CN103182062A - 一种治疗骨关节病的痛痹宁滴丸及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗骨关节病的中药痛痹宁滴丸及其制备工艺。它由处方量的中药材精制提取物与聚乙二醇基质及其它辅料制成，其中精制提取物与聚乙二醇基质及其它辅料的重量份数比为20-60份∶20-100份∶0-5份；所述的精制提取物包括两部分组成，一部分经水蒸气蒸馏或超临界萃取制成；一部分经乙醇或水或它们的混合物的溶剂提取制成。本发明的痛痹宁滴丸服用剂量小，便于患者接受和服用，具有溶解速度快、利于人体吸收、质量稳定的特点。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗骨关节病的中药痛痹宁滴丸及其制备方法，具体地说是一种含有制川乌、细辛、花椒、甘草(炙)、秦艽、附子(制)、肉桂、白芍、干姜、茯苓、防风、当归、独活、大枣(“乌头汤处方”)等药物的提取物制成的中药滴丸及其制备方法。
背景技术
骨关节病是一种由于关节软骨退行性变引起的关节疼痛和关节功能障碍(包括关节畸形)的中老年常见疾病。又称骨关节炎。常见受累关节见手、膝、颈椎、腰椎和髋关节，包括骨刺、骨质增生、罗圈腿、颈椎病、髌骨软化、腰椎病，腰椎间盘退行性变所引起的间盘突出都属于骨关节病的范畴。骨关节病的主要病理改变为软骨退行性变性和消失，以及关节边缘韧带附着处和软骨下骨质反应性增生形成骨赘，并由此引起关节疼痛、僵直畸形和功能障碍。该病在临床上，可分为原发性和继发性二类。原发性骨关节病系指随年龄老化而不和其他疾病相关的关节病变，继发性骨关节病则由损伤、炎症、遗传及代谢、内分泌等疾病所引起。
骨关节病可从20岁开始发病，但大多数无症状，一般不易发现。骨关节病的患病率随着年龄增长而增加，女性比男性多见。世界卫生组织统计，50岁以上人群中，骨关节病的发病率为50％，55岁以上的人群中，发病率为80％。我国骨关节病的发病情况约占总人口的10％，为1亿人左右。2000年已达到8000万，患者人数达到了1亿多人，WHO预测二零一五年中国骨病患者将达到1.5亿，中国将成为世界骨关节病患病人数最多的国家之一。
中医对于该病病因病机的阐述最早见于《内经》，《素问·痹论》指出“风、寒、湿三气杂至，合而为痹，其风气胜者为行痹，寒气胜者为痛痹，湿气胜者为著痹也”，“所谓痹者，各以其时重感于风寒湿者也”。除此之外，《素问·痹论》还认为“所谓饮食居处，为其病本”，痹病的产生又与饮食和生活环境有关。而在《素问·评热病论》中曰：“风雨寒热，不得虚，不能独伤人”，“不与风寒湿气合，故不为痹”。可见古人对于骨关节炎的发病既看到了其外部因素，同时也意识到了它的内因，概括的说，风、寒、湿、热邪是骨关节炎发生发展的外部条件，而诸虚内存，正气不足才是其发病的内在原因。中医对于骨关节炎治疗的理论认为“风寒湿邪，痹阻经脉，致使经脉不通，不通则痛”，所以中药治疗即当以祛风散寒、解痉通络、活血化淤为目的，同时亦须温肾助阳、扶正固本，以达强筋壮骨、根除关节炎症之功效。
“乌头汤”出自《备急千金要方》，该方由制川乌、细辛、花椒、甘草(炙)、秦艽、附子(制)、肉桂、白芍、干姜、茯苓、防风、当归、独活、大枣等组成，治风冷脚痹，疼痛挛弱，不可屈伸。痹有闭义，正气为邪闭阻，不通则痛。温散寒湿，宣痹蠲邪，荣卫流畅，邪自难留。方中制川乌、附子辛甘，大辛、大热、且燥，为驱逐寒湿，温经止痛之主药，乌头祛风镇痛之力尤胜。二药风寒湿三邪并治，效速力强，用为君药。干姜、肉桂、花椒辛苦大热，均能逐寒湿而止痛。干姜助乌、附祛寒之力，又缓解其毒性。独活苦辛温，祛风湿，止疼痛。白芍苦酸凉，和血脉，缓急痛。痛痹以痛为主，白芍缓解其痛，针对主症而设。上药共为臣。细辛性味辛烈走窜，散寒止痛；防风温散，祛风胜湿；秦艽苦辛微寒，祛风湿，舒筋脉，流利关节，为风药润剂；茯苓甘淡平，渗湿健脾，使湿邪从下而出；当归甘辛温，养血和营，养肌润肤，和利血脉，血行风灭，诸药辅君应臣，是为佐药。甘草、大枣甘温益气，坚筋骨，长肌肉，缓急止痛，解毒和药，是为使药。全方温散寒湿，除痹止痛，虽有乌、附、姜、椒之峻，得草枣之甘缓，而不为害；归、芍之和营，茯苓之益脾，于较强的逐邪之中预护正气，对寒湿阻络证之具有很好的治疗作用。
