CN103371974A - 一种基于微流控技术制备的药物缓释聚合物微球及应用 - Google Patents
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Abstract
一种基于微流控技术制备的药物缓释聚合物微球及应用，本发明利用微流控芯片装置制备了单分散、具有特殊蜂窝结构并包含有水溶性抗癌药物的聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球；将其应用于药物缓释体系，并于体外作用于肝癌细胞。通过调节微流控芯片的尺寸、液相流速可以得到单分散、大小适宜于药物缓释体系的聚合物微球；所制备微球具有表面均质纳米级孔薄膜层、内部微米级药物水滴的特殊结构，使该微球具有生物相容性、可降解性、膜通透性和内部存在多个独立承载空间的特征，成为药物缓释的理想载体；水溶性药物伴随聚合物载体的降解而持续释放；载抗癌药微球可以抑制癌细胞生长或诱导其凋亡。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种基于微流控技术制备的药物缓释聚合物微球及应用。
背景技术
生物学领域涉及的药物释放是以一定的基质材料为载体，包埋特定的药物成分，并以特定的形式或可控速率释放作用于病患。其中，载体的材质和形貌等方面对药物释放的过程起着至关重要的作用。
近年来，生物医用聚合物材料迅速发展，成为药物释放体系的热门研究对象。其中，聚乳酸-羟基乙酸聚合物(PLGA)以其良好的生物相容性、生物可降解性和易于成型的特征被广泛用于制备各种药物缓释的载体。针对药物释放体系的应用需求，具有不同形貌的PLGA载体显示出多样化的功能性质，此方面的研究也备受关注。如具有中空结构、实心结构和复杂内部核壳结构的PLGA微球，分别满足了不同的药物释放应用需求，极大地丰富着医药领域的研究成果。
发明内容
本发明的目的是提供一种基于微流控技术制备的药物缓释聚合物微球及应用。
本发明提供了一种基于微流控技术制备的药物缓释聚合物微球，利用微流控芯片装置，以微流控技术产生的双乳相液滴作为模板，制备单分散、具有特殊蜂窝结构并包含有水溶性抗癌药物的聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球。
本发明提供的基于微流控技术制备的药物缓释聚合物微球，所述微球的表面为均质纳米级孔薄膜层，微球的内部为微米级药物水滴特殊结构。
本发明提供的基于微流控技术制备的药物缓释聚合物微球，所述双乳相是指：水溶性抗癌药物溶解于水中作为内水相(W1)，聚合物聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)溶解于有机溶剂碳酸二甲酯中作为油相(O)，超声分散得到油包水初乳相(W1/O)；在微流控芯片夹流结构处，初乳相(W1/O)作为被分散相，在连续相(W2)的剪切力作用下，形成芯片中的双乳相(W1/O/W2)液滴。
本发明提供的基于微流控技术制备的药物缓释聚合物微球，所述水溶性抗癌药物为水溶性卡铂。
本发明还提供了基于微流控技术制备的药物缓释聚合物微球的应用，所述微球可实现药物的体外释放，并作用于癌细胞，表现出抑制生长或诱导凋亡的效果。所述微球通过调节PLGA的含量，实现释放历程的调控。
本发明提供了基于微流控技术制备的药物缓释聚合物微球及应用，包埋有抗癌药物的微球可实现药物的体外释放，并作用于癌细胞，表现出抑制生长或诱导凋亡的效果，体现该微球作为药物载体的应用功能。具体步骤包括：
(1)水溶性药物卡铂溶解于水中作为内水相(W1)，聚合物聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)溶解于有机溶剂碳酸二甲酯中作为油相(O)，超声分散得到油包水初乳相(W1/O)；在微流控芯片夹流结构处，初乳相(W1/O)作为被分散相，在连续相(W2)的剪切力作用下，形成芯片中的双乳相(W1/O/W2)液滴。
(2)在微流控芯片产生的双乳相液滴中，溶解在油相中的PLGA随溶剂的挥发而析出固化，沉积在(W1)液滴外围，从而形成具有表面均质纳米级孔薄膜层、内部微米级药物水滴特殊结构的单分散PLGA微球。
(3)蜂窝状PLGA聚合物微球的卡铂释放：载有卡铂的PLGA聚合物微球分散于2ml PBS液中，至于37℃恒温振荡器中，以100rpm转速振荡。在1小时、2小时、4小时、18小时、24小时、48小时、3天…8天，分别经离心后取上清液1ml，并添加1ml PBS液继续振荡。所取不同时间点的上清液分别进行紫外定量分析。
(4)载有卡铂药物的蜂窝状PLGA微球作用于肝癌细胞：将载有卡铂的PLGA聚合物微球经消毒及溶液环境替换后，作用于肝癌细胞，3天后，将微球取出；与纯卡铂药物同样作用3天的肝癌细胞及培养3天的空白对照组肝癌细胞进行表征和比较。
