CN103228638A - 5-(氯甲基)-2-呋喃甲醛向5-甲基-2-糠酸及其衍生物的转化 - Google Patents

5-(氯甲基)-2-呋喃甲醛向5-甲基-2-糠酸及其衍生物的转化 Download PDF

Info

Publication number
CN103228638A
CN103228638A CN201180047903XA CN201180047903A CN103228638A CN 103228638 A CN103228638 A CN 103228638A CN 201180047903X A CN201180047903X A CN 201180047903XA CN 201180047903 A CN201180047903 A CN 201180047903A CN 103228638 A CN103228638 A CN 103228638A
Authority
CN
China
Prior art keywords
formula
methyl
furan
base
catalyst
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201180047903XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN103228638B (zh
Inventor
彼得·米考奇克
阿维亚德·卡哈纳
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Incitor Inc
Original Assignee
Incitor Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Incitor Inc filed Critical Incitor Inc
Publication of CN103228638A publication Critical patent/CN103228638A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103228638B publication Critical patent/CN103228638B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及由5-(氯甲基)-2-呋喃甲醛（CMF）来合成5-甲基-2-糠酸，包括它的酯、酰胺以及硫代酯衍生物。如此制备的这些分子作为制药、食品以及香料分子的中间体、以及燃料或燃料添加剂是有用的。

