CN103420900A - 一种制备卤代-1,2-二氢吡啶的方法 - Google Patents

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本发明涉及一种制备卤代-1，2-二氢吡啶（卤素为氯、溴、碘）的方法，具体地说是由3-氮杂-1，5-烯炔衍生物与N-卤代丁二酰亚胺反应制备卤代-1，2-二氢吡啶衍生物的新方法。以廉价易得的起始原料出发，经简单步骤得到3-氮杂-1，5-烯炔衍生物。3-氮杂-1，5-烯炔衍生物不使用金属催化剂，在有机催化剂的作用下得到卤代-1，2-二氢吡啶衍生物。

Description

一种制备卤代-1,2-二氢吡啶的方法
技术领域
本发明涉及一种制备卤代1,2-二氢吡啶的方法，具体地说是由3-氮杂-1,5-烯炔衍生物和N-卤代丁二酰亚胺反应制备卤代1,2-二氢吡啶衍生物的新方法。 
背景技术
二氢吡啶衍生物是最重要的杂环之一，不仅是具有生理活性的天然产物、有机材料和医药的关键结构单元，也是有机合成中非常有用的构建模块。因为1,4-二氢吡啶作为大量的药物的主要结构单元（文献1：(a)Kappe,C.O.Eur.J.Med.Chem.2000,35，1043.(b)Rampe,D.;Kane,J.M.Drug Dev.Res.1994,33，344.(c)Triggle,D.J.Cell.Mol.Neurobiol.2003,23，293.(d)Goldmann,S.;Stoltefuss,J.Angew.Chem.,Int.Ed.1991,30，1559.），从而这类化合物得到广泛的研究（文献2：(a)Lavilla,R.J.Chem.Soc.,Perkins Trans.1 2002,1141.(b)Gaudio,A.C.;Korolskovas,A.;Takahata,Y.J.Pharm.Sci.1994,83，1110）。相反，1,2-二氢吡啶衍生物的研究相对较少（文献3：(a)Stout,D.M.;Meyers,A.I.Chem.Rev.1982,82，233;(b)Comins,D.L.;Hong,H.;Salvador,J.M.J.Org.Chem.1991,56，7197;(c)Ichikawa,E.;Suzuki,M.;Yabu,K.;Albert,M.;Kanai,M.;Shibasaki,M.J.Am.Chem.Soc.2004,126，11808.;(d)Brunner,B.;Stoigaitis,N.;Lautens,M.Org.Lett.2006,8，3473）。1,2-二氢吡啶衍生物也有潜在的药用价值（文献4:(a)Al-Said M.S.;Bashandy M.S.;Al-qasoumi S.I.;Ghorab M.M.Eur.J.Med.Chem.2011,46，137;Domány G.;Matúz J.;Sághy K.;Ezer E.Eur.J.Med.Chem.1993,28，633.）。因而发展合成1,2-二氢吡啶的新方法有着重要的意义。随着这类化合物的取代基样式的不断增多，它们的生理活性将被研究，从而给这类化合物作为药物提供更多的可能。我们发现了由3-氮杂-1,5-烯炔衍生物和N-卤代丁二酰亚胺反应高效制备卤代1,2-二氢吡啶衍生物的新方法。该方法不使用过渡金属催化剂，仅使用像DDQ等简单的物质作为催化剂就能高收率的得到卤代-1,2-二氢吡啶衍生物产物。该方法具有操作简单，原料廉价易得的特点。 
发明内容
本发明涉及一种制备卤代-1,2-二氢吡啶的方法。 
（1）参照文献，经两步合成N-磺酰基-烯丙胺：第一步，芳香醛和磺酰胺在原硅酸乙酯中反应生成亚胺（文献5：Love,B.E.;Raje,P.S.;Williams II,T.C.Synlett 1994,493.）（图式1,反应方程式1）；当醛为脂肪醛时，将醛、磺酰胺和对甲苯亚磺酸钠溶在甲酸和水中反应，得到脂肪族亚胺（文献6：Chemla,F.;Hebbe,V.;Normant,J.F.Synthesis 2000,75.）（图示1，反应方程式2）。第二步，在低温下将炔基锂的四氢呋喃溶液滴加到亚胺的四氢呋喃溶液中反应得 到烯丙基胺固体（文献7：Katritzky,A.R.;Li,J.Q.;Gordeev,M.F.Synthesis1994,93.）（下式1,反应方程式3）。 
