CN103382204A - 含苯并1,4-噁二烷的1,3,4-噁二唑衍生物的制备方法及其用途 - Google Patents
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Abstract
含苯并1,4-噁二烷的1,3,4-噁二唑衍生物的制备方法及其用途。一类含苯并1，4-噁二烷的1，3，4-噁二唑化合物，其特征是它有如下通式：
Description
技术领域
本发明涉及一类含苯并1，4-噁二烷的1，3，4-噁二唑类衍生物制备方法与作为抗氧化物质的用途。
背景技术
需氧生物在进行生命活动的过程中，不可避免地会在生物体内产生活性氧(reactive oxygen species，ROS)，正常情况下，生物体存在一套防御体系阻止这些活性氧对生物大分子的氧化损伤，但是当活性氧过量产生，生物体内的防御体系不足以抵御时，这些活性氧分子产生的氧化作用，会损伤人体内的脂质、蛋白质、糖类以及细胞与器官中的DNA，从而导致细胞膜的损伤，或生物大分子如DNA和酶的交联结构被破坏，甚至可能因为DNA的断裂以及脂质过氧化而引发细胞凋亡。由此产生的直接后果是诱发多种疾病，如：肿瘤、炎症、动脉粥样硬化、心血管疾病等。因此，关于活性氧与生物体之间的作用的研究就显得尤为重要。
抗氧化剂是有助于捕获并中和活性氧，从而消除其对生物体损害的一类物质。在相对较低的可氧化物(糖类、脂质、DNA或蛋白质)浓度下，能有效地延缓或阻止此类物质发生氧化反应的物质。因此，开发抗氧化剂对于治疗各种与氧化相关的疾病有着重要意义。
含苯并1，4-噁二烷骨架结构的化合物由于其在化学、医药研究中所表现的的良好活性一直被广泛关注，已被多项研究证明具有保肝、抑制肿瘤细胞生长等活性。1，3，4-噁二唑杂环化合物具有杀菌、止痛、消炎、抗肿瘤等生物活性。1，3，4-噁二唑硫醇外环的-SH与各种亲电试剂进行反应，可以生成硫醚，或进一步转化为砜或亚砜类化合物，具有广泛的应用。同时，1，3，4-噁二唑环上的活泼氢还可以与醛、仲胺或伯胺的盐酸盐缩合，生成具有广泛生物活性的杂环曼尼希碱。
本发明利用含有1，4-苯并噁二烷的1，3，4-噁二唑，通过曼尼希反应引入各种取代苯胺，制成含有1，4-苯并噁二烷的1，3，4-噁二唑衍生物，并研究它们的抗氧化活性，为新型抗氧化药物的研发提供研究基础。
发明内容
本发明的目的在于提供一类新型含苯并1，4-噁二烷的1，3，4-噁二唑类衍生物以及它们的制备方法与用途。
本发明的技术方案如下：
一类含苯并1，4-噁二烷的1，3，4-噁二唑衍生物，其特征是它有如下通式：
式中R为：
一种制备上述含苯并1，4-噁二烷的1，3，4-噁二唑类衍生物的方法，它由下列步骤组成：
步骤1.将按通法制备的含苯并1，4-噁二烷的1，3，4-噁二唑溶于适量乙醇溶液中，加入40％甲醛水溶液，搅拌10分钟后，再分多次缓慢滴加含各种取代苯胺的乙醇溶液，必要时可用冰浴保持反应体系温度，反应1小时，用薄层色谱(TLC)跟踪反应。
步骤2.将步骤1所得反应液冷却、结晶，将析出的沉淀物过滤，用冰乙醇洗涤三次，再用加入大量乙醇，微热(＜50℃)使其全部溶解，放置进行重结晶，即得到本发明所述的含苯并1，4-噁二烷的1，3，4-噁二唑衍生物。
上述制法所述步骤1中的40％甲醛溶液的用量可以是每毫摩尔含苯并1，4-噁二烷的1，3，4-噁二唑加入105μL40％甲醛溶液(相当于甲醛1mmol)。
上述制法所述步骤1中的各种取代的苯胺用量可以是每毫摩尔含苯并1，4-噁二烷的1，3，4-噁二唑加入10mL含1mmol各种取代苯胺的乙醇溶液。
本发明所制得的含苯并1，4-噁二烷的1，3，4-噁二唑类衍生物，通过DPPH、ABTS、FRAP法测试，有着明显的体外抗氧化作用，并在抑制小鼠肝微粒体脂质过氧化(lipid peroxidation，LPO)实验中验证了其抗氧化作用。因此，本发明的含苯并1，4-噁二烷的1，3，4-噁二唑类衍生物可以应用于制备新型抗氧化剂。
具体实施方式
实施例一：5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-3-(苯基氨基甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-硫酮(化合物1)的制备
将1mmol新制得的含苯并1，4-噁二烷的1，3，4-噁二唑溶于30mL乙醇中，加入105μL40％甲醛水溶液，室温搅拌10min，分多次缓慢滴加10mL含1mmol苯胺的乙醇溶液，反应1小时后停止。所得反应液置入冰箱4℃结晶，经过12小时后将析出的沉淀物过滤，用冰乙醇进行洗涤，每次30mL，洗涤三次，在微热(＜50℃)条件下用大量乙醇溶解沉淀物，放置重结晶，得到白色针状晶体的目标化合物。产率63％。Mp：147℃.1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.44(m，2H，)，7.27(t，J＝8.0Hz，2H)，6.94-7.02(m，3H)，6.87(t，1H，J＝7.3Hz)，5.59(s，2H)，5.18(br s，1H)，4.33-4.36(m，4H).MS(ESI)：342.08(C17H15N3O3S，[M+H]+).