Description

5-(氯甲基)-2-呋喃甲醛向5-甲基-2-糠酸及其衍生物的转化
技术领域
本发明涉及由5-(氯甲基)-2-呋喃甲醛（CMF）来合成5-甲基-2-糠酸，包括它的酯、酰胺以及硫代酯衍生物。如此制备的这些分子作为制药、食品以及香料分子的中间体、以及燃料或燃料添加剂是有用的。
背景技术
由可再生原料产生商品化学品仍然是绿色化学领域中最优先的项目之一。此外，可以在催化形式下进行而使得可以避免化学计量的有毒副产物的化学过程对于开发感兴趣的分子的长期且可持续的路径而言将是重要的。虽然现在使用的大多数催化过程是通过过渡金属的作用来介导的，但是最近的进展已经显示，某些全有机的支架，即仅包含非金属原子如碳、氢、氮、硫、氧或磷，可以在催化形式中起作用并且影响反应底物上的在表面上不明显的转化。
能够实现特殊转化的一种这样的支架包括杂环，其中在该环中有三个连续的碳原子具有‘X+=C-X’的形式，其中‘X’为氮、硫、硅或磷（图2）。在用适合的碱进行处理时，这些分子产生包含二价碳中心的稳定的单线态卡宾。该卡宾能够向某些有机官能团赋予非常特殊的活性；最普遍理解的是在新陈代谢期间丙酮酸盐上的硫胺素维他命。目前对这些卡宾进行的许多学术研究都关注着以下集合（grouping）：‘R(R’)N+=C--XR”’，也被称为“N杂环卡宾（NHC）”，以及它们对醛类的作用。经典地，醛基团被认为是高反应性的亲电体，具有位于碳原子上的部分正电荷。NHC有机催化能够在被称为“极反转（umpolong）”反应的现象中逆转这个电荷，其中这个碳现在在醛-NHC加成物中携带了部分负电荷（参见泽巴赫（Seebach）Angewandte Chemie International Edition in English（德国应用化学国际版， 英语）18，239（1979））。该化学文件包括加成、消除、环加成以及涉及该中间体的许多其他反应的实例。
来自美国加利福尼亚大学戴维斯校区的马克·马斯卡（Mark Mascal）最近的出版物详细地阐述了可以由多种可再生的纤维的以及半纤维的原料产生5-(氯甲基)-2-呋喃甲醛（CMF）的一种高产率的方法（参见马斯卡（Mascal）和尼吉丁（Nikitin）Energy & Fuels（能源与燃料）24，2170（2009））。由于该方法利用了强无机酸，糖单元的立体化学以及糖苷键是不可知的，并且会将六个碳的糖转化为CMF，脱氧糖或葡萄糖酸是例外。在来源于碳水化合物的呋喃的领域中相似的工作集中在产生5-(羟甲基)-2-呋喃甲醛（HMF）（参见宾得（Binder）和雷恩斯（Raines）Energy & Environmental Science（能源与环境科学）3，677（2010））。CMF和HMF均可以转化为有价值的化学品，首先是通过催化加氢来提供5-甲基-2-呋喃甲醛或2,5-二甲基呋喃、或者另外被氧化成2,5-呋喃-二羧酸酯，可以用作塑料单体。
与本发明特别相关的是马斯卡（Mascal）的CMF向5-(乙氧基甲基)-2-呋喃甲醛（EMF）的转化(参见尼吉丁（Nikitin）和马斯卡（Mascal）Angewandte Chemie International Edition（德国应用化学国际版）47，47（2008）),这种转化证实了就其能量含量而言的有利的燃料特性（30.3MJL-1）。虽然在此方面与汽油相似，但EMF不能与汽油在可观的水平上掺合、并且还易于因为反应性醛基而在长时间静置时自动氧化（图3）。
α-氯-醛是博德（Bode）、罗维斯（Rovis）以及沙伊特（Scheidt）对于NHC催化进行了研究的底物（参见Sohn（索恩）和博德（Bode）Organic Letters（有机化学通讯）7，3873（2005）；雷诺兹（Reynolds）和罗维斯（Rovis）Journal of the American Chemical Society（美国化学学会杂志）127，16406（2005）；陈（Chan）和沙伊特（Scheidt）Organic Letters（有机化学 通讯）7，905（2005））。在机械方面，在卡宾加成为醛之后，在醛-碳中心的负电荷将消除氯化物，从而提供烯醇中间体（图4）。在互变异构化为酮之后，外源亲核体（例如醇、水或胺）将排斥唑鎓（azolium）部分并且重新进行催化循环。得到的酸、酯或酰胺各自对与催化剂的进一步反应是免疫的。CMF可以被认为是α-氯-醛，然而该碳-氯ζ键通过呋喃环系统而与醛π键分离。在π键或π系统连接了某些原子的官能团中，该基团可以被认为是‘插烯的（vinylogous）’、‘双插烯的（doubly-vinylogous）’等。例如，具有将氮连接至羰基上的碳-碳双键的酰胺官能团被称为“插烯酰胺”。在CMF的情况下，该碳-氯基团以及醛是“双插烯的“，或者在当呋喃π系统连接了这些键时也许是‘插呋喃的（furanylogous）’，并且因此保持反应性。
本发明描述了使用这种新颖的转化、由NHC分子催化的、CMF以及5-甲基-2-呋喃甲醛的相关衍生物向5-甲基-2-糠酸及其衍生物的高产率转化。由可再生碳水化合物原料产生的CMF可以按催化方式被转化为有用的产品，而不需要使用过渡金属、压缩氢气或极端的压力或温度。
发明说明
在一个实施例中，本发明提供了一种制备5-甲基-2-糠酸甲酯的方法，产率大于50%。该方法包括使一种具有化学式II的含呋喃的分子、碱、有机溶剂、催化剂以及甲醇在32°C相接触，这样产生了5-甲基-2-糠酸甲酯。
在另一个实施例中，本发明提供了一种制备5-甲基-2-糠酸乙酯的方法，产率大于50%。该方法包括使具有化学式II的含呋喃的分子、碱、有机溶剂、催化剂以及乙醇在32°C相接触，这样产生了5-甲基-2-糠酸乙酯。附图简要说明
图1展示了具有化学式I和化学式II的分子，它们分别是本发明的产物和底物。
图2展示了取决于催化剂的存在与否，5-(氯甲基)-2-呋喃甲醛（CMF，1）向5-(乙氧基甲基)-2-呋喃甲醛（EMF，2）或者5-甲基-2-糠酸乙酯（3）的不同反应。
图3展示了本发明提出的、以及已知的α-氯代醛（chloroaldehyde）关于NHC催化的催化性循环机制。
图4展示了N-杂环卡宾催化剂的代表性的前体盐、以及用碱对它们去质子化。
图5是甘油还原为1,2-丙二醇或者脱水为丙烯醛的示意性图解。
图6是作为亲核剂的噻唑鎓或三唑鎓环系统的示意性图解。
图7是本发明所述的一种示例性方法的示意性图解。
图8是本发明所述的一种示例性方法的示意性图解。
图9是葡萄糖以及衍生分子的示意性图解。
图10是被噻唑鎓环侵入、随后消除了氯化物的氯代醛的示意性图解。互变异构化为酮提供了一种容易水解的中间体。
图11是酰基中间体用来提供糠酸酯的不同反应的示意性图解。
本发明的实施模式以及工业实用性
I.概述
本发明所述的一种方法包括由CMF来制备5-甲基-2-糠酸，包括酯、酰胺以及硫代酯衍生物，以作为有用的化学结构单元以及燃料或燃料添加剂。第一步骤涉及使具有化学式II的分子、催化剂、碱、有机溶剂以及反应性的亲核体在10°C与50°C之间的温度下相接触。用水使该反应淬灭，并且疏水性的呋喃产物可以用疏水性溶液萃取、并且通过二氧化硅层析法提纯。疏水性的呋喃产物还可以通过蒸馏、沉淀或升华进行分离。通过这种方法，5-甲基-2-糠酸甲酯以及5-甲基-2-糠酸乙酯的产率大于50%。在亲水性的呋喃产物如5-甲基-2-糠酸的情况下，该产物可以通过蒸馏、沉淀或升华来提纯。
II.定义
如在此使用的，术语“催化剂“指的是相对于CMF以亚化学计量的量存在的任何原子或分子集合，该原子或分子集合能够影响所希望的向5-甲基-2-糠酸以及它的酯类、酰胺类、以及硫代酯类的化学转化。该催化剂还可以相对于CMF以等于或超过化学计量的量存在。
