CN103230646A

CN103230646A - 一种治疗梅尼埃病的内耳低频剪切应激振动装置

Info

Publication number: CN103230646A
Application number: CN2013101666424A
Authority: CN
Inventors: 邹静; 逸马锐.皮克; 俄斯阔.拓匹喇; 郑宏良
Original assignee: Second Military Medical University SMMU
Current assignee: Second Military Medical University SMMU
Priority date: 2013-05-08
Filing date: 2013-05-08
Publication date: 2013-08-07
Anticipated expiration: 2033-05-08
Also published as: CN103230646B

Abstract

本发明属于医疗器械技术领域，具体为一种治疗梅尼埃病的内耳低频振动装置。迄今，公认的内淋巴分流术治疗梅尼埃病的原理是人工开放内淋巴以代替无功能的内淋巴囊从而缓解内淋巴积水。然而，这一治疗理论受到了丹麦专门设计的临床研究的挑战。本发明设计了一种经过乳突皮肤向内耳进行无创低频剪切应激的振动装置，确定了投放方式及参数。本发明装置的临床应用将会免除梅尼埃病患者接受治疗的手术痛苦，消除手术治疗的任何风险，显著降低医疗成本，有利于患者和社会。

Description

一种治疗梅尼埃病的内耳低频剪切应激振动装置

技术领域

本发明属于医疗器械技术领域，具体涉及一种治疗梅尼埃病的装置。

背景技术

梅尼埃病是以眩晕、波动性听力减退、耳鸣和耳闷涨感为特征的症状符合体，明显影响患者的生活质量和工作能力。根据U.S. health claims database的统计，作为一种慢性疾病，每十万人中有190人发病; 然而，流行病学调查结果显示每十万人中的发病人数为513。梅尼埃病最具有描述性的病理特征-内淋巴积水，可能由内淋巴管和内淋巴囊对内淋巴液的吸收障碍所引起，并诱发水、离子微环境失衡，干扰内淋巴电位。本专利申请者发现钆增强的MRI可以实现内淋巴积水的在体可视化，为梅尼埃病的临床诊断提供客观依据。免疫反应、病毒感染、炎症和供血不足等可能是梅尼埃病的诱因。蛋白质组学研究显示梅尼埃病患者血清中补体因子H和B、纤维蛋白原-α/γ链、β-肌动蛋白、以及色素上皮衍生因子过度表达，而β-2 糖蛋白-1、维生素D结合蛋白和载脂蛋白-1水平显著降低。目前的治疗手段包括倍他司丁、利尿剂、糖皮质激素、血管扩张剂、抗炎和抗病毒制剂、鼓室内庆大霉素注射（化学前庭切除）和Meniett^R 装置的使用和内淋分流术，经上述治疗无效者可实施前庭神经切断术。目前的共识是各种治疗仅能控制症状，而不能防止该病继续进展。

人们认为内淋巴分流术治疗梅尼埃病的理论是通过人工开放内淋巴代替无功能的内淋巴囊，从而缓解内淋巴积水。一旦静水压恢复正常或者接近正常，前庭末梢器官和苛蒂氏器可以恢复功能。然而，该治疗理论受到了由丹麦临床研究小组专门设计的研究结果的质疑。在该研究中，通过比较常规内淋巴分流术与安慰手术（常规乳突切开术）的效果来评估安慰手术的作用。观察对象为30例典型梅尼埃病患者，均因为药物治疗无效而接受手术治疗并被随机分组。从术前3个月到术后12个月患者每日填写眩晕问卷，登记恶心、呕吐、眩晕、耳鸣、听力减退和耳闷症状。结果，内淋巴分流组与安慰手术组之间差别甚微，在症状方面最大的区别是手术前后的记分，两组患者的症状在手术后均得到显著改善。经过9年的随访，两组患者均获得70％的持续性治疗效果，但无组间差别。最近，美国哈佛大学医学院眼耳鼻喉医院与House耳研所联合研究了15例接受内淋巴分流术患者的颞骨组织学，结果表明该手术无特异性。其中，5例患者的内淋巴囊未被暴露，该组4/5患者生前眩晕消退；8例患者的内淋巴囊被成功暴露，但分流管未到达内淋巴囊腔，该组4/8患者生前眩晕消失；仅2例患者的分流管成功到达内淋巴囊腔，可是，患者眩晕无任何缓解。更为引人注目的是，所有15例患者的内淋巴积水均持续存在。作者由此得出结论，内淋巴囊手术不能缓解梅尼埃病患者的内淋巴积水，但可以治疗眩晕，其机制不清楚。

