CN103304565B - 文朵灵衍生物的医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类具有如下通式I所示结构的文朵灵衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于促进胰岛素分泌和/或预防或治疗2型糖尿病的药物中的用途，以及含有所述文朵灵衍生物或其药学上可接受的盐的用于促进胰岛素分泌和/或预防或治疗糖尿病的药物组合物。所述文朵灵衍生物对β-细胞具有促进胰岛素分泌的作用，整体动物试验表明该类化合物具有降血糖、降血脂、改善糖耐量和胰岛素耐量等功能。该类化合物可用于2型糖尿病的治疗。
Description
技术领域
本发明属于药物化学和药物治疗学领域，涉及一类文朵灵(vindoline)衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于促进胰岛素分泌和/或预防或治疗2型糖尿病的药物中的用途，以及含有所述文朵灵衍生物或其药学上可接受的盐的用于促进胰岛素分泌和/或预防或治疗糖尿病的药物组合物，所述文朵灵衍生物或其药学上可接受的盐能够促进胰岛素分泌，从而可以用于制备预防或治疗2型糖尿病的药物，进而用于预防或治疗2型糖尿病。
背景技术
夹竹桃科植物长春花(CatharanthusroseusL.Don)原产于马达加斯加和印度，如今在热带地区作为观赏植物和药用植物被广泛栽培。巴西、库克群岛、多米尼克、英国、牙买加、莫桑比克、巴基斯坦、台湾、泰国和西印度群岛等地的居民用长春花叶或全草的水煎剂治疗糖尿病【DonG.，In：RossI.A.(ed.)，Medicinalplantsoftheworld，HumanPress，Totowa，NJ，USA，1999，PP.109-118.】。早期研究报道长春花叶的乙醇提取物具有降血糖活性【Ghosh，R.K.andGupta，I.，IndianJournalofAnimalHealth，1980，19：145-148；Chattopadhyay，R.R.，etal.，IndianJournalofPhysiologyandPharmacology，1991，35：145-151；Chattopadhyay，R.R.，JournalofEthnopharmacology，1999，67：367-372.】；2001年SinghS.N.等在链脲左菌素诱导的糖尿病大鼠模型上发现长春花地上部分的二氯甲烷-甲醇(1∶1)提取物具有显著口服降血糖作用【SinghS.N.，etal，JournalofEthnopharmacology，2001，76：269-277.】。2009年IslamM.A.等报道在正常和链脲左菌素诱导的糖尿病大鼠模型上发现长春花乙醇提取物的乙酸乙酯部位具有最强的降血糖活性【IslamicM.A.，etal，JournalofScientificResearch，2009，1：334-344.】。1964年礼来(EliLilly)制药公司报道了口服100mg/kg长春花主要成分---文朵灵(vindoline)对正常大鼠具有急性降血糖活性。【SvobodaG.H.，etal，Lloydia，1964，27：361-363】但至今未见文朵灵降糖作用的分子机制报道，其进一步的结构修饰也未见报道。
本发明人通过对文朵灵的降血糖作用分子机制研究，发现其通过促进胰岛素分泌起到治疗2型糖尿病的作用。
发明内容
本发明的一个目的是提供一类文朵灵衍生物或其药学上可接受的盐在制备用于促进胰岛素分泌和/或预防或治疗2型糖尿病的药物中的用途。通过对所述文朵灵衍生物降血糖作用的分子机制研究，发现其具有促进胰岛素分泌的作用，从而可以用于预防或治疗2型糖尿病。
本发明的再一目的为提供包含治疗有效量的选自上述文朵灵衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分的用于促进胰岛素分泌和/或预防或治疗糖尿病的药物组合物。所述药物组合物任选可以进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
本发明的再一目的是提供上述药物组合物在制备用于促进胰岛素分泌的药物中的用途。
本发明的再一目的为提供上述药物组合物在制备用于预防或治疗2型糖尿病的药物中的用途。
本发明的再一目的为提供一用于促进胰岛素分泌和/或预防或治疗糖尿病的种药物组合物，其包含治疗有效量的选自上述文朵灵衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分以及其他药学上可接受的治疗剂，特别是其它2型糖尿病药物。所述药物组合物任选可以进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
本发明的再一目的为提供一种促进胰岛素分泌和/或预防或治疗2型糖尿病的方法，所述方法包括向具有该需要的患者给予治疗有效量的选自上述文朵灵衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种，或根据本发明的包含治疗有效量的选自上述文朵灵衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分的药物组合物。
在本发明的第一方面，提供了一类具有下面通式I所示结构的文朵灵衍生物，或其药学上可接受的盐在制备用于促进胰岛素分泌和/或预防或治疗2型糖尿病的药物中的用途：
其中，
代表双键或单键；优选为双键；
R1选自H、C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基、在环上取代或未取代的C3-C6环烷基C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6烯基C1-C4烷基、取代或未取代的芳基、在芳环上取代的芳基C1-C4烷基、C1-C6烷基羰基、在环上取代或未取代的C3-C7环烷基羰基、在芳环上取代或未取代的芳基羰基、和氨基酸残基；优选选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基C1-C4基、C2-C4烯基甲基、苯基C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C3-C6环烷基羰基、在苯环上用卤素取代或未取代的苯甲酰基、和氨基酸残基；更优选选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基甲基、烯丙基、苄基、C1-C4烷基羰基、C3-C6环烷基羰基和苯甲酰基；最优选选自H、甲基、乙基、丙基、正丁基、烯丙基、环戊基甲基、环己基甲基、苄基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、环丙基甲酰基、环己基甲酰基和苯甲酰基；
R2选自以下任一结构基团：
其中：
n选自0、1和2；优选选自0和1；
R5选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C6环烷基C1-C4烷基、取代或未取代的芳基、在芳环上取代的芳基C1-C4烷基、C1-C6烷基羰基、C3-C7环烷基羰基、取代或未取代的芳基羰基和芳杂环基羰基；优选选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基甲基、苯基C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C3-C6环烷基羰基、和苯甲酰基；最优选选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、环戊基甲基、环己基甲基、苄基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、环丙基甲酰基、环己基甲酰基、和苯甲酰基；
m选自0、1和2；最优选选自0和1；
R6和R7各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳杂环基、C1-C6烷基羰基、C3-C7环烷基羰基、C3-C7杂环烷基羰基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的芳杂环基羰基、优选选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C3-C6环烷基羰基、吡啶甲酰基、用C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基取代或未取代的苯甲酰基、苯并杂环甲酰基、最优选选自H、乙基、丙基、丁基、异丁基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、特戊酰基、苯甲酰基、对甲基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、邻甲氧基苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、3，4-亚甲基二氧苯甲酰基、4-吡啶甲酰基、
R8和R9各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、取代或未取代的芳基和芳杂环基；优选选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基和用卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基取代或未取代的苯基；更优选选自H、甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环戊基、苯基、对氟苯基、对甲氧基苯基和邻甲氧基苯基；
R3选自H、C1-C6烷基、C1-C3卤代烷基和C3-C7环烷基；优选选自H、C1-C4烷基和C1-C3氟代烷基；最优选选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基和二氟甲基；
R4选自H、卤素、NH2、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳杂环基、NO2、NO、和CN，优选选自H、卤素、NH2、苯基和卤代苯基，更优选选自H、氯、NH2、和4-氟苯基；
R10和R11各自独立地选自H、C1-C7烷基、C3-C7环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基C1-C4烷基、5-7元芳杂环基、5-7元芳杂环基C1-C4烷基、C1-C6烷基羰基、C3-C7环烷基羰基、芳基羰基、氨甲酰基、C1-C6烷基氨甲酰基和C1-C4烷氧基羰基；优选选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基苯基C1-C4烷基、噻吩基C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C3-C6环烷基羰基、苯甲酰基、卤代苯甲酰基、氨甲酰基和C1-C4烷基氨甲酰基；最优选选自H、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基、环丙基、苄基、噻吩基甲基、乙酰基、丙酰基、环丙基甲酰基、对氟苯甲酰基、氨甲酰基和乙基氨甲酰基；
上述化合物中不包括如下化合物：
即，文朵灵。
在上述取代基定义中，优选R6和R7之一为氢，优选R10和R11之一为氢。
在本发明中，术语“芳基”是指在芳环上不含杂原子的芳香族环基，优选是碳原子数为6～14的芳基，更优选为碳原子数为6～12的芳基，如：苯基、萘基、联苯基等。当芳环上存在取代基时，所述取代基选自卤素、C1-C6烷基、氰基、硝基、氨基(NH2)、羟基、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羧基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、巯基和C1-C4烷氧基羰基，优选选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和硝基。取代的芳基的实例包括例如4-氟苯基的卤代苯基，对甲基苯基、对甲氧基苯基、邻甲氧基苯基、对硝基苯基等。
在本发明中，术语“C1-C6烷基”是指主链上具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，非限制性地包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等；优选乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。
在本发明中，术语“C1-C6烷氧基”是指主链上具有1至6个碳原子的直链或支链烷氧基，非限制性地包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基等；优选甲氧基、乙氧基。
在本发明中，术语“C3-C7环烷基”是指在环上具有3至7个碳原子的环状烷基，非限制性地包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基；优选环戊基、环己基和环庚基。
在本发明中，术语“芳杂环基”是指在环上具有至少一个选自N、O和S中的杂原子的芳香环基，非限制性地包括3，4-亚甲基二氧苯甲酰基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、咪唑基、吡唑基和吡啶基；优选3，4-亚甲基二氧苯甲酰基、吡咯基、咪唑基和吡啶基。当芳杂环上存在取代基时，所述取代基选自卤素、C1-C6烷基、氰基、硝基、氨基(NH2)、羟基、羟基C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、羧基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、巯基和C1-C4烷氧基羰基，优选选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和硝基。
在本发明中，所述氨基酸残基是指将氨基酸通过缩合反应连接到本发明的化合物结构上后形成的氨基酸部分，所述氨基酸是本领域中公知的，非限制性地包括甘氨酸、丙氨酸、精氨酸、谷氨酸、组氨酸、亮氨酸、苏氨酸、脯氨酸、酪氨酸、色氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、半胱氨酸或苯丙氨酸等，优选为甘氨酸、脯氨酸、酪氨酸、色氨酸。
本发明中的术语“药学上可接受的盐”是指与磷酸、硫酸、盐酸等无机酸，或酒石酸、枸橼酸、苹果酸、对-甲苯磺酸、马来酸、富马酸、乳酸、扁桃酸等有机酸，或天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成的盐，或与上述酸成酯或酰胺后再与无机碱形成的盐，如钠、钾、钙、铝盐和铵盐。
在本发明一个优选的实施方式中，提供了由下面通式IX表示的文朵灵衍生物，或其药学上可接受的盐在制备用于促进胰岛素分泌和/或预防或治疗2型糖尿病的药物中的用途：
其中，
代表双键或单键；
R12选自H、C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基、在环上取代或未取代的C3-C6环烷基C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6烯基C1-C4烷基、取代或未取代的芳基和在芳环上取代的芳基C1-C4烷基；优选选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基C1-C4基、C2-C4烯基甲基和苯基C1-C4烷基；更优选选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基甲基、烯丙基和苄基；最优选选自H、甲基、乙基、丙基、正丁基、烯丙基、环戊基甲基、环己基甲基和苄基；
R13选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C6环烷基C1-C4烷基、取代或未取代的芳基和在芳环上取代的芳基C1-C4烷基；优选选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基甲基和苯基C1-C4烷基；最优选选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、环戊基甲基、环己基甲基和苄基。
在本发明另一个优选的实施方式中，提供了由下面通式X表示的文朵灵衍生物，或其药学上可接受的盐在制备用于促进胰岛素分泌和/或预防或治疗2型糖尿病的药物中的用途：
其中，
代表双键或单键；