如在此使用的，术语“N-杂环卡宾”指的是包含至少两个非碳原子以及至少一个碳原子的任何多环或杂环的有机分子，这两个非碳原子包括一个氮以及一个选自以下的原子：氮、硫、磷或硅。这些原子的排列方式是使得在用一种无水的碱处理时，单线态卡宾将在包含在该杂环内的一个碳原子上形成。
如在此使用的，术语“亲核体”指的是包含反应性的负电性元素的有机分子。实例包括：水；醇类，包括甲醇、乙醇、丁醇、丙醇以及其他脂肪族或芳香族基团；胺类，包括氨、烷基氨、二烷基氨以及三烷基氨基团；以及硫醇类，包括硫化氢以及烷基硫醇类；以及金属稳定的碳阴离子，如烷基镁或烷基锂物质。
如在此使用的，术语“碱”指的是能够中和酸类的分子。在本发明中有用的碱包括但不限于：碳酸钾、碳酸铯、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷（DABCO）以及奎宁环定。其他碱也是有用的，如碳酸钠、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、烷基胺类、二烷基胺类以及三烷基胺类。
如在此使用的，术语“单线态卡宾”指的是碳原子键合至两个取代基上，其中剩余的原子轨道几何形状包括携带有两个电子的s-轨道、以及一个空的p-轨道。
如在此使用的，术语“有机溶剂”指的是通常为非极性的、极性疏质子的或极性质子性溶剂的溶剂。有机溶剂包括但不限于：四氢呋喃、乙腈、二乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、戊烷、己烷、庚烷、环己烷、苯、甲苯、甲醇、乙醇、以及卤代溶剂如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷或其组合）。其他有机溶剂在本发明中是有用的。
如在此使用的，术语“疏水性溶剂”指的是与水不可混溶的溶剂。萃取溶剂包括但不限于：二乙醚、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、己烷、戊烷、庚烷、环己烷、苯、甲苯以及卤代溶剂如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷或其组合）。其他萃取溶剂在本发明中是有用的。
如在此使用的，术语“疏水性的呋喃产物”指的是本方法的产物，这些产物包含一个呋喃环、并且通常是不溶于水的。疏水性的呋喃产物包括但不限于：5-甲基-2-糠酸的脂肪族以及芳香族的酯类、5-甲基-2-糠酸的脂肪族以及芳香族的酰胺类以及5-甲基-2-糠酸的脂肪族以及芳香族的硫代酯类。
如在此使用的，术语“亲水性的呋喃产物”指的是本方法的产物，这些产物包含一个呋喃环、并且通常是溶于水的。亲水性的呋喃产物包括但不限于5-甲基-2-糠酸。
III.制备5-甲基-2-糠酸和衍生物的方法。
本发明的方法涉及由具有化学式II的含呋喃的分子来制备具有化学式I的含呋喃的分子，产率大于50%，该具有化学式I的含呋喃的分子是有用的化学结构单元以及燃料或燃料添加剂。第一步骤涉及使具有化学式II的含呋喃的分子，碱如DBU，有机溶剂如四氢呋喃（THF），催化剂如N-杂环卡宾，以及反应性的亲核体如醇类、水、胺类或硫醇类，在从大约-78°C至大约150°C的温度下在一个反应器内相接触。完成之后，第二步骤涉及用一种疏水性溶剂如乙酸乙酯来分离具有化学式I的产物分子。通过这种方法，5-甲基-2-糠酸甲酯以及5-甲基-2-糠酸乙酯的产率大于70%。
本发明的有用产物包括具有化学式I的分子，其中化学式I中的R包括氧、硫以及氮；并且其中化学式I中的R’包括碳、氢、硫、氮、氧或它们的任何芳香族或脂肪族的组合。
在某些实施例中，本发明提供了一种制备5-甲基-2-糠酸的方法。该方法涉及使具有化学式II的含呋喃的分子、碱、有机溶剂、催化剂以及水在从大约-78°C至大约150°C的温度下在一个反应器内相接触。
在某些实施例中，本发明提供了一种制备5-甲基-2-糠酸的酯类的方法。该方法涉及使具有化学式II的含呋喃的分子，碱，有机溶剂，催化剂，以及醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇或其他脂肪族或芳香族的醇，在从大约-78°C至大约150°C的温度下在一个反应器内相接触。
在某些实施例中，本发明提供了一种制备5-甲基-2-甲酰胺或其取代酰胺的方法。该方法涉及使具有化学式II的含呋喃的分子，碱，有机溶剂，催化剂，以及胺如氨、脂肪族或芳香族的烷基胺、或脂肪族或芳香族的二烷基胺在从大约-78°C至大约150°C的温度下在一个反应器内相接触。
在某些实施例中，本发明提供了一种制备5-甲基呋喃-2-硫代羧-S-酸或它的脂肪族或芳香族的硫代酯的方法。该方法涉及使具有化学式II的含呋喃的分子，碱，有机溶剂，催化剂，以及硫醇如硫化氢、或脂肪族或芳香族的硫醇，在从大约-78°C至大约150°C的温度下在一个反应器内相接触。
在本发明中使用的CMF具有明确的分子结构“5-(氯甲基)-2-呋喃甲醛”，C6H5ClO2。CMF可以由含碳水化合物的材料产生，如农业、市政或林业的废水流。CMF还可以由5-甲基-2-呋喃甲醛、5-(羟甲基)-2-呋喃甲醛或其他呋喃衍生物通过有机合成领域的普通技术人员已知的反应来以合成方式生产。
对本发明有用的底物包括具有化学式II的分子，包括CMF，连同5-甲基-2-呋喃甲醛的其他衍生物，其中化学式II中的R”包括氯化物、氟化物、溴化物、碘化物、对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟乙酸酯、苯氧基、羟基、铵或已知参与了这个化学作用其他原子或元素集合。
在本发明中使用的催化剂包括已知影响了醛中的极反转反应的那些原子或者原子集合。例如，N-杂环卡宾包含任何多环或杂环的有机分子，这些多环或杂环的有机分子包含一个氮原子，以及至少一个选自以下的原子：氮、硫、磷或硅；连同至少一个碳原子。这些原子的排列方式是使得在用无水的碱进行处理时，将形成二价碳。这类实例包括噻唑鎓、1,2,4-三唑鎓、咪唑鎓以及四唑鎓环系统的有机或无机盐，连同已知会产生单线态卡宾的其他系统。另外其他有用的催化剂包括亲核的阴离子基团，如氰化物、氯化物、溴化物以及碘化物。
本发明的方法可以在任何适当的温度下进行。该温度可为从-78°C至120°C。该温度其他有用的范围包括从大约10°C至大约50°C。该温度又另一个有用的范围包括从大约25°C至大约35°C。本领域的普通技术人员会了解的是，其他温度范围在本发明中是有用的。
根据本发明的方法可以进行任何适合的持续时间。一个有用的持续时间为从1秒至24小时。其他有用的范围包括从大约1小时至4小时。本领域的普通技术人员会了解的是，其他持续时间在本发明中是有用的。
在本发明中使用的有机溶剂包括与水易混溶或不可混溶的溶剂。有机溶剂包括但不限于：四氢呋喃、乙腈、二乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、戊烷、己烷、庚烷、环己烷、苯、甲苯、甲醇、乙醇以及卤代溶剂如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷或其组合。其他有机溶剂在本发明中是有用的。
本发明的疏水性溶剂包括与水不可混溶的溶剂。萃取溶剂包括但不限于：二乙醚、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、己烷、戊烷、庚烷、环己烷、苯、甲苯以及卤代溶剂如氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷或其组合。其他疏水性的溶剂在本发明中是有用的。