进行内淋巴分流术时对颞骨的钻磨实际上诱导了内耳的剪切应激反应，该效应已经在豚鼠中得到成功模拟。暴露于剪切应激的豚鼠内耳肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor-α, TNF- α)和血管内皮细胞生长因子（vascular endothelium growth factor, VEGF)信号通路被激活。我们假设内淋巴分流术的钻磨操作诱导的内耳剪切应激信号反应对梅尼埃病产生了治疗作用，该作用不需要通过缓解内淋巴积水来实现。

内淋巴分流术治疗梅尼埃病的潜在作用

无论是进行常规乳突切开术还是内淋巴分流术，电钻在产生噪声的同时也直接激发了颞骨的机械振动。人尸头的频谱测试表明，1mm、3mm和6mm直径的切割钻和金刚钻均诱导颅骨0－3.2 kHz的振动，所有钻头诱导的颅骨振动峰值均在1.0 kHz附近。众所周知，钻磨诱导的颞骨机械振动与骨导声刺激的模式相似。在人尸头不同部位刺激颅骨，测试耳蜗鼓岬的三维振动结果表明，乳突刺激诱导耳蜗鼓岬的振动效率最高，700Hz以下传播接近0dB,传播效率随着刺激频率的增加而减少12dB/10Hz。

颅骨振动也可以刺激前庭末梢器官。1973年， Lucke 首次报道对单侧前庭损伤患者的骨刺激诱导了眼震。 Hamann和Schuster在前庭雪旺氏细胞瘤患者中观察到了类似现象。 Dumas等描述了各种前庭疾病患者的眼震电图记录，并研究了不同刺激频率的反应效果。诱发最强眼震的频率为100 Hz，其处于肌肉受体的敏感频率范围。Young等观测过松鼠猴外周前庭神经元对50－400 Hz 头颅振动和气导声刺激的反应，测试了放电的锁相和神经冲动率的变化。对振动的最低锁相阈值是 -70至 -80 dB re 1 g，对最敏感频率(200－400 Hz)的中间值范围是-20 至 -40 dB re 1 g；最低和中间阈值范围分别是76和120-130 dB SPL。神经冲动率变化阈值是锁相阈上10－30dB。松鼠猴的球囊与其它前庭末梢器对振动的敏感性相似，球囊神经元对声刺激的锁相阈中间值超过100 dB SPL。通过对大量原代培养前庭神经元进行细胞外单神经元记录，辨别其对自然刺激的反应和部位，Curthoys等发现不规则耳石传入神经元存在清晰的优先反应，可被低强度骨导振动选择性地刺激，一些不规则椭圆囊传入神经元也对骨导振动刺激有反应。

Manzari等观测了梅尼埃病患者静止期和发作期骨导振动诱发的前庭眼和颈肌电位，发现发作期患侧椭圆囊动态功能增强（分析500 Hz诱发的前庭眼肌电位n10波)，而球囊动态功能减弱（分析500-Hz骨导振动诱发的前庭颈肌电位p13波）。钻磨颞骨过程中产生的持续而强烈的剪切波可能过度刺激前庭末梢器官并提高其反应阈值，该情况类似于听觉阈移。当患侧过度敏感的前庭末梢器官的阈值被升高至接近对侧时，可直接缓解梅尼埃病患者的眩晕。同时，前庭末梢器官的非感觉细胞也因处于剪切应激状态而产生相应的基因转录调控反应。前庭剪切应激诱导的生物反应也可能改变梅尼埃病的进程，使患者获益。