R14选自H、C1-C6烷基羰基、在环上取代或未取代的C3-C7环烷基羰基、在芳环上取代或未取代的芳基羰基和氨基酸残基；优选选自H、C1-C4烷基羰基、C3-C6环烷基羰基、在苯环上用卤素取代或未取代的苯甲酰基、和氨基酸残基；更优选选自H、C1-C4烷基羰基、C3-C6环烷基羰基和苯甲酰基；最优选选自H、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、环丙基甲酰基、环己基甲酰基和苯甲酰基；
R15选自H、C1-C6烷基羰基、C3-C7环烷基羰基、C3-C7杂环烷基羰基、取代或未取代的芳基羰基和取代或未取代的芳杂环基羰基；优选选自H、C1-C4烷基羰基、C3-C6环烷基羰基、吡啶甲酰基、用C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基取代或未取代的苯甲酰基和苯并杂环基；最优选选自H、乙酰基、丙酰基、特戊酰基、苯甲酰基、对甲基苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、邻甲氧基苯甲酰基、对硝基苯甲酰基、3，4-亚甲基二氧苯甲酰基和4-吡啶甲酰基。
本发明中，所述通式I的文朵灵衍生物优选选自下列化合物中：
根据本发明的另一方面，上述文朵灵衍生物可通过如下合成方法之一合成：
本发明的文朵灵可依据中国专利ZL200410016509.1【倪新忠、胡立宏】制备得到。
文朵灵经过甲醇钠的水解得到化合物II；文朵灵经四氢铝锂还原得到中间体III；中间体III依次经过3，22位羟基环氧化，叠氮开环氧，叠氮还原，可得到中间体IV；中间体III经过3，22位羟基环氧化，腈基开环氧，可以得到中间体V；中间体V用四氢铝锂经腈基还原则可以得到中间体VI；文朵灵经亚硝化和四氢铝锂还原后，得到中间体VII；再将所得到的中间体II～VII分别经由下面的反应，可以制备相应的各类文朵灵衍生物。
中间体II在三乙胺(Et3N)作碱的条件下，与不同的酰氯(R1COCl)反应，可制备4-酰化文朵灵衍生物，其中R1可以选自C1-C6烷基、在环上取代或未取代的C3-C7环烷基、在芳环上取代或未取代的芳基、或者除了桥连羰基之外的氨基酸残基部分，优选选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、在苯环上用卤素取代或未取代的苯基、或者除了桥连羰基之外的氨基酸残基，更优选选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基或苯基，最优选选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、环己基、苯基；在严格无水环境下，用氢化钠(NaH)作碱，与溴代烃(R2Br)发应，可制备4-醚化文朵灵衍生物，其中R2可以选自C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C7环烷基、在环上取代或未取代的C3-C6环烷基C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6烯基C1-C4烷基、取代或未取代的芳基、或在芳环上取代的芳基C1-C4烷基，优选选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基C1-C4基、C2-C4烯基甲基或苯基C1-C4烷基，更优选选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基甲基、烯丙基或苄基；最优选选自H、甲基、乙基、丙基、正丁基、烯丙基、环戊基甲基、环己基甲基或苄基。
中间体III在50％的氢氧化钠，四正丁基碘化铵(TBAI)作用下，先与溴代烃(R3Br)反应，再以吡啶(Py)为碱，与醋酸酐(Ac2O)反应，可制备22-醚化文朵灵衍生物，其中R3可以选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C6环烷基C1-C4烷基、取代或未取代的芳基或在芳环上取代的芳基C1-C4烷基，优选选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基甲基或苯基C1-C4烷基；最优选选自甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、环戊基甲基、环己基甲基或苄基；在4-二甲氨基吡啶(DMAP)为碱的条件下，与不同的酰氯(R4COCl)反应，可以制备4，22-双酯化文朵灵衍生物，其中R4可以选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、取代或未取代的芳基基或芳杂环基，优选选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基或苯甲酰基，最优选选自甲基、乙基、异丙基、环丙基、环己基或苯基；在氢化钠为碱的条件下，与不同的溴代烃(R5Br)反应，可制备4，22-双醚化文朵灵衍生物，其中R5的定义与R3相同。
中间体III在氢化钠为碱的条件下，先与N-酰基苯并三氮唑反应，然后再以吡啶为碱，与醋酸酐反应，可制备22-酯化文朵灵衍生物，其中R6的定义与R4相同。
中间体IV在氢化钠为碱的条件下，先与N-酰基苯并三氮唑(BtCOR7)反应，然后再以吡啶为碱，与醋酸酐反应，可制备22-酰胺文朵灵衍生物，其中R7可以选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的芳杂环基，优选选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、吡啶基、用C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、硝基取代或未取代的苯基或3，4-亚甲基二氧苯基，最优选选自甲基、乙基、叔丁基、苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、邻甲氧基苯基、对硝基苯基、3，4-亚甲基二氧苯基或4-吡啶基。
中间体IV在N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)为碱的条件下，先与不同的氯甲酸酯(ClCOOR8)在例如二氯甲烷(DCM)的溶剂中反应，然后再以吡啶为碱，与醋酸酐反应，可制备22-氨基甲酸酯类文朵灵衍生物，其中R8可以选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、取代或未取代的芳基、芳杂环基，优选选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、用卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基取代或未取代的苯基，更优选选自H、甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基、对氟苯基、对甲氧基苯基、邻甲氧基苯基。
中间体IV在三乙胺(Et3N)为碱的条件下，与不同的异氰酸酯(R9N＝C＝O)反应，可制备22-脲类文朵灵衍生物，其中R9的定义与R8相同。
中间体IV溶于1，2-二氯乙烷(DCE)，与不同的醛(R10CHO)在三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)的作用下发生还原胺化，可分别得到22-位氨基单烷基取代和双烷基取代的文朵灵衍生物，其中R10可以选自C1-C5烷基，优选选自C1-C3烷基，最优选选自甲基、乙基或丙基。
中间体VI先在33％乙酸钠(NaOAc)为碱的条件下，与不同的酰氯(R11COCl)反应，再在例如二氯甲烷的溶剂中以吡啶为碱，与醋酸酐反应，可制备3-酰胺乙基文朵灵衍生物，其中R11的定义与R7相同。
中间体VI溶于1，2-二氯乙烷(DCE)，与不同的醛(R12CHO)在三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3)的作用下发生还原胺化，可分别得到氨基单烷基取代和双烷基取代的文朵灵衍生物，其中R12的定义与R10相同。
中间体VII在三乙胺为碱的条件下，与不同的酰氯(R13COCl)在例如二氯甲烷的溶剂中反应，可制备15-酰胺类文朵灵衍生物，其中R13可以选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基、芳基或C1-C4烷氧基，优选选自C1-C4烷基、C3-C6环烷基、苯基或卤代苯基，最优选选自甲基、乙基、环丙基或4-氟苯基。
中间体VII在三乙胺为碱的条件下，与不同的异氰酸酯(R14N＝C＝O)在例如二氯甲烷的溶剂中反应，可制备15-脲类文朵灵衍生物，其中R14可以选自氢或C1-C6烷基，优选选自氢或C1-C4烷基，最优选选自氢、甲基或乙基。
中间体VII溶于1，2-二氯乙烷，与不同的醛(R15CHO)在三乙酰氧基硼氢化钠的作用下发生还原胺化，可分别得到氨基单烷基取代和双烷基取代的文朵灵衍生物，其中R15可以选自C1-C7烷基、C3-C7环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基C1-C4烷基、5-7元芳杂环基或5-7元芳杂环基C1-C4烷基；优选选自C1-C6烷基、C3-C6环烷基苯基C1-C4烷基、或噻吩基C1-C4烷基；最优选选自H、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、环丙基、苄基或噻吩基甲基。
文朵灵衍生物经Pd/C催化加氢，可得到6，7-二氢文朵灵衍生物。其中，R1、R2、R3和R4的定义与通式1中的定义相同。
本发明中的上述文朵灵衍生物和其药学上可接受的盐具有促进胰岛素分泌的活性，可用于制备促进胰岛素分泌的药物，并进而用于制备用于治疗2型糖尿病的药物，从而可以用于促进胰岛素分泌，进而用于治疗2型糖尿病。
根据本发明的再一方面，提供了一种用于促进胰岛素分泌和/或预防或治疗2型糖尿病的药物组合物，其包含治疗有效剂量的选自上述文朵灵衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分，该组合物可以进一步包括药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂等。
本发明中的上述文朵灵衍生物和其药学上可接受的盐可以单独给药，或者与其他药学上可接受的治疗剂联合给药，特别是与其他2型糖尿病药物组合。所述药学上可接受的治疗剂包括但不限于，罗格列酮、二甲双胍、格列本脲、格列吡嗪、瑞格列奈、那格列奈、阿卡波糖、优格列波糖、艾塞那肽、利格鲁肽、维格列汀、西他列汀等。待组合的各成分可同时或顺序地给予，以单一制剂形式或以不同制剂的形式给予。所述组合不仅包括本发明中的上述文朵灵衍生物和/或其药学上可接受的盐和一种其它活性剂的组合，而且包括本发明中的上述文朵灵衍生物和/或其药学上可接受的盐和两种或更多种其它活性剂的组合。
因此，在本发明的又一方面，提供了一种用于促进胰岛素分泌和/或预防或治疗2型糖尿病的药物组合物，其包含治疗有效量的选自本发明中的上述文朵灵衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分以及其他药学上可接受的治疗剂，特别是其他2型糖尿病药物。所述药物组合物任选可以进一步包含药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂等。
本发明的包含治疗有效剂量的选自本发明中的上述文朵灵衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分的药物组合物，具有促进胰岛素分泌的活性，可用于制备促进胰岛素分泌的药物，并进而用于制备用于治疗2型糖尿病的药物，从而可以用于促进胰岛素分泌，进而用于治疗2型糖尿病。
因此，在本发明的又一方面，提供了包含治疗有效剂量的选自本发明中的上述文朵灵衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分的药物组合物在用于制备用于促进胰岛素分泌和/或预防或治疗2型糖尿病的的药物中的用途。
在本发明的又一方面，提供了包含治疗有效剂量的选自本发明中的上述文朵灵衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分的药物组合物用于促进胰岛素分泌和/或预防或治疗2型糖尿病的的用途。
因此，在本发明的又一方面，本发明提供了一种促进胰岛素分泌的方法，其包括向具有该需要的患者给药治疗有效量的选自本发明中的上述文朵灵衍生物和/或其药学上可接受的盐中的一种或多种、或包含治疗有效剂量的选自本发明中的上述文朵灵衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分的药物组合物。
在本发明的又一方面，提供了一种预防或治疗2型糖尿病的方法，其包括向具有该需要的患者给药治疗有效量的选自本发明中的文朵灵衍生物和/或其药学上可接受的盐中的一种或多种、或包含治疗有效剂量的选自根据本发明的文朵灵衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分的药物组合物。
有益效果
本发明制备的文朵灵衍生物对胰岛素分泌具有促进作用，整体动物试验表明，该类化合物具有降血糖等功能。该类化合物可用于治疗2型糖尿病。本发明化合物合成简单、易于制备、且合成原料丰富。
附图说明
图1为化合物G-03对db/db小鼠空腹血糖的影响曲线图，其中图1-1为时间曲线图(平均值+标准偏差(Mean±SE))，图1-2为化合物G-03对db/db小鼠空腹血糖影响曲线的曲线下面积图(AUC±SD)，*P＜0.05，与空白对照组相比。单因素方差分析(One-wayANOVA)。
图2为化合物G-03对db/db小鼠胰岛素耐量(ITT)的影响，其中图2-1为时间曲线图(Mean±SE)，图2-2为化合物G-03对db/db小鼠胰岛素耐量影响曲线的曲线下面积图(AUC±SD)，*P＜0.05，与空白对照组相比。单因素方差分析。
图3为化合物G-03对db/db小鼠甘油三脂TG的影响(Mean±SE)，*.P＜0.05，与空白对照组相比。单因素方差分析。
图4为化合物G-03对db/db小鼠血清胰岛素的影响(Mean±SE)，*P＜0.05，与空白对照组相比。单因素方差分析。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。本发明的实验操作具有通用性，不限于发明中提到的化合物。
下述制备例中，1H-NMR用VarianMercuryAMX300型仪测定。MS用VGZAB-HS或VG-7070型以及Esquire3000plus-01005测定。所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按标准方法干燥处理获得。除说明外，所有反应均是在氩气保护下进行并用TLC跟踪，后处理时均经饱和食盐水洗和无水硫酸钠干燥过程。产品的纯化除另有说明外均使用硅胶的柱色谱法，所使用的硅胶为200-300目的GF254，为青岛海洋化工厂或烟台缘博硅胶公司生产。
制备实施实例
文朵灵可依据中国专利ZL200410016509.1【倪新忠、胡立宏]制备得到。
实施例1.化合物A-01的制备
在氩气的保护下，将456mg(1mmol)文朵灵溶于10mL干燥的甲醇溶液中，然后加入120mg(1.5mmol)甲醇钠，升温至30℃下搅拌24h。反应结束后，向体系中加入120mg(2mmol)乙酸溶液，减压下挥去甲醇。然后加入二氯甲烷和水溶液，用氨水调节其pH＝10左右，二氯甲烷萃取2～3次，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物A-01，为白色固体，收率98％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.32(s，1H)，6.87(d，J＝8.2Hz，1H)，6.29(d，J＝8.2Hz，1H)，6.07(s，1H)，5.87(dd，J＝10.4，3.9Hz，1H)，5.74(d，J＝10.4Hz，1H)，4.09(d，J＝7.4Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.78(s，3H)，3.73(s，1H)，3.51-3.35(m，2H)，2.85(d，J＝15.9Hz，1H)，2.72(s，3H)，2.66(s，1H)，2.59-2.50(m，2H)，2.24(t，J＝7.7Hz，2H)，1.53-1.39(m，1H)，1.08-0.95(m，1H)，0.68(t，J＝7.3Hz，3H)；ESI-MS(m/z)415.5[M+H]+。
实施例2.化合物A-02的制备