所述基于微流控技术制备的药物缓释聚合物微球及应用，步骤(1)中所述微球为经微流控装置制备的单分散微球，其含有表面均质纳米级孔薄膜层、内部微米级药物水滴的特殊结构，球径均值为44.67μm、内部孔洞均值为2.28μm。
所述基于微流控技术制备的药物缓释聚合物微球及应用，步骤(1)中所述微球由于具有PLGA载体材料和内部水相液滴两部分，所以可以同时承载脂溶性和水溶性的药物成分。
所述基于微流控技术制备的药物缓释聚合物微球及应用，步骤(1)中所述微球PLGA含量分别为1.6％与3％。
所述基于微流控技术制备的药物缓释聚合物微球及应用，步骤(3)中所述紫外检测波长经全波长扫描后确定为230nm。
所述基于微流控技术制备的药物缓释聚合物微球及应用，步骤(3)中紫外检测中卡铂标准曲线的工作范围为0.1μg/ml-20μg/ml，r2＞0.9999。
所述基于微流控技术制备的药物缓释聚合物微球及应用，步骤(4)中所述肝癌细胞为人类肝癌细胞(HepG2)，其培养于含有10％胎牛血清、青霉素及链霉素的高糖-DMEM培养基中，并至于37℃、5％含量CO2恒温恒湿培养箱。
所述基于微流控技术制备的药物缓释聚合物微球及应用，步骤(4)中所述作用于细胞的载药微球内部含有微米级、溶解有卡铂的水相液滴，PLGA含量为3％。
所述基于微流控技术制备的药物缓释聚合物微球及应用，步骤(4)中所述微球先浸于乙醇过夜消毒，作用细胞前，其乙醇环境用pH7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)和培养液逐步替换。
所述基于微流控技术制备的药物缓释聚合物微球及应用，步骤(4)中所述纯卡铂药物作用浓度为50μg/ml，经除菌后同样作用于肝癌细胞3天时间。
所述基于微流控技术制备的药物缓释聚合物微球及应用，步骤(4)中，对纯卡铂药物作用3天的肝癌细胞、载有卡铂的PLGA微球作用3天的肝癌细胞及无任何作用培养3天的空白对照组肝癌细胞进行荧光染色表征，即进行罗丹明-123、Hoechst 33342及PI染色，分别通过线粒体跨膜电位、细胞核形态和细胞膜的通透性的变化指示细胞的活性/凋亡。
本发明的创造性在于：利用微流控技术制备的、具有特殊蜂窝结构的PLGA微球，作为药物包埋与释放载体，实现了其在药物释放中的功能应用。
本发明的优点在于：1、微球的材质和结构本身具有很好的生物应用特性；2、生物功能的实现过程简易，无繁复处理过程；3、所显示的生物功能性能良好。
附图说明
图1蜂窝结构PLGA微球的荧光表征，箭头所指为单个微球的放大；
图2卡铂标准工作曲线；
图3卡铂-PLGA微球的卡铂体外释放曲线，PLGA含量1.6％和3％卡铂-PLGA微球的卡铂释放历程；
图4卡铂药物作用于HepG2细胞染色荧光照片；
图5卡铂-PLGA微球作用于HepG2细胞染色荧光照片；
图6作为空白对照的HepG2细胞染色荧光照片。
具体实施方式
下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。
实施例1：以微流控芯片制备的、包埋有抗癌药物的蜂窝状聚合物微球的药物释放
水溶性药物卡铂溶解于水中作为内水相(W1)，聚合物聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)溶解于有机溶剂碳酸二甲酯中作为油相(O)，超声分散得到油包水初乳相(W1/O)；在微流控芯片夹流结构处，初乳相(W1/O)作为被分散相，在连续相(W2)的剪切力作用下，形成芯片中的双乳相(W1/O/W2)液滴。在微流控芯片产生的双乳相液滴中，溶解在油相中的PLGA(含量分别为1.6％与3％)随溶剂的挥发而析出固化，沉积在(W1)液滴外围，从而形成具有表面均质纳米级孔薄膜层、内部微米级药物水滴特殊结构的单分散PLGA微球。微球结构如图1所示，球径均值在44.67μm、内部孔洞均值为2.28μm，PLGA含量分别为1.6％。载有卡铂的PLGA聚合物微球分散于2ml PBS液中，至于37℃恒温振荡器中，以100rpm转速振荡。在1小时、2小时、4小时、18小时、24小时、48小时、3天…8天，分别经离心后取上清液1ml，并添加1ml PBS液继续振荡。所取不同时间点的上清液分别进行紫外定量分析。紫外检测波长经全波长扫描后确定为230nm。紫外检测中卡铂标准工作曲线的范围为0.1μg/ml-20μg/ml，r2＞0.9999，如图2。图3即为PLGA含量1.6％和3％载药微球的卡铂释放曲线。
实施例2：以微流控芯片制备的、载有抗癌药物的蜂窝状聚合物微球作用于癌细胞