实施例二：5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-3-(2-氟苯基氨基甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-硫酮(化合物2)的制备
制备方法同实施例一。以2-氟苯胺替代苯胺，得到无色针状晶体的目标化合物。产率77％。Mp：171℃.1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.42(m，2H)，7.22(td，1H，J＝8.04，1.32Hz)，7.02-7.04(d，1H，J＝8.56Hz)，6.97-7.00(m，1H)，6.93(d，1H，J＝8.36Hz)，6.73-6.78(m，1H)，5.55(s，2H)，5.32(br s，1H)，4.28-4.32(m，4H).MS(ESI)：359.07(C17H14FN3O3S，[M+H]+).
实施例三：5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-3-(3-氟苯基氨基甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-硫酮(化合物3)的制备
制备方法同实施例一。以3-氯苯胺替代苯胺，得到无色至浅白色针状晶体的目标化合物。产率54.2％。Mp：149-150℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.44(m，2H)，7.15(dd，1H，J＝15.0 7.8Hz)，6.93(d，J＝8.52Hz，1H)，6.67(dd，1H，J＝9.72 1.32Hz)，6.51(m，1H)，5.48(s，2H)，5.22(br s，1H)，4.28-4.33(m，4H).MS(ESI)：359.07(C17H14FN3O3S，[M+H]+).
实施例四：5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-3-(4-氟苯基氨基甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-硫酮(化合物4)的制备
制备方法同实施例一。以4-氯苯胺替代苯胺，得到无色针状晶体的目标化合物。产率54.2％。Mp：189-190℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.40(m，3H)，6.89-6.95(m，2H)，6.84-6.87(m，2H)，6.01(s，1H)，5.47(s，2H)，4.23-4.37(m，4H).MS(ESI)：359.07(C17H14FN3O3S，[M+H]+).
实施例五：5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-3-(2，6-二氟苯基氨基甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-硫酮(化合物5)的制备
制备方法同实施例一。以2，6-二氟苯胺替代苯胺，得到白色针状晶体的目标化合物。产率50.1％。Mp：148℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.39(m，2H)，6.94-6.98(m，2H)，6.86-6.89(m，2H)，5.62(s，2H)，5.09(br s，1H)，4.32-4.37(m，4H).MS(ESI)：378.07(C17H13F2N3O3S，[M+H]+).
实施例六：5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-3-(3，4，5-三氟苯基氨基甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-硫酮(化合物6)的制备
制备方法同实施例一。以3，4，5-三氟苯胺替代苯胺，得到白色针状晶体的目标化合物。产率67.4％。Mp：203-204℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.41-7.49(m，3H，H-)，6.99(d，1H，J＝8.8)，5.71(t，1H，J＝7.5)，5.57(d，2H，J＝7.6)，4.33-4.38(m，4H).MS(ESI)：396.05(C17H13F2N3O3S，[M+H]+).
实施例七：5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-3-(2-三氟甲基苯基氨基甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-硫酮(化合物7)的制备
制备方法同实施例一。以2-三氟甲基苯胺替代苯胺，得到白色针状晶体的目标化合物。产率80.2％。Mp：185℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.33-7.40(m，3H)，6.90-6.94(m，2H)，6.81-6.85(m，3H)，5.58(s，2H)，5.05(br s，1H)，4.33-4.37(m，4H).MS(ESI)：410.07(C18H14F3N3O3S，[M+H]+).