化合物A-01(0.24mmol)，三乙胺溶于5mL(0.3mmol)无水二氯甲烷，氩气保护下加入丙酰氯(0.29mmol)，室温搅拌4～5小时。反应结束后，二氯甲烷萃取3次，有机相合并，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残余物经硅胶柱层析分离(石油醚∶丙酮∶三乙胺＝200∶40∶1)，得化合物A-02，产率65％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.50(brs，1H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，6.29(dd，J＝8.2Hz，1H)，6.07(s，1H)，5.83(dd，J＝10.4，4.9Hz，1H)，5.45(s，1H)，5.22(d，J＝10.1Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.77(s，3H)，3.74(s，1H)，3.54-3.36(m，2H)，2.81(d，J＝16.0Hz，1H)，2.70(s，3H)，2.65(s，1H)，2.59-2.47(m，1H)，2.40-2.28(m，4H)，1.73-1.63(m，1H)，1.15-1.05(m，1H)，1.13(t，J＝7.6Hz，3H)，0.48(t，J＝7.4Hz，3H)；ESI-MS(m/z)471.5[M+H]+。
实施例3.化合物A-03的制备
反应操作如化合物A-02的制备，除了原料用异丁酰氯代替丙酰氯，得化合物A-03，产率62％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.48(brs，1H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，6.29(d，J＝8.2Hz，1H)，6.07(s，1H)，5.82(dd，J＝10.2，4.7Hz，1H)，5.45(s，1H)，5.19(d，J＝10.6Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.77(s，3H)，3.73(s，1H)，3.55-3.35(m，2H)，2.81(d，J＝15.8Hz，1H)，2.67(s，3H)，2.64(s，1H)，2.62-2.45(m，2H)，2.33(t，J＝8.0Hz，2H)，1.72-1.64(m，1H)，1.26-1.19(m，1H)，1.14(t，J＝7.0Hz，6H)，0.47(t，J＝7.4Hz，3H)；ESI-MS(m/z)485.6[M+H]+。
实施例4.化合物A-04的制备
反应操作如化合物A-02的制备，除了原料用环己基甲酰氯代替丙酰氯，得化合物A-04，产率65％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，6.29(d，J＝8.2，Hz，1H)，6.07(s，1H)，5.83(dd，J＝10.2，4.7Hz，1H)，5.44(s，1H)，5.19(d，J＝10.0Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.77(s，3H)，3.73(s，1H)，3.55-3.36(m，2H)，2.81(d，J＝16.1Hz，1H)，2.67(s，3H)，2.65(s，1H)，2.52(dd，J＝18.0，9.9Hz，1H)，2.42-2.27(m，3H)，2.00-1.07(m，12H)，0.47(t，J＝7.4Hz，3H)；ESI-MS(m/z)525.7[M+H]+。
实施例5.化合物A-05的制备
反应操作如化合物A-02的制备，除了原料用苯甲酰氯代替丙酰氯，得化合物A-05，产率66％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.40(s，1H)，8.06(d，J＝7.1Hz，2H)，7.54(t，J＝7.4Hz，1H)，7.41(t，J＝7.5Hz，2H)，6.92(d，J＝8.2Hz，1H)，6.31(d，J＝8.2，Hz，1H)，6.10(s，1H)，5.80(dd，J＝10.0，3.6Hz，1H)，5.70(s，1H)，5.26(d，J＝9.9Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.78(s，1H)，3.67(s，3H)，3.59-3.38(m，1H)，2.82(d，J＝16.0Hz，1H)，2.69(s，3H)，2.67(s，1H)，2.54(dd，J＝17.8，10.0Hz，1H)，2.44-2.30(m，2H)，1.83-1.69(m，1H)，1.32-1.15(m，1H)，0.49(t，J＝7.4Hz，3H)；ESI-MS(m/z)519.5[M+H]+。
实施例6.化合物A-06的制备
化合物A-01(1.0mmol)溶于8mL甲醇，加入Pd/C(50mg)，在室温下与氢气反应12小时，反应结束后，滤去钯碳，旋蒸除去甲醇，产物用少量乙醇淋洗，可得到化合物A-06，产率95％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.88(s，1H)，6.87(d，J＝8.2Hz，1H)，6.30(d，J＝8.2Hz，1H)，6.05(s，1H)，4.34(d，J＝8.1Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.77(s，3H)，3.72(s，1H)，3.20(s，1H)，3.25-3.02(m，1H)，2.64(s，3H)，2.57(d，J＝8.1Hz，1H)，2.41-2.26(m，4H)，2.06-1.95(m，2H)，1.78(d，J＝12.4Hz，1H)，1.65(d，J＝13.2Hz，1H)，1.42(s，1H)，1.12-1.00(m，1H)，0.90-0.80(m，1H)，0.71-0.65(t，J＝7.6Hz，3H)；ESI-MS(m/z)517.5[M+H]+。
实施例7.化合物A-07的制备
反应操作如化合物A-06的制备，除了原料用化合物A-03代替A-01，得到化合物A-07，产率95％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.91(d，J＝8.3Hz，1H)，6.31(d，J＝8.2Hz，1H)，6.06(s，1H)，5.59(s，1H)，3.79(s，3H)，3.77(s，3H)，3.69(s，1H)，3.24-3.08(m，2H)，2.62(s，3H)，2.61(s，1H)，2.44-2.30(m，3H)，2.13(s，1H)，1.98(d，J＝8.0Hz，2H)，1.52-1.45(m，1H)，1.40-1.32(m，2H)，1.16(d，J＝7.0Hz，6H)，1.23-1.05(m，2H)，0.48(t，J＝7.2Hz，3H)；ESI-MS(m/z)487.6[M+H]+。
实施例8.化合物A-08的制备
反应操作如化合物A-06的制备，除了原料用化合物A-04代替A-01，得到化合物A-08，产率95％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，6.30(dd，J＝8.2Hz，1H)，6.05(s，1H)，5.59(s，1H)，3.79(s，3H)，3.77(s，3H)，3.69(s，1H)，3.25-3.12(m，1H)，2.61(s，3H)，2.38(dt，J＝16.3，9.5Hz，5H)，2.13(s，1H)，2.02-1.95(m，2H)，2.00-1.05(m，15H)，0.47(t，J＝7.4Hz，3H)；ESI-MS(m/z)527.6[M+H]+。
实施例9.化合物D-01的制备
在氩气保护下，取文朵灵(9.12g，20.0mmol)溶于200mL无水四氢呋喃中，在0℃冰浴下缓慢加入(4.60g，12.0mmol)四氢铝锂，室温下搅拌4h后，加入4.6mL水淬灭反应；然后依次加入4.6mL15％氢氧化钠和13.8mL水，搅拌5分钟后过滤，滤液用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物用丙酮重结晶得白色固体化合物D-01(6.95g)，产率90％。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ8.73(1H，brs，OH)，6.82(1H，d，J＝8.1Hz)，6.30(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，6.12(d，J＝2.4Hz，1H)，5.88(dd，J＝9.9，4.8Hz，1H)，5.60(d，J＝9.9Hz，1H)，3.93(d，J＝11.1Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.72(d，J＝11.1Hz，1H)，3.52(s，2H)，3.45(dd，J＝15.6，4.5Hz，1H)，3.35(td，J＝9.3，4.5Hz，1H)，3.00(s，3H)，2.83(dt，J＝15.6，2.1Hz，1H)，2.57(s，1H)，2.53-2.50(m，2H)，2.25-2.16(m，3H)，1.36-1.31(m，1H)，0.94-0.88(m，1H)，0.62(t，J＝7.5Hz，3H)；ESI-MS(m/z)387.6[M+H]+。
实施例10.化合物D-02的制备
在氩气保护下，取386mg(1mmol)化合物D-01溶于10mL四氢呋喃中，加入50％氢氧化钠水溶液(1g氢氧化钠溶于1g水中)，在60℃下搅拌反应0.5h，然后加入2mmol溴乙烷和50mg四正丁基碘化铵，继续反应6h后冷却至室温，将反应液转移到分液漏斗中，加入50mL水，然后用二氯甲烷萃取(10mL×3)，有机相合并，用经无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到浓缩液。在氩气保护下，将浓缩液溶于1mL吡啶中，加入1mL醋酐，室温下搅拌反应8h，然后注入30mL乙酸乙酯和10mL饱和碳酸氢钠溶液继续搅拌2分钟，移去水层，用水洗去吡啶(20mL×3)，将乙酸乙酯层干燥浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚∶丙酮＝6∶1)分离得到化合物D-02(白色粉末)，产率58％。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ：8.80(brs，1H)，6.84(d，J＝8.1Hz，1H)，6.24(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，6.08(d，J＝2.1Hz，1H)，5.84(dd，J＝10.2，4.8Hz，1H)，5.37(d，J＝10.2Hz，1H)，4.97(s，1H)，3.76(s，3H)，3.71(s，1H)，2.93(s，3H)，2.76(d，J＝15.9Hz，1H)，2.58(s，1H)，2.44-2.35(m，1H)，2.11(s，3H)，1.28-118(m，1H)，1.20(t，J＝7.2Hz，3H)，1.05-0.90(m，1H)，0.50(t，J＝7.2Hz，3H)；ESI-MS(m/z)457.3[M+1]+。
实施例11.化合物D-03的制备
反应操作如化合物D-02的制备，除了卤代烃用1-溴丙烷代替溴乙烷，得到化合物D-03，产率62％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.83(s，1H)，6.86(d，J＝7.9Hz，1H)，6.28(d，J＝8.0Hz，1H)，6.11(s，1H)，5.86(dd，J＝10.1，4.8Hz，1H)，5.39(d，J＝9.8Hz，1H)，5.00(s，1H)，3.79(s，3H)，3.72(s，1H)，3.53-3.28(m，6H)，2.95(s，3H)，2.78(d，J＝15.7Hz，1H)，2.59(s，1H)，2.44(dd，J＝18.4，8.6Hz，1H)，2.27(d，J＝7.2Hz，2H)，2.13(s，3H)，1.31-1.18(m，3H)，1.05-0.95(m，1H)，0.90(t，J＝7.5Hz，3H)，0.52(t，J＝7.2Hz，3H)；ESI-MS(m/z)471.7[M+1]+。
化合物B-01～B-03的通用制备方法
将苯并三氮唑(2mmol)的10mL二氯甲烷溶液冰水冷却至0℃，加入0.32mL新蒸三乙胺，搅拌下慢慢滴入酰氯(RCOCl)或酸酐(RCOOCOR)(1.1当量)的2mL二氯甲烷溶液，自然升至室温后继续搅拌反应2h。加水稀释，用乙酸乙酯萃取(20mL×3)，有机相经无水硫酸镁干燥，减压浓缩得到N-酰基苯并三氮唑BtCOR，不用处理直接进行下步反应。
将化合物D-01(1.0mmol)和N-酰基苯并三氮唑BtCOR(1.1mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中，在氩气保护下，加入氢化钠(60％，1mmol)，室温下搅拌反应3h。反应完毕后加入饱和氯化铵溶液1mL，用氯仿萃取，有机相用硫酸镁干燥，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚∶丙酮＝4∶1～5∶1)分离得22-酰基化产物。
接着在氩气保护下，将22-酰基化产物溶于1mL吡啶中，加入1mL醋酐，室温下搅拌反应8h，然后注入30mL乙酸乙酯和10mL饱和碳酸氢钠溶液继续搅拌2分钟，移去水层，用水洗去吡啶(20mL×3)，将乙酸乙酯层干燥浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚∶丙酮＝6∶1)分离得化合物B-01～B-03，为白色粉末。
实施例12.化合物B-01的制备
反应操作如通用制备方法，所用酰氯为异丁酰氯，得到化合物B-01，产率58％。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ：8.83(brs，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，6.31(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，6.13(d，J＝2.4Hz，1H)，5.87(dd，J＝10.2，3.6Hz，1H)，5.36(d，J＝10.2Hz，1H)，5.03(s，1H)，4.25(d，J＝11.7Hz，1H)，4.01(d，J＝11.7Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.62(s，1H)，3.50-3.40(m，2H)，2.88(s，3H)，2.80(d，J＝15.9Hz，1H)，2.80-2.60(m，1H)，2.62(s，1H)，2.55-2.45(m，1H)，2.35-2.24(m，2H)，2.13(s，3H)，1.44-1.25(m，1H)，1.19(dd，J＝6.6，1.2Hz，6H)，1.15-1.00(m，1H)，0.52(t，J＝7.2Hz，3H)；ESI-MS(m/z)499.2[M+1]+。
实施例13.化合物B-02的制备
反应操作如通用制备方法，所用酰氯为丙酰氯，得到化合物B-02，产率55％。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ：8.96(brs，1H)，6.89(d，J＝8.1Hz，1H)，6.31(d，J＝8.1Hz，1H)，6.14(s，1H)，5.87(dd，J＝10.2，3.6Hz，1H)，5.37(d，J＝10.2Hz，1H)，5.04(s，1H)，4.23(d，J＝11.4Hz，1H)，4.03(d，J＝11.4Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.64(s，1H)，3.40-3.41(m，2H)，2.87(s，3H)，2.81(d，J＝15.9Hz，1H)，2.64(s，1H)，2.59-2.50(m，1H)，2.44(q，J＝7.2Hz，2H)，2.35-2.26(m，2H)，2.15(s，3H)，1.44-1.25(m，1H)，1.16(t，J＝7.2Hz，3H)，1.12-1.01(m，1H)，0.53(t，J＝7.2Hz，3H)；ESI-MS(m/z)485.3[M+1]+。
实施例14.化合物B-03的制备