发明内容

本发明的目的在于提供一种方便、有效的治疗梅尼埃病的内耳低频剪切应激振动装置。

本发明提供的治疗梅尼埃病的内耳低频剪切应激振动装置，包括：

一个产生频率和强度可控的，频率低于500Hz的摇摆式正弦振荡器，该摇摆式正弦振荡器的最大加速度低于2.0E+02（2.0*10²m/s²）；

一个与上述摇摆式振荡器相匹配，用于支撑患者头部的支撑台；

一个两端与支撑台两侧连接、用于将摇摆式正弦振荡器与患者乳突耦合的固定带。

使用时，经过乳突皮肤向内耳投放无创低频剪切应激振动装置，确定投放方式及参数，代替内淋巴分流手术。本发明装置的临床应用将会免除梅尼埃病患者接受治疗的手术痛苦，消除手术治疗的任何风险，显著降低医疗成本，有利于患者和社会。

本发明的应用范围，包括梅尼埃病和其他外周型眩晕患者；每次投放时间不超过30分钟。

本发明对经颅振动（剪切应激）诱导的听觉系统的生物反应进行深入研究。研究表明耳科手术过程中对颞骨的钻磨可以诱发感音神经性耳聋，其发生率取决于钻磨速度和持续时间。为了研究振动（剪切应激）诱导听力减退的机制，发明人将剧烈振动投放到豚鼠外耳道附近的颞骨，建立了剪切应激导致听力减退的模型。在该研究中，正弦振荡器被固定在硬支撑件上，振动头撞击颞骨，银球电极被放置于圆窗膜纪录耳蜗电图，因而向耳蜗投放了一种极为剧烈的复合刺激模式，暴露于250Hz,6.2 m/s2 的振动15分钟后，豚鼠立即产生了平均42dB的听力减退。发明人用微渗透泵将脑衍生的神经营养因子（Brain-derived neurotrophic factor, BDNF)和睫状神经营养因子（ciliary neurotrophic factor, CNTF)投放至耳蜗促进了振动后1天的听力恢复。据报道，BDNF可以抑制顺氯氨铂和庆大霉素诱导的耳蜗活性氧簇（reactive oxygen species, ROS)的生成。发明人的研究发现受振动后，豚鼠耳蜗网状板、外毛细胞底部、 Deiters’细胞、Hensen’s 细胞、Claudius 细胞、内沟细胞、螺旋韧带、螺旋血管凸、耳蜗脉管系统和螺旋神经节细胞TNF- a和TNF受体表达上调，内、外毛细胞纤毛、螺旋神经节细胞、Deiters’细胞、Hensen’s 细胞、Claudius 细胞和内沟细胞 VEGF及其受体表达上调。发明人的在体MRI研究显示振动干扰了血－内淋巴屏障的功能。

在随后的研究中，发明人将振动器进行改进，采用平衡臂，在正弦振荡器一侧放置100克砝码，使动物的颞骨与振动头之间的压力均等，振动头对颞骨进行均匀振动而非撞击。测试了 32 Hz, 63 Hz, 125 Hz, 250 Hz和500 Hz的振动频率，持续时间为15分钟，豚鼠颞骨对各频率振动的传导效率存在差异，对低频的传导明显优于对高频的传导，不同倍频程带宽经过振动头投放的振动强度为11 ～ 215 m/s²，颞骨刺激的加速度为4.2 ～ 18.8 m/s²。 60%豚鼠在2个频率范围发生了超过10dB阈移，各动物和频率的平均阈移为8.8dB。高频振动（500－1000Hz）较低频振动（32－250Hz）诱导了更大的阈移。动态测试结果显示振动诱导的阈移得到显著恢复，7天后平均值为2.4dB，27/30的动物听力完全恢复。提示低频振动对听觉系统更加安全。