本发明中使用的碱可以包括无机碱。例如，该碱的阳离子可以为碱金属、碱土金属、过渡金属、后过渡金属、镧系元素或锕系元素。碱金属包括Li、Na、K、Rb以及Cs。碱土金属包括Be、Mg、Ca、Sr以及Ba。过渡金属包括Sc、Ti、V、Cr、Mn、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、Y、Zr、Nb、Mo、Tc、Ru、Rh、Pd、Ag、Cd、La、Hf、Ta、W、Re、Os、Ir、Pt、Au、Hg以及Ac。该碱的阴离子可以为碳酸根、氢氧根、磷酸根、硫酸根、硼酸根或乙酸根。
本发明中使用的碱还可以包括一种含氮的有机分子。例如，任何sp3或sp2杂化的胺，如包含在吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、三甲胺、三丙胺、三丁胺、N,N-二甲基氨基吡啶、咪唑中的胺；或多环胺，如1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷（DABCO）、奎宁环定、喹啉、1,5-二氮杂二环[4.3.0]壬-5-烯（DBN），或其他相关的碱。
在本发明中碱可以按任何有用的浓度存在。例如，它可以相对于CMF的摩尔而言以从超化学计量的量直到等摩尔的或亚化学计量的量出现。
本发明的方法还可以包括本领域的普通技术人员已知的其他组分和试剂。例如，其他组分和试剂可以包括缓冲剂、表面活性剂、另外的盐以及另外的溶剂。
IV.实例：5-甲基-2-糠酸乙酯。
将1,3-二三甲苯基-1H-咪唑-3-碘化物（0.031g，0.138mmol）悬浮在四氢呋喃（46ml）和乙醇（16.2ml）中。然后加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯（4.14ml，27.68mmol）并且将反应加热至32°C。将CMF（2.00g，13.84mmol）溶解在THF（8ml）中，并且将其在60分钟的过程内进行逐滴添加。继续搅拌另外2小时，在此时间段内反应呈现深红色。然后加入水（100ml），并且用乙酸乙酯（3x150ml）萃取该反应。将组合的有机萃取液进行合并，并且用盐水洗涤。，用Na2SO4干燥并且溶剂排空，然后对残余物进行二氧化硅层析（15%乙酸乙酯：己烷），这提供了作为淡黄色油的酯（1.56g，73%的产率）：1HNMRδ(CDCl3):7.04(d,1H,J=3Hz),6.07(d,1H,J=3Hz),4.31(q,1H,J=7Hz),2.34(s,3H),1.33(t,2H,J=7Hz)；13CNMR□δ(CDCl3):158.79,156.97,143.18,119.13,108.29,60.60,14.29,13.89。
其他实施例
甘油是通过所有有生命的有机体大量产生的三个碳的多羟基化的有机分子。它用作三酰甘油酯的主链，三酰甘油酯是衍生自脂肪的分子能量的主要来源，同样是磷脂的主链，磷脂包括细胞膜的脂双层。甘油的低毒性以及固有的“甜”味已经使它作为葡萄糖替代品被包含在低卡路里的食物中。作为三个碳的前手性的合成子，甘油已经用作许多药用化合物以及学术上的化学方法的起始材料。近年来，由于对生物柴油燃料的需求增加，甘油在世界范围的供应已经显著增加，并且预计在2010年将产生1,200,000吨甘油。例如，参见奥特·L（Ott,L）、比克·M（Bicker,M.）、沃戈尔·H（Vogel,H.），Green Chem.[绿色化学]2006，8，214，该文件通过引用结合在此。典型地，三酰甘油（甘油三酸酯）从植物和藻类材料中收获，然后用短的脂肪醇将其进行酯转移以便从甘油核中释放出脂肪酸。这些脂肪酯产物显示出理想的柴油燃料特性，然而由于它的高水溶性以及低可燃性，甘油在这该行业中被认为是一种不想要的副产物。
已经测试了用于甘油向商品化学品的转化的多种化学方法。许多方法涉及将甘油进一步氧化为在聚合物工业中有用的丙烯酸酯衍生物。甘油还原为1,2-或1,3-丙二醇可以在高温下用不同的铂族金属以及氢气实现（参见图5）。一种具体的方法涉及甘油催化脱水为丙烯醛。参见卡特里娜·B（Katryniok,B.）、保罗·S（Paul,S.）、凯普伦·M（Capron,M.）、杜梅歌尼尔·F（Dumeignil,F.），ChemSusChem[化学与可持续性、能源与材料]，2009，2，719-730，该文件通过引用结合在此。虽然甘油本身不是一种有潜力的燃料，但这种方法能够通过非加氢条件从甘油中去除两个氧，我们的设想是丙烯醛可以与其他短链分子组合而产生感兴趣的燃料或化学品。
从化学方面看，丙烯醛包含一个醛基和一个烯基。这样，丙烯醛为高度亲电子的并且易于聚合，因此在由甘油产生之后它很快被使用。将丙烯醛聚合限制为受控的二聚合以及三聚合可以分别提供六个碳以及九个碳的分子，这些分子包含低的氧碳比、并且可以满足适当的对于运输或航空燃料的燃料规范。本发明的实例性实施例提供了通过使用N-杂环卡宾（NHC）催化来产生丙烯醛的二聚产物的方法。
NHC催化剂利用了卡宾的特殊化学行为，已知卡宾在某些底物上进行逆反应，即，“极反转”反应，例如亲核性酰基。例如，参见泽巴赫·D（Seebach,D.），Angew.Chem.Int.Ed.（德国应用化学国际版）1979，18，239-258，该文件通过引用结合在此；布雷斯洛·R（Breslow,R.），J.Am.Chem.Soc.（美国化学学会杂志）1958，80，3719-3726，该文件通过引用结合在此。所谓的“持久性的”卡宾在自然界中以维他命B1（硫胺素）的形成出现，参与了丙酮酸盐脱羧基作用以及在细胞代谢中化学中间体的后续使用。Rovis（罗维斯）、Bode（博德）以及Scheidt（沙伊特）的近期工作已经将这种催化剂的范围扩展至在反应中包括众多的α-酮酸以及醛，否则这些反应在传统催化下不会发生。例如，参见雷诺兹·N.T.（Reynolds,N.T.）、deAlaniz,J.R.、罗维斯·T（Rovis,T.），J.Am.Chem.Soc.（美国化学学会杂志）2004，126，9518-9519，该文件通过引用结合在此；陈（Chan,A.）、沙伊特·K.A.（Scheidt K.A.），Org.Lett.（有机化学通讯）2005，7，905-908，该文件通过引用结合在此；博德·J（Bode,J.），J.Am.Chem.Soc.（美国化学学会杂志）2004，126，8126-8127，该文件通过引用结合在此。在碱性条件下，噻唑鎓、咪唑鎓或三唑鎓环系统用作亲核剂，并且将侵袭缺电子的羰基中心（参见图6）。质子传递之后，酰基碳中心进而成为亲核的并且侵袭附近的亲电体、或者将这些电子传递至一个内部的邻近离核体并且有效地创造一个“内部氧化还原反应”。
如在本发明中考虑的，两个丙烯醛分子可以通过NHC级联反应、使用维他命B1或其他能够进行类似催化的杂环部分来提供图7展示的5-乙烯基丁内酯产物。格洛斯（Glorius）和博德（Bode）已经展示了一种类似形式的转化，其中可以通过NHC催化、随后在醛上进行分子间侵袭、然后进行闭环以及催化剂的排出，而产生烯醛（enal）的一种推定的高烯醇化物（homoenolate）。例如，参见索恩·S.S.（Sohn,S.S.）、罗森·E.L.（Rosen,E.L.）、博德·J.W.（Bode,J.W.），J.Am.Chem.Soc.（美国化学学会杂志）2004，126，14370-14371，该文件通过引用结合在此；伯斯坦·C（Burstein,C.）、格洛斯·F（Glorius,F.），Angew.Chem.Int.Ed.（德国应用化学国际版）2004，43，6205-6208，该文件其通过引用结合在此。