反应操作如通用制备方法，所用酰氯为苯甲酰氯，得到化合物B-03，产率63％。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ：8.94(brs，1H)，8.08(d，J＝7.5Hz，2H)，7.56(t，J＝7.5Hz，1H)，7.44(t，J＝7.5Hz，2H)，6.91(d，J＝8.4Hz，1H)，6.32(d，J＝8.4Hz，1H)，6.11(s，1H)，5.89(dd，J＝10.2，3.9Hz，1H)，5.39(d，J＝10.2Hz，1H)，5.13(s，1H)，4.57(d，J＝11.4Hz，1H)，4.20(d，J＝11.4Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.74(s，1H)，3.51-3.38(m，2H)，2.92(s，3H)，2.82(d，J＝15.6Hz，1H)，2.67(s，1H)，2.56-2.49(m，1H)，2.36-2.27(m，2H)，2.14(s，3H)，1.40-1.24(m，1H)，0.95-0.70(m，1H)，0.54(t，J＝7.2Hz，3H)；ESI-MS(m/z)533.4[M+1]+。
化合物C-01～C-04的通用制备方法
化合物D-01(0.24mmol)和4-二甲基氨基吡啶溶于5mL(0.3mmol)无水二氯甲烷，氩气保护下加入酰氯(0.50mmol)，室温搅拌6～7小时。反应结束后，二氯甲烷萃取3次，有机相合并，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经柱层析分离(石油醚∶丙酮∶三乙胺＝200∶10∶1)，得化合物C-01～C-04。
实施例15.化合物C-01的制备
反应操作如通用制备方法，所用酰氯为丙酰氯，得化合物C-01，产率58％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.92(s，1H)，6.88(d，J＝7.5Hz，1H)，6.30(d，J＝8.4Hz，1H)，6.12(s，1H)，5.86(s，1H)，5.37(dd，J＝10.1，4.2Hz，1H)，5.04(s，1H)，4.23(d，J＝11.3Hz，1H)，4.00(d，J＝11.3Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.63(s，1H)，3.45(d，J＝21.3Hz，2H)，2.87(s，3H)，2.80(d，J＝15.5Hz，1H)，2.63(s，1H)，2.54-2.35(m，5H)，2.28(d，J＝6.5Hz，2H)，1.35-1.28(m，1H)，1.15(t，J＝7.5Hz，6H)，1.05-0.97(m，1H)，0.52(t，J＝7.3Hz，3H)；ESI-MS(m/z)499.7[M+1]+。
实施例16.化合物C-02的制备
反应操作如通用制备方法，所用酰氯为异丁酰氯，得化合物C-02，产率55％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.76(s，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，6.30(d，J＝8.1Hz，1H)，6.12(s，1H)，5.83(dd，J＝10.0，4.8Hz，1H)，5.37(d，J＝10.0Hz，1H)，5.02(s，1H)，4.31(d，J＝11.4Hz，1H)，3.92(d，J＝11.8Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.61(s，1H)，3.45(d，J＝16.2Hz，2H)，2.88(s，3H)，2.79(d，J＝15.6Hz，1H)，2.65(s，3H)，2.61(s，1H)，2.48(dd，J＝18.6，9.0Hz，1H)，2.27(d，J＝7.4Hz，2H)，1.39-1.28(m，1H)，1.22(d，J＝18.5Hz，12H)，1.05-0.95(m，1H)，0.51(t，J＝7.2Hz，3H)；ESI-MS(m/z)527.7[M+1]+。
实施例17.化合物C-03的制备
反应操作如通用制备方法，所用酰氯为环丙酰氯，得化合物C-03，产率60％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.91(s，1H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，6.29(d，J＝8.2Hz，1H)，6.11(d，J＝2.2Hz，1H)，5.89(dd，J＝10.2，3.7Hz，1H)，5.44(d，J＝9.6Hz，1H)，5.03(s，1H)，4.28(d，J＝11.5Hz，1H)，3.99(d，J＝11.5Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.67(s，1H)，3.51-3.35(m，2H)，2.89(s，3H)，2.81(d，J＝15.9Hz，1H)，2.64(s，1H)，2.50(dd，J＝18.2，9.6Hz，1H)，2.26(dd，J＝15.4，6.4Hz，2H)，1.78-1.69(m，2H)，1.36-1.23(m，2H)，1.00(dt，J＝13.0，5.0Hz，4H)，0.89-0.81(m，4H)，0.53(t，J＝7.4Hz，3H)；ESI-MS(m/z)523.7[M+1]+。
实施例18.化合物C-04的制备
反应操作如通用制备方法，所用酰氯为苯甲酰氯，得化合物C-04，产率59％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.86(s，1H)，8.18-8.07(m，2H)，8.07-7.97(m，2H)，7.61-7.49(m，2H)，7.47-7.32(m，4H)，6.93(d，J＝8.2Hz，1H)，6.33(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，6.16(d，J＝2.1Hz，1H)，5.95-5.81(m，1H)，5.46(d，J＝10.3Hz，1H)，5.37(s，1H)，4.64(d，J＝11.5Hz，1H)，4.28(d，J＝11.5Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.76(s，1H)，3.55-3.38(m，2H)，2.96(s，3H)，2.83(d，J＝16.4Hz，1H)，2.69(s，1H)，2.58-2.47(m，1H)，2.39-2.29(m，2H)，1.48-1.39(m，1H)，1.17-1.08(m，1H)，0.53(t，J＝7.4Hz，3H)；ESI-MS(m/z)595.7[M+1]+。
化合物E-01～E-03的通用制备方法
化合物A-02(0.725mmol)和60％的氢化钠(2.175mmol)分别溶于3mL无水四氢呋喃中，氮气保护下，将氢化钠的四氢呋喃溶液加入到A-02的四氢呋喃溶液中，室温下搅拌1小时，然后向反应液中滴加卤代烷，反应过夜。反应结束后，用二氯甲烷萃取3次，有机相合并，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经柱层析分离可得到化合物E-01～E-03，产率15～30％。
实施例19.化合物E-01的制备
反应操作如通用制备方法，所用卤代烷为碘甲烷，得化合物E-01，反应产率30％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.28(s，1H)，6.87(d，J＝8.2Hz，1H)，6.28(d，J＝8.1Hz，1H)，6.08(s，1H)，5.83(dd，J＝10.1，4.9Hz，1H)，5.52(d，J＝10.0Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.78(s，3H)，3.64(s，1H)，3.53(s，3H)，3.48(d，J＝4.3Hz，1H)，3.45-3.33(m，2H)，2.79(d，J＝15.8Hz，1H)，2.69(s，3H)，2.61(s，1H)，2.48(dd，J＝18.7，8.8Hz，1H)，2.24(d，J＝7.0Hz，2H)，1.46-1.34(m，1H)，1.18-1.05(m，1H)，0.59(t，J＝7.2Hz，3H)；ESI-MS(m/z)429.7[M+1]+。
实施例20.化合物E-02的制备
反应操作如通用制备方法，所用卤代烷为溴乙烷，得化合物E-02，反应产率20％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.29(s，1H)，6.87(d，J＝8.1Hz，1H)，6.27(d，J＝8.5Hz，1H)，6.08(s，1H)，5.83(dd，J＝10.2，4.6Hz，1H)，5.53(d，J＝10.4Hz，1H)，3.83(s，1H)，3.80(s，3H)，3.78(s，3H)，3.75-3.64(m，2H)，3.50-3.34(m，2H)，2.79(d，J＝15.6Hz，1H)，2.69(s，3H)，2.65(s，1H)，2.49(dd，J＝18.5，9.0Hz，1H)，2.22(d，J＝7.6Hz，2H)，1.45-1.35(m，1H)，1.14(t，J＝7.1Hz，3H)，1.0-0.85(s，1H)，0.60(t，J＝7.1Hz，3H)；ESI-MS(m/z)443.3[M+1]+。
实施例21.化合物E-03的制备
反应操作如通用制备方法，所用卤代烷为烯丙基溴，得化合物E-03，反应产率15％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.27(s，1H)，6.87(d，J＝8.1Hz，1H)，6.26(d，J＝8.2Hz，1H)，6.07(s，1H)，5.97-5.87(m，1H)，5.82(dd，J＝10.0，4.8Hz，1H)，5.53(d，J＝10.0Hz，1H)，5.16(d，J＝17.2Hz，1H)，5.05(d，J＝10.3Hz，1H)，4.18(dd，J＝16.0，8.8Hz，2H)，3.87(s，1H)，3.79(s，3H)，3.78(s，3H)，3.65(s，1H)，3.51-3.32(m，2H)，2.79(d，J＝15.9Hz，1H)，2.69(s，3H)，2.65(s，1H)，2.49(dd，J＝18.6，9.0Hz，1H)，2.23(t，J＝7.6Hz，2H)，1.45-1.35(m，1H)，1.15-1.05(m，1H)，0.60(t，J＝7.3Hz，3H)；ESI-MS(m/z)455.9[M+1]+。
化合物F-01～F-07的通用制备方法
化合物D-01(0.26mmol)和60％的氢化钠(1.6mmol)分别溶于3mL无水四氢呋喃中，氮气保护下，将氢化钠的四氢呋喃溶液加入到D-01的四氢呋喃溶液中，室温下搅拌1小时，然后向反应液中滴加卤代烷，室温反应过夜。反应结束后，用二氯甲烷萃取3次，有机相合并，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经柱层析分离可得到化合物F-01～F-07，产率55～75％。
实施例22.化合物F-01的制备
反应操作如通用制备方法，所用卤代烷为碘甲烷，得化合物F-01，反应产率75％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.63(s，1H)，6.86(d，J＝8.1Hz，1H)，6.26(d，J＝8.2Hz，1H)，6.10(s，1H)，5.82(dd，J＝10.0，4.1Hz，1H)，5.58(d，J＝10.2Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.63(d，J＝11.3Hz，2H)，3.51(d，J＝9.3Hz，1H)，3.44(s，3H)，3.41(s，3H)，3.34(d，J＝14.3Hz，2H)，3.06(s，1H)，2.95(s，3H)，2.75(d，J＝15.8Hz，1H)，2.56(s，1H)，2.43(dd，J＝17.7，9.1Hz，1H)，2.19(d，J＝7.8Hz，2H)，1.38-1.30(m，1H)，1.05-0.90(m，1H)，0.59(t，J＝7.3Hz，3H)；ESI-MS(m/z)415.8[M+1]+。
实施例23.化合物F-02的制备
反应操作如通用制备方法，所用卤代烷为溴乙烷，得化合物F-02，反应产率60％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.59(s，1H)，6.86(d，J＝7.3Hz，1H)，6.26(d，J＝8.2Hz，1H)，6.08(s，1H)，5.82(dd，J＝10.0，4.6Hz，1H)，5.60(d，J＝9.5Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.70(d，J＝14.3Hz，2H)，3.66-3.29(m，7H)，3.16(s，1H)，2.97(s，3H)，2.74(d，J＝16.0Hz，1H)，2.58(s，1H)，2.40(dd，J＝18.0，9.0Hz，1H)，2.21(d，J＝7.3Hz，2H)，1.38-1.29(m，1H)，1.21(t，J＝7.5Hz，6H)，1.01-0.92(s，1H)，0.60(t，J＝7.5Hz，3H)；ESI-MS(m/z)443.3[M+1]+。
实施例24.化合物F-03的制备
反应操作如通用制备方法，所用卤代烷为1-溴丙烷，得化合物F-03，反应产率65％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，6.85(d，J＝8.0Hz，1H)，6.27(d，J＝8.2Hz，1H)，6.09(s，1H)，5.83(dd，J＝10.0，4.0Hz，1H)，5.64(d，J＝10Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.70(d，J＝14.2Hz，2H)，3.59-3.30(m，7H)，3.15(s，1H)，2.98(s，3H)，2.73(d，J＝15.6Hz，1H)，2.58(s，1H)，2.40(dd，J＝17.5Hz，9.0Hz，1H)，2.21(d，J＝7.8Hz，2H)，1.43-1.28(m，2H)，1.28-1.19(m，2H)，1.19-1.09(m，1H)，1.05-0.96(m，1H)，0.91(t，6H)，0.59(t，J＝7.5Hz，3H)；ESI-MS(m/z)471.5[M+1]+。
实施例25.化合物F-04的制备
反应操作如通用制备方法，所用卤代烷为1-溴正丁烷，得化合物F-04，反应产率55％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(s，1H)，6.86(d，J＝7.9Hz，1H)，6.25(d，J＝7.9Hz，1H)，6.08(s，1H)，5.82(dd，J＝10.3，4.0Hz，1H)，5.61(d，J＝10.4Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.69(d，J＝12.2Hz，2H)，3.60-3.30(m，7H)，3.14(s，1H)，2.97(s，3H)，2.73(d，J＝15.8Hz，1H)，2.57(s，1H)，2.41(dd，J＝17.4，9.0Hz，1H)，2.20(d，J＝7.5Hz，2H)，1.75-1.64(s，1H)，1.48-1.20(m，8H)，1.02-0.95(s，1H)，0.90(t，J＝7.5Hz，6H)，0.59(t，J＝7.1Hz，3H)；ESI-MS(m/z)499.7[M+1]+。
实施例26.化合物F-05的制备
反应操作如通用制备方法，除了所用卤代烷为溴代异丁烷，且反应在加热回流条件下过夜，得化合物F-05，反应产率50％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.53(s，1H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，6.27(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，6.10(d，J＝2.2Hz，1H)，5.85(dd，J＝13.3，5.1Hz，1H)，5.67(d，J＝10.2Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.72(d，J＝9.8Hz，1H)，3.70(s，1H)，3.52(d，J＝9.7Hz，1H)，3.45-3.33(m，3H)，3.25(d，J＝6.6Hz，2H)，3.14(s，1H)，3.14-3.09(m，1H)，3.00(s，3H)，2.75(d，J＝15.6Hz，1H)，2.60(s，1H)，2.43(dd，J＝17.8，9.9Hz，1H)，2.28-2.13(m，2H)，2.06-1.96(m，1H)，1.95-1.88(m，1H)，1.43-1.35(m，1H)，1.01-0.95(m，1H)，0.97-0.88(m，12H)，0.61(t，J＝7.3Hz，3H)；ESI-MS(m/z)499.6[M+1]+。