本发明还对剪切应激在其它系统诱导的生物反应进行研究，具体介绍如下：

脉管系统：Krajnak等评价了外周脉管系统（大鼠尾）对重复性振动的频率依赖反应，刺激频率为62.5、125或者250Hz，持续加速度为49 m/s2，刺激时间4 h/d，10 d。随着频率增加，象征功能异常的脉管反应（重塑和氧化活性）升高，100Hz以上频率诱导了最大应激和尾部血管紧张。上述作者还通过代谢综合症动物模型（肥胖 Zucker 大鼠）研究了应激对血管功能的影响，将瘦鼠和肥胖鼠尾部暴露于振动（ 125 Hz、49 m/s2 r.m.s.)或者阴性对照条件4 h/d，10 d。一般来说，振动暴露降低了大鼠动脉对乙酰胆碱诱导的扩血管效应，且肥胖大鼠的反应更加明显。在肥胖大鼠，振动还降低了血管一氧化氮浓度，增加了血管ROS浓度。这些结果提示振动干扰了内皮细胞介导的脉管扩张，代谢综合症加重上述反应。这一机制可以解释MRI显示的振动诱导钆从大鼠血液向含内淋巴的中阶渗漏的现象。

神经系统：Krajnak等研究了暴露于振动（125Hz、49 m/s2 rms连续正弦振动4h）的大鼠感觉神经的功能，发现振动后24h Aβ神经纤维敏感性降低，且与一氧化氮合成酶－1减少和降钙素基因相关肽增加有关。急性振动暴露诱导的这些一过性感知和转录水平变化可能是诱发外周神经亚急性甚至慢性生理改变的指征。

在内耳，剪切应激在螺旋神经节细胞和其它细胞中诱导了VEGF信号上调。据报道，剪切应激可以诱导人类脂肪组织间质干细胞一氧化氮介导的VEGF生成。这一反应可被5 mM of l-NAME（一种一氧化氮合成酶的非特异性抑制剂）部分抑制，提示一氧化氮合成酶(neuronal [nNOS], inducible [iNOS], or endothelial [eNOS]) 参与了上述反应。前庭末梢器官对剪切应激反应发生VEGF信号被修饰的机理和意义有待进一步阐明。降钙素基因相关肽和γ－氨基丁酸、胆碱－乙酰转移酶是前庭末梢器官的传出神经递质。用河豚毒素（tetrodotoxin）短暂阻断前庭传入后，囊斑和壶腹嵴感觉神经上皮的降钙素基因相关肽免疫反应阳性纤维数明显增加，提示受损前庭神经系统发生了重塑变化。可以推测，剪切应激上调前庭末梢器官降钙素基因相关肽可能在梅尼埃病的前庭代偿中发挥重要作用。

骨组织：Bacabac等研究了骨细胞（ MC3T3-E1造骨细胞）对宽频率范围振动（5－100Hz）的反应。一氧化氮释放与振动呈正相关，前列腺素E₂（prostaglandin E₂,PGE₂）释放与振动呈负相关。环氧化酶2（cyclooxygenase2, COX-2) mRNA表达以一种频率依赖的方式增加，与高频率振动诱导一氧化氮释放增加有关。另外一项研究采用美国国家航空和航天管理局设计的放大控制振动头模拟空间火箭发射（5－2000Hz），在同样细胞系中观察到生长相关的原癌基因c-fos和c-myc mRNA在振动后30分钟内表达上调，而骨钙蛋白和转化生长因子－1在振动后3h显著降低。当暴露于宽频（50Hz以下）低振幅的振动后，骨钙蛋白 mRNA在7天后增加2.6倍，而金属间质蛋白－9仅在3天后增加1.3倍。成熟期细胞的脂肪形成基因，PPAR-γ和C/EBP-α，在暴露于普通音速振动20Hz和30Hz后表达升高。

