H），12.01（s，1H），15.14（s，1H）。
7-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3,3′,4′-三羟基黄酮（55）
Mp241-243℃；EIMS m/z：643[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.29-1.34（m，4H），2.57（t，2H），3.14（t，8H），4.09-4.17（m，3H），5.34（s，3H），6.02（s，1H），6.17-6.25（m，2H），6.34-6.41（m，3H），7.01-7.08（m，2H），9.03（s，1H），15.27（s，1H）。
7-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,6-二羟基黄酮（56）
Mp253-255℃；EIMS m/z：613[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.22-1.31（m，4H），2.44（t，2H），3.13（t，8H），4.12-4.16（m，3H），5.31（s，1H），6.01（s，1H），6.17（s，1H），6.34（s，1H），6.73-6.81（m，3H），6.95-6.72（m，2H），7.04（s，1H），8.93（s，1H），12.11（s，1H），15.14（s，1H）。
7-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,3′-二羟基-4′-甲氧基黄酮（57）
Mp234-236℃；EIMS m/z：657[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.27-1.35（m，4H），2.64（t，2H），3.05（t，8H），3.65（s，3H）4.08-4.15（m，3H），5.34（s，1H），6.03（s，1H），6.23（d，1H），6.43-6.52（m，4H），6.68（dd，1H），7.04（s，1H），9.13（s，1H），12.13（s，1H），15.09（s，1H）。
7-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5-羟基黄酮（58）
Mp289-292℃；EIMS m/z：611[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.33-1.41（m，4H），2.48（t，2H），3.12（t，8H），4.07-4.15（m，3H），6.02（s，1H），6.17（d，1H），6.31-6.37（m，2H），6.79-6.85（m，3H），6.97（s，1H），7.11（dd，2H），9.01（s，1H），12.13（s，1H），15.17（s，1H）。
7-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,4′-二羟基黄酮（59）
Mp267-270℃；EIMS m/z：627[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.27-1.35（m，4H），2.37（t，2H），3.31（t，8H），4.10-4.19（m，3H），5.34（s，1H），6.08（s，1H），6.27（d，1H），6.43-6.52（m，4H），6.77（s，1H），6.97（dd，2H），8.99（s，1H），12.20（s，1H），15.12（s，1H）。
7-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4′-甲氧基异黄酮（60）
Mp243-246℃；EIMS m/z：625[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.21-1.29（m，4H），2.48（t，2H），3.17（t，8H），3.73（s，3H），4.07-4.16（m，3H），6.04（s，1H），6.31（d，1H），6.53（dd，2H），6.67（d，1H），6.89-6.94（m，2H），7.14（dd，2H），7.43（s，1H），9.04（s，1H），15.21（s，1H）。
7-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-羟基二氢黄酮（61）
Mp185-187℃；EIMS m/z：627[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.24-1.38（m，4H），2.27（t，2H），3.25（t，8H），3.68（d，2H），4.07-4.14（m，3H），5.34（s，1H），5.67（t，1H），6.07（s，1H），6.26-6.32（m，2H），6.75（dd，2H），7.27（dd，2H），7.90（d，1H），8.91（s，1H），12.20（s，1H），15.12（s，1H）。
7-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,4′-二羟基二氢黄酮（62）
Mp168-170℃；EIMS m/z：630[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.18（s，2H），1.31（dd，2H），1.96（s，2H），2.74（d，4H），2.79（t，2H），3.33-3.42（m，4H），3.82（t，1H），4.20（t，2H），5.50（dd，1H），6.13（dd，2H），6.80（d，2H），7.33（d，2H），7.57（d，1H），7.92（d，1H），8.67（s，1H），9.64（s，1H），12.02（s，1H），15.29（s，1H）。
7-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,3′-二羟基-3′-甲氧基二氢黄酮（63）
Mp161-163℃；EIMS m/z：659[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.29-1.37（m，4H），2.25（t，2H），3.03（t，8H），3.65（d，2H），4.07-4.14（m，3H），4.22（m，3H），5.34（s，2H），5.67（t，1H），6.05（s，1H），6.26（s，1H），6.37（s，1H），6.80（d，1H），6.91（d，1H），7.04（d，1H），8.96（s，1H），12.04（s，1H），15.20（s，1H）。