实施例27.化合物F-06的制备
反应操作如通用制备方法，所用卤代烷为苄溴，且反应在加热回流条件下过夜，得化合物F-06，反应产率60％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.66(s，1H)，7.40-7.25(m，10H)，6.90(d，J＝8.1Hz，1H)，6.29(d，J＝6.3Hz，1H)，6.11(s，1H)，5.87(dd，J＝9.9，4.5Hz，1H)，5.66(d，J＝9.9Hz，1H)，4.71(d，J＝12.1Hz，1H)，4.55(dd，J＝11.5，5.1Hz，2H)，4.47(d，J＝11.1Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.78(d，J＝9.8Hz，1H)，3.75(s，1H)，3.52-3.34(m，4H)，2.96(s，3H)，2.77(d，J＝15.6Hz，1H)，2.63(s，1H)，2.46(dd，J＝18.1，9.8Hz，1H)，2.32-2.17(m，2H)，1.36(dd，J＝17.1，10.1Hz，1H)，1.02(dd，J＝13.9，7.0Hz，1H)，0.61(t，J＝7.2Hz，3H)；ESI-MS(m/z)567.9[M+1]+。
实施例28.化合物F-07的制备
反应操作如通用制备方法，所用卤代烷为溴甲基环己烷，且反应在加热回流条件下过夜，得化合物F-07，反应产率52％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(s，1H)，6.88(d，J＝8.2Hz，1H)，6.27(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，6.10(d，J＝2.2Hz，1H)，5.85(dd，J＝10.0，5.0Hz，1H)，5.66(d，J＝10.3Hz，1H)，3.81(s，3H)，3.71(d，J＝9.6Hz，1H)，3.69(s，1H)，3.49-3.33(m，4H)，3.27(d，J＝6.5Hz，2H)，3.20-3.14(m，1H)，3.11(s，1H)，2.98(s，3H)，2.74(d，J＝15.6Hz，1H)，2.60(s，1H)，2.42(dd，J＝17.7，10.0Hz，1H)，2.26-2.13(m，2H)，1.99-1.60(m，10H)，1.40-1.14(m，7H)，1.0-0.95(m，7H)，0.61(t，J＝7.3Hz，3H)；ESI-MS(m/z)580.2[M+1]+。
实施例29.化合物G-01的制备
在一个100mL的两颈圆底烧瓶中，将化合物D-01(3.86g，10.0mmol)溶于100mL四氢呋喃中，加入50％氢氧化钠溶液(4g)和四正丁基碘化铵(36.9mg，0.1mmol)在50℃下搅拌半小时，然后加入2.10g(11eq，11.0mmol)甲苯-4-磺酰氯，将温度提高到80℃，并搅拌反应1h。反应完毕后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥、减压浓缩，残余物经硅胶柱层析分离得到白色固体D-01-1(2.95g，80％)。
在250mL圆底烧瓶中，将化合物D-01-1(2.95g，8.0mmol)溶于80mL甲醇和10mL水中，依次加入叠氮化钠(3.25g，40mmol)、氯化铵(1.4g，24.0mmol)，90℃下回流24h。反应完毕冷却后蒸干甲醇，加入乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后减压浓缩。残余物经硅胶柱层析得到白色固体D-01-2(2.99g，91％)。
在氩气保护下，取化合物(2.89g，7.0mmol)溶于70mL无水四氢呋喃中，在0℃冰浴下缓慢加入(800mg，21.0mmol)四氢铝锂，室温下搅拌4h后，然后冷却至0℃，依次小心加入水(0.8mL)，15％氢氧化钠水溶液(0.8mL)和水(2.4mL)。继续在室温下搅拌10分钟。悬浮液过滤，滤液用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到白色固体G-01(2.64g，98％)。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ8.64(s，1H)，6.87(d，J＝8.1Hz，1H)，6.28(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，6.06(d，J＝2.4Hz，1H)，5.87-5.79(m，2H)，3.78(s，4H)，3.45(dd，J＝15.6，4.4Hz，1H)，3.36-3.32(m，1H)，3.24(s，1H)，3.20(d，J＝11.7Hz，1H)，3.16(d，J＝11.7Hz，1H)，2.92(s，3H)，2.83(dt，J＝15.5，2.1Hz，1H)，2.59(s，1H)，2.52-2.47(m，1H)，2.21-2.15(m，2H)，1.42-1.37(m，1H)，0.94-0.88(m，1H)，0.65(t，J＝7.5Hz，3H)；ESI-MS(m/z)386.4[M+1]+。
实施例30.化合物G-02的制备
将G-01(1.0mmol)溶于二氯甲烷5mL中，加入吡啶1mL，乙酸酐(2.4mmol)，室温反应3h。反应结束后，加入5％的氢氧化钠20mL，并用二氯甲烷萃取3次，有机相合并，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经柱层析分离得到化合物G-02，产率89％。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ：6.81(d，J＝8.1Hz，1H)，6.24(d，J＝8.1Hz，1H)，6.17(d，J＝7.2Hz，1H)，6.08(s，1H)，5.82(dd，J＝10.2，4.5Hz，1H)，5.35(d，J＝10.2Hz，1H)，4.92(s，1H)，3.78(s，3H)，3.70-3.60(m，2H)，3.45-3.36(m，2H)，3.33(s，1H)，3.35-3.20(m，1H)，2.98(d，J＝13.2Hz，1H)，2.79(s，3H)，2.73(d，J＝4.8Hz，1H)，2.59(s，1H)，2.52-2.42(m，1H)，2.20-2.10(m，2H)，2.09(s，1H)，2.03(s，3H)，1.92(s，3H)，1.28-1.16(m，1H)，1.00-0.90(m，1H)，0.45(t，J＝7.2Hz，3H)；ESI-MS(m/z)470.3[M+1]+。
化合物G-03～G-08的通用制备方法
N-酰基苯并三氮唑的制备参考化合物B-01～B-03的通用制备方法中的描述使用与最终产物相应的酰氯进行。
将化合物G-01(1.0mmol)和N-酰基苯并三氮唑(1.1mmol)溶于10mL无水四氢呋喃中，在氩气保护下，加入氢化钠(60％，1mmol)，室温下搅拌反应3h。反应完毕后加入饱和氯化铵溶液1mL，用氯仿萃取，有机相用硫酸镁干燥，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚∶丙酮＝1∶1～3∶1)分离得22-乙酰化产物。
接着在氩气保护下，将上述22-乙酰化产物溶于1mL吡啶中，加入1mL醋酸酐，室温下搅拌反应8h，然后注入30mL乙酸乙酯和10mL饱和碳酸氢钠溶液继续搅拌2分钟，移去水层，用水洗去吡啶(20mL×3)，将乙酸乙酯层干燥浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚∶丙酮＝2∶1～4∶1)分离得化合物G-03～G-08(白色粉末)。
实施例31.化合物G-03的制备
反应操作如通用制备方法，所用酰氯为丙酰氯，得化合物G-03，产率72％。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ：9.20(s，1H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，6.32(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，6.16(d，J＝5.7Hz，1H)，6.15(d，J＝2.1Hz，1H)，5.89(dd，J＝10.2，4.2Hz，1H)，5.36(d，J＝10.2Hz，1H)，4.99(s，1H)，3.79(s，3H)，3.80-3.70(m，1H)，3.50(dd，J＝15.9，4.5Hz，1H)，3.45-3.35(m，1H)，3.39(s，1H)，3.03(d，J＝13.2Hz，1H)，2.86(s，3H)，2.83(d，J＝15.9Hz，1H)，2.66(s，1H)，2.53(dd，J＝18.0，9.6Hz，1H)，2.33-2.19(m，2H)，2.22(q，J＝7.5Hz，2H)，2.11(s，3H)，1.36-1.29(m，1H)，1.15(t，J＝7.5Hz，3H)，1.04-0.98(m，1H)，0.52(t，J＝7.2Hz，3H)；ESI-MS(m/z)484.4[M+1]+。
实施例32.化合物G-04的制备
反应操作如通用制备方法，所用酰氯为特戊酰氯，得化合物G-04，产率68％。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ：6.85(d，J＝8.4Hz，1H)，6.44(d，J＝8.1Hz，1H)，6.29(d，J＝8.1Hz，1H)，6.08(s，1H)，5.84(dd，J＝9.9，4.2Hz，1H)，5.61(d，J＝9.9Hz，1H)，4.97(s，1H)，3.74(s，3H)，3.70-3.60(m，2H)，3.46-3.35(m，2H)，3.33(s，1H)，3.34-3.23(m，1H)，2.98(d，J＝13.2Hz，1H)，2.84(s，3H)，2.73(d，J＝4.8Hz，1H)，2.59(s，1H)，2.52-2.42(m，1H)，2.20-2.12(m，2H)，2.09(s，1H)，2.05(s，3H)，1.92(s，3H)，1.35-1.25(m，1H)，1.17(s，9H)，1.00-0.82(m，1H)，0.57(t，J＝7.2Hz，3H)；ESI-MS(m/z)512.4[M+1]+。
实施例33.化合物G-05的制备
反应操作如通用制备方法，所用酰氯为对硝基苯甲酰氯，得化合物G-05，产率80％。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ：9.37(s，1H)，8.29(d，J＝8.7Hz，2H)，7.93(d，J＝8.7Hz，2H)，7.11(d，J＝5.4Hz，1H)，6.90(d，J＝7.8Hz，1H)，6.36(d，J＝7.8Hz，1H)，6.18(s，1H)，5.91(dd，J＝10.2，4.5Hz，1H)，5.40(d，J＝10.2Hz，1H)，5.05(s，1H)，4.01-3.94(m，1H)，3.80(s，3H)，3.53-3.42(m，2H)，3.43(s，1H)，3.27(d，J＝13.5Hz，1H)，2.91(s，3H)，2.86(d，J＝16.5Hz，1H)，2.73(s，1H)，2.62-2.53(m，1H)，2.33-2.17(m，2H)，2.09(s，3H)，1.36-1.25(m，1H)，1.08-1.01(m，1H)，0.56(t，J＝7.2Hz，3H)；ESI-MS(m/z)577.3[M+1]+。
实施例34.化合物G-06的制备
反应操作如通用制备方法，所用酰氯为胡椒甲酰氯，得化合物G-06，产率74％。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ：9.26(brs，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.28(s，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.83(d，J＝8.1Hz，1H)，6.82(s，1H)，6.33(d，J＝8.4Hz，1H)，6.16(d，J＝2.1Hz，1H)，6.02(s，2H)，5.91(dd，J＝10.2，3.6Hz，1H)，5.39(d，J＝10.2Hz，1H)，5.04(s，1H)，3.89(ddJ＝13.5，8.1Hz，1H)，3.79(s，3H)，3.54-3.42(m，2H)，3.45(s，1H)，3.22(d，J＝13.5Hz，1H)，2.89(s，3H)，2.83(d，J＝15.9Hz，1H)，2.69(s，1H)，2.60-2.51(m，1H)，2.33-2.10(m，2H)，2.09(s，3H)，1.37-1.25(m，1H)，1.07-1.00(m，1H)，0.54(t，J＝7.5Hz，3H)；ESI-MS(m/z)576.4[M+1]+。
实施例35.化合物G-07的制备
反应操作如通用制备方法，所用酰氯为吡啶甲酰氯，得化合物G-07，产率82％。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ：9.37(brs，1H)，8.74(d，J＝3.9Hz，2H)，7.62(d，J＝3.9Hz，2H)，7.10(d，J＝5.4Hz，1H)，6.90(d，J＝8.4Hz，1H)，6.35(d，J＝8.4Hz，1H)，6.18(s，1H)，5.91(dd，J＝10.2，4.5Hz，1H)，5.40(d，J＝10.2Hz，1H)，5.05(s，1H)，3.99-3.92(m，1H)，3.80(s，3H)，3.52-3.42(m，2H)，3.42(s，1H)，3.26(d，J＝13.5Hz，1H)，2.90(s，3H)，2.86(d，J＝16.5Hz，1H)，2.72(s，1H)，2.57(q，J＝9.6Hz，1H)，2.26-2.17(m，2H)，2.09(s，3H)，1.31-1.25(m，1H)，1.08-1.03(m，1H)，0.56(t，J＝7.2Hz，3H)；ESI-MS(m/z)533.4[M+1]+。
实施例36.化合物G-08的制备
反应操作如通用制备方法，所用酰氯为邻甲氧基苯甲酰氯，得化合物G-08，产率83％。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ：9.09(s，1H)，8.45(d，J＝7.8Hz，1H)，8.15(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.06(t，J＝7.8Hz，1H)，6.97(d，J＝7.8Hz，1H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，6.30(d，J＝8.4Hz，1H)，6.14(s，1H)，5.88(dd，J＝10.2，4.8Hz，1H)，5.37(d，J＝10.2Hz，1H)，5.07(s，1H)，4.01-3.93(m，1H)，3.94(s，3H)，3.79(s，3H)，3.54-3.30(m，2H)，3.49(s，1H)，3.26(d，J＝13.5Hz，1H)，2.88(s，3H)，2.83(d，J＝16.5Hz，1H)，2.65(s，1H)，2.58-2.49(m，1H)，2.35-2.16(m，2H)，2.01(s，3H)，1.42-1.35(m，1H)，1.08-1.01(m，1H)，0.52(t，J＝7.2Hz，3H)；ESI-MS(m/z)562.3[M+1]+。
化合物H-01～H-02的通用制备方法
在氩气保护下，将G-01(0.1mmol，38mg)与和最终产物相对应的异氰酸酯(RNCO)(0.12mmol)溶于1mL无水二氯甲烷中，向其中缓慢加入无水三乙胺(0.15mmol，21μL)，反应过夜，二氯甲烷萃取3次，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经柱层析分离可得化合物H-01～H-02。
实施例37.化合物H-01的制备