临床上应用“乌头汤”治疗多种痹病，患者均以疼痛为主要临床表现，而乌头汤止痛效果尤佳，故用乌头汤随证加减。采用加味乌头汤(制川乌、麻黄，黄芪、白芍、当归、全蝎、甘草等)治疗痹证83例，连续服用半个月，疗效显著，其中治愈59例占71.1％，好转17例占20.5％，无效7例占8.4％。总有效率为91.6％。采用乌头汤加味(基本方：麻黄、芍药、黄芪、制川乌、甘草，加减：风湿阻络证，加清风藤，防风，威灵仙；寒湿痹阻证加桂枝，干姜)治疗痹证32例，连续服用1个月，有效率为93.8％。以乌头汤加味(制草乌、制川乌、白芍、黄芪、麻黄、炙甘草、鸡血藤、淮山药、茯苓、牛膝等)治疗强直性脊柱炎42例，6周为1疗程，与对照组(甲氨喋呤)比较，差异有非常显著性意义(P＜0.01)，有效率95.24％。表明该方是临床上的有效方剂。
该方由14味药组成，其中：制川乌为毛茛科植物乌头的干燥母根经炮制加工品，主要药效成分为二萜类生物碱，其中抗炎有效成分主要为乌头碱、中乌头碱和次乌头碱等，镇痛有效成分主要为乌头碱，其镇痛作用很强。附子(制)为毛茛科植物乌头的子根的加工品(即黑顺片)，主要药效成分为二萜类双酯型生物碱乌头碱、中乌头碱和次乌头碱等。干姜为姜科植物姜的干燥根茎，主要药效成分为挥发油等，油中主要有姜黄酮、没药烯、α-蒎烯、β-水芹烯，α-姜烯、β-红没药烯等。肉桂为樟科植物肉桂的干燥树皮，主要药效成分为挥发油，倍半萜及其糖苷，二萜及其糖苷，黄烷醇及其多聚体等，挥发油中主要成分为桂皮醛，占全油的75％-85％，邻甲氧基肉桂醛、肉桂醇、肉桂酸等，此外含有桂皮醇、桂皮醇葡萄糖苷、肉桂苷等。花椒为芸香科植物青椒或花椒的干燥成熟果实，主要药效成分为挥发油、萜类等；挥发油主要活性物质是挥发油中不饱和脂肪酸，其中α-亚麻酸和亚油酸含量约占70％左右，萜类主要成分为芳樟醇和柠檬烯等。独活为伞形科植物齿毛当归的干燥根，主要药效成分为香豆素类和萜类化合物等，主要有甲氧基欧芹素、二氢欧山芹醇、二氢欧山芹醇乙酸酯、香柑内酯等。白芍为毛茛科植物芍药的干燥根，主要药效成分为萜类及黄酮类化合物，主要包括芍药苷、牡丹酚、芍药花苷、芍药内酯苷、氧化芍药苷等。细辛为马兜铃科植物北细辛、汉城细辛或华细辛的干燥全草，主要药效成分为挥发油等，主要包括甲基丁香油酚、α-蒎烯、莰烯、β-蒎烯、月桂烯、香桧烯等。防风为伞形科植物防风的干燥根，主要药效成分为挥发油、前胡素、色原酮苷、升麻素等。秦艽为龙胆科植物秦艽、麻花椒、粗茎秦艽或小秦艽的干燥根，主要药效成分为裂环环烯醚萜苷类，龙胆苦苷及提出过程中的分解产物秦艽碱甲、秦艽碱乙、龙胆苦碱和四乙酰龙胆苦苷等。茯苓为多孔菌科真菌茯苓的干燥菌核，主要药效成分为多糖及三萜等，主要包括茯苓酸，土牧酸，齿孔酸，松苓酸，松苓新酸、β-茯苓聚糖等。当归为伞形科植物当归的干燥根，主要药效成分为挥发油和有机酸，主要包括藁本内酯、川芎内酯、亚丁基苯酞、当归酮、新当归内酯、阿魏酸、丁二酸等。大枣为鼠李科植物枣的干燥成熟果实，主要药效成分为有机酸、萜类、生物碱、黄酮等，主要包括桦木酸，齐墩果酸，山桂酸，齐墩果酮酸，山楂酸-3-O-反式-对-香豆酰酯，大枣皂苷，芦丁等。甘草(炙)为豆科植物甘草、胀果甘草或光果甘草的干燥根及根茎，主要药效成分为三萜皂苷和黄酮类化合物等，主要包括甘草甜素、24-羟基甘草次酸、甘草皂苷A3、B2、C2、F3、甘草苷、新西兰牡荆苷-II、水仙苷、烟花苷、芸香苷、异槲皮苷等。
“乌头汤”传统用药剂型为水煎剂，近年来，人们对该经典方进行了大量的临床研究，在剂型改造上未见报道。传统水煎剂携带和使用不便，质量难以控制。
发明内容
为解决上述制剂中存在的问题，我们经过合理的工艺路线设计，以药效筛选为验证，对工艺进行确定和优选，本发明的目的是提供一种质量稳定、速效高效、使用方便的中药滴丸及其制备方法。
本发明所采用的技术方案如下：
由制川乌、附子(制)、干姜、肉桂、花椒、独活、白芍、细辛、防风、秦艽、茯苓、当归、大枣、甘草(炙)(“乌头汤处方”)经过提取和精制，获得有效成分含量较高的精制提取物。将精制提取物加入熔融的基质中，混匀，滴制成滴丸，干燥，即得。
各组分的重量份数为：
精制提取物 20-60份
基质 20-100份
其它辅料 0-5份
本发明的痛痹宁滴丸，各组分的重量份数优选为：
精制提取物20-40份
基质 20-100份
其它辅料 0-5份