7-(2-(4-(1-环丙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,3′,4′,5′,3″-五羟基二氢黄酮（64）
Mp139-141℃；EIMS m/z：677[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.25-1.37（m，4H），2.21（t，2H），3.21（t，8H），3.95（s，1H），4.07-4.12（m，3H），5.34（s，4H），5.69-5.74（m，2H），6.03（s，1H），6.26（s，1H），6.37（s，1H），6.57（dd，2H），8.90（s，1H），12.13（s，1H），15.27（s，1H）。
7-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-8-杂氮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3,5,3′,4′,5′-五羟基黄酮（65）
Mp213-216℃；EIMS m/z：664[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.42（t，3H），2.21（t，2H），3.33（t，8H），4.05（t，2H），4.17-4.29（m，2H），5.25（s，4H），6.25（d，2H），6.31（d，1H），6.56（d，1H），6.98（s，1H），9.11（s，1H），11.99（s，1H），15.08（s，1H）。
7-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-8-杂氮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3,5,4′-三羟基黄酮（66）
Mp217-219℃；EIMS m/z：618[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.41（t，3H），2.31（t，2H），3.11（t，8H），4.01（t，2H），4.23-4.37（m，2H），5.33（s，2H），6.25（d，1H），6.56（dd，2H），6.72（d，1H），7.01（s，1H），7.22（dd，2H），9.08（s，1H），12.11（s，1H），15.21（s，1H）。
7-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-8-杂氮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3,5,3′,4′-四羟基黄酮（67）
Mp211-214℃；EIMS m/z：648[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.42（t，3H），2.44（t，2H），3.22（t，8H），4.11（t，2H），4.37-4.46（m，2H），5.34（s，3H），6.27（d，1H），6.33-6.41（m，2H），6.67（d，1H），6.81（d，1H），7.03（s，1H），9.01（s，1H），19.89（s，1H），15.13（s，1H）。
7-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-8-杂氮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,4′-二羟异基黄酮（68）
Mp223-225℃；EIMS m/z：616[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.41（t，3H），2.33（t，2H），3.23（t，8H），4.07（t，2H），4.25-4.34（m，2H），5.34（s，1H），6.03（s，1H），6.17（d，1H），6.33（dd，2H），6.51（d，1H），7.01（dd，2H），7.12（s，1H），9.07（s，1H），12.35（s，1H），15.11（s，1H）。
7-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-8-杂氮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4′-羟基异黄酮（69）
Mp288-290℃；EIMS m/z：600[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.23（t，3H），2.34（t，2H），3.02（t，8H），3.95（t，2H），4.21-4.33（m，2H），5.21（s，1H），6.22（dd，2H），6.34（dd，1H），6.45（d，1H），6.76-6.82（m，2H），7.14（dd，2H），7.25（s，1H），8.02（s，1H），15.14（s，1H）。
7-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-8-杂氮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,3′,4′-三羟基黄酮（70）
Mp237-240℃；EIMS m/z：632[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.43（t，3H），2.27（t，2H），3.02（t，8H），4.04（t，2H），4.17-4.28（m，2H），5.27（s，2H），6.21（d，1H），6.33-6.40（m，3H），6.88（dd，1H），7.01（s，1H）7.13（s，1H），9.08（s，1H），12.34（s，1H），15.25（s，1H）。
7-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-8-杂氮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3,3′,4′-三羟基黄酮（71）
Mp215-218℃；EIMS m/z：632[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.42（t，3H），2.47（t，2H），3.23（t，8H），4.01（t，2H），4.19（t，2H），5.41（s，3H），6.21-6.27（m，2H），6.57-6.66（m，3H），6.79（s，1H），7.21（d，1H），9.02（s，1H），15.21（s，1H）。
7-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-8-杂氮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,6-二羟基黄酮（72）
Mp267-269℃；EIMS m/z：616[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.42（t，3H），2.45（t，2H），3.12（t，8H），4.05（t，2H），4.31-4.41（m，2H），5.35（s，1H），6.13（s，1H），6.34-6.41（m，3H），6.57-6.66（m，2H），6.82（s，1H），7.18（s，1H），9.09（s，1H），12.17（s，1H），15.13（s，1H）。
7-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-8-杂氮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,3′-二羟基-4′-甲氧基黄酮（73）
Mp251-253℃；EIMS m/z：646[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.37（t，3H），2.42（t，2H），3.12（t，8H），3.67（s，3H），4.07（t，2H），4.23-4.35（m，2H），5.33（s，1H），6.22（d，1H），6.44-6.52（m，5H），7.10（s，1H），9.12（s，1H）12.14（s，1H），15.33（s，1H）。
7-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-8-杂氮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5-羟基黄酮（74）
Mp233-235℃；EIMS m/z：600[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.12（t，3H），2.51（t，2H），3.11（t，8H），4.07（t，2H），4.21-4.43（m，2H），6.22（d，1H），6.35-6.43（m，2H），6.68-6.76（m，3H），6.96（s，1H），7.15（dd，2H），9.03（s，1H），12.21（s，1H），15.22（s，1H）。
7-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-8-杂氮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,4′-二羟基黄酮（75）
Mp274-276℃；EIMS m/z：616[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.16（t，3H），2.57（t，2H），3.23（t，8H），4.03（t，2H），4.23-4.31（m，2H），5.34（s，1H），6.21（d，1H），6.44-6.52（m，4H），6.68（s，1H），7.11（dd，2H），9.21（s，1H），12.11（s，1H），15.07（s，1H）。
7-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-8-杂氮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4′-甲氧基异黄酮（76）
Mp252-254℃；EIMS m/z：614[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.16（t，3H），2.53（t，2H），3.16（t，8H），3.82（s，3H），4.09（t，2H），4.22-4.36（m，2H），6.22（dd，1H），6.37-6.45（m，2H），6.68（dd，2H），6.97（dd，2H），7.21（d，1H），7.33（s，1H），9.11（s，1H），15.17（s，1H）。
7-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-8-杂氮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-羟基二氢黄酮（77）
Mp115-116℃；EIMS m/z：602[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.44（t，3H），2.29（t，2H），3.31（t，8H），3.65（d，2H），4.05（t，2H），4.17-4.29（m，2H），5.34（s，1H），5.67（t，1H），6.26-6.32（m，2H），6.75（dd，2H），7.27（dd，2H），7.90（d，1H），9.15（s，1H），11.91（s，1H），15.24（s，1H）。
7-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-8-杂氮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,4′-二羟基二氢黄酮（78）
Mp185-187℃；EIMS m/z：632[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.47（t，3H），2.24（t，2H），3.39（t，8H），3.65（d，2H），4.07（t，2H），4.17-4.29（m，2H），5.34（s，2H），5.67（t，1H），6.26（s，1H），6.37（s，1H），6.75（dd，2H），7.27（dd，2H），9.17（s，1H），12.07（s，1H），15.02（s，1H）。
7-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-8-杂氮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,3′-二羟基-3′-甲氧基二氢黄酮（79）Mp237-239℃；EIMS m/z：648[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.46（t，3H），2.21（t，2H），3.39（t，8H），3.65（d，2H），4.03（t，2H），4.05（s，3H），4.17-4.24（m，2H），5.34（s，2H），5.67（t，1H），6.26（s，1H），6.37（s，1H），6.80（d，1H），6.91（d，1H），7.04（d，1H），9.31（s，1H），11.67（s，1H），15.18（s，1H）。
7-(2-(4-(1-乙基-3-羧基-6-氟-4-喹啉酮-8-杂氮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,3′,4′,5′,3″-五羟基二氢黄酮（80）
Mp188-190℃；EIMS m/z：666[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.40（t，3H），2.24（t，2H），3.35（t，8H），3.95（s，1H），4.01（t，2H），4.17-4.23（m，2H），5.34（s，4H），5.69-5.74（m，2H），6.26（s，1H），6.37（s，1H），6.57（dd，2H），9.10（s，1H），11.98（s，1H），15.07（s，1H）。
7-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-氨基-1-环丙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3,5,3′,4′,5′-五羟基黄酮（81）
Mp239-241℃；EIMS m/z：736[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.17-1.24（m，10H），2.49（t，2H），3.04-3.12（m，6H），4.03-4.09（m，3H），5.35（s，4H），6.17（d，2H），6.29-6.31（m，2H），6.47（s，2H），8.79（s，1H），12.06（s，1H），15.13（s，1H）。
7-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-氨基-1-环丙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3,5,4′-三羟基黄酮（82）
Mp267-270℃；EIMS m/z：704[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.02（d，6H），1.22-1.31（m，4H），2.34（t，2H），3.01-3.07（m，2H），3.22（d，4H），4.02-4.11（m，3H），5.23（s，2H），6.11-6.19（m，3H），6.44（dd，2H）6.68（d，1H），7.11（dd，2H），9.02（s，1H），12.01（s，1H），15.11（s，1H）。
7-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-氨基-1-环丙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3,5,3′,4′-四羟基黄酮（83）
Mp292-294℃；EIMS m/z：720[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.01（d，6H），1.37-1.44（m，4H），2.34（t，2H），2.99-3.06（m，2H），3.11-3.19（m，4H），4.05-4.11（m，3H），5.27（s，3H），6.08（s，2H），6.19（d，1H），6.44-6.52（m，2H），6.74（d，1H），6.97（dd，1H），8.97（s，1H），12.13（s，1H），15.07（s，1H）。
7-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-氨基-1-环丙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,4′-二羟异基黄酮（84）
Mp208-210℃；EIMS m/z：688[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.03-1.11（m，10H），2.42（t，2H），2.97-3.06（m，2H），3.11-3.19（m，4H），4.11-4.13（m，3H），5.34（s，1H），6.11（s，2H），6.23（d，1H），6.43（dd，2H），6.53（d，1H），6.95（dd，2H），7.33（s，1H），8.83（s，1H），11.87（s，1H），15.13（s，1H）。
7-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-氨基-1-环丙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4′-羟基异黄酮（85）
Mp232-234℃；EIMS m/z：672[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.11（d，6H），1.31-1.37（m，4H），2.35（t，2H），2.98-3.07（m，2H），3.19-3.26（m，4H），4.05-4.11（m，3H），5.35（s，1H），6.11（s，2H），6.25（dd，2H），6.37（dd，1H），6.56（d，1H），6.79（d，1H），7.13（dd，2H），7.34（s，1H），9.04（s，1H），15.15（s，1H）。
7-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-氨基-1-环丙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,3′,4′-三羟基黄酮（86）
Mp254-256℃；EIMS m/z：704[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.11（d，6H），1.23-1.31（m，4H），2.57（t，2H），3.01-3.18（m，2H），3.31-3.39（m，4H），4.01-4.08（m，3H），5.34（s，2H），6.05（s，2H）。6.19（d，1H），6.31-6.37（m，3H），6.55（s，1H），7.01（dd，1H），9.07（s，1H），12.37（s，1H），15.22（s，1H）。