反应操作如通用制备方法，所用异氰酸酯为4-氟苯基异氰酸酯，得化合物H-01，产率77％。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ8.05(brs，1H)，7.42(brs，1H)，7.22-7.18(m，2H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，6.78-6.72(m，1H)，6.30(dd，J＝8.1，2.1Hz，1H)，6.09(d，J＝2.1Hz，1H)，5.64(dd，J＝10.2，3.9Hz，1H)，5.53(d，J＝10.2Hz，1H)，3.94(dd，J＝13.8，6.6Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.70(s，1H)，3.41-3.22(m，4H)，2.99(s，3H)，2.80(d，J＝15.6Hz，1H)，2.62(s，1H)，2.52(dd，J＝18.0，9.0Hz，1H)，2.22-2.17(m，2H)，1.45-1.35(m，1H)，0.93-0.83(m，1H)，0.58(t，J＝7.2Hz，3H)；ESI-MS(m/z)523.3[M+1]+。
实施例38.化合物H-02的制备
反应操作如通用制备方法，所用异氰酸酯为乙基异氰酸酯，产率50％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.85(s，1H)，6.85(d，J＝7.8Hz，1H)，6.29(d，J＝8.1Hz，1H)，6.09(s，1H)，5.82(dd，J＝10.2，4.0Hz，1H)，5.63(d，J＝9.9Hz，1H)，5.22(s，1H)，4.94(s，1H)，3.77(s，3H)，3.64-3.27(m，6H)，3.18(d，J＝5.4Hz，2H)，2.93(s，3H)，2.81(d，J＝15.7Hz，1H)，2.54(s，1H)，2.48(d，J＝9.4Hz，1H)，2.30-2.10(m，2H)，1.40-1.30(m，1H)，1.11(t，J＝7.2Hz，3H)，0.95-0.85(s，1H)，0.61(t，J＝7.1Hz，3H)；ESI-MS(m/z)457.6[M+1]+。
化合物I-01～I-04的通用制备方法
氩气保护下，将化合物D-01-1368mg(1mmol)溶于3mL干燥的二甲亚砜溶液中，然后加入58mg(1.2mmol)氰化钠、454mg(1.6mmol)钛酸四异丙酯和160mg(0.5mmol)四丁基碘化胺，升温至50℃，反应36h。反应完毕冷却后加入乙酸乙酯(5mL)和水(5mL)，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤(3×5mL)，合并滤液，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚∶丙酮＝5∶1～4∶1)得到化合物D-01-3(白色固体)产率91％。
在氩气保护下，将396mg(1mmol)D-01-3溶于20mL无水四氢呋喃溶液中，在0℃冰浴下向反应体系中分批加入115mg(3mmol)四氢铝锂，室温下搅拌过夜。反应完毕后，在冰水浴条件下，缓慢滴加0.115mL水淬灭反应；然后依次加入0.115mL5N氢氧化钠和0.35mL水，搅拌5分钟后抽滤，滤饼用适量的四氢呋喃洗涤多次，合并滤液，减压浓缩挥去四氢呋喃得到棕色油状物。将油状物用适量的乙酸乙酯和水萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析(氯仿∶丙酮∶氨水＝8∶1∶0.02)得到化合物D-01-4，产率80％。
将化合物D-01-4(1mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，然后加入质量分数33％的乙酸钠水溶液(5mL)，在剧烈搅拌的条件下，缓慢加入酰氯(RCOCl)，室温下反应1小时。反应完成后，减压挥去四氢呋喃，乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得到固体。在氩气保护下，将得到的固体溶于1mL吡啶中，然后加入1mL醋酐，室温下搅拌反应8h，加入30mL乙酸乙酯和10mL饱和碳酸氢钠溶液继续搅拌2分钟，移去水层，用水洗去吡啶(20mL×3)，将乙酸乙酯层干燥浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚∶丙酮＝4∶1～2∶1)得化合物I-01～I-04(白色粉末)。
实施例39.化合物I-01的制备
反应操作如通用制备方法，所用酰氯为乙酰氯，得化合物I-01，产率78％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.03(s，1H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，6.85(d，J＝6.2Hz，1H)，6.34(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，6.16(d，J＝2.2Hz，1H)，5.92(dd，J＝10.2，3.5Hz，1H)，5.40(d，J＝10.2Hz，1H)，5.01(s，1H)，3.81(s，3H)，3.56-3.48(m，1H)，3.51(s，1H)，3.41(td，J＝9.0，3.1Hz，1H)，3.35-3.23(m，1H)，2.92(s，3H)，2.86-2.81(m，1H)，2.59(s，1H)，2.53(dd，J＝18.6，9.6Hz，1H)，2.42-2.31(m，1H)，2.31-2.22(m，1H)，2.18(s，3H)，1.96(s，3H)，1.80-1.67(m，1H)，1.79-1.68(m，1H)，1.37-1.19(m，3H)，1.06-0.94(m，1H)，0.51(t，J＝7.4Hz，3H)；ESI-MS(m/z)484.5[M+H]+。
实施例40.化合物I-02的制备
反应操作如通用制备方法，所用酰氯为丙酰氯，得化合物I-02，产率72％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.99(s，1H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，6.80(d，J＝7.4Hz，1H)，6.34(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，6.16(d，J＝2.2Hz，1H)，5.91(ddd，J＝10.4，5.0，1.2Hz，1H)，5.39(d，J＝10.2Hz，1H)，5.03(s，1H)，3.81(s，3H)，3.55-3.47(m，1H)，3.51(s，1H)，3.40(td，J＝9.0，2.9Hz，1H)，3.34-3.28(m，1H)，2.93(s，3H)，2.85-2.81(m，1H)，2.57(s，1H)，2.52(dd，J＝18.8，9.5Hz，1H)，2.40-2.33(m，1H)，2.31-2.23(m，1H)，2.23-2.14(m，5H)，1.88-1.84(m，1H)，1.80-1.67(m，1H)，1.26-1.33(m，2H)，1.15(t，J＝7.6Hz，3H)，1.07-0.93(m，1H)，0.50(t，J＝7.4Hz，3H)；ESI-MS(m/z)498.4[M+H]+。
实施例41.化合物I-03的制备
反应操作如通用制备方法，所用酰氯为异丁基酰氯，得化合物I-03，产率73％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.94(s，1H)，6.89(d，J＝8.2Hz，1H)，6.80(d，J＝6.4Hz，1H)，6.31(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)，6.13(d，J＝1.7Hz，1H)，5.88(dd，J＝10.2，4.6Hz，1H)，5.35(d，J＝10.3Hz，1H)，5.02(s，1H)，3.78(s，3H)，3.76-3.71(m，1H)，3.50(dd，J＝5.1Hz，1H)，3.48(s，1H)，3.39-3.27(m，2H)，2.91(s，3H)，2.78(d，J＝15.8Hz，1H)，2.51(s，1H)，2.47(dd，J＝18.8，9.6Hz，1H)，2.37-2.19(m，3H)，2.17(s，3H)，1.84(dt，J＝15.2，4.3Hz，1H)，1.79-1.72(m，1H)，1.37-1.25(m，1H)，1.15(t，J＝6.2Hz，6H)，1.06-0.97(m，1H)，0.49(t，J＝7.3Hz，3H)；ESI-MS(m/z)512.4[M+H]+。
实施例42.化合物I-04的制备
反应操作如通用制备方法，所用酰氯为邻甲氧基苯甲酰氯，得化合物I-03，产率76％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.77(s，1H)，8.44(s，1H)，8.17(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.50-7.31(m，1H)，7.07(t，J＝7.6Hz，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，6.91(d，J＝8.2Hz，1H)，6.33(dd，J＝8.2，2.2Hz，1H)，6.17(d，J＝2.2Hz，1H)，5.87(dd，J＝10.1，3.7Hz，1H)，5.37(d，J＝10.0Hz，1H)，5.05(s，1H)，4.08-3.95(m，1H)，3.92(s，3H)，3.81(s，3H)，3.64-3.54(m，1H)，3.53(s，1H)，3.51-3.46(m，1H)，3.39(td，J＝9.0，3.3Hz，1H)，3.05(s，3H)，2.83(d，J＝15.9Hz，1H)，2.57(s，1H)，2.51(dd，J＝18.6，9.4Hz，1H)，2.41-2.26(m，2H)，2.16(s，3H)，2.06-1.93(m，1H)，1.90-1.76(m，1H)，1.42-1.31(m，1H)，1.31-1.26(m，1H)，1.13-0.98(m，1H)，0.50(t，J＝7.4Hz，3H)；ESI-MS(m/z)576.4[M+H]+。
实施例43.化合物I-05的制备
在氩气的保护下，将21mg(0.15mmol)碳酸钾和化合物D-01-3加入到二甲亚砜(2mL)溶液中，在搅拌的条件下加入30％的过氧化氢水溶液，于室温条件下搅拌24h。反应完成后，加入5mL水，再用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后的残留物溶于1mL吡啶中，然后加入1mL醋酐，室温下搅拌反应8h，加入30mL乙酸乙酯和10mL饱和碳酸氢钠溶液继续搅拌2分钟，移去水层，用水洗去吡啶(20mL×3)，将乙酸乙酯层干燥浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚∶丙酮＝1.5∶1v/v洗脱)得化合物I-05，产率71％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.30(s，1H)，7.64(s，1H)，6.85(d，J＝8.2Hz，1H)，6.28(d，J＝8.2Hz，1H)，6.08(s，1H)，5.85(dd，J＝10.3，4.5Hz，1H)，5.64(s，1H)，5.61(d，J＝10.31H)，5.58-5.53(m，2H)，3.76(s，3H)，3.54(s，1H)，3.46-3.30(m，2H)，3.35-3.29(m，1H)，3.02(d，J＝16.1Hz，1H)，2.96(s，3H)，2.81(d，J＝15.9Hz，1H)，2.52-2.40(m，3H)，2.26-2.12(m，3H)，1.28(m，1H)，0.90(m，1H)，0.56(t，J＝7.2Hz，3H)；ESI-MS(m/z)414.2[M+H]+。
化合物J-01～J-02的通用制备方法
将G-01(1mmol)溶于10mL二氯甲烷，在冰浴下再加入二异丙基乙基胺(1.2mmol，0.21mL)，然后慢慢滴入氯甲酸酯(ROCOCl)溶液，冰浴下反应半个小时，室温下反应3小时。反应完毕后加入10mL饱和碳酸氢钠，用二氯甲烷萃取(10mL×2)，有机相合并，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将浓缩物溶于1mL吡啶，加入1mL醋酐，室温下搅拌反应8h后，注入30mL乙酸乙酯和10mL饱和碳酸氢钠溶液继续搅拌2分钟，移去水层，用水洗去吡啶(20mL×3)，将乙酸乙酯层干燥浓缩，残余物经硅胶柱层析(石油醚∶丙酮＝6∶1)得化合物J-01～J-02，为白色粉末。
实施例44.化合物J-01的制备
反应操作如通用制备方法，所用氯甲酸酯为氯甲酸环戊基酯，得化合物J-01，产率58％。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ：8.97(s，1H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，6.48(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，6.04(d，J＝2.4Hz，1H)，5.79(dd，J＝10.2，4.8Hz，1H)，5.27(d，J＝10.2Hz，1H)，5.14(d，J＝7.5Hz，1H)，4.97(m，1H)，4.91(s，1H)，3.67(s，3H)，3.38(m，2H)，3.34(s，1H)，3.25(m，1H)，3.20(d，J＝12.3Hz，1H)，2.80(s，3H)，2.73(d，J＝15.6Hz，1H)，2.54(s，1H)，2.40(m，1H)，2.21-2.13(m，2H)，2.00(s，3H)，1.75-1.70(m，2H)，1.65-1.52(m，4H)，1.50-1.40(m，2H)，1.30-1.20(m，1H)，0.98-0.87(m，1H)，0.42(t，J＝7.2Hz，3H)；ESI-MS(m/z)540.4[M+1]+。
实施例45.化合物J-02的制备
反应操作如通用制备方法，所用氯甲酸酯为氯甲酸对氟苯酯，得化合物J-02，产率61％。1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ：9.19(s，1H)，7.08-6.97(m，4H)，6.86(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.30(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，6.15(s，1H)，5.87(dd，J＝10.2，4.5Hz，1H)，5.77(d，J＝7.5Hz，1H)，5.37(d，J＝10.2Hz，1H)，5.01(s，1H)，3.74(s，3H)，3.68-3.57(m，1H)，3.47(s，1H)，3.50-3.39(m，1H)，3.38-3.30(m，1H)，3.22(d，J＝12.6Hz，1H)，2.92(s，3H)，2.80(d，J＝15.9Hz，1H)，2.65(s，1H)，2.55-2.46(m，1H)，2.30-2.16(m，2H)，2.08(s，3H)，1.39-1.29(m，1H)，1.5-0.92(m，1H)，0.51(t，J＝7.5Hz，3H)；ESI-MS(m/z)566.4[M+1]+。
实施例46.化合物K-01的制备
化合物G-01(0.26mmol)溶于4mL1，2-二氯乙烷中后，加入正丙醛(2eq)，室温搅拌1小时，后加入三乙酰氧基硼氢化钠(5eq)，室温搅拌12小时，反应结束后体系中加水，用二氯甲烷萃取3次，有机相合并，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经柱层析分离(石油醚∶丙酮∶三乙胺＝120∶2∶1)，得到化合物K-01，产率70％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(brs，1H)，6.87(d，J＝8.2Hz，1H)，6.30(dd，J＝8.2，2.3Hz，1H)，6.09(s，1H)，5.80(d，J＝3.3Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.73(s，1H)，3.49-3.33(m，2H)，3.13(s，1H)，3.03(d，J＝13.2Hz，1H)，2.92(s，3H)，2.89-2.71(m，4H)，2.55(s，1H)，2.50-2.40(m，3H)，2.21-2.13(m，2H)，1.56-1.48(m，4H)，1.41-1.33(m，1H)，0.98-0.91(m，1H)，0.88(t，J＝7.3Hz，6H)，0.64(t，J＝7.3Hz，3H)；ESI-MS(m/z)470.6[M+1]+。
实施例47.化合物L-01的制备