这个中间体中包含易于进行Pd(II)Cl2插入的乙酸烯丙酯。至ε-内酯的重排在熵方面是极度不利的，因此β-氢化物的消除将发生在烯烃异构化之后以便提供山梨酸，一种六碳的商品化学品，其在食品工业中作为防腐剂广泛使用。山梨酸与甲醇或乙醇在酸催化下的酯化作用将分别产生山梨酸甲酯和山梨酸乙酯，它们显示出与航空燃料类似的熔点和闪点（闪点分别为63°C和69°C；熔点分别为-46°C和-34°C）。这些化合物的加氢作用将提供己酸甲酯和己酸乙酯衍生物，它们对上述燃料种类展示出甚至更低的值（闪点分别为45°C和49°C；熔点分别为-71°C和-67°C）。图8是以上方法的一个示意图。
根据本发明所述的一个示例性实施例提供了一种将甘油转化为一种液体燃料的方法，该方法包括：甘油催化脱水为丙烯醛；丙烯醛进行受控缩合成为5-乙烯基丁内酯；5-乙烯基丁内酯转化为山梨酸；山梨酸酯化为山梨酸酯；并且山梨酸酯加氢为乙酸酯。在这种方法中，甘油催化脱水为丙烯醛可以包括与硫酸氢钾、硫酸、磷酸、硫酸镁、硫酸锌或硫酸铝中的一种或多种进行反应。在这种方法中，甘油催化脱水为丙烯醛可以在473开尔文与673开尔文之间的温度下进行、并且可以按分批法以及连续法或它们的组合方法进行。
丙烯醛进行受控缩合成为5-乙烯基丁内酯可以包括与影响酰基逆反应的催化系统进行反应，这样使得它们成为亲核的。在这种实施例中，这些催化系统可以包括噻唑鎓、三唑鎓或咪唑鎓环系统中的一个或多个。
5-乙烯基丁内酯转化为山梨酸可以包括通过钯进行异构化。山梨酸酯化为山梨酸酯可以包括用一种醇进行酸催化的酯化作用。山梨酸酯化为山梨酸酯可以包括该酸转化为一种酰基氯或混合酸酐或碳酸盐、以及与一种醇的反应。山梨酸酯化为山梨酸酯可以包括通过一种碳二亚胺偶联剂或其他脱水试剂来活化该酸、以及与一种醇的反应。山梨酸酯加氢为乙酸酯可以包括通过贵金属例如钯、铂、铑、铱、镍、铁或钌在高压氢气下的还原。
本发明的示例性实施例包括由在此描述的任何一种方法产生的液体燃料。本发明的示例性实施例包括用于实行在此描述的任何一种方法的装置。
其他实施例
纤维质物料的催化脱氧在有成本效益的能源密集的液体燃料的开发中是一个显著的障碍。碳-羟基键的直接还原在热力学方面是极度不利的，并且用于这样做的当前的现有技术涉及高温、高压氢气、以及用于基团活化的铂族金属催化剂系统。自然界通过封端这些羟基成为磷酸基、随后通过消除来提供烯烃而避免了这个问题。在有机合成文献中有许多脱氧方案，但这些方案中没有一个在水环境中是兼容的，并且它们也不会不含副产物，这些副产物中的许多可能具有比起始的葡萄糖分子更高的分子量。
张（Zhang）和雷恩斯（Raines）最近的报告展示了纤维质物料可以通过若干步骤脱水以便形成基于呋喃的产物。例如，参见苏（Su,Y.）、布朗·H.M.（Brown,H.M.）、黄（Huang,W.）、周（Zhou,X.-d.）、阿曼列特·J.E.（Amonette,J.E.）、张（Zhang,C.），“纤维素向5-羟甲基糠醛（HMF）的一步转化，通用平台化学（Single-step Conversion of Cellulose to5-hydroxymethylfurfural(HMF),a Versatile Platform Chemical）”，App.Cat.A:General.2009,361,117-122，该文件通过引用结合在此；宾得·J.B.（BinderJ.B.）、雷恩斯·R.T.（Raines,R.T.），“木质纤维素物生质向用于燃料和化学品的糠醛的简单化学转化（Simple Chemical Transformation ofLignocellulosic Biomass into Furanics for Fuels and Chemicals）”，J.Am.Chem.Soc.（美国化学学会杂志）2009，131，1979-1985，该文件通过引用结合在此。小规模的反应已经显示，可以在干燥的离子液体溶剂中用铬催化将葡萄糖转化为果糖，随后脱水为羟甲基糠醛（HMF）。这个反应具有好的总产率，然而这些反应条件不适合大规模生产。
马斯卡（Mascal）的一篇报告已经解决了这些问题、并且开发了直接由纤维素生产5-(氯甲基)糠醛（CMF）的酸催化过程。例如，参见马斯卡·M.（Mascal,M.）、尼吉丁·E.B.（Nikitin,E.B.），“纤维素向生物燃料的直接高产率转化（Direct,High-Yield Conversion of Cellulose into Biofuel）”，Angew.Chem.Int.Ed.（德国有机化学国际版）2008，47，7924-7926，该文件通过引用结合在此。使用酸、热、氯化锂以及一个双相反应装置，可以连续地从该反应介质中萃取疏水性的CMF，并且然后将其用于后续的醚化作用或缩合反应。
本发明提供了在CMF上的一种新颖的化学转化，涉及一个氧化偶联反应以产生糠酸酯，该糠酸酯可以作为“滴入式（drop-in）”汽油或柴油燃料替代品。
α-氯代醛已经展示了当用类硫胺素（维他命B1）的分子处理时，发生内部氧化还原反应而产生酯产物。例如，参见雷诺兹·N.T.（Reynolds,N.T.）、de Alaniz,J.R.、罗维斯·T（Rovis,T.），“α-卤代醛类通过亲核卡宾催化的内部氧化还原反应转化为酰化剂（Conversion ofα-haloaldehydes intoacyating agents by an internal redox reaction catalyzed by nucleophiliccarbenes）”，J.Am.Chem.Soc.（美国化学学会杂志）2004，126，9518-9519，该文献通过引用结合在此。CMF本身不包含α-氯代醛；然而该醛与氯甲基之间的芳香族连接通过共轭效应将这些基团相连接、并且因此可以被认为是“双插烯的或苯基的”α-氯代醛。还没有这种反应的报道。
图9图解地展示了被噻唑鎓环侵袭、随后消除了氯化物的氯代醛。互变异构化为酮提供了容易被水所水解或被醇所酯化的中间体。
为了促进催化剂再生，三唑鎓杂环的噻唑鎓可以附连至固相载体或超分子结构，例如杯芳烃或环糊精分子。布瑞斯罗夫（Breslow）已经展示，共价地锚定至γ-环糊精上的噻唑鎓盐类比它们的自由的对应物在类似的安息香缩合中快九倍。布雷斯洛·R.（Breslow,R.）、库尔·E（Kool,E.），“γ-环糊精噻唑鎓盐全酶模拟安息香缩合（Aγ-Cyclodextrin Thiazolium SaltHoloenzyme Mimic for the Benzoin Condensation）”，Tetrahedron Lett.（四面体通讯）1988，29，1635-1638，该文献通过引用结合在此。
根据本发明所述的一个示例性实施例提供了一种将5-(氯甲基)糠醛转化为液体燃料的方法，该方法包括：卡宾催化剂亲核加成为5-(氯甲基)糠醛的醛并且损失氯根离子；用醇取代卡宾催化剂。在这种方法中，该卡宾催化剂可以包括噻唑鎓、三唑鎓或咪唑鎓杂环。在这种方法中，该反应溶剂可以包括一种经适当缓冲的水溶液或有机溶剂，如二氯甲烷、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、氯仿、苯、甲苯或乙腈。
用醇取代该卡宾催化剂可以包括与任何脂肪族或芳香族醇的反应，这样产生了一种糠酸酯产物。
虽然为便于理解的目的，通过图解和实例的方式已经相当详细地描述了上述发明，但本领域的普通技术人员将了解的是，可以在所附的权利要求的范围内进行某些改变和变更。此外，在此提供的每个参考文件都通过引用以其全文结合在此，其程度就好像每个参考文件通过引用被单独地结合在此。