反应方程式1 
Figure BDA00001667760900021
反应方程式2 
Figure BDA00001667760900022
反应方程式3 
Figure BDA00001667760900023
反应方程式4 
Figure BDA00001667760900024
式1.3-氮杂-1,5-烯炔衍生物的合成步骤 
（2）制备一类3-氮杂-1,5-烯炔。 
具体操作步骤如下（上式1,反应方程式4）： 
于反应器中进行反应，反应器抽真空后通氩气置换三次后，加入40ml新蒸的CH2Cl2；然后加入5mmol的N-磺酰基-烯丙胺4和5.5mmol的炔烃5；最后加入5-20mol％的Cs2CO3，0℃-室温搅拌4-24小时；反应结束后，旋蒸掉部分溶剂至溶液体积为未蒸发前溶液体积的1/4-1/5，上样进行硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚：乙酸乙酯=10:1-5:1的混合溶剂，得到式1的3-氮杂-1,5-烯炔。 
（3）由3-氮杂-1,5-烯炔衍生物制备卤代1,2-二氢吡啶衍生物 
式2.一种卤代1,2-二氢吡啶衍生物的合成步骤 
反应方程式见式2,于反应器中进行反应，反应器抽真空后通氩气置换三次后，加入0.2mmol的3-氮杂-1,5-烯炔1，然后加入2ml溶剂和N-卤代丁二酰亚胺2,最后加入5－20mol％的催化剂,20℃-100℃下反应1天-7天。反应结束后旋蒸掉溶剂后，固体进行硅胶柱层析，得到卤代1,2-二氢吡啶衍生物3。 
其中R1、R2、R3为C1-C8烷基、吡啶基、苯基、或取代的苯基，苯基上的取代基为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、F、Cl、Br、I、NO2中的一种或二种、三种；R4、R5为C1-C4酯基、苯基、C1-C8烷基、磺酰基、三氟甲基、F、Cl、Br、I；X为Cl、Br或I。 
催化剂为DDQ（2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌）、碘、过氧化苯甲酰、AIBN（2,2’-二氰基-2,2’-偶氮丙烷）、NHPI（N-羟基邻苯二甲酰亚胺）中的一种或二种以上。 
催化剂的用量为每毫摩尔反应物1用催化剂0.05-0.5毫摩尔。 
3-氮杂-1,5-烯炔1与N-卤代丁二酰亚胺2摩尔比例为1:1-1:2。 
溶剂为四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、苯、四氯化碳、1,4-二氧六环、乙腈中的一种或二种以上。 
有机溶剂的用量为每毫摩尔反应物1用有机溶剂4–10毫升。 
本发明有以下优点： 
1.反应物3-氮杂-1,5-烯炔由廉价易得的原料醛、磺酰胺和端炔经简单反应步骤得到。 
2.生成的卤代-1,2-二氢吡啶的反应操作简单；不使用贵金属催化剂，环境友好。 
附图说明
图1为化合物1a的1H NMR谱图； 
图2为化合物1a的13C NMR谱图； 
图3为化合物1a的高分辨质谱（HRMS）谱图； 
图4为化合物3a的1H NMR谱图； 
图5为化合物3a的13C NMR谱图； 
图6为化合物3a的高分辨质谱（HRMS）谱图。 
图7为化合物3b的1H NMR谱图； 
图8为化合物3b的13C NMR谱图； 
图9为化合物3b的高分辨质谱（HRMS）谱图。 
具体实施方式
实施例1 
于10ml Schlenk反应管中进行反应，反应管抽真空后通氩气置换三次后，加入0.2mmol（100.7mg）的3-氮杂-1,5-烯炔1a，然后加入2ml THF和0.3mmol（53.4mg，1.5当量）的N-溴代丁二酰亚胺2a，最后加入0.02mmol（4.5mg， 10mol％）的催化剂2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌（DDQ），60℃下搅拌反应48小时。反应结束后，用旋转蒸发仪抽掉溶剂后，固体溶于二氯甲烷上样进行硅胶柱层析，用石油醚：乙酸乙酯=10:1的洗脱剂冲洗柱子，得到102.4mg的溴代-1,2-二氢吡啶3a，分离收率为88％。 