实施例八：5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-3-(3-三氟甲基苯基氨基甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-硫酮(化合物8)的制备
制备方法同实施例一。以3-三氟甲基苯胺替代苯胺，得到白色针状晶体的目标化合物。产率84.5％。Mp：201℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.40(m，3H)，7.32(t，1H，J＝7.9Hz)，7.20(s，1H)，7.08(t，1H，J＝8.6Hz)，6.93(dd，1H，J＝7.9，0.9Hz)，5.53(s，2H)，5.31(br s，1H)，4.28-4.32(m，4H).MS(ESI)：410.07(C18H14F3N3O3S，[M+H]+).
实施例九：5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-3-(2，5-二三氟甲基苯基氨基甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-硫酮(化合物9)的制备
制备方法同实施例一。以3，5-二三氟甲基苯胺替代苯胺，得到白色粉末目标化合物。产率77.3％。Mp：177-178℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.40(m，1H)，7.33-7.35(m，2H)， 6.91(dd，1H，J＝8.6，0.8Hz)，6.81-6.85(m，2H)5.58(s，2H)，5.05(br s，1H)，4.27-4.33(m，4H).MS(ESI)：478.08(C19H13F6N3O3S，[M+H]+).
实施例十：5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-3-(2-氯苯基氨基甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-硫酮(化合物10)的制备
制备方法同实施例一。以2-氯苯胺替代苯胺，得到白色粉末目标化合物。产率60.7％。Mp：139-140℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.54(m，4H)，7.34(d，1H，J＝8.2Hz)，6.98(d，1H，J＝8.0Hz)，6.93(t，1H，J＝7.6Hz)，5.74(t，1H，J＝7.2Hz)，5.61(d，2H，J＝7.6，Hz)，4.33-4.37(m，4H).MS(ESI)：375.04(C17H14ClN3O3S，[M+H]+).
实施例十一：5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-3-(3-氯苯基氨基甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-硫酮(化合物11)的制备
制备方法同实施例一。以3-氯苯胺替代苯胺，得到白色粉末目标化合物。产率60.7％。Mp：139-140℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.54(m，4H)，7.34(d，1H，J＝8.2Hz)，6.98(d，1H，J＝8.0Hz)，6.93(t，1H，J＝7.6Hz)，5.74(t，1H，J＝7.2Hz)，5.61(d，2H，J＝7.6，Hz)，4.33-4.37(m，4H).MS(ESI)：375.04(C17H14ClN3O3S，[M+H]+).
实施例十二：5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-3-(4-氯苯基氨基甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-硫酮(化合物12)的制备
制备方法同实施例一。以4-氯苯胺替代苯胺，得到白色粉末目标化合物。产率70.7％。Mp：216℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.43(m，2H)，7.15(t，1H，J＝8.0Hz)，6.95-6.97(m，2H)，6.80-6.83(m，2H)，5.50(s，2H)，5.22(br s，1H)，4.31-4.35(m，4H).MS(ESI)：375.04(C17H14ClN3O3S，[M+H]+).
实施例十三：5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-3-(2，4-二氯苯基氨基甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-硫酮(化合物13)的制备
制备方法同实施例一。以2，4-二氯苯胺替代苯胺，得到白色粉末目标化合物。产率88.6％。Mp：155-156℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.40(m，2H)，7.28(d，1H，J＝1.6Hz)，7.14 -7.20(m，2H)，6.93(d，1H，J＝8.1Hz)，5.65(t，1H，J＝7.7Hz)，5.54(d，2H，J＝7.6Hz)，4.28-4.32(m，4H).MS(ESI)：410.01(C17H13Cl2N3O3S，[M+H]+).
实施例十四：5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-3-(2，5-二氯苯基氨基甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-硫酮(化合物14)的制备
制备方法同实施例一。以2，5-二氯苯胺替代苯胺，得到白色粉末目标化合物。产率61.3％。Mp：166-167℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.42(m，2H)，7.32(d，1H，J＝2.5Hz)，7.18(d，1H，J＝8.4Hz)，6.95(d，1H，J＝8.5Hz)，6.74(dd，1H，J＝8.3 2.2Hz)，5.72(t，1H，J＝7.6，Hz)，5.54(d，2H，J＝7.7Hz)，4.29-4.33(m，4H).MS(ESI)：410.01(C17H13Cl2N3O3S，[M+H]+)..