Claims (16)

1.一种用于由具有化学式II的含呋喃的分子来合成具有化学式I的含呋喃的分子的方法，该方法包括：（a）使具有化学式II的含呋喃的分子、碱、有机溶剂、催化剂以及反应性的亲核体在从大约-78°C至大约150°C的温度下在一个反应器内相接触，这样产生了具有化学式I的含呋喃的分子；（b）通过用疏水性溶剂萃取、或者通过层析、蒸馏、升华或沉淀来分离具有化学式I的产物分子。
2.如权利要求1所述的方法，其中化学式I中的R包括氧、硫和氮。
3.如权利要求1所述的方法，其中化学式I中的R’包括碳、氢、硫、氮、氧、或者它们的任何芳香族或脂肪族的组合。
4.如权利要求1所述的方法，其中化学式II中的R”包括氯化物、氟化物、溴化物、碘化物、对甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟乙酸酯、苯氧基、羟基或铵。
5.如权利要求1所述的方法，其中该碱包括无机碱。
6.如权利要求1所述的方法，其中该碱包括一种含氮的有机碱。
7.如权利要求1所述的方法，其中该有机溶剂为与水易混溶的。
8.如权利要求1所述的方法，其中该有机溶剂为与水不可混溶的。
9.如权利要求1所述的方法，其中该催化剂包括由氰化物、氯化物、溴化物或碘化物组成的亲核阴离子组。
10.如权利要求1所述的方法，其中该催化剂包括一种N-杂环卡宾或它的盐。
11.如权利要求1所述的方法，其中该反应性的亲核体包括水。
12.如权利要求1所述的方法，其中该反应性的亲核体包括一种醇。
13.如权利要求1所述的方法，其中该反应性的亲核体包括一种胺。
14.如权利要求1所述的方法，其中该反应性的亲核体包括一种硫醇。
15.如权利要求1所述的方法，其中该温度为从大约25°C至35°C。
16.如权利要求1所述的方法，其中该疏水性溶剂包括一种与水不可混溶的溶剂。
CN201180047903.XA 2010-08-19 2011-08-17 5-(氯甲基)-2-呋喃甲醛向5-甲基-2-糠酸及其衍生物的转化 Active CN103228638B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US37518910P 2010-08-19 2010-08-19
US61/375,189 2010-08-19
US37536710P 2010-08-20 2010-08-20
US61/375,367 2010-08-20
PCT/US2011/048009 WO2012024353A1 (en) 2010-08-19 2011-08-17 Conversion of 5-(chloromethyl)-2-furaldehyde into 5-methyl-2-furoic acid and derivatives thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103228638A true CN103228638A (zh) 2013-07-31
CN103228638B CN103228638B (zh) 2016-01-20