所用肝癌细胞为人类肝癌细胞(HepG2)，其培养于含有10％胎牛血清、青霉素及链霉素的高糖DMEM培养基中，并至于37℃、5％含量CO2恒温恒湿培养箱。所用待作用于细胞的载药微球为由微流控装置制备的单分散微球，其含有表面均质纳米级孔薄膜层、内部微米级药物水滴的特殊结构，球径均值在44.67μm、内部孔洞均值为2.28μm，PLGA含量为3％。载有卡铂的PLGA聚合物微球先浸于乙醇过夜消毒，作用细胞前，其乙醇环境用pH7.4的磷酸盐缓冲液(PBS)和培养液逐步替换后，作用于肝癌细胞，3天后，将微球取出。纯卡铂药物作用浓度为50μg/ml，经除菌后作用于肝癌细胞3天时间作为纯药物对照组。对纯卡铂药物作用3天的肝癌细胞、载有卡铂的PLGA微球作用3天的肝癌细胞及无任何作用培养3天的空白对照组肝癌细胞进行表征和比较。三组结果分别如图4、图5和图6。其中，表征采用荧光染色指示法，即对细胞进行罗丹明-123、Hoechst 33342及PI染色，分别通过线粒体跨膜电位、细胞核形态和细胞膜的通透性的变化指示细胞的活性/凋亡。载有卡铂的PLGA微球表现出抑制生长或诱导凋亡的效果，体现该微球作为药物载体的应用功能。
Claims (8)
1.一种基于微流控技术制备的药物缓释聚合物微球，其特征在于：利用微流控芯片装置，以微流控技术产生的双乳相液滴作为模板，制备单分散、具有特殊蜂窝结构并包含有水溶性抗癌药物的聚乳酸-羟基乙酸共聚物微球。
2.按照权利要求1所述的基于微流控技术制备的药物缓释聚合物微球，其特征在于：所述微球的表面为均质纳米级孔薄膜层，微球的内部为微米级药物水滴特殊结构。
3.按照权利要求1所述的基于微流控技术制备的药物缓释聚合物微球，其特征在于：所述双乳相是指：水溶性抗癌药物溶解于水中作为内水相W1，聚合物聚乳酸-羟基乙酸PLGA溶解于有机溶剂碳酸二甲酯中作为油相O，超声分散得到油包水初乳相W1/O；在微流控芯片夹流结构处，初乳相W1/O作为被分散相，在连续相W2的剪切力作用下，形成芯片中的双乳相W1/O/W2液滴。
4.按照权利要求1和3所述的基于微流控技术制备的药物缓释聚合物微球，其特征在于：所述水溶性抗癌药物为水溶性卡铂。
5.按照权利要求1-3所述的基于微流控技术制备的药物缓释聚合物微球，其特征在于：所述微球是基于溶解在油相中的PLGA随溶剂的挥发而析出固化，沉积在W1液滴外围而形成的。
6.权利要求1所述的基于微流控技术制备的药物缓释聚合物微球的应用，其特征在于：所述微球可实现药物的体外释放，并作用于癌细胞，表现出抑制生长或诱导凋亡的效果。
7.按照权利要求6所述的基于微流控技术制备的药物缓释聚合物微球的应用，其特征在于：所述微球通过调节PLGA的含量，实现释放历程的调控。
8.按照权利要求6所述的基于微流控技术制备的药物缓释聚合物微球的应用，其特征在于：所述癌细胞为人类肝癌细胞HepG2。
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| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103371974B (zh) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103656754A (zh) * | 2013-11-25 | 2014-03-26 | 西南交通大学 | 一种携带药物的多层组织工程微纳结构支架的制备方法 |
| CN106214489A (zh) * | 2016-09-09 | 2016-12-14 | 山东省科学院能源研究所 | 一种双层乳化液滴、载药微球及其制备方法和装置 |
| CN108159021A (zh) * | 2018-01-30 | 2018-06-15 | 张明珠 | 一种载有促进骨形成蛋白及消除关节炎症状药物的双层复合缓释微球及其制备方法 |
| CN108186602A (zh) * | 2018-01-30 | 2018-06-22 | 张鸣然 | 双层复合缓释微球在制备预防和治疗骨质疏松，关节炎和软骨恢复药物中的应用 |
| CN109928365A (zh) * | 2017-12-19 | 2019-06-25 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种氧化物空心微球的制备方法 |
| CN110251456A (zh) * | 2019-06-06 | 2019-09-20 | 苏州大学 | 一种纳米凝胶的制备方法与应用 |
| CN113577030A (zh) * | 2021-07-30 | 2021-11-02 | 复旦大学 | 基于微流控技术的获得性耳聋的药物微载体的制备方法 |