实施例十五：5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-3-(3，4-二氯苯基氨基甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-硫酮(化合物15)的制备
制备方法同实施例一。以3，4-二氯苯胺替代苯胺，得到白色粉末目标化合物。产率51.0％。Mp：168-169℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.40(m，2H)，7.24(s，1H)，7.06(d，1H，J＝2.7Hz)，6.94(d，1H，J＝4.6Hz)，6.78(dd，1H，J＝4.7 2.8Hz)，5.46(s，2H)，5.18(br s，1H)，4.29-4.33(m，4H).MS(ESI)：410.01(C17H13Cl2N3O3S，[M+H]+).
实施例十六：5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-3-(2-溴苯基氨基甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-硫酮(化合物16)的制备
制备方法同实施例一。以2-溴苯胺替代苯胺，得到浅黄色粉末目标化合物。产率80.5％。Mp：158-159℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.45(m，3H)，7.22-7.24(m，2H)，6.93(d，1H，J＝8.4Hz)，6.68-6.72(m，1H)，5.69(br s，1H)，5.57(s，2H)，4.28-4.32(m，4H).MS(ESI)：420.00(C17H14BrN3O3S，[M+H]+）.
实施例十七：5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-3-(3-溴苯基氨基甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-硫酮(化合物17)的制备
制备方法同实施例一。以3-溴苯胺替代苯胺，得到白色粉末目标化合物。产率77.8％。Mp：150-151℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38-7.41(m，2H)，7.05-7.11(m，2H)，6.93- 6.95(m，2H)，6.83(dd，1H，J＝4.0 1.6Hz)，5.47(d，2H，J＝4.0Hz)，5.17(br s，1H)，4.29-4.33(m，4H).MS(ESI)：420.00(C17H14BrN3O3S，[M+H]+).
实施例十八：5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-3-(4-溴苯基氨基甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-硫酮(化合物18)的制备
制备方法同实施例一。以4-溴苯胺替代苯胺，得到白色晶体目标化合物。产率59.0％。Mp：205-206℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37-7.40(m，2H)，7.05-7.11(m，2H)，6.93-6.94(m，2H)，6.84(dd，1H，J＝4.1 1.7Hz)，5.47(d，2H，J＝5.2Hz)，5.18(br s，1H)，4.28-4.32(m，4H).MS(ESI)：420.00(C17H14BrN3O3S，[M+H]+).
实施例十九：5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-3-(2，4-二溴苯基氨基甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-硫酮(化合物19)的制备
制备方法同实施例一。以2，4-二溴苯胺替代苯胺，得到白色晶体目标化合物。产率76.2％。Mp：187-188℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.62(d，1H，J＝2.2Hz)，7.42-7.45(m，2H)，7.38(dd，1H，J＝8.7 2.1Hz)，7.16(d，1H，J＝8.8Hz)，6.98(dd，1H，J＝8.2 0.4Hz)，5.72(t，1H，J＝7.7Hz)，5.58(d，2H，J＝7.8Hz)，4.33-4.37(m，4H).MS(ESI)：497.90(C17H13Br2N3O3S，[M+H]+).
实施例二十：5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-3-(2-硝基苯基氨基甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-硫酮(化合物20)的制备
制备方法同实施例一。以2-硝基苯胺替代苯胺，得到黄色粉末目标化合物。产率84.1％。Mp：192-193℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(t，1H，J＝6.6Hz)，8.20(d，1H，J＝8.4Hz)，7.55(t，1H，J＝7.1Hz)，7.48(d，1H，J＝8.5Hz)，7.39-7.42(m，2H)，6.94(d，1H，J＝8.4Hz)，6.85(t，1H，J＝8.1Hz)，5.66(d，2H，J＝7.8Hz)，4.33-4.37(m，4H).MS(ESI)：387.07(C17H14N4O5S，[M+H]+).
实施例二十一：5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-3-(3-硝基苯基氨基甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-硫酮(化合物21)的制备
制备方法同实施例一。以3-硝基苯胺替代苯胺，得到黄色粉末目标化合物。产率85.0％。 Mp：181-181℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.84(t，1H，J＝2.1Hz)，7.65(dd，1H，J＝10.5 0.6Hz)，7.39-7.41(m，2H)，7.35(d，1H，J＝8.0Hz)，7.22(dd，1H，J＝7.6 0.8Hz)，5.56(d，2H，J＝7.9Hz)，5.44(t，1H，J＝4.2Hz)，4.28-4.32(m，4H).MS(ESI)：387.07(C17H14N4O5S，[M+H]+).