高频、低振幅振动刺激后，肉瘤生骨－2（sarcoma osteogenetic-2, SAOS-2）细胞的增殖减慢，所以，细胞机械感受器感觉到的加速可能通过阻断细胞内的复制机制而改变细胞周期，使其向骨组织分化。微波处理（等级：0.3 ×g，频率：40 Hz，振幅： ±50 μm，暴露时间：30 min/12 h)后，骨髓衍生的间充质细胞（bone marrow-derived mesenchymal stromal cell, BMSC)增殖在第7和10天减速，而骨生成相关的基因和蛋白数大量增加（包括Cbfa1、ALP、骨钙蛋白和I 型胶原）。 ERK1/2活化参与了微波诱导骨髓衍生的间充质细胞的骨生成过程。

可能是剪切应激治疗梅尼埃病的分子感受机制：瞬时受体电位（transient receptor potential, TRP)离子通道家族有28种通道，基于其结构和活化特性被分为6个亚组。 TRP亚家族包括 canonical（TRPC，7种通道)、melastatin（TRPM，8种通道)、ankyrin （TRPA，1种通道)、vanilloid（TRPV，6种通道）、polycystine（TRPP，3种通道)和mucolipin（TRPML，3种通道）。脊椎动物的TRPV通道对多种物理、化学刺激敏感，所有脊椎动物TRPV成员均具有钙渗透性，其中TRPV-1至TRPV-4 为中度钙选择性阳离子通道， TRPV-5和TRPV-6 为高度钙离子选择性阳离子通道。在小鼠内耳，TRPV-1、-2、和-3共同表达于苛蒂氏器的毛细胞和支持细胞、螺旋神经节细胞、前庭末梢器的感觉毛细胞、前庭神经元及其神经末梢。TRPV-2也表达于血管纹、前庭暗细胞和内淋巴囊。TRPV-4表达于苛蒂氏器毛细胞和支持细胞、血管纹边缘细胞、螺旋神经节细胞、前庭感觉细胞、前庭暗细胞、前庭神经元和内淋巴囊上皮细胞。TRPV-4在小鼠内耳的表达不受维生素D受体基因敲除的影响。低渗刺激和4-alpha-phorbol 12,13-didecanoate（一种TRPV-4合成激动剂）增加野生型外毛细胞内Ca(2+) 浓度，而TRPV-4(-/-)鼠外毛细胞对任何刺激都不显示Ca(2+)反应。TRPV-4可能是耳蜗的渗透感受器和机械感受器，TRPV-4主要表达于富含线粒体的细胞顶上膜，大鼠内淋巴囊组织培养显示TRPV-4对细胞体积的调节作用。 TRPV-4也存在于前庭雪旺氏细胞瘤和梅尼埃病患者的内淋巴囊。因而，TRPV-4可能作为细胞渗透受体调节人类内淋巴囊内流体压力。 8周龄时，TRPV-4基因敲除小鼠表现正常，在24周时听性脑干反应阈值显著升高。TRPV-4基因敲除小鼠比野生型鼠的听觉更加容易遭受噪声损伤。TRPV-4还参与耳蜗摄取和保留氨基糖甙类抗生素。卡拉霉素处理显著上调螺旋神经节和前庭神经节细胞TRPV-1的表达，却降低内耳神经元TRPV-4的表达。作为梅尼埃病的治疗工具，庆大霉素上调内耳感觉细胞与神经元TRPV-1和TRPV-2的表达，而在血管纹和前庭暗细胞TRPV-4 的表达却减少。