文朵灵A-01(1g)溶于35mLMeOH和125mL1NHCl的混合溶剂中，置于-12℃低温反应器中，搅拌10分钟后，缓慢加入0.35gNaNO2，继续搅拌15分钟，然后停止反应，用冰的饱和碳酸氢钠溶液中和反应液，调节反应液的pH至8，然后用二氯甲烷萃取3次，有机层合并，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得化合物A-01-1(1.13g)，然后将所得化合物A-01-1溶于20mL无水乙醇中，加入0.1～0.2gPd/C，搅拌下缓慢加入硼氢化钠(1.13g)，室温下反应15分钟，然后用硅藻土抽滤除去Pd/C，乙醇滤洗3次，之后将所得滤液置于冰浴中，搅拌下缓慢加入冰醋酸，中和除去未反应的硼氢化钠，然后减压浓缩除去大部分乙醇，向所得浓缩液中加入水，并滴加氨水调节溶液pH至8，二氯甲烷萃取3次，有机相合并，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到淡蓝色固体，该固体经柱层析分离(石油醚∶丙酮∶三乙胺＝150∶50∶1)得到白色固体L-01，产率82％。
实施例48.化合物L-02的制备
化合物L-01(0.212mmol)溶于4mL1，2-二氯乙烷中，搅拌下加入正丙醛(1.2eq)，室温下反应1小时，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.5eq)，室温反应过夜，反应结束后，体系中加水，用二氯甲烷萃取3次，有机相合并，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经柱层析分离(石油醚∶丙酮∶三乙胺＝120∶15∶1)，得到化合物L-02，产率48％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.60(s，1H)，6.30(s，1H)，6.14(s，1H)，5.85(dd，J＝10.3，3.5Hz，1H)，5.46(s，1H)，5.24(d，J＝10.4Hz，1H)，3.83(s，3H)，3.78(s，3H)，3.58(s，1H)，3.50-3.36(m，2H)，3.05-2.96(m，2H)，2.84(d，J＝15.7Hz，1H)，2.67(s，1H)，2.62(s，3H)，2.57-2.49(m，1H)，2.37-2.25(m，2H)，2.07(s，3H)，1.68-1.55(m，2H)，1.15-1.05(m，1H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H)，0.90-0.80(m，1H)，0.50(t，J＝7.4Hz，3H)；ESI-MS(m/z)514.5[M+1]+。
实施例49.化合物L-03的制备
反应操作如化合物L-02的制备，用苯甲醛代替正丙醛，得化合物L-03，产率72％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.55(s，1H)，7.34(dd，J＝17.9，7.6Hz，4H)，7.25(d，J＝4.9Hz，1H)，6.29(s，1H)，6.16(s，1H)，5.82(dd，J＝10.3，3.4Hz，1H)，5.45(s，1H)，5.22(d，J＝10.3Hz，1H)，4.27(q，J＝12.3Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.78(s，3H)，3.57(s，1H)，3.50-3.80(m，2H)，2.78(d，J＝15.8Hz，1H)，2.62(s，3H)，2.56(s，1H)，2.49-2.40(m，1H)，2.32-2.22(m，2H)，2.07(s，3H)，1.62-1.55(m，1H)，1.10-1.02(m，1H)，0.39(t，J＝7.3Hz，3H)；ESI-MS(m/z)562.6[M+1]+。
实施例50.化合物L-04的制备
反应操作如化合物L-02的制备，用2-噻吩甲醛代替正丙醛，得化合物L-04，产率67％。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.58(s，1H)，7.21(d，J＝5.1Hz，1H)，7.03-6.95(m，2H)，6.40(s，1H)，6.17(s，1H)，5.86(dd，J＝10.5，3.4Hz，1H)，5.49(s，1H)，5.25(d，J＝9.9Hz，1H)，4.47(q，J＝13.5Hz2H)，3.85(s，3H)，3.80(s，3H)，3.61(s，1H)，3.54-3.40(m，2H)，2.82(d，J＝16.2Hz，1H)，2.64(s，3H)，2.61(s，1H)，2.49(t，J＝9.4Hz，1H)，2.35-2.28(m，2H)，2.10(s，3H)，1.65-1.60(m，1H)，1.15-1.05(m，1H)，0.44(t，J＝7.4Hz，3H)；ESI-MS(m/z)568.4[M+1]+。
实施例51.化合物L-05的制备
反应操作如化合物L-02的制备，用正丁醛代替正丙醛，其中，正丁醛(2eq)，三乙酰氧基硼氢化钠(5eq)，得化合物L-05，产率68％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.63(s，1H)，6.67(s，1H)，6.09(s，1H)，5.86(dd，J＝10.1，4.7Hz，1H)，5.46(s，1H)，5.24(d，J＝10.1Hz，1H)，3.82(s，3H)，3.78(s，3H)，3.70(s，1H)，3.55-3.38(m，2H)，3.09-2.78(m，5H)，2.67(s，4H)，2.62-2.50(m，1H)，2.35-2.25(m，2H)，2.07(s，3H)，1.70-1.61(m，1H)，1.35-1.20(m，8H)，1.18-1.05(m，1H)，0.83(t，J＝7.0Hz，6H)，0.51(d，J＝6.4Hz，3H)；ESI-MS(m/z)584.6[M+1]+。
实施例52.化合物M-01的制备
化合物L-01(0.212mmol)溶于4mL二氯甲烷中，冰浴下，加入三乙胺(1.5eq)，再缓慢加入丙酰氯(1.2eq)，反应半小时后，撤去冰浴，室温反应1小时，反应结束后，加水，用氨水将体系pH调节至8，二氯甲烷萃取3次，有机相合并，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经柱层析分离(石油醚∶丙酮∶三乙胺＝120∶30∶1)，得到化合物M-01，产率78％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.72(s，1H)，8.11(s，1H)，7.56(s，1H)，7.29-7.28(m，1H)，6.10(s，1H)，5.82(dd，J＝10.5，3.4Hz，1H)，5.43(s，1H)，5.21(d，J＝10.0Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.77(s，3H)，3.68(s，1H)，3.51-3.33(m，2H)，2.80(d，J＝15.3Hz，1H)，2.74(s，1H)，2.65(s，3H)，2.59-2.49(m，1H)，2.40-2.24(m，4H)，2.05(s，3H)，1.57-1.51(m，1H)，1.22(t，J＝7.0Hz，3H)，1.15-1.10(m，1H)，0.51(t，J＝7.0Hz，3H)；ESI-MS(m/z)528.5[M+1]+。
实施例53.化合物M-02的制备
反应操作如化合物M-01的制备，用环丙酰氯代替丙酰氯，得化合物M-02，产率75％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.71(s，1H)，8.08(s，1H)，7.80(s，1H)，6.11(s，1H)，5.83(dd，J＝10.4，3.3Hz，1H)，5.44(s，1H)，5.20(d，J＝10.2Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.78(s，3H)，3.67(s，1H)，3.50-3.31(m，2H)，2.78(d，J＝15.8Hz，1H)，2.72(s，1H)，2.65(s，3H)，2.52(dd，J＝18.1，9.3Hz，1H)，2.42-2.25(m，2H)，2.06(s，3H)，1.60-1.48(m，2H)，1.12-0.95(m，3H)，0.95-0.75(m，2H)，0.49(t，J＝7.3Hz，3H)；ESI-MS(m/z)540.9[M+1]+。
实施例54.化合物M-03的制备
反应操作如化合物M-01的制备，用对氟苯甲酰氯代替丙酰氯，得化合物M-03，产率为80％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.73(s，1H)，8.27(d，J＝25.1Hz，2H)，7.87(s，2H)，7.15(t，J＝8.0Hz，2H)，6.15(d，J＝1.2Hz，1H)，5.84(dd，J＝10.4，3.2Hz，1H)，5.45(s，1H)，5.23(d，J＝10.1Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.78(s，3H)，3.72(s，1H)，3.53-3.36(m，2H)，2.83(d，J＝16.1Hz，1H)，2.78(s，1H)，2.68(s，3H)，2.64-2.48(m，1H)，2.45-2.25(m，2H)，2.06(s，3H)，1.61-1.54(m，1H)，1.15-1.05(m，1H)，0.54(t，J＝7.4Hz3H)；ESI-MS(m/z)594.5[M+1]+。
实施例55.化合物N-01的制备
化合物L-01(0.212mmol)溶于4mL二氯甲烷中，加入三乙胺(1.5eq)，再加入乙基异氰酸酯(1.2eq)，反应过夜，反应结束后，加水，用氨水将体系pH调节至8，二氯甲烷萃取3次，有机相合并，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经柱层析分离(石油醚∶丙酮∶三乙胺＝120∶30∶1)，得到化合物N-01，产率75％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.68(s，1H)，7.60(s，1H)，6.38(s，1H)，6.10(s，1H)，5.84(dd，J＝10.1，3.4Hz，1H)，5.44(s，1H)，5.22(d，J＝10.1Hz，1H)，4.52(s，1H)，3.82(s，3H)，3.78(s，3H)，3.68(s，1H)，3.50-3.34(m，2H)，3.31-3.21(m，2H)，2.80(d，J＝15.9Hz，1H)，2.71(s，1H)，2.65(s，3H)，2.58-2.48(m，1H)，2.39-2.24(m，2H)，2.06(s，3H)，1.65-1.55(m，1H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H)，1.10-1.04(m，1H)，0.52(t，J＝7.3Hz，3H)；ESI-MS(m/z)543.5[M+1]+。
实施例56.化合物O-01的制备
化合物A-01(2.19mmol)溶于20mL无水乙腈中，室温搅拌下加入N-碘代丁二酰亚胺(1eq)，室温反应24小时，结束反应，减压浓缩出去大部分乙腈，加水，用氨水调节体系pH至8，用二氯甲烷萃取3次，有机相合并，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经柱层析分离(石油醚∶丙酮∶三乙胺＝120∶40∶1)，得白色粉末状固体，产率95％。
取上步所得固体(0.258mmol)，碳酸钾(1.5eq)，对氟苯基硼酸(2eq)，Pd(PPh3)4(10mol％)，混合后，加入混合溶剂(乙二醇二甲醚∶水＝3∶1)2.6mL。氮气保护下，90℃反应过夜。反应结束后，用硅藻土滤去钯催化剂，将所得滤液用乙酸乙酯萃取3次，有机相合并，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经柱层析分离(石油醚∶丙酮∶三乙胺＝120∶9∶1)，得化合物O-01，产率54％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.62(s，1H)，7.36(dd，J＝8.6，5.5Hz，2H)，7.04(t，J＝8.7Hz，2H)，6.88(s，1H)，6.15(s，1H)，5.86(dd，J＝10.3，4.7Hz，1H)，5.47(s，1H)，5.25(d，J＝10.1Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.79(s，3H)，3.78(s，1H)，3.54-3.39(m，2H)，2.82(d，J＝15.8Hz，1H)，2.74(s，3H)，2.72(s，1H)，2.56-2.47(m，1H)，2.38-2.30(m，2H)，2.08(s，3H)，1.72-1.62(m，1H)，1.21-1.14(m，1H)，0.54(t，J＝7.3Hz，3H)；ESI-MS(m/z)551.6[M+1]+。
实施例57.化合物P-01的制备
化合物A-01(2.19mmol)溶于20mL无水乙腈中，室温搅拌下加入N-氯代丁二酰亚胺(1eq)，室温反应48小时，结束反应，减压浓缩出去大部分乙腈，加水，用氨水调节体系pH至8，用二氯甲烷萃取3次，有机相合并，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经柱层析分离(石油醚∶丙酮∶三乙胺＝120∶40∶1)，得化合物P-01，为白色粉末状固体，产率90％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ9.51(s，1H)，6.95(s，1H)，6.11(s，1H)，5.84(dd，J＝10.1，3.2Hz，1H)，5.43(s，1H)，5.23(d，J＝10.1Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.78(s，3H)，3.74(s，1H)，3.55-3.38(m，2H)，2.81(d，J＝16.2Hz，1H)，2.67(s，3H)，2.62(s，1H)，2.55-2.45(m，1H)，2.35-2.25(m，2H)，2.07(s，3H)，1.70-1.60(m，1H)，1.15-1.10(m，1H)，0.51(t，J＝7.0Hz，3H)；ESI-MS(m/z)491.5[M+1]+。
实施例58.化合物Q-01的制备
化合物D-01(0.389mmol)溶于5mL无水二氯甲烷中，冰浴下，缓慢加入1NBBr3-CH2Cl2溶液(1.5eq)，氮气保护下，冰浴反应1小时后，转移至室温下反应过夜，反应结束后，向反应体系中加入饱和碳酸氢钠水溶液，中和反应过程中生成的酸，二氯甲烷萃取4～5次，有机相合并，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物经柱层析分离(石油醚∶丙酮∶三乙胺＝120∶30∶1)，得淡红色固体，产率40％。
取上述所得固体(0.376mmol)，溶于无水四氢呋喃中，然后氮气保护下，加入NaH(4eq)的四氢呋喃浑浊液，室温搅拌1小时，再向体系中加入溴乙烷(4eq)，室温下反应过夜，反应结束后，加少量水淬灭反应，二氯甲烷萃取3次，有机相合并，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残余物柱层析分离(石油醚∶丙酮∶三乙胺＝120∶6∶1)，得化合物Q-01，产率70％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.62(s，1H)，6.85(d，J＝8.1Hz，1H)，6.24(d，J＝8.2Hz，1H)，6.08(s，1H)，5.81(dd，J＝8.4，3.6Hz，1H)，5.59(d，J＝10.1Hz，1H)，4.05-3.95(m，2H)，3.73-3.44(m，7H)，3.35(s，2H)，3.15(s，1H)，2.96(s，3H)，2.73(d，J＝15.8Hz，1H)，2.56(s，1H)，2.45-2.37(m，1H)，2.23-2.16(m，2H)，1.40(t，J＝7.0Hz，3H)，1.35-1.28(m，1H)，1.24(t，J＝6.1Hz，3H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H)，1.00-0.92(m，1H)，0.58(t，J＝7.4Hz，3H)；ESI-MS(m/z)457.6[M+1]+。
实施例59.化合物Q-02的制备