本发明的痛痹宁滴丸，各组分的重量份数更优选为：
精制提取物20份
基质 20-100份
其它辅料 0-5份
所述的基质为聚乙二醇4000或聚乙二醇6000或二者以一定的比例混合物。其中聚乙二醇4000与聚乙二醇6000混合物的重量比为1∶0.1-20，优选为1∶0.1-10，更优选为1∶0.2-5。
所述的其它辅料为下列之一或任意两种或两种以上的混合物：①硬脂酸②甘油③泊洛沙姆。
本发明的痛痹宁滴丸的制备方法，包括下列步骤：
(1)精制提取物的制备：本发明所述的精制提取物采用如下方法制得：
1)取细辛、花椒、肉桂、干姜、防风、当归、独活用水蒸气蒸馏法或超临界提取法提取，收集挥发油，备用；
2)其余药味用粉碎成粗粉，加入乙醇，水或它们的混合物的溶剂提取，得到的提取物进一步经醋酸乙酯和正丁醇分别萃取制得萃取物，备用；
3)将上述萃取物真空干燥或喷雾干燥成细粉或浓缩成浸膏，加入挥发油获得痛痹宁精制提取物。
其中，所述药材提取步骤中用醋酸乙酯和正丁醇分别萃取是指用醋酸乙酯和正丁醇分别萃取2-5次。
(2)熔融：称取基质及其它辅料加热至80～90℃待全部熔融后，将精制提取物加入，搅拌至溶解，得均匀的混合物，于70～90℃状态下保温；
(3)滴制：将上述混合物以每分钟20-80滴的速度滴入到5-40℃冷凝剂中，滴丸成型后，取出，去除冷凝剂，干燥，即得。
所述冷凝剂可以为液体石蜡、四甲基硅油。
本发明所述的痛痹宁滴丸的制备方法中最佳条件为80℃保温，以每分钟50±5滴的速度滴入到5-15℃冷凝剂中。
本发明根据痛痹宁精制提取物的性质，考察了冷凝剂的种类，为此，考察了不同性质的基质：液体石蜡，甲基硅油及二者的混合物等，经多次反复的研究试验，结果表明：液体石蜡使用效果较好。对基质的选择和配比进行了优化试验研究。试验可知，成型后滴丸的硬度、稳定性和质量与精制提取物在基质中分散的均匀性密切相关。为此，考察了不同性质的基质：聚乙二醇4000，聚乙二醇6000，聚乙二醇10000，等，经多次反复的研究试验，结果表明：聚乙二醇4000或聚乙二醇6000，或二者以一定的比例混合使用效果较好。为了提高滴丸的硬度和均匀性，考察了不同性质的其它辅料：硬脂酸，甘油，淀粉，泊洛沙姆，聚氧乙烯单硬脂酸酯等，经多次反复的研究试验，结果表明：硬脂酸，甘油，泊洛沙姆，或上述两个或两个以上的上述辅料以一定的比例混合使用效果较好。为尽量减少患者服用量，需要减少基质和辅料的用量，选择不同配比进行试验，最终选择了精制提取物∶基质∶其它辅料＝20-60份∶20-100份∶0-5份，最佳配比范围是精制提取物∶基质∶其它辅料＝20份∶20-60份∶0-5份。滴丸的成型最佳，且服用量小。所得滴丸呈棕褐色，圆整度好，表面光滑，色泽一致，大小均匀，溶散时间符合规定标准。
本发明的痛痹宁滴丸以芍药苷为含量测定指标，采用高效液相色谱法测定含量，色谱条件：C18色谱柱(4.6mm×250mm，5μm)；甲醇-水(28∶72)为流动相；检测波长为230nm；体积流量1.0ml/min；
结果表明，该色谱条件下，对照品峰形良好，供试品相应保留时间的峰形和分离度均良好，阴性对照品在相应保留时间无吸收，该色谱条件专属性良好，“乌头汤”有效成分制成痛痹宁滴丸质量稳定。
本发明的痛痹宁滴丸经过精致提取，应用先进的固体分散技术制备而成，它不仅克服了原有汤剂的不足，同时带来如下优势：
1)服用剂量小：每日服用2-3次，每次服用剂量0.4-0.9克，远远小于汤剂的服用量，便于患者尤其是老年患者接受和服用。
2)质量稳定：制定了质量控制标准，单剂量准确；药物溶散在基质实体中，无空隙，增加了药物的稳定性。
3)扩大生产：滴丸剂工艺设备简单，制备过程操作简便，自动化程度高。成本低，易于控制质量，而且有利于清洁卫生及劳动保护，适用于工业大生产。
综上所述，本发明在提高药物的稳定性，减小药物的服用剂量等方面有良好的应用前景，是治疗骨关节病的有效药物和前沿药物剂型。
下面通过本发明滴丸的检测指标及结果进一步说明本发明的积极效果：
1、本发明的滴丸加速稳定性考察及结果
取实施例1制备的痛痹宁滴丸在上市包装，于温度40℃(±2℃)；相对湿度75％(±5％)条件下放置3个月，分别在试验开始(0个月)、1、2、3个月时考察一次，结果见表1。
表1加速稳定性考察结果