实施例二十二：5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-3-(4-硝基苯基氨基甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-硫酮(化合物22)的制备
制备方法同实施例一。以4-硝基苯胺替代苯胺，得到黄色粉末目标化合物。产率82.7％。Mp：234-234℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.40-7.42(m，2H)，7.32(d，1H，J＝2.2Hz)，7.18(d，1H，J＝8.4Hz)，6.96(d，1H，J＝8.8Hz)，6.73(dd，1H，J＝8.4 2.2Hz)，5.71(t，1H，J＝7.6Hz)，5.54(d，2H，J＝7.7Hz)，4.29-4.33(m，4H).MS(ESI)：387.07(C17H14N4O5S，[M+H]+).
实施例二十三：5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-3-(2-氯-4-硝基苯基氨基甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-硫酮(化合物23)的制备
制备方法同实施例一。以2-氯-4-硝基苯胺替代苯胺，得到浅黄色粉末目标化合物。产率59.2％。Mp：167-168℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.24(d，1H，J＝2.5Hz)，8.14(dd，1H，J＝8.3 2.5Hz)，7.39-7.41(m，2H)，7.35(d，1H，J＝9.4Hz)，6.95(d，1H，J＝8.0Hz)，6.21(t，1H，J＝7.8Hz)，5.64(d，2H，J＝7.5Hz)，4.29-4.33(m，4H).MS(ESI)：421.03(C17H13ClN4O5S，[M+H]+).
实施例二十四：5-(2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烷-6-基)-3-(2-甲基苯基氨基甲基)-1，3，4-噁二唑-2(3H)-硫酮(化合物24)的制备
制备方法同实施例一。以2-甲基苯胺替代苯胺，得到无色晶体目标化合物。产率69.7％。Mp：147-147℃.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.44(m，2H)，7.19(d，1H，J＝7.4Hz)，7.11-7.15(m，2H)，6.97(d，1H，J＝8.2Hz)，6.81(t，1H，J＝5.1Hz)，5.62(d，2H，J＝5.2Hz)，5.15(br s，1H)，4.23-4.37(m，4H)，2.27(s，3H).MS(ESI)：356.10(C18H17N3O3S，[M+H]+).
实施例二十五：分别采用DPPH、ABTS和FRAP法测定含苯并1，4-噁二烷的1，3，4-噁二唑类衍生物体外抗氧化活性，以BHT作为阳性对照。试验方法如下：
DPPH自由基清除法测定抗氧化活性：于96孔板中，分别加入100μL不同浓度的样品溶液和100μL2×10-4mol/L的DPPH溶液(A测)，100μL样品溶液中和100μL无水乙醇(A 样)，100μL DPPH溶液和100μL无水乙醇(A空白)，25℃反应30min后，使用酶标仪测定 517nm处吸光值，重复三次，按照公式SC％＝[1-(A测-A样)/A空白]×100％计算清除率。结果以IC50表示，即当达到50％的DPPH自由基清除率时，待测样品液(抗氧化剂)的浓度。
ABTS法测定抗氧化活性：ABTS·+由5mL7mmol/L ABTS溶液和88μL140mmol/LK2S2O8水溶液避光反应12小时后生成，该溶液提前1天配制，并且必须当天使用，使用前用乙醇稀释到吸光值在732nm处为0.70±0.02。20μL样品溶液加到180μLABTS·+溶液中避光反应10min进行吸光值测定，最终结果以IC50表示，即当达到50％的ABTS自由基清除率时，待测样品液(抗氧化剂)的浓度。