| CN114191410A (zh) * | 2021-11-15 | 2022-03-18 | 深圳北航新兴产业技术研究院 | 一种诊疗一体化双亲微球缓释微球的制备方法 |
| CN116535728A (zh) * | 2023-05-09 | 2023-08-04 | 杭州基智生物科技有限公司 | 一种多孔高分子微球及其制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101690879A (zh) * | 2009-09-30 | 2010-04-07 | 浙江大学 | 一种粒径均一且大小可控的聚合物微球制备方法 |
| CN102068409A (zh) * | 2011-01-13 | 2011-05-25 | 清华大学 | 一种基于微流控技术制备单分散性微乳、脂质体和微球的方法 |
-
2012
- 2012-04-25 CN CN201210124362.2A patent/CN103371974B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101690879A (zh) * | 2009-09-30 | 2010-04-07 | 浙江大学 | 一种粒径均一且大小可控的聚合物微球制备方法 |
| CN102068409A (zh) * | 2011-01-13 | 2011-05-25 | 清华大学 | 一种基于微流控技术制备单分散性微乳、脂质体和微球的方法 |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| 任平伟等: "膜乳化和微流控法制备单分散W/O乳液的研究", 《广州化工》 * |
| 张艳等: "利用微流控装置制备微球的研究进展", 《过程工程学报》 * |
| 秦建华: "微流控技术研究的若干进展", 《色谱》 * |
| 罗婷婷等: "微流控技术制备吡柔比星聚乳酸微球及其体外释放研究", 《材料导报》 * |
| 马静云等: "微流控液滴软模板制备二氧化钛中空微球", 《色谱》 * |
Cited By (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103656754A (zh) * | 2013-11-25 | 2014-03-26 | 西南交通大学 | 一种携带药物的多层组织工程微纳结构支架的制备方法 |
| CN106214489A (zh) * | 2016-09-09 | 2016-12-14 | 山东省科学院能源研究所 | 一种双层乳化液滴、载药微球及其制备方法和装置 |
| CN109928365A (zh) * | 2017-12-19 | 2019-06-25 | 中国科学院大连化学物理研究所 | 一种氧化物空心微球的制备方法 |
| CN108159021A (zh) * | 2018-01-30 | 2018-06-15 | 张明珠 | 一种载有促进骨形成蛋白及消除关节炎症状药物的双层复合缓释微球及其制备方法 |
| CN108186602A (zh) * | 2018-01-30 | 2018-06-22 | 张鸣然 | 双层复合缓释微球在制备预防和治疗骨质疏松，关节炎和软骨恢复药物中的应用 |
| CN108159021B (zh) * | 2018-01-30 | 2020-01-31 | 刘宝龙 | 一种载有促进骨形成蛋白及消除关节炎症状药物的双层复合缓释微球及其制备方法 |
| CN108186602B (zh) * | 2018-01-30 | 2020-02-04 | 张茂全 | 双层复合缓释微球在制备预防和治疗骨质疏松，关节炎和软骨恢复药物中的应用 |
| CN110251456A (zh) * | 2019-06-06 | 2019-09-20 | 苏州大学 | 一种纳米凝胶的制备方法与应用 |
| CN113577030A (zh) * | 2021-07-30 | 2021-11-02 | 复旦大学 | 基于微流控技术的获得性耳聋的药物微载体的制备方法 |
| CN114191410A (zh) * | 2021-11-15 | 2022-03-18 | 深圳北航新兴产业技术研究院 | 一种诊疗一体化双亲微球缓释微球的制备方法 |
| CN116535728A (zh) * | 2023-05-09 | 2023-08-04 | 杭州基智生物科技有限公司 | 一种多孔高分子微球及其制备方法 |
| CN116535728B (zh) * | 2023-05-09 | 2024-01-23 | 杭州基智生物科技有限公司 | 一种多孔高分子微球及其制备方法 |
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