Family

ID=45605422

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180047903.XA Active CN103228638B (zh) 2010-08-19 2011-08-17 5-(氯甲基)-2-呋喃甲醛向5-甲基-2-糠酸及其衍生物的转化

Country Status (14)

Country Link
US (2) US8710250B2 (zh)
EP (1) EP2606039B1 (zh)
CN (1) CN103228638B (zh)
AU (1) AU2011292122B2 (zh)
BR (1) BR112013003819B1 (zh)
CA (1) CA2808842C (zh)
ES (1) ES2705149T3 (zh)
HU (1) HUE041493T2 (zh)
MX (1) MX348402B (zh)
PH (1) PH12013500319A1 (zh)
PL (1) PL2606039T3 (zh)
PT (1) PT2606039T (zh)
SG (1) SG188240A1 (zh)
WO (1) WO2012024353A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115160267A (zh) * 2022-08-04 2022-10-11 安阳工学院 一种离子液体型复合介质及采用其制备糠醛类化合物的方法

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014046982A1 (en) * 2012-09-24 2014-03-27 Xf Technologies Inc. Fuels and fuel additives comprising ester derivatives of 5-methyl-2-furoic acid
US9783517B2 (en) * 2010-08-19 2017-10-10 Xf Technologies Inc. Method for synthesis of an output including diesters of 5-methyl-2-furoic acid
ES2705149T3 (es) * 2010-08-19 2019-03-22 Xf Tech Inc Conversión de 5-(clorometil)-2-furaldehído en ácido 5-metil-2-furoico y derivados del mismo
FR3002535A1 (fr) * 2013-02-28 2014-08-29 Rhodia Operations Derives du furfural a titre de vehicule
CN105392783A (zh) * 2013-03-14 2016-03-09 微麦德斯公司 固体形式的5-(卤代甲基)糠醛
AU2014260269A1 (en) * 2013-04-29 2015-10-15 Archer Daniels Midland Company 5-(hydroxymethyl) furan-2-carbaldehyde (HMF) sulfonates and process for synthesis thereof
ES2932619T3 (es) 2013-09-20 2023-01-23 Origin Mat Operating Inc Métodos para producir 5-(halometil)furfural
TW201609681A (zh) 2014-05-12 2016-03-16 微麥得斯公司 自５－（鹵甲基）糠醛製造化合物之方法
WO2015179088A1 (en) * 2014-05-22 2015-11-26 Xf Technologies Inc. Conversion of 5-(halomethyl)-2-furaldehyde into polyesters of 5-methyl-2furoic acid
US20190202977A1 (en) 2016-09-16 2019-07-04 Micromidas, Inc. Polymers and methods of producing thereof
EP3360857A1 (en) * 2017-02-13 2018-08-15 Patheon Austria GmbH Co. & KG Process for preparing pentenoate
AU2019210042A1 (en) 2018-01-19 2020-08-06 Qmaxx Products Group, Inc. Metal cleaning compositions comprising furoate esters and uses therefor
CN113121516A (zh) * 2019-12-31 2021-07-16 中国科学院化学研究所 一种化合物及卡宾催化5-氯甲基糠醛制备该化合物的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008115153A1 (en) * 2007-03-22 2008-09-25 Agency For Science, Technology And Research N-heterocyclic carbene (nhc) catalyzed synthesis of hydroxamic acids
US20090234142A1 (en) * 2008-03-17 2009-09-17 The Regents Of The Unversity Of California High-yield conversion of cellulosic biomass into furanic biofuels and value-added products

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2705149T3 (es) * 2010-08-19 2019-03-22 Xf Tech Inc Conversión de 5-(clorometil)-2-furaldehído en ácido 5-metil-2-furoico y derivados del mismo

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008115153A1 (en) * 2007-03-22 2008-09-25 Agency For Science, Technology And Research N-heterocyclic carbene (nhc) catalyzed synthesis of hydroxamic acids
US20090234142A1 (en) * 2008-03-17 2009-09-17 The Regents Of The Unversity Of California High-yield conversion of cellulosic biomass into furanic biofuels and value-added products