1a的表征数据如下： 
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J=8.3Hz,2H),7.64(d,J=7.7Hz,2H),7.40–7.27(m,8H),7.16(dd,J=8.1,1.4Hz,2H),6.54(s,1H),6.10(s,1H),3.76(s,3H),3.60(s,3H),2.31(s,3H);（谱图见说明书附图1） 
13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.9,164.2,144.9,139.7,135.3,133.9,131.7,129.8,129.1,128.8,128.7,128.5,128.4,128.0,121.7,117.4,89.7,82.8,55.0,53.0,52.0,21.7;谱图见说明书附图2） 
HRMS Calculated for C28H25NO6NaS[M+Na]+526.1300,found 526.1300。（谱图见说明书附图3） 
3a的表征数如下： 
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.85(m,2H),7.53(m,2H),7.40(m,5H),7.27(m,3H),6.60(s,2H),6.02(s,1H),3.76(s,3H),3.38(s,3H),2.51(s,3H);（谱图见说明书附图4） 
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ164.5,163.9,145.1,135.3,135.1,134.7,134.3,131.6,130.1,129.2,129.0,128.7,128.6,128.1,127.8,127.5,126.2,121.1,64.1,53.1,52.5,21.8;（谱图见说明书附图5） 
HRMS Calculated for C28H24NO6NaSBr[M+Na]+604.0405,found 604.0413.（谱图见说明书附图6） 
实施例2 
Figure BDA00001667760900041
于10ml Schlenk反应管中进行反应，反应管抽真空后通氩气置换三次后，加入0.2mmol（100.7mg）的3-氮杂-1,5-烯炔1a，然后加入2ml THF和0.3mmol（54.0mg，1.2当量）的N-碘代丁二酰亚胺2b，最后加入0.02mmol（4.5mg，10mol％）的催化剂2,3-二氯-5,6-二氰基苯醌（DDQ），60℃下搅拌反应48小时。反应结束后，用旋转蒸发仪抽掉溶剂后，固体溶于二氯甲烷上样进行硅胶柱层析，用石油醚：乙酸乙酯=10:1的洗脱剂冲洗柱子，得到118.7mg的碘代-1,2-二氢吡啶3b，分离收率为94％。 
3b的表征数如下： 
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.87(m,2H),7.53(m,2H),7.41(m,5H),7.28(m,3H),6.10(s,1H),3.74(s,3H),3.37(s,3H),2.52(s,3H)；（谱图见说明书附图7） 
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ164.6,164.1,145.1,140.2,138.9,135.3,134.1,130.4,130.2,129.2,129.0,128.6,128.5,128.2,127.9,127.8,126.6,99.5,67.3,53.1,52.5,21.8；（谱图见说明书附图8） 
HRMS Calculated for C28H24NO6NaSI[M+Na]+652.0267,found 652.0264.（谱图见说明书附图9）。 

Claims (8)

1.一种制备卤代-1，2-二氢吡啶的方法，
以下式所示的3-氮杂-1，5-烯炔1和N-卤代丁二酰亚胺2为原料合成1，2-二氢吡啶衍生物3，反应式如下：
其中R1、R2、R3为C1-C8烷基、吡啶基、苯基、或取代的苯基，苯基上的取代基为C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、F、Cl、Br、I、NO2中的一种或二种、三种；R4、R5为C1-C4酯基、苯基、C1-C8烷基、磺酰基、三氟甲基、F、Cl、Br、I；X为Cl、Br或I。
2.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：
具体操作步骤如下：
于反应器中进行反应，反应器抽真空后通氩气置换，加3-氮杂-1，5-烯炔1，然后加入溶剂和N-卤代丁二酰亚胺2，最后加入催化剂，20℃-100℃下反应1天-7天;反应结束后，用旋转蒸发仪抽掉溶剂，固体溶于二氯甲烷上样进行硅胶柱层析，得到1，2-二氢吡啶3。
3.按照权利要求1或2所述的方法，其特征在于：
催化剂为DDQ（2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌）、碘、过氧化苯甲酰、AIBN（2，2’-二氰基-2，2’-偶氮丙烷）、NHPI（N-羟基邻苯二甲酰亚胺）中的一种或二种以上。
4.按照权利要求1或2所述的方法，其特征在于：催化剂的用量为每毫摩尔反应物1用催化剂0.05-0.5毫摩尔。
5.按照权利要求1或2所述的方法，其特征在于：3-氮杂-1，5-烯炔1与N-卤代丁二酰亚胺2摩尔比例为1:1–1:2。
6.按照权利要求1或2所述的方法，其特征在于：溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、苯、四氯化碳、1，4-二氧六环、乙腈中的一种或二种以上。
7.按照权利要求6所述的方法，其特征在于：有机溶剂的用量为每毫摩尔反应物1用有机溶剂4–10毫升。
8.按照权利要求1所述的方法，其特征在于：反应温度范围在20℃-100℃。反应时间为1天-7天。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105693671A (zh) * 2014-11-25 2016-06-22 中国科学院大连化学物理研究所 一种制备3-卤代-2h-吡喃衍生物的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3535319A (en) * 1968-07-05 1970-10-20 Merck & Co Inc Pyrimidinyl or pyrazinoyl-4-imino-dihydropyridine compounds and process
CN1130505A (zh) * 1994-12-16 1996-09-11 拜尔公司 5-酰基-1，4-二氢吡啶类的用途

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3535319A (en) * 1968-07-05 1970-10-20 Merck & Co Inc Pyrimidinyl or pyrazinoyl-4-imino-dihydropyridine compounds and process
CN1130505A (zh) * 1994-12-16 1996-09-11 拜尔公司 5-酰基-1，4-二氢吡啶类的用途

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AKIO SAITO 等: "Synthesis of Pyrroles by Gold(I)-Catalyzed Amino-Claisen Rearrangement of N-Propargyl Enaminone Derivatives", 《ORGANIC LETTERS》, vol. 12, no. 2, 21 December 2009 (2009-12-21) *
HIDETOMO IMASE 等: "Convergent and Rapid Assembly of Substituted 2-Pyridones through Formation of N-Alkenyl Alkynylamides Followed by Gold-Catalyzed Cycloisomerization", 《ORGANIC LETTERS》, vol. 10, no. 16, 18 July 2008 (2008-07-18) *
XIAOYI XIN 等: "Highly Regioselective Migration of the Sulfonyl Group: Easy Access to Functionalized Pyrroles", 《ANGEWANDTE CHEMIE INTERNATIONAL EDITION》, vol. 51, no. 7, 13 February 2012 (2012-02-13) *
郭真 等: "新型二氢吡啶类化合物的合成及其抗乙型肝炎病毒活性研究", 《解放军药学学报》, vol. 25, no. 6, 15 December 2009 (2009-12-15) *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105693671A (zh) * 2014-11-25 2016-06-22 中国科学院大连化学物理研究所 一种制备3-卤代-2h-吡喃衍生物的方法
CN105693671B (zh) * 2014-11-25 2018-09-25 中国科学院大连化学物理研究所 一种制备3-卤代-2h-吡喃衍生物的方法

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