反应操作如化合物Q-01的制备，用1-溴丁烷代替溴乙烷，得化合物Q-02，产率72％。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，6.84(d，J＝8.2Hz，1H)，6.24(d，J＝8.1Hz，1H)，6.08(s，1H)，5.83(dd，J＝10.3，4.7Hz，1H)，5.60(d，J＝10.1Hz，1H)，3.93(t，J＝6.5Hz，2H)，3.70-3.40(m，7H)，3.38-3.28(m，2H)，3.13(s，1H)，2.95(s，3H)，2.72(d，J＝15.9Hz，1H)，2.56(s，1H)，2.45-2.35(m，1H)，2.22-2.14(m，2H)，1.80-1.70(m，2H)，1.57-1.24(m，12H)，0.97(t，J＝7.4Hz，3H)，0.89(td，J＝7.3，3.5Hz，6H)，0.58(t，J＝7.3Hz，3H)；ESI-MS(m/z)541.5[M+1]+。
实施例60.A-01盐酸盐的制备
取饱和的乙醇氯化氢溶液0.5mL，将其用无水乙醇稀释十倍后，加入A-01(0.439mmol)，搅拌5～10分钟后，将反应液减压浓缩，残余物用丙酮洗涤3次，可得到A-01盐酸盐。
所有其它化合物的盐酸盐，均可以用此方法将相应的化合物与稀盐酸乙醇液反应进行制备。
本发明所提及的化合物的有机酸和无机酸盐均可用类似的方法将所述化合物与相应的有机酸或无机酸反应进行制备。
实验实施例
实验实施例1：细胞水平测试文朵灵及其衍生物对胰岛素分泌的影响
本发明测试了文朵灵及其衍生物在细胞水平上对胰岛素分泌的影响。
1、实验原理
促胰岛素分泌药物在治疗糖尿病中起着重要的作用。由于胰岛β细胞受损，不能充分的分泌胰岛素，从而导致体内的血糖水平增高，导致2型糖尿病的发生。当体内血糖浓度升高时，胰岛素代偿性分泌增加促进外周组织的葡萄糖吸收，从而降低血糖水平。通过用体外培养的胰岛β细胞系，发明人将胰岛素分泌水平作为筛选文朵灵及其衍生物的生物指标，进行了活性评价。
2、实验材料
1)细胞培养：MIN6细胞，用DMEM培养基(加10％血清)在24孔板里培养(培养条件为37℃，5％CO2)。
2)实验所使用的试剂：
a.试剂盒：检测胰岛素水平试剂盒(Millipore公司)。
b.牛血清白蛋白：BSA(5g/前尘生物科技有限公司)。
c.KRB缓冲液：124mMNaCl，5mMKCl，1.3mMMgSO4，26mMNaHCO3，1.2mMKH2PO4，1.8mMCaCl2。
3、胰岛素分泌水平测试实验
MIN6细胞用DMEM培养基(加10％血清)在24孔板里培养，当细胞生长至80-90％密度时用0.2％BSA的无糖KRB缓冲液洗两次，每孔加入500μL该缓冲液孵育2小时。将待测衍生物配制于含16.8mM葡萄糖的高糖KRB缓冲液中，然后将无糖的KRB缓冲液吸出，用含有化合物的16.8mM葡萄糖的0.2％BSAKRB缓冲液孵育2小时。
随即小心吸取缓冲液到1.5mL的EP管中，室温3000转/分，5min。取上清用酶联免疫吸附试剂盒检测胰岛素含量。
酶联免疫检测主要实验参数：实验所使用的试剂如实验材料中所述。取上述样品各10μL进行酶联免疫检测。待结合2小时后，洗掉结合的样品，用洗涤缓冲液洗三次。然后加入酶，孵育30分钟后。吸走酶，用洗涤缓冲液洗六次。然后加入显色底物作用20分钟。待出现蓝色后，加入终止试剂终止反应。
立即使用酶标仪检测光吸收变化。检测OD450和OD590，OD450显示胰岛素的含量，OD590反映实验的均一性。
4、实验结果
以DMSO为对照，本发明通过酶联免疫方法考察了文朵灵及其衍生物在MIN6细胞系中对胰岛素分泌的影响。发明人还测试了一批能够增加胰岛素分泌的文朵灵衍生物(50μM)。表1中为化合物增加胰岛素分泌作用与DMSO的比值。
表1、本发明的文朵灵衍生物对β胰岛MIN6细胞的促胰岛素分泌活性
上述结果表明，本发明提供的文朵灵衍生物能够在细胞水平上增加胰岛素的分泌水平。
选取部分文多灵及其衍生物，检测它们对胰岛素分泌的作用是否具有浓度依赖性，试验结果显示文朵灵及其衍生物能明显增加胰岛素的水平，并呈浓度依赖性，其EC50值见表2。
表2、文朵灵及其部分衍生物对β胰岛MIN6细胞的促胰岛素分泌活性的EC50值
| 化合物编号 | EC50(μM) | 化合物编号 | EC50(μM) |
| 文朵灵 | 50.2 | G-02 | 19.3 |
| A-04 | 22.4 | G-03 | 12.7 |
| A-08 | 12.2 | G-04 | 21.0 |
| C-01 | 12.3 | I-02 | 12.1 |
| D-02 | 20.7 | L-05 | 32.2 |
| F-03 | 33.6 | Q-02 | 15.1 |
| F-04 | 13.8 |
实验实施例2：化合物G-03对db/db小鼠空腹血糖、胰岛素耐量(ITT)、甘油三酯(TG)、血清胰岛素的影响
本发明通过测定口服给化合物G-03后2型糖尿病模型小鼠(db/db小鼠)的空腹血糖水平、胰岛素耐量、甘油三酯、血清胰岛素等糖尿病相关指标，来研究化合物G-03对2型糖尿病的治疗或改善作用。结果表明化合物G-03具有显著的降血糖、降甘油三酯、改善胰岛素耐量和提高血清胰岛素的作用。
1、实验原理：
db/db小鼠(leptin受体缺乏)属于自发性II-型糖尿病动物模型，是由C57BL/KsJ近亲交配株常染色体隐性遗传衍化而来。本发明以该品系的小鼠作为评价化合物抗2型糖尿病的动物模型。
2、实验材料与方法
1)动物来源：遗传型自发性糖尿病db/db小鼠购自美国Jackson公司。
2)动物培养条件：SPF级动物房饲养；温度：22-24℃；湿度：45-80％；光照：150-300Lx，12小时昼夜交替。其饲养，给药，血糖测定和处死均严格按照动物实验和福利的指导。
3)动物分组与给药：db/db小鼠饲养于SPF级动物房中，适应性驯养一周后。根据测定禁食6小时后空腹血糖结果的均值将小鼠分为空白对照组、阳性对照组和受试物组(又分为高剂量受试物组和低剂量受试物组)，每组9只。各组小鼠每日早上10:00-11:00分别灌胃给予溶剂(5％Tween80，空白对照，Veh组)，10mg/kg阳性化合物[文迪雅(马来酸罗格列酮片)，购自葛兰素史克，Pos组]，40mg/kg化合物G-03(G-03H组)和10mg/kg化合物G-03(G-03L组)。
4)观察指标：
A、对小鼠血糖的长期作用：给药期间每周监测空腹血糖一次，空腹血糖为小鼠禁食不禁水后6h(从上午9:30-10:30到下午3:30-4:30)后的血糖值，并统计各组平均血糖。
B、胰岛素耐量试验(ITT)：各组小鼠于给药后第5周进行胰岛素耐量试验，小鼠禁食6h后腹腔注射1.5U/kg胰岛素(购自EliLilly(礼来公司))，测定给胰岛素前及给胰岛素后15、30、45、60、90和120min血糖值。
C、对血清甘油三酯和胰岛素含量影响分析：给药5周后，处死小鼠，分离血清，测定其中甘油三酯TG和胰岛素的含量。
数据处理和统计分析：数据以均值±标准差(mean±sem)表示，采用one-wayANOVA对数据进行统计学分析。
3、实验结果：
1)化合物G-03对db/db小鼠空腹血糖(fastingbloodglucose，FBG)的影响
图1为化合物G-03对db/db小鼠空腹血糖的影响曲线图，其中图1-1为时间曲线图，图1-2为化合物G-03对db/db小鼠空腹血糖影响曲线的曲线下面积图。用单因素方差分析进行显著性评价。如图1-1所示，空白对照组小鼠实验期间空腹血糖一直维持在相对较高水平。阳性对照组的空腹血糖第一周就表现出明显的下降现象，这种现象一直持续到实验结束。化合物G-03H和G-03L组从第一周也表现出明显的空腹血糖下降现象，这种现象一直持续到实验结束。从血糖变化的曲线下面积图(图1-2)中，可以看到，给药组中，高低剂量受试物组空腹血糖与空白对照组相比都有所下降，并具有显著性差异(*P＜0.05)。
2)化合物G-03对db/db小鼠胰岛素耐量(ITT)的影响
各组小鼠于给药后第5周进行胰岛素耐量实验。给db/db小鼠腹腔注射1.5U/kg的胰岛素，于给胰岛素前和给胰岛素后15、30、45、60、90和120min测定血糖值。
图2为化合物G-03对db/db小鼠胰岛素耐量(ITT)的影响，其中图2-1为时间曲线图，图2-2为化合物G-03对db/db小鼠胰岛素耐量影响曲线的曲线下面积图。用单因素方差分析进行显著性评价。如图2-1所示，G-03H、G-03L组小鼠在给胰岛素前和给胰岛素后15、30、45、60、90和120min的血糖值与空白对照组相比表现出明显的胰岛素敏感性并具有显著性差异(*P＜0.05)。而且相应的曲线下面积(图2-2)也显示出高剂量的G-03可以显著性提高小鼠的胰岛素敏感性(*P＜0.05)。
3)化合物G-03对db/db小鼠甘油三脂(TG)的影响
各组动物于给药后第5周进行解剖，眼眶采血，离心，利用生化分析仪检测血清中甘油三脂(TG)的水平。
图3为化合物G-03对db/db小鼠甘油三脂TG的影响。用单因素方差分析进行显著性评价。图3结果显示，与空白对照组相比，化合物G-03给药对TG具有显著性降低作用(*P＜0.05)。
4)化合物G-03对db/db小鼠血清胰岛素的影响
各组动物于给药后第5周进行解剖，眼眶采血，离心，利用胰岛素检测试剂盒检测血清中胰岛素的水平。
图4为化合物G-03对db/db小鼠血清胰岛素的影响。用单因素方差分析进行显著性评价。图4结果显示，高浓度的化合物G-03(化合物G-03H，40mg/kg)能显著性的提高血浆中的胰岛素含量(*P＜0.05，与空白对照组相比)。
总的来讲，本发明提供的文朵灵衍生物对β-细胞具有促进胰岛素分泌的作用，而且整体动物试验表明该类化合物具有降血糖、降血脂、改善胰岛素耐量等功能。因此该类化合物可用于2型糖尿病的治疗。
Claims (9)
1.具有下面通式I所示结构的文朵灵衍生物，或其药学上可接受的盐用于制备用于促进胰岛素分泌和/或预防或治疗2型糖尿病的药物中的用途：
其中，
代表双键或单键；
R1选自H、C1-C6烷基、未取代的C3-C7环烷基、未取代的C3-C6环烷基C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6烯基C1-C4烷基、未取代的芳基、在芳环上取代的芳基C1-C4烷基、C1-C6烷基羰基、未取代的C3-C7环烷基羰基和在芳环上取代或未取代的芳基羰基；
R2选自以下任一结构基团：
其中:
n选自0、1和2；
R5选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C6环烷基C1-C4烷基、未取代的芳基、在芳环上取代的芳基C1-C4烷基、C1-C6烷基羰基、C3-C7环烷基羰基和未取代的芳基羰基；
m选自0、1和2；
R6和R7各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷基羰基和
R8选自H、C1-C6烷基和C3-C7环烷基；
R3选自H和C1-C6烷基；
R4选自H、卤素、NH2、和取代或未取代的芳基；
R10和R11各自独立地选自H、C1-C7烷基、C3-C7环烷基和未取代的芳基；
或者
R1选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基C1-C4基、C2-C4烯基甲基、苯基C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C3-C6环烷基羰基和在苯环上用卤素取代或未取代的苯甲酰基；
R2选自以下任一结构基团：
其中:
n选自0和1；
R5选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基甲基、苯基C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基、C3-C6环烷基羰基和苯甲酰基；
m选自0和1；
R6和R7各自独立地选自H、C1-C4烷基、C1-C4烷基羰基和
R8选自H、C1-C4烷基和C3-C6环烷基；
R3选自H和C1-C4烷基；
R4选自H、卤素、NH2、苯基和卤代苯基；
R10和R11各自独立地选自选自H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；
或者
R1选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基甲基、烯丙基、苄基、C1-C4烷基羰基、C3-C6环烷基羰基和苯甲酰基；
R2选自以下任一结构基团：
其中:
n选自0和1；
R5选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、环戊基甲基、环己基甲基、苄基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、环丙基甲酰基、环己基甲酰基和苯甲酰基；
m选自0和1；
R6和R7各自独立地选自H、乙基、丙基、丁基、异丁基、乙酰基、丙酰基、异丁酰基、特戊酰基和
R8选自H、甲基、乙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和环戊基；
R3选自H、甲基、乙基、丙基、丁基和异丁基；
R4选自H、氯、NH2、和4-氟苯基；
R10和R11各自独立地选自H、甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、环丙基和异丁基；
所述芳基是指碳原子数为6～12的芳基，在芳环上的取代基选自卤素和C1-C6烷基，
上述化合物中不包括如下化合物：
即，文朵灵。
2.如权利要求1所述的用途，其中R6和R7之一为氢，R10和R11之一为氢。
3.如权利要求1所述用途，其中所述文朵灵衍生物为由下面通式IX表示的文朵灵衍生物：
其中，
代表双键或单键；
R12选自H、C1-C6烷基、未取代的C3-C7环烷基、未取代的C3-C6环烷基C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6烯基C1-C4烷基、未取代的芳基和在芳环上取代的芳基C1-C4烷基；
R13选自H、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C6环烷基C1-C4烷基、未取代的芳基和在芳环上取代的芳基C1-C4烷基；
或者
R12选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基C1-C4基、C2-C4烯基甲基和苯基C1-C4烷基；
R13选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基甲基和苯基C1-C4烷基；
或者
R12选自H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基甲基、烯丙基和苄基；
R13选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、异丁基、环戊基甲基、环己基甲基和苄基，
所述芳基是指碳原子数为6～12的芳基，在芳环上的取代基选自卤素和C1-C6烷基。
4.如权利要求1所述的用途，其中所述文朵灵衍生物为下面通式X表示的文朵灵衍生物：
其中，
代表双键或单键；
R14选自H、C1-C6烷基羰基、未取代的C3-C7环烷基羰基和未取代的芳基羰基；
R15选自H和C1-C6烷基羰基；
或者
R14选自H、C1-C4烷基羰基、C3-C6环烷基羰基和未取代的苯甲酰基；
R15选自H和C1-C4烷基羰基；
或者
R14选自H、C1-C4烷基羰基、C3-C6环烷基羰基和苯甲酰基；
R15选自H、乙酰基、丙酰基和特戊酰基，
所述芳基是指碳原子数为6～12的芳基。
5.如权利要求1所述的用途，其中所述文朵灵衍生物选自下列化合物中：
6.一种用于促进胰岛素分泌和/或预防或治疗2型糖尿病的药物组合物，其包含治疗有效剂量的选自在权利要求1-5的任一项中所述的文朵灵衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分，和任选药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
7.一种用于促进胰岛素分泌和/或预防或治疗2型糖尿病的药物组合物，其包含治疗有效剂量的选自在权利要求1-5的任一项中所述的文朵灵衍生物和其药学上可接受的盐中的一种或多种作为活性成分，以及其他药学上可接受的治疗剂，特别是其他2型糖尿病药物，和任选的药学上可接受的载体、赋形剂、佐剂、辅料和/或稀释剂。
8.如权利要求6或7所述的药物组合物在用于制备用于促进胰岛素分泌的药物中的用途。
9.如权利要求6或7所述的药物组合物在用于制备用于预防或治疗2型糖尿病的药物中的用途。
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