结果表明，样品在温度40℃(±2℃)；相对湿度75％(±5％)条件下放置3个月，各项指标均符合质量标准要求，按照规定可以初步确定本品的有效期为三年。
2、本发明的滴丸溶散时限及溶出度考察及结果
溶散时限考察：取实施例1制备的痛痹宁滴丸6丸，照《中国药典》2010年版一部附录XII A崩解时限检查法，使用ZB-C型智能崩解仪检测，结果见表2。
表2痛痹宁滴丸溶散时限检测结果
试验结果表明，滴丸溶散时限均小于1小时，符合药典规定。
溶出度考察：取实施例1制备的痛痹宁滴丸，照《中国药典》2010年版二部附录X C第三法(小杯法)测定，结果见表3。
表3痛痹宁滴丸溶出度检测结果
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述，实施例仅仅是为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。
实施例1、痛痹宁滴丸的制备
1.处方：制川乌1.3g、附子(制)2.7g、干姜4g、肉桂2.7g、花椒1.3g、独活5.3g、白芍2.7g、细辛1.3g、防风4g、秦艽2.7g、茯苓4g、当归4g、大枣1.3g、甘草(炙)2.7g
2.制法：
(1)药材提取：称取上述20倍处方量细辛、花椒、肉桂、干姜、防风、当归、独活等7味，加10倍量(体积/重量)水浸泡2小时，水蒸气蒸馏法提取8小时，收集挥发油，得提取物I，备用；称取上述20倍处方量制川乌、附子(制)、白芍、秦艽、茯苓、大枣、甘草(炙)等7味，用10倍量(体积/重量)70％乙醇回流提取2次，每次1.5小时，减压浓缩成浸膏，加400ml水，使浸膏成混悬液，再用乙酸乙酯和正丁醇分别萃取2次，每次200ml，萃取液过滤合并后浓缩至稠膏，真空干燥粉碎成粉，得提取物II，加入挥发油提取物I，即为精制提取物；
(2)药液配制：取12.5g聚乙二醇4000，51.2g聚乙二醇6000，3.8g甘油置容器中，于水浴上加热至80℃，待全部熔融后，加入精制提取物22.5g，搅拌至溶解，均匀；
(3)滴制：将配置好的药液转移至储液瓶中，密闭至保温在75℃，调节液滴定量阀门，滴入5～15℃的液体石蜡中；
(4)干燥：将形成的滴丸沥尽并擦除液体石蜡，经干燥，即得。
该滴丸经检查，制成的滴丸外观圆整、大小均一，色泽一致；按2010年药典对重量差异、重金属、砷盐检查均符合标准规定。
实施例2、痛痹宁滴丸的制备
1.处方：制川乌1.3g、附子(制)2.7g、干姜4g、肉桂2.7g、花椒1.3g、独活5.3g、白芍2.7g、细辛1.3g、防风4g、秦艽2.7g、茯苓4g、当归4g、大枣1.3g、甘草(炙)2.7g
2.制法：
(1)药材提取：称取上述20倍处方量细辛、花椒、肉桂、干姜、防风、当归、独活等7味，加10倍量(体积/重量)水浸泡2小时，水蒸气蒸馏法提取8小时，收集挥发油，得提取物I，备用；称取上述20倍处方量制川乌、附子(制)、白芍、秦艽、茯苓、大枣、甘草(炙)等7味，用10倍量(体积/重量)70％乙醇回流提取2次，每次1.5小时，减压浓缩成浸膏，加400ml水，使浸膏成混悬液，再用乙酸乙酯和正丁醇分别萃取2次，每次200ml，萃取液过滤合并后浓缩至稠膏，真空干燥粉碎成粉，得提取物II，加入挥发油提取物I，即为精制提取物；
(2)药液配制：取13g聚乙二醇4000，65g聚乙二醇6000，3.8g甘油置容器中，于水浴上加热至80℃，待全部熔融后，加入精制提取物22.5g，搅拌至溶解，均匀；
(3)滴制：将配置好的药液转移至储液瓶中，密闭至保温在75℃，调节液滴定量阀门，滴入5～15℃的液体石蜡中；
(4)干燥：将形成的滴丸沥尽并擦除液体石蜡，经干燥，即得。
该滴丸经检查，制成的滴丸外观圆整、大小均一，色泽一致；按2010年药典对重量差异、重金属、砷盐检查均符合标准规定。
实施例3、痛痹宁滴丸的制备
1.处方：制川乌1.3g、附子(制)2.7g、干姜4g、肉桂2.7g、花椒1.3g、独活5.3g、白芍2.7g、细辛1.3g、防风4g、秦艽2.7g、茯苓4g、当归4g、大枣1.3g、甘草(炙)2.7g
2.制法：
(1)药材提取：称取上述20倍处方量细辛、花椒、肉桂、干姜、防风、当归、独活等7味，加10倍量(体积/重量)水浸泡2小时，水蒸气蒸馏法提取8小时，收集挥发油，得提取物I，备用；称取上述20倍处方量制川乌、附子(制)、白芍、秦艽、茯苓、大枣、甘草(炙)等7味，用10倍量(体积/重量)70％乙醇回流提取2次，每次1.5小时，减压浓缩成浸膏，加400ml水，使浸膏成混悬液，再用乙酸乙酯和正丁醇分别萃取2次，每次200ml，萃取液过滤合并后浓缩至稠膏，真空干燥粉碎成粉，得提取物II，加入挥发油提取物I，即为精制提取物；
(2)药液配制：取9.5g聚乙二醇4000，95g聚乙二醇6000，3.8g甘油置容器中，于水浴上加热至80℃，待全部熔融后，加入精制提取物22.5g，搅拌至溶解，均匀；
(3)滴制：将配置好的药液转移至储液瓶中，密闭至保温在75℃，调节液滴定量阀门，滴入5～15℃的液体石蜡中；
(4)干燥：将形成的滴丸沥尽并擦除液体石蜡，经干燥，即得。
该滴丸经检查，制成的滴丸外观圆整、大小均一，色泽一致；按2010年药典对重量差异、重金属、砷盐检查均符合标准规定。
实施例4、痛痹宁滴丸的制备
1.处方：制川乌2g、附子(制)1.6g、干姜3.3g、肉桂3.7g、花椒2.5g、独活4.8g、白芍4.1g、细辛1.1g、防风3.2g、秦艽2.4g、茯苓3.4g、当归3.8g、大枣1.3g、甘草(炙)2.8g
2.制法：
(1)药材提取：称取上述20倍处方量细辛、花椒、肉桂、干姜、防风、当归、独活等7味，加12倍量(体积/重量)水浸泡一夜，水蒸气蒸馏法提取6小时，收集挥发油，得提取物I，备用；称取上述20倍处方量制川乌、附子(制)、白芍、秦艽、茯苓、大枣、甘草(炙)等7味，用10倍量(体积/重量)80％乙醇回流提取3次，每次2.0小时，减压浓缩成浸膏，加600ml水，使浸膏成混悬液，再用乙酸乙酯和正丁醇分别萃取4次，每次600ml，萃取液过滤合并后浓缩至稠膏，得提取物II，加入挥发油提取物I，即为精制提取物；
(2)药液配制：取30g聚乙二醇4000，30g聚乙二醇6000，6.2g硬脂酸置容器中，于水浴上加热至85℃，待全部熔融后，加入精制提取物22.5g，搅拌至溶解，均匀；
(3)滴制：将配置好的药液转移至储液瓶中，密闭至保温在80℃，调节液滴定量阀门，滴入5～30℃的液体石蜡中；
(4)干燥：将形成的滴丸沥尽并擦除液体石蜡，经干燥，即得。
该滴丸经检查，制成的滴丸外观圆整、大小均一，色泽一致；按2010年药典对重量差异、重金属、砷盐检查均符合标准规定。
实施例5、痛痹宁滴丸的制备
1.处方：制川乌1.6g、附子(制)2.2g、干姜4.6g、肉桂2.7g、花椒4g、独活4.5g、白芍4.1g、细辛0.8g、防风2.6g、秦艽2.1g、茯苓3g、当归4.4g、大枣1g、甘草(炙)2.4g
2.制法：
(1)药材提取：称取上述20倍处方量细辛、花椒、肉桂、干姜、防风、当归、独活等7味，粉碎过40目筛，进行超临界萃取，置于萃取釜中，设定萃取压力25MPa，萃取温度50℃，萃取4小时，收集挥发油，得提取物I，备用；称取上述20倍处方量制川乌、附子(制)、白芍、秦艽、茯苓、大枣、甘草(炙)等7味，依次用10倍量(体积/重量)乙醇和水分别回流提取2次，每次1.0小时，减压浓缩成浸膏，加800ml水，使浸膏成混悬液，再用乙酸乙酯和正丁醇分别萃取3次，每次800ml，萃取液过滤合并后浓缩至稠膏，喷雾干燥成细粉，得提取物II，加入挥发油提取物I，即为精制提取物；
(2)药液配制：取80g聚乙二醇4000，30g聚乙二醇6000，1.8g泊洛沙姆置容器中，于水浴上加热至90℃，待全部熔融后，加入精制提取物22.5g，搅拌至溶解，均匀；
(3)滴制：将配置好的药液转移至储液瓶中，密闭至保温在70℃，调节液滴定量阀门，滴入5～20℃的液体石蜡中；
(4)干燥：将形成的滴丸沥尽并擦除液体石蜡，经干燥，即得。
该滴丸经检查，制成的滴丸外观圆整、大小均一，色泽一致；按2010年药典对重量差异、重金属、砷盐检查均符合标准规定。
实施例6、痛痹宁滴丸的制备
1.处方：制川乌1.6g、附子(制)2.2g、干姜4.6g、肉桂2.7g、花椒4g、独活4.5g、白芍4.1g、细辛0.8g、防风2.6g、秦艽2.1g、茯苓3g、当归4.4g、大枣1g、甘草(炙)2.4g
2.制法：
(1)药材提取：称取上述20倍处方量细辛、花椒、肉桂、干姜、防风、当归、独活等7味，粉碎过40目筛，进行超临界萃取，置于萃取釜中，设定萃取压力25MPa，萃取温度50℃，萃取4小时，收集挥发油，得提取物I，备用；称取上述20倍处方量制川乌、附子(制)、白芍、秦艽、茯苓、大枣、甘草(炙)等7味，依次用10倍量(体积/重量)乙醇和水分别回流提取2次，每次1.0小时，减压浓缩成浸膏，加800ml水，使浸膏成混悬液，再用乙酸乙酯和正丁醇分别萃取3次，每次800ml，萃取液过滤合并后浓缩至稠膏，喷雾干燥成细粉，得提取物II，加入挥发油提取物I，即为精制提取物；
(2)药液配制：取80g聚乙二醇4000，16g聚乙二醇6000，1.8g泊洛沙姆置容器中，于水浴上加热至90℃，待全部熔融后，加入精制提取物22.5g，搅拌至溶解，均匀；
(3)滴制：将配置好的药液转移至储液瓶中，密闭至保温在70℃，调节液滴定量阀门，滴入5～20℃的液体石蜡中；
(4)干燥：将形成的滴丸沥尽并擦除液体石蜡，经干燥，即得。
该滴丸经检查，制成的滴丸外观圆整、大小均一，色泽一致；按2010年药典对重量差异、重金属、砷盐检查均符合标准规定。
实施例7、痛痹宁滴丸的制备
1.处方：制川乌0.5g、附子(制)1g、干姜1.5g、肉桂1、花椒0.5g、独活2g、白芍1g、细辛0.5g、防风1.5g、秦艽1g、茯苓1.5g、当归1.5g、大枣0.5g、甘草(炙)1g
2.制法：
(1)药材提取：称取上述20倍处方量细辛、花椒、肉桂、干姜、防风、当归、独活等7味，粉碎过40目筛，进行超临界萃取，置于萃取釜中，设定萃取压力25MPa，萃取温度50℃，萃取4小时，收集挥发油，得提取物I，备用；称取上述20倍处方量制川乌、附子(制)、白芍、秦艽、茯苓、大枣、甘草(炙)等7味，依次用10倍量(体积/重量)乙醇和水分别回流提取2次，每次1.0小时，减压浓缩成浸膏，加800ml水，使浸膏成混悬液，再用乙酸乙酯和正丁醇分别萃取3次，每次800ml，萃取液过滤合并后浓缩至稠膏，喷雾干燥成细粉，得提取物II，加入挥发油提取物I，即为精制提取物；
(2)药液配制：取80g聚乙二醇4000，30g聚乙二醇6000，1.8g泊洛沙姆置容器中，于水浴上加热至90℃，待全部熔融后，加入精制提取物22.5g，搅拌至溶解，均匀；
(3)滴制：将配置好的药液转移至储液瓶中，密闭至保温在70℃，调节液滴定量阀门，滴入5～20℃的液体石蜡中；
(4)干燥：将形成的滴丸沥尽并擦除液体石蜡，经干燥，即得。
该滴丸经检查，制成的滴丸外观圆整、大小均一，色泽一致；按2010年药典对重量差异、重金属、砷盐检查均符合标准规定。
实施例8、痛痹宁滴丸的制备
1.处方：制川乌0.5g、附子(制)1g、干姜1.5g、肉桂1、花椒0.5g、独活2g、白芍1g、细辛0.5g、防风1.5g、秦艽1g、茯苓1.5g、当归1.5g、大枣0.5g、甘草(炙)1g
2.制法：
(1)药材提取：称取上述20倍处方量细辛、花椒、肉桂、干姜、防风、当归、独活等7味，粉碎过40目筛，进行超临界萃取，置于萃取釜中，设定萃取压力25MPa，萃取温度50℃，萃取4小时，收集挥发油，得提取物I，备用；称取上述20倍处方量制川乌、附子(制)、白芍、秦艽、茯苓、大枣、甘草(炙)等7味，依次用10倍量(体积/重量)乙醇和水分别回流提取2次，每次1.0小时，减压浓缩成浸膏，加800ml水，使浸膏成混悬液，再用乙酸乙酯和正丁醇分别萃取3次，每次800ml，萃取液过滤合并后浓缩至稠膏，喷雾干燥成细粉，得提取物II，加入挥发油提取物I，即为精制提取物；
(2)药液配制：取80g聚乙二醇4000，8g聚乙二醇6000，1.8g泊洛沙姆置容器中，于水浴上加热至90℃，待全部熔融后，加入精制提取物22.5g，搅拌至溶解，均匀；
(3)滴制：将配置好的药液转移至储液瓶中，密闭至保温在70℃，调节液滴定量阀门，滴入5～20℃的液体石蜡中；
(4)干燥：将形成的滴丸沥尽并擦除液体石蜡，经干燥，即得。
该滴丸经检查，制成的滴丸外观圆整、大小均一，色泽一致；按2010年药典对重量差异、重金属、砷盐检查均符合标准规定。
实施例9、痛痹宁滴丸的制备
1.处方：制川乌8g、附子(制)16g、干姜24g、肉桂16g、花椒8g、独活32g、白芍16g、细辛8g、防风24g、秦艽16g、茯苓24g、当归24g、大枣8g、甘草(炙)16g
2.制法：
(1)药材提取：称取上述20倍处方量细辛、花椒、肉桂、干姜、防风、当归、独活等7味，粉碎过40目筛，进行超临界萃取，置于萃取釜中，设定萃取压力25MPa，萃取温度50℃，萃取4小时，收集挥发油，得提取物I，备用；称取上述20倍处方量制川乌、附子(制)、白芍、秦艽、茯苓、大枣、甘草(炙)等7味，依次用10倍量(体积/重量)乙醇和水分别回流提取2次，每次1.0小时，减压浓缩成浸膏，加800ml水，使浸膏成混悬液，再用乙酸乙酯和正丁醇分别萃取3次，每次800ml，萃取液过滤合并后浓缩至稠膏，喷雾干燥成细粉，得提取物II，加入挥发油提取物I，即为精制提取物；
(2)药液配制：取5g聚乙二醇4000，100g聚乙二醇6000，1.8g泊洛沙姆置容器中，于水浴上加热至90℃，待全部熔融后，加入精制提取物22.5g，搅拌至溶解，均匀；
(3)滴制：将配置好的药液转移至储液瓶中，密闭至保温在70℃，调节液滴定量阀门，滴入5～20℃的液体石蜡中；
(4)干燥：将形成的滴丸沥尽并擦除液体石蜡，经干燥，即得。
该滴丸经检查，制成的滴丸外观圆整、大小均一，色泽一致；按2010年药典对重量差异、重金属、砷盐检查均符合标准规定。
实施例10、痛痹宁滴丸的制备
1.处方：制川乌4g、附子(制)8g、干姜12g、肉桂8g、花椒4g、独活16g、白芍8g、细辛4g、防风12g、秦艽8g、茯苓12g、当归12g、大枣4g、甘草(炙)8g
2.制法：
(1)药材提取：称取上述20倍处方量细辛、花椒、肉桂、干姜、防风、当归、独活等7味，粉碎过40目筛，进行超临界萃取，置于萃取釜中，设定萃取压力25MPa，萃取温度50℃，萃取4小时，收集挥发油，得提取物I，备用；称取上述20倍处方量制川乌、附子(制)、白芍、秦艽、茯苓、大枣、甘草(炙)等7味，依次用10倍量(体积/重量)乙醇和水分别回流提取2次，每次1.0小时，减压浓缩成浸膏，加800ml水，使浸膏成混悬液，再用乙酸乙酯和正丁醇分别萃取3次，每次800ml，萃取液过滤合并后浓缩至稠膏，喷雾干燥成细粉，得提取物II，加入挥发油提取物I，即为精制提取物；
(2)药液配制：取100g聚乙二醇4000，1.8g泊洛沙姆置容器中，于水浴上加热至90℃，待全部熔融后，加入精制提取物22.5g，搅拌至溶解，均匀；
(3)滴制：将配置好的药液转移至储液瓶中，密闭至保温在70℃，调节液滴定量阀门，滴入5～20℃的液体石蜡中；
(4)干燥：将形成的滴丸沥尽并擦除液体石蜡，经干燥，即得。
该滴丸经检查，制成的滴丸外观圆整、大小均一，色泽一致；按2010年药典对重量差异、重金属、砷盐检查均符合标准规定。
实施例11、痛痹宁滴丸的制备
1.处方：制川乌2g、附子(制)4g、干姜6g、肉桂4g、花椒2g、独活8g、白芍4g、细辛2g、防风6g、秦艽4g、茯苓6g、当归6g、大枣2g、甘草(炙)4g
2.制法：
(1)药材提取：称取上述20倍处方量细辛、花椒、肉桂、干姜、防风、当归、独活等7味，粉碎过40目筛，进行超临界萃取，置于萃取釜中，设定萃取压力25MPa，萃取温度50℃，萃取4小时，收集挥发油，得提取物I，备用；称取上述20倍处方量制川乌、附子(制)、白芍、秦艽、茯苓、大枣、甘草(炙)等7味，依次用10倍量(体积/重量)乙醇和水分别回流提取2次，每次1.0小时，减压浓缩成浸膏，加800ml水，使浸膏成混悬液，再用乙酸乙酯和正丁醇分别萃取3次，每次800ml，萃取液过滤合并后浓缩至稠膏，喷雾干燥成细粉，得提取物II，加入挥发油提取物I，即为精制提取物；
(2)药液配制：取100g聚乙二醇6000，1.8g泊洛沙姆置容器中，于水浴上加热至90℃，待全部熔融后，加入精制提取物22.5g，搅拌至溶解，均匀；
(3)滴制：将配置好的药液转移至储液瓶中，密闭至保温在70℃，调节液滴定量阀门，滴入5～20℃的四甲基硅油中；
(4)干燥：将形成的滴丸沥尽并擦除四甲基硅油，经干燥，即得。
该滴丸经检查，制成的滴丸外观圆整、大小均一，色泽一致；按2010年药典对重量差异、重金属、砷盐检查均符合标准规定。
实施例12、本发明痛痹宁滴丸的药效试验
本发明滴丸的疗效由以下药效学试验证明：设计了滴丸不同剂量样品，采用小鼠醋酸扭体模型观察滴丸不同剂量的镇痛作用。
(一)实验材料
1、药品与试剂
(1)痛痹宁精制提取物：棕褐色粉末，批号110201，按照实施例1的方法制备；
(2)消炎痛，批号20070804，山西临汾云鹏药业有限公司生产。
2、动物
ICR小鼠，雌雄兼用，SPF级，由天津实验动物中心提供。许可证编号：SCXK(津)2010-0002。
(二)实验方法与结果
取小鼠50只，随机分成5组，每组10只，雌雄各半，设空白对照组(给予同体积的生理盐水)、阳性对照组(消炎痛5mg/kg)，每天灌胃给药1次，连续给药3天，于末次给药后30分钟，腹腔注射0.67％醋酸溶液0.2ml/鼠，10分钟后用计数器记录第二个10分钟内每只小鼠的扭体次数。同时做生理盐水和消炎痛对照组，计算每组小鼠的平均扭体数，与对照组比较并进行统计学处理。实验数据见表4。
表4痛痹宁精制提取物不同剂量组对小鼠醋酸扭体反应的影响
注：**与对照组比较P＜0.01；***与对照组比较P＜0.001。
(三)实验结论
以上实验结果表明，在小鼠扭体模型上痛痹宁精制提取物的镇痛作用非常显著。
尽管本发明结合专门的实施例已做了详细的描述，但是很明显对技术领域的熟练人来说仍能作出各种各样的变化和改进，都不会偏离本发明的精神实质和保护范围。
Claims (12)
1.一种治疗骨关节病的中药痛痹宁滴丸，其特征在于：它是由制川乌0.5-8g、附子(制)1-16g、干姜1.5-24g、肉桂1-16g、花椒0.5-8g、独活2-32g、白芍1-16g、细辛0.5-8g、防风1.5-24g、秦艽1-16g、茯苓1.5-24g、当归1.5-24g、大枣0.5-8g、甘草(炙)1-16g作为原料制成的痛痹宁精制提取物、基质及其它辅料组成；其中所述痛痹宁精制提取物与所述基质及其它辅料的重量份数如下：
精制提取物 20-60份
基质 20-100份
其它辅料 0-5份 。
2.根据权利要求1所述的痛痹宁滴丸，其特征在于所述精制提取物包括如下的挥发油和萃取物：
1)取细辛、花椒、肉桂、干姜、防风、当归、独活提取得到挥发油；
2)其余药味提取，得到的提取物进一步萃取制得萃取物。
3.根据权利要求1所述的痛痹宁滴丸，其特征在于所述的痛痹宁精制提取物与基质及其它辅料的重量份数为：
精制提取物20-40份
基质 20-100份
其它辅料 0-5份。
4.根据权利要求3所述的痛痹宁滴丸，其特征在于所述的痛痹宁精制提取物与基质及其它辅料的重量份数为：
精制提取物20份
基质 20-100份
其它辅料 0-5份。
5.根据权利要求1-4任一项所述的痛痹宁滴丸，其特征在于：所述基质为聚乙二醇4000、聚乙二醇6000或两者的混合物；其中聚乙二醇4000与聚乙二醇6000混合物的重量份数比为1∶0.1～20，优选为1∶0.1-10，更优选为1∶0.2-5。
6.根据权利要求1-5任一项所述的痛痹宁滴丸，其特征在于所述的其它辅料为硬脂酸、甘油、泊洛沙姆之一或任意两种或三种的混合物。
7.权利要求1所述的痛痹宁滴丸的制备方法，包括如下步骤：
(1)精制提取物的制备：取细辛、花椒、肉桂、干姜、防风、当归、独活用水蒸气蒸馏法或超临界提取法提取，收集挥发油，备用；其余药味用粉碎成粗粉，加入乙醇、水或它们的混合物的溶剂提取，得到的提取物进一步经醋酸乙酯和正丁醇分别萃取制得萃取物，备用；将制得的萃取物真空干燥或喷雾干燥成细粉或浓缩成浸膏，加入挥发油；
(2)熔融：按比例称取聚乙二醇及其它辅料加热至80～90℃熔融，将精制提取物加入，搅拌至溶解，得均匀的混合物，于70～90℃状态下保温；
(3)滴制：将上述混合物以每分钟20-80滴的速度滴入到冷凝剂中，滴丸成型后，取出，去除冷凝剂，干燥，即得。
8.根据权利要求7所述的痛痹宁滴丸的制备方法，其特征在于所述的保温温度为80℃，以每分钟50±5滴的速度滴入到冷凝剂中。
9.根据权利要求7或8所述的痛痹宁滴丸的制备方法，其特征在于所述冷凝剂为液体石蜡、四甲基硅油。
10.根据权利要求7所述的痛痹宁滴丸的制备方法，其特征在于所述的冷凝剂温度控制在5～40℃。
11.根据权利要求1-4任一项所述的痛痹宁滴丸，其特征在于所述的痛痹宁精制提取物在制备治疗骨关节病药物中的应用。
12.权利要求1-6任一项所述的痛痹宁滴丸具有治疗骨关节病的用途。
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