7-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-氨基-1-环丙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-3,3′,4′-三羟基黄酮（87）
Mp238-240℃；EIMS m/z：704[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.07（d，6H），1.37-1.43（m，4H），2.77（t，2H），2.79-2.87（m，2H），3.01（d，4H），4.02-4.11（m，3H），5.34（s，3H），6.13（s，2H），6.32-6.41（m，2H），6.54-6.62（m，3H），6.74（d，1H），8.79（s，1H），15.23（s，1H）。
7-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-氨基-1-环丙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,6-二羟基黄酮（88）
Mp267-269℃；EIMS m/z：688[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.13（d，6H），1.23-1.31（m，4H），2.47（t，2H），2.98（d，2H），3.04-3.11（m，4H），4.04-4.13（m，3H），5.29（s，1H），6.04（s，2H），6.18（s，1H），6.33（s，1H），6.44-6.50（m，3H），6.67-6.74（m，2H），8.94（s，1H），12.11（s，1H），15.17（s，1H）。
7-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-氨基-1-环丙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,3′-二羟基-4′-甲氧基黄酮（89）
Mp259-261℃；EIMS m/z：718[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.01（d，6H），1.22-1.28（m，4H）2.53（t，2H），2.99（t，2H），3.03-3.11（m，4H），3.63（s，3H），4.12-4.17（m，3H），5.22（s，1H），6.12（s，2H），6.23（d，1H），6.37-6.45（m，5H），9.09（s，1H），12.01（s，1H），15.37（s，1H）。
7-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-氨基-1-环丙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5-羟基黄酮（90）
Mp252-254℃；EIMS m/z：672[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.09（d，6H），1.22-1.31（m，4H），2.55（t，2H），3.01（t，2H），3.19-3.27（m，4H），4.11-4.17（m，3H），6.07（s，2H），6.23（d，1H），6.44-6.52（m，2H），6.69-6.78（m，3H），7.12（dd，2H），9.02（s，1H），12.11（s，1H），15.09（s，1H）。
7-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-氨基-1-环丙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,4′-二羟基黄酮（91）
Mp269-272℃；EIMS m/z：688[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.09（d，6H），1.27-1.35（m，4H），2.49（t，2H），3.03（t，2H），3.14-3.21（m，4H），4.11-4.18（m，3H），5.32（s，1H），6.26-6.34（m，3H），6.54-6.62（m，4H），7.11（dd，2H），8.89（s，1H），12.19（s，1H），15.34（s，1H）。
7-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-氨基-1-环丙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4′-甲氧基异黄酮（92）
Mp247-249℃；EIMS m/z：686[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.03（d，6H），1.27-1.35（m，4H），2.56（t，2H），2.87（t，2H），3.03-3.11（m，4H），3.72（s，3H）4.11-4.19（m，3H），6.22（s，2H），6.34（dd，1H），6.56-6.64（m，3H），6.83（d，1H），7.13（dd，2H），7.39（s，1H），9.03（s，1H），15.22（s，1H）。
7-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-氨基-1-环丙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-4-羟基二氢黄酮（93）
Mp136-138℃；EIMS m/z：674[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.15-1.23（m，10H），2.45（t，2H），3.01-3.14（m，6H），3.65（d，2H），4.03-4.9（m，3H），5.37（s，1H），5.64（t，1H），6.23-6.32（m，2H），6.46（s，2H），6.75（dd，2H），7.24（dd，2H），7.92（d，1H），12.03（s，1H），15.11（s，1H）。