剪切应激使豚鼠螺旋神经节细胞、苛蒂氏器毛细胞和支持细胞、螺旋韧带、螺旋血管凸和耳蜗脉管系统TNF-α及其受体表达上调。可以假设剪切应激时耳蜗增强的TNF-α信号可能是由TRPV-1所介导，因为文献报道 TRPV-1的活化可以经ROS信号通路增加原代培养的小鼠背根神经节细胞TNF受体-1的表达。庆大霉素上调内耳感觉细胞与神经元TRPV-1的表达可能通过ROS和TNF-α信号通路损伤传入单元。下调内耳TRPV-4的表达可能恢复内淋巴液Ca(2+)浓度，然而，该假设需要将来的研究证实。

综上所述，施加于梅尼埃病患者的剪切应激可能损伤前庭末梢器官的传入单元并通过ROS信号途径使双侧前庭感觉灵敏度近于对称，从而恢复平衡。文献提示线粒体病理参与剪切应激诱导的前庭传入损伤。TRPV-4 可能是剪切应激干预内淋巴液阳离子循环的分子机制。剪切应激有利于前庭细胞基质的维护。在小鼠模型中，骨髓衍生的间质干细胞分布于前庭末梢器官和内淋巴囊。剪切应激促进骨髓衍生的间质干细胞向某些细胞类型的分化可能有利于梅尼埃病患者的前庭系统功能的维护。

附图说明

图1为内耳低频剪切应激摇摆式正弦振荡器的作用部位与效应示意图。

图2产生剪切应激的摇摆式正弦振荡器结构图示。

图3 摇摆式正弦振荡器、头部支撑台、头部固定带配合示意图。

图中标号：1为直流电机，2为直流电机转轴，3为摇摆式振荡子；4为摇摆式正弦振荡器，5为头部支撑台，6为头部固定带。

具体实施方式

本发明中，摇摆式正弦振荡器结构的例子参见图2所示，它包括一直流电机1，用于输出直流电机功率的转轴2，与转轴2连接的摇摆式振荡子3。其中，直流电机1的电压为6-24伏，功率为15-20瓦，额定输出扭矩为2-30公斤/厘米。摇摆式振荡子3为一矩形块，其高度为6mm,长度为15mm,宽度为10mm。转轴2的直径为6cm，转轴2的中心线离摇摆式振荡子3两端的距离分别为5mm和10mm。

头部支撑台5的结构参见图3所示。其长度为600mm,高度为60mm,宽度为200mm。横向设有一宽度为120-200mm,深度为30mm的槽，用于支撑患者头部。头部固定带6的两端分别连接于头部支撑台5的两侧面。

选择合适的病例，进行听觉和前庭功能测试。

患者处于清醒状态（无需麻醉），仰卧或者半卧位，将头放置于与上述振荡器相匹配的专用头部支撑台，使其头部舒服地放置于的摇摆式振荡器上，防止移动。间隔5分钟后重复一次。

治疗结束后，观察患者反应约30分钟，无任何不适，便可回家。

Claims

1.一种治疗梅尼埃病的内耳低频剪切应激振动装置，其特征在于包括：

一个产生频率和强度可控的，频率低于500Hz的摇摆式正弦振荡器，该摇摆式正弦振荡器的最大加速度低于2.0E+02；

2.根据权利要求1所述的治疗梅尼埃病的内耳低频剪切应激振动装置，其特征在于：所述摇摆式正弦振荡器包括一直流电机，用于输出直流电机功率的转轴，与转轴连接的摇摆式振荡子；其中，直流电机的电压为6-24伏，功率为15-20瓦，额定输出扭矩为2-30公斤/厘米；摇摆式振荡子为一矩形块，其高度为6mm,长度为15mm，宽度为10mm；转轴的直径为6cm，转轴的中心线离摇摆式振荡子两端的距离分别为5mm和10mm。

3.如权利要求1所述的治疗梅尼埃病的内耳低频剪切应激振动装置的使用方法，其特征在于：经过乳突皮肤向内耳投放无创低频剪切应激振动装置，确定投放方式及参数，每次投放时间不超过30分钟。