FRAP法测定抗氧化活性：配制4mg/mL的样品乙醇溶液备用，采用96孔U底微孔板进行测试。每排的第1孔加入20μL样品液，其它孔(所用总孔数根据IC50范围确定)各加入20μL乙醇，采用二倍稀释法梯度稀释，配制成系列浓度样品液，最后加入180μL FRAP工作液(300mmol/L pH3.6醋酸盐缓冲液25mL，10mmol/L TPTZ2.5mL，20mmol/L FeCl32.5mL，现配现用)，37℃反应4min后用酶标仪测定593nm处吸光值，重复三次。空白对照为20μL乙醇加180μL FRAP工作液，样品空白对照为20μL样品溶液加180μL醋酸盐缓冲液，阳性对照为BHT。以FeSO4·7H2O标准曲线作为参考(0.1-1.0mmol/L，n＝6，标准曲线为Y＝1.2241X+0.0460，R2＝0.9963)，结果以C0.5FRAP表示，即具有0.5mmol/L FeSO4·7H2O抗氧化能力的样品浓度。
含苯并1，4-噁二烷的1，3，4-噁二唑类衍生物(化合物1-24)三种化学方法抗氧化结果如表1所示。从中可以看出化合物1、5、6、24具有较好的体外抗氧化活性，化合物20、21、23抗氧化活性相对较弱。
实施例二十六：选取实施实例二十五中具有代表性的化合物(1、5、6、20、21、23和24)，采用抑制小鼠肝微粒体脂质过氧化(LPO)方法测定其抗氧化活性。实验方法如下：
小鼠肝微粒体的制备：将6-8周龄ICR小鼠禁食24h后处死，取出肝脏，用预冷的生理盐水清洗，吸干称重并剪碎，按5mL/g肝湿重的比例加入生理盐水，用匀浆器制成匀浆。0-4℃条件下，1×104g，4℃离心30min，取上清于1×105g，4℃离心40min，所得沉淀即为小鼠肝脏微粒体。用PBS缓冲液(加20％甘油)将微粒体重悬起即可进行测试或于-80℃保存。微粒体蛋白含量用考马斯亮蓝法测定。
微粒体Vit C/Fe2+脂质过氧化激发模型：溶液配制所用基本缓冲液为Tris/HCl(0.2mol/L，pH＝7.4)与KCl(0.15mol/L)按体积1∶2比例混合。各化合物制成5个不同浓度的剂量组(6.25、12.5、25.0、50.0、100.0μg/mL)。不同浓度的Trolox(6.25-100μg/mL)为阳性对照。反应体系中含50mol/L FeSO4和5mmol/L Vit C各30.0μL，微粒体悬液和不同浓度化合物溶液各40.0μL，37℃水浴15min，加入10％三氯醋酸500μL终止反应，3000r/min离心10min，取上清400μL加入等量的0.67％2-硫代巴比妥酸溶液，100℃水浴15min，冷却，测定535nm OD值。通过与标准曲线比较，计算得到各化合物的抑制中浓度(IC50)即丙二醛产生量为对照的一半时待测样品液的浓度，结果如表2所示。
从表2中可以看出，化合物5、6对小鼠肝微粒体脂质过氧化有很好的抑制活性，强于对照品Trolox，具有很好的开发潜力。
表1含苯并1，4-噁二烷的1，3，4-噁二唑类衍生物体外抗氧化活性(μg/mL)
表2化合物1，5，6，20，21，23，24抑制小鼠肝微粒体LPO活性(μg/mL)
Claims (5)
1.一类含苯并1，4-噁二烷的1，3，4-噁二唑衍生物，其特征是它具有如下通式：
式中R为：
基团。
2.一种权利要求1所述的含苯并1，4-噁二烷的1，3，4-噁二唑衍生物的制备方法，其特征是它由下列步骤组成：
步骤1.将按通法制备的含苯并1，4-噁二烷的1，3，4-噁二唑溶于适量乙醇溶液中，加入40％甲醛水溶液，搅拌10分钟后，再分多次缓慢滴加含各种取代苯胺的乙醇溶液，必要时可用冰浴保持反应体系温度，反应1小时，用薄层色谱(TLC)跟踪反应。
步骤2.将步骤1所得反应液冷却、结晶，将析出的沉淀物过滤，用冰乙醇洗涤三次，再用加入大量乙醇，微热(＜50℃)使其全部溶解，放置进行重结晶，即得到权利要求1所述的含苯并1，4-噁二烷的1，3，4-噁二唑衍生物。
3.根据权利要求2所述制法，其特征是：步骤1所述的40％甲醛溶液的用量可以是每毫摩尔含苯并1，4-噁二烷的1，3，4-噁二唑加入105μL40％甲醛溶液(相当于甲醛1mmol)。
4.根据权利要求2所述制法，其特征是：步骤1所述的各种取代的苯胺用量可以是每毫摩尔含苯并1，4-噁二烷的1，3，4-噁二唑加入10mL含1mmol各种取代苯胺的乙醇溶液。
5.一种权利要求2所述的含苯并1，4-噁二烷的1，3，4-噁二唑衍生物在抗氧化药物开发中的相关应用。
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