7-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-氨基-1-环丙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,4′-二羟基二氢黄酮（94）
Mp179-181℃；EIMS m/z：690[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.13-1.26（m，10H），2.46（t，2H），3.04-3.14（m，6H），3.67（d，2H），4.03-4.9（m，3H），5.34（s，2H），5.69（t，1H），6.26（s，1H），6.37（s，1H），6.47（s，2H），6.75（dd，2H），7.27（dd，2H），12.04（s，1H），15.30（s，1H）。
7-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-氨基-1-环丙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,3′-二羟基-3′-甲氧基二氢黄酮（95）
Mp181-183℃；EIMS m/z：720[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.16-1.23（m，10H），2.46（t，2H），3.04-3.15（m，6H），3.62（d，2H），4.01-4.09（m，3H），4.17（s，3H），5.34（s，2H），5.66（t，1H），6.26（s，1H），6.37（s，1H），6.47（s，2H），6.80（d，1H），6.92（d，1H），7.04（d，1H），12.07（s，1H），15.23（s，1H）。
7-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基-4-(5-氨基-1-环丙基-3-羧基-6,8-二氟-4-喹啉酮-7-基)哌嗪-1-基)乙氧基)-5,3′,4′,5′,3″-五羟基二氢黄酮（96）
Mp206-208℃；EIMS m/z：738[M+]；1H NMR（DMSO-d6）δppm：1.18-1.27（m，10H），2.55（t，2H），3.04-3.12（m，6H），3.97（s，1H），4.03-4.08（m，3H），5.34（s，4H），5.69-5.73（m，2H），6.29（s，1H），6.36（s，1H），6.49（s，2H），6.54（dd，2H），12.09（s，1H），15.15（s，1H）。
Claims (3)
1.一类多靶点的黄酮-喹啉酮型化合物，其特征是它们具有如下结构通式：
式I中：X、R1、R2、R4、R5和R6的定义取自下列各组之任一组：
(1)X＝CH，R2＝R4＝R5＝H，R1＝CH2CH3，
(2)X＝CH，R2＝R4＝R5＝H，R1＝4-氟苯基，
(3)X＝CH，R2＝R5＝H，R4＝CH3，R1＝CH2CH3，
(4)X＝CH，R2＝R4＝R5＝H，R1＝环丙基，
(5)X＝N，R2＝R4＝R5＝H，R1＝CH2CH3，
2.一种制备如权利要求1所述多靶点的黄酮-喹啉酮型化合物的方法，其特征是它包括下列步骤：
步骤1：将黄酮R6-OH溶于DMSO中，在室温下加入1,2-二溴乙烷和K2CO3升温至40-60℃反应10-15h，物质的量之比：R6-OH:1,2-二溴乙烷:K2CO3＝1:(10-40):(2-5)，反应完毕，加入水，有沉淀析出抽滤，若无沉淀析出的，经乙酸乙酯稀释，水洗，有机层用饱和食盐水洗至中性，干燥，浓缩，用硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为1:2-1:6，得到1-溴-2-R6氧基乙烷II；
步骤2：将1-溴-2-R6氧基乙烷II，DMAP，KI和喹啉酮III溶于DMSO中，物质的量之比为：II:DMAP:KI:III＝1:(2-4):(0.5-1.5):(1-4)，60℃反应24-36h，反应完毕后，加水，析出固体，柱层析，洗脱剂为含0.3％醋酸的氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为19:1-8:1，得到如权利要求1所述的黄酮-喹啉酮型化合物I，上述喹啉酮III具有如下的结构：
其中所述的X、R1、R2、R4、R5和R6的定义与权利要求1所述的定义相同。
3.权利要求1所述的一类黄酮-喹啉酮型化合物在制备抗感染药物中的应用。
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Inventor after: Wang Yuhua Inventor before: Xiao Zhuping Inventor before: Lin Wanqiang Inventor before: Wang Xudong |
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| CB03 | Change of inventor or designer information | ||
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Effective date of registration: 20171208 Address after: The green food of Wuhu Economic Development Zone in Anhui province Wuhu City Sanshan District 241000 Patentee after: Wang Yuhua Address before: 416000 Hunan, Xiangxi Tujia and Miao Autonomous Prefecture, Jishou City People's road, No. 120 Patentee before: Jishou University |
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| TR01 | Transfer of patent right | ||
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Granted publication date: 20151028 Termination date: 20180907 |
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