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CASTELLS J ET AL: "Nitrobenzene aldehyde oxidations catalyzed by the conjugate bases of thiazolium ions", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
FAYET C ET AL: "Nouvelle méthode de préparation du 5-hydroxyméthyl-2-furaldéhyde par action de sels d"ammonium ou d"immonium sur les mono-, oligo-et poly-saccharides. Accés direct aux 5-halogénométhyl-2-furaldéhydes", 《CARBOHYDRATE RESEARCH》 *
HUI Z ET AL: "Polymeric Schiff bases bearing furan moieties", 《EUROPEAN POLYMER JOURNAL》 *
MÖHLMANN L ET AL: "NHC-catalysed highly selective aerobic oxidation of nonactivated aldehydes", 《BEILSTEIN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 *
REYNOLDS N T ET AL: "Conversion of α-haloaldehydes into acylating agents by an internal redox reaction catalyzed by nucleophilic carbenes", 《JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY》 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115160267A (zh) * 2022-08-04 2022-10-11 安阳工学院 一种离子液体型复合介质及采用其制备糠醛类化合物的方法
CN115160267B (zh) * 2022-08-04 2024-01-16 安阳工学院 一种离子液体型复合介质及采用其制备糠醛类化合物的方法

Also Published As

Publication number Publication date
AU2011292122B2 (en) 2015-01-15
BR112013003819B1 (pt) 2018-06-05
CA2808842C (en) 2020-04-14
AU2011292122A1 (en) 2013-04-04
US9108940B2 (en) 2015-08-18
PL2606039T3 (pl) 2019-06-28
EP2606039B1 (en) 2018-11-14
HUE041493T2 (hu) 2019-05-28
WO2012024353A1 (en) 2012-02-23
US20130267719A1 (en) 2013-10-10
US8710250B2 (en) 2014-04-29
MX2013001935A (es) 2014-03-31
SG188240A1 (en) 2013-04-30
ES2705149T3 (es) 2019-03-22
CN103228638B (zh) 2016-01-20
CA2808842A1 (en) 2012-02-23
US20140194633A1 (en) 2014-07-10
PT2606039T (pt) 2019-02-07
EP2606039A1 (en) 2013-06-26
BR112013003819A2 (pt) 2016-06-28
MX348402B (es) 2017-06-08
EP2606039A4 (en) 2014-01-15
PH12013500319A1 (en) 2015-02-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103228638B (zh) 5-(氯甲基)-2-呋喃甲醛向5-甲基-2-糠酸及其衍生物的转化
Di Bucchianico et al. Production of levulinic acid and alkyl levulinates: a process insight
Mellmer et al. Selective production of levulinic acid from furfuryl alcohol in THF solvent systems over H-ZSM-5
Li et al. Efficient catalytic production of biomass-derived levulinic acid over phosphotungstic acid in deep eutectic solvent
Bing et al. Efficient one-pot synthesis of 5-(ethoxymethyl) furfural from fructose catalyzed by a novel solid catalyst
Zakrzewska et al. Ionic liquid-mediated formation of 5-hydroxymethylfurfural A promising biomass-derived building block
Delbecq et al. Isosorbide: Recent advances in catalytic production
Ma et al. Autocatalytic production of 5-hydroxymethylfurfural from fructose-based carbohydrates in a biphasic system and its purification
Zhang et al. Catalyzing Cascade Production of Methyl Levulinate from Polysaccharides Using Heteropolyacids H n PW11MO39 with Brønsted/Lewis Acidic Sites
Qi et al. Selective conversion of D-fructose to 5-hydroxymethylfurfural by ion-exchange resin in acetone/dimethyl sulfoxide solvent mixtures
Esteban et al. Catalytic processes from biomass-derived hexoses and pentoses: A recent literature overview
Gawade et al. Microwave assisted synthesis of 5-ethoxymethylfurfural in one pot from d-fructose by using deep eutectic solvent as catalyst under mild condition
Lima et al. ZSM-5 zeolite as a promising catalyst for the preparation and upgrading of lignocellulosic biomass-derived chemicals
Kumar et al. Acetalization of 5-hydroxymethyl furfural into biofuel additive cyclic acetal using protic ionic liquid catalyst-A thermodynamic and kinetic analysis
Bhat et al. Efficient synthesis of 5-(hydroxymethyl) furfural esters from polymeric carbohydrates using 5-(chloromethyl) furfural as a reactive intermediate
Li et al. A scalable upgrading of concentrated furfural in ethanol: Combining Meerwein–Ponndorf–Verley reduction with in situ cross aldol condensation
Cui et al. A catalytic oxidative valorization of biomass-derived furfural with ethanol by copper/azodicarboxylate system
Onkarappa et al. Preparation of alkyl levulinates from biomass-derived 5-(halomethyl) furfural (X= Cl, Br), furfuryl alcohol, and angelica lactone using silica-supported perchloric acid as a heterogeneous acid catalyst
Barakov et al. Optimization of Zr-Al-USY and Zr-Al-Beta zeolites catalysts for a one-pot cascade transformation of furfural to γ-valerolactone
Saska et al. Efficient and scalable production of isoidide from isosorbide
Viveki et al. Annulation of enals with carbamoylpropiolates via NHC-catalyzed enolate pathway: Access to functionalized maleimides/iso-maleimides and synthesis of Aspergillus FH-X-213
CN102421877B (zh) 利用来源于海藻类的半乳聚糖的生物燃料的制造方法
Dutta Production of 5-(formyloxymethyl) furfural from biomass-derived sugars using mixed acid catalysts and upgrading into value-added chemicals
Bailey et al. Preparation of biomass-derived furfuryl acetals by transacetalization reactions catalyzed by nanoporous aluminosilicates
CN108129424A (zh) 一种双齿膦配体聚合物负载钯催化剂催化糠醛类衍生物脱羰反应的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant