CN103080002A - 氚代平面碳形态 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种氚代平面碳形态及其生产。提供了一种化学计量控制的平面碳形态标记方法，所述方法利用这些平面碳形态的商业制备中普遍存在的羧酸的正常缺陷。替代方法包括金属化中间体的产生，其中金属取代平面碳形态的碳骨架上的氢。然后所述金属化中间体与氚给体反应以致共价标记所述平面碳形态。所制备的氚代平面碳形态是可用于，例如，测定平面碳形态的生物性能或环境归趋。

Description

氚代平面碳形态
相关申请的交叉引用
本发明依赖于且要求2010年6月15日提交的第61/354781号美国临时申请的优先权，其全部内容以引用方式并入本文中。
技术领域
本发明公开了一种氚代平面碳形态如碳纳米管和石墨烯，及其生产方法和用途。本发明提供了一种具有特定的化学计量控制的氚标记的平面碳形态。
背景技术
人们对平面碳形态的兴趣越来越浓厚，特别是单壁和多壁碳纳米管。碳纳米管是由Ijima在1991年使用电弧放电反应首次合成的。目前研究的大部分重点在于制造称为石墨烯的薄单分子碳片。这些和其他平面碳形态是人们极大兴趣的主体，尤其是由于其机械强度、导体性能或半导体性能，以及热性能。
这些物质未来的商业应用在电子行业至健康科学和医学范围可能是广泛多样的。然而，平面碳形态的制造和使用目前产生几个未知的问题，包括环境的影响、生产设施中螯合产品的能力，以及这些材料在体内的药代动力学、药效动力学、生物分布、和毒理学。特别令人感兴趣的是在偶然给药或治疗给药、或接触平面碳形态后，有机体中平面碳形态的生物分布。一些体外研究表明，吸入碳纳米管可以呈现对肺部更大的风险。同样，在体内的研究表明，碳纳米管可能导致广泛的肺部炎症，从而可能导致纤维化。此外，平面碳形态的功能化和修饰以提高这些材料的生物相容性，这实际上可能增加了与这些材料相关的毒性。
遗憾的是，对生物分布、药效动力学等的研究是难于进行的，且通常依靠平面碳形态基的大量修饰如通过广泛的标记，这可能导致与平面碳形态相关的碳形态在其未修饰的状态中的实际性能的改变。因此，需要一种简单且直接标记的平面碳形态及其生产方法。
发明内容
本发明下述提供的说明是为了便于理解本发明的一些创新的独特技术特征，而不旨在是完整的描述。可以通过将全部说明书、权利要求、附图、和摘要作为一个整体来获得对本发明各方面的充分了解。
氚代平面碳形态是提供了一种与一个或多个氚原子共价连接的平面碳形态。氚是可以选择为侧链成员(如C3H2OH、O3H)、其他共价连接侧链或配体，或直接连接所述平面碳形态的碳骨架。氚代平面碳形态选择性地具有在或超过0.5Ci/matom的特定活性。氚代平面碳形态选择性地采取现有技术中已知的任何平面碳形态的形态。示例为碳纳米管(单壁或多壁)或石墨烯。
本发明还提供了一种用于生产氚代平面碳形态的方法。一些具体实施方式包括使用还原剂将一个或多个表面羰基基团还原为表面氚代醇，所述还原剂包括3H。还原剂可以选择为氚代乙硼烷或氚代氢化铝锂，用于还原平面碳形态上的羧酸。可以选择使用合适的有机溶剂，可选为无水的。
在其他的具体实施方式中，用于生产氚代平面碳形态的方法包括使用氚给体如氚代水处理金属化的平面碳形态。可选地，该方法包括在适于平面碳形态表面上的氢的取代反应的条件下，通过平面碳形态与金属给体反应将平面碳形态金属化。可以选择使用芳基或烷基金属强碱。示例的金属包括Li、Be、Mg、Al、Ti、和Tl。
本发明还提供了一种在测量平面碳形态的生物或环境归趋中采用氚代平面碳形态的方法，该方法采用从主体或从环境得到的样品。样品可以为，例如，环境样品、制作样品、生物样品、医学样品以及其他疑似含有平面碳形态的样品，如碳纳米管和/或石墨烯。具体示范性的环境样品包括空气样品、土壤样品、水样、植物样品、动物样品及组织样品。
在一些具体实施方式中，提供了一种在测量或检测平面碳形态的生物归趋中采用氚代平面碳形态的方法，如主体与平面碳形态接触后，检测平面碳形态的一种或多种药理特性如吸收、分布、代谢、排泄或生物分布。
附图说明
图1是根据一个具体实施方式的酰基功能化平面碳形态的部分标记反应的示意图。
具体实施方式
以下描述的特定的具体实施方式仅仅是示范性质的，绝不是旨在限制本发明的范围、其应用、或用途，当然，这是可以变化的。本发明描述了相关的非限制性的定义以及文中包括的术语。设计这些定义和术语的目的不是作为对本发明的范围或实践的限制，而是仅仅用于说明和描述的目的。
本文所述的标记过的平面碳形态在例如诊断性研究、环境研究、和生物分布的研究中是有用的。
几种制造平面碳形态如碳纳米管的方法在现有技术中是已知的，作为例证地，Ebbesen等人(Ebbesen et al.，Nature，1992，358，220-222)描述了一种用于制备克数量级的多壁碳纳米管的方法。
目前可用的碳纳米管的几种形式根据碳原子的直径、长度、和连接而变化。作为例证地，可用的碳纳米管为小直径(0.8-1.2nm)的单-壁碳纳米管如那些由Nanolntegris(Skokie，IL)出售的商品名HiPco
Figure BPA00001657942700031
多壁结构(多壁碳纳米管：MWCNTs)、或平面石墨板如石墨烯。一般来说，碳纳米管的直径在0.5-30nm之间，其长度达到几个微米或更多。
对于碳14标记的多壁碳纳米管的通用制备方法已经有了描述(D.Georginet al.，J.Am.Chem.Soc.，2009；131，14658-14659；WO/2009/092913；美国申请公布号2011/0038794)。然而，氚标记的碳纳米管和石墨烯展现了对碳14先前未期望的替换，尤其是关于较高的特定活性。尽管已经描述了碳纳米管的约束的特定氚配体(Z.Liu et al.，Cancer.Res.，2008；68：6652-6660)，这些材料可能受到不同的生物或环境归趋的影响或与未修饰的平面碳形态相关的特征的影响。一直以来没有描述将平面碳形态本身的表面氚代的方法。平面碳形态的直接标记，可以选择通过具有可选分子量小于500Da、400Da、300Da、200Da、或100Da的小侧链，或与羧基不同的分子量小于10Da的小侧链，在有机体中不会受到变异的或不具代表性的代谢的影响，这可能是存在先前与这些平面材料有关的其他标记的结果。
在制造平面碳形态，如碳纳米管与石墨烯的过程中，其产品包括某种程度的碳或金属基杂质。平面碳形态粗品的分离使材料具有含有随机分布的羰基基团(CO2H)的表面，接受结构缺陷。这些位置的“缺陷”和术语“Stone-Wales缺陷”被认为对于平面碳形态的有利的可塑性是重要的。据报道，甚至在广泛的基础上，这些羰基基团保持相当的数量(K.A.Worsley et al.，J.Am.Chem.Soc.，2009，131，18153-18158)。
发明人已认识到这些缺陷的位置可用于标记平面碳形态，而不需要在标记过程之前对典型代表的平面碳形态的结构进行过多的修饰。此外，标记的平面碳形态如果需要可以通过商用材料产生。这种标记的平面碳形态可以使用，例如，作为示踪剂直接、或补给给平面碳形态的商业制备，用于研究这些碳形态在制造中或之后、或与环境或有机体接触中或之后的归趋。
本文所使用的术语“平面碳形态”是指单壁的，通常为一个碳原子厚的聚合物碳材料。平面碳形态的示例包括现有技术中已知的多壁碳纳米管、单壁碳纳米管、和石墨烯。在最终产生的平面碳形态是缺乏有缺陷的位置，或增加了平面碳形态上的羧酸缺陷的数量，可以选择地通过如美国专利号6203814中所述的方法将基本材料功能化以包括额外的羧酸。
在一些具体实施方式中，平面碳形态中存在的羰基基团与氚的还原反应得到了取代一些羰基基团的高特定活性的氚代醇，从而提供通常的平面碳形态的氚化标准规范。瞄准羰基基团的方法包括平面碳形态与能还原羧酸的还原剂反应以产生氚代的平面碳形态，所述平面碳形态的表面包括一个或多个羧酸基团，所述氚代平面碳形态具有至少一个与其表面相连的氚原子。
本发明所说明的方法通常是关于碳纳米管(NT)的，且在具体实施例中使用单壁碳纳米管(SWNT)，其唯一的目的是例证本发明。本文中所教的方法同样适用于其他类型的平面碳形态。
作为例证地，NT是由商业来源获得如纳米实验室(NanoLab)、Waltham、MA。所述NT是选择性地悬浮在有机溶剂中，可选的有机溶剂大体上为免费的水。这些有机溶剂的示例包括四氢呋喃(THF)、二甲醚(DME)、乙醚(Et2O)、本领域技术人员所熟知的其他合适的溶剂、或其组合。本领域技术人员很容易在用于氚代平面碳形态的还原剂的基础上，想到选择合适的溶剂。
在一些具体实施方式中，平面碳形态与还原剂反应以转换该平面碳形态表面上的一个或多个羧酸为含有侧链的氚，如含侧链的乙醇。在一些具体实施方式中，羧酸被还原为甲醇侧链(CH2OH)。一个或多个氚原子被容入侧链中。作为例证地，标记的侧链为CH2OH，其中至少一个氢原子为氚。作为例证地，标记的侧链为C3H2OH。
还原剂为在合适的条件下可还原羧酸的任意还原剂。这些还原剂通常称为强还原剂。还原剂的例子包括那些亲核试剂反应物，但是还原剂可用作亲电试剂如乙硼烷。示例的还原剂包括乙硼烷(B2H6)、氢化锂铝(LAH；LiAIH4)、二异丁基铝氢(DiBAL；(i-Bu2AlH)2)、硼氢化钠(在适当的条件下使用)、Red-Al(Na[H2Al(OCH2CH2OMe)2])、硼氢交换树脂(BER)或其他还原剂如由Yoon所述的(Yoon，Pure & Appl.Chem.，1996；68：843-848)、以及它们的组合。在一些具体实施方式中，氚代的还原剂为质子给体用于连接氚与平面碳形态。氚代的还原剂可选择性地在原位形成。作为例证地，乙硼烷是爆炸性气体，致使其形成的解决方案提供了额外的安全。氚代乙硼烷的形成是选择性地通过硼氚化钠与三氟化硼乙醚在无水THF中反应得到的。形成的氚代乙硼烷立即还原平面碳形态表面的羧酸。
本文所述的方法提供了一种平面碳形态，该平面碳形态的表面至少与一个氚原子连接。本文中使用的术语“连接”指直接共价连接平面碳形态的碳主链，或共价连接侧链，该侧链其本身共价连接平面碳形态。所述术语连接是与平面碳形态主链唯一的非共价相互作用，或与平面碳形态主链共价连接。
在一些具体实施方式中，氚代平面碳形态是通过形成金属化平面碳形态中间体产生的。在制备氚代平面碳形态时使用平面碳形态的金属化中间体。平面碳形态(例如碳纳米管或石墨烯)中羰基基团的存在是没有必要的。
金属化碳纳米管的示例方法如在美国专利号6203814中所述的进一步方法，以及参考《高等有机化学》三月份的第三版第545页(March，AdvancedOrganic Chemistry，3rd ed.，pg.545 et seq)。在适于平面碳形态表面的氢原子的取代反应及连接金属的条件下，平面碳形态与金属给体反应。随后金属化的平面碳形态与氚代水反应形成氚代平面碳形态。
连接平面碳形态以产生金属化平面碳形态的示例金属包括锂(Li)、铍(Be)、镁(Mg)、铝(Al)、钛(Ti)、和铊(Tl)等。金属化的平面碳形态在合适的条件下与金属给体反应产生碳-金属键(C-M)。金属给体为任意可选的适于贡献金属的有机金属试剂。典型的有机金属试剂为丁基锂。
平面碳形态金属化后，金属化的平面碳形态然后与氚给体反应。典型的氚给体包括氚代形式的水、氨、氢氧化钠、氢氧化铵，和O-甲基羟胺等。氚给体与金属平面碳形态在本领域技术人员熟知的合适条件下反应。作为例证地，氚代平面碳形态与氚给体在二氧六环和三苯基膦中反应。作为例证地，锂化平面碳形态与氚水在THF中反应。
在一些具体实施方式中，平面碳形态在用氚标记之前酰基功能化。形成酰基中间体的示例如Hirsch等人所述(Hirsch et al.J.Am.Chem.Soc.，2011；133：7985-7995)。用于形成酰基中间体的合适反应物包括羧酸衍生物如酯和酰基卤化物，如酰氯。酰基中间体的形成允许使用任意适于用于酮的还原反应的还原剂进行随后的氚代反应，所述还原剂如硼氚化钠、其他如本文中所述、现有技术中已知的、或其组合。由此产生的产品为如下分子式(I)的氚代平面碳形态，所述氚代平面碳形态具有氚作为侧链成员。
其中R为含有从酰基功能化的中间体中还原酮得到的基团的任意碳。。R为C1-C30烷基、C1-C30卤烷基、C6-C30芳基、具有一个或多个卤素取代基的C6-C30芳基、C1-C20醚、含有N、O、或S杂原子的C6-C20杂环、或现有技术中其他已知的基团。根据本发明的一个具体实施方式的氚代平面碳形态的示例性实施例如图1所示。
氚代反应的化学计量、以及平面碳的具体活性和表面特性可以通过控制转化为氚代醇的羧基基团的量而进行调节。通过调节氚源(例如氚代还原剂、或氚供体)相对于平面碳形态的量来控制氚量，调节反应条件如优化溶剂、温度、反应时间等以调节纳入氚代平面碳形态的氚的程度。
本发明生产氚代平面碳形态的方法导致具有所需纳入氚量的氚代平面碳形态的形成。氚代醇表面的位置，或其他氚代的侧链可以自己充当替代位置，所述替代位置用于填充其他平面碳形态的化学修饰，如与药物、多肽、核酸、标记物(如荧光剂、生物素等)，或其他所需的分子。平面碳形态也可以用替换的表面官能团制备。制备氚代平面碳形态的示例方法提供了可由使用者调节的特定活性，包括超过0.5Ci/matom的活性，或者超过1.0Ci/matom。在一些具体实施方式中，该特定活性在0.1-2Ci/matom或其之间的任意值或范围。可选地，该特定活性为0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0Ci/matom、或更多。该方法的优点在于所产生的氚代平面碳形态的具体活性可以根据用户的需求进行具体调整。因此，与此相似的较低或较高的特定活性均在本发明的范围内。
氚代平面碳形态具有至少一个或多个与平面碳形态的表面共价连接的氚原子。在一些具体实施方式中，氚原子与平面碳形态通过或由功能性或无功能性的侧链连接。功能性侧链的示例包括那些在随后的反应中可用作反应物如醇、胺、酸、或其他官能团。在一些具体实施方式中，氚是CH2OH、OH、NH2、SH或其他具有至少一个氢被氚取代的基团中的一员。作为例证地，氚以C3H2OH或O3H存在。
氚代平面碳形态为平面碳形态源的任意形式。作为例证地，本发明提供了一种氚代石墨烯、氚代SWNT、氚代MWNT、或其他。氚代平面碳形态选择性地具有一个或多个用于纳入其他分子的其他官能团位置，所述其他分子如药物、蛋白质、核酸、标记物、或其他现有技术中已知的。这些其他分子与氚代平面碳形态共价连接或以其他方式连接。示例的其他分子包括如刘等人(Liu，etal.，Cancer Res.，2008；68(16)：6652-60)所述相似的分子等现有技术中已知的分子。任何与平面碳形态连接的其他分子包括与平面碳形态相连接的可操作的氚。
氚代平面碳形态可以选择性地用于检测样品中平面碳形态的方法中。这种方法可用于监测平面碳形态的任何属性，作为例证地，烟雾化、吸收、生物分布、药效动力学、转移、化学故障或物理故障、或平面碳形态的其他性质。平面碳形态的检测方法包括用氚代平面碳形态补给平面碳形态源。本文所使用的“补给”定义为向平面碳形态源加入氚代平面碳形态，所述平面碳形态源是自身氚代的、另有标记的或修饰的、或无标记的或其它修饰，或当所述平面碳形态源是自身氚代时不含任何添加。这样的话，当所述平面碳形态源是自身氚代时，所述词补给是不需要添加氚代平面碳形态到氚代的平面碳形态源中。氚代平面碳形态对平面碳形态源的补给产生标记源。
然后，通过检测测试样品中存在的氚代平面碳形态来检测标记源，所述测试样品源自标记源。如本文所使用的术语“源”是指涉及标记源的起源。如果标记源含有或可能含有标记源中存在的部分平面碳形态，那么测试样品源自标记源。作为例证地，如果标记源是、或是部分与标记源接触的有机体，那么测试样品源自标记源。可以选择通过测量氚代平面碳形态的活性量，或通过检测氚代平面碳形态发射的β粒子确定测试样品中存在的氚代平面碳形态进行检测；在过多的检测控制背景下，与测试样品同时或按顺序测量。
测试样品可选择性地从物体或环境得到。本文所使用的物体是可选地：人类或非人类灵长类动物；牛；马；小鼠；细胞；组织；植物如树、作物、杂草、或其中的部分；昆虫；或其他生物源。作为例证地，从物体得到的测试样品为血液、血浆、血清、唾液、痰、肺分泌物、胆汁、尿液、粪便、精液、阴道分泌物、脑脊髓液、皮肤、玻璃体、头发、或其他部分有机体。
测试样品是可选的环境样品。示例的环境样品包括水、泥、土壤、空气、制造样品、其它环境样品、或其组合。
通过检测测试样品中氚代平面碳形态的存在与否来检测测试样品中平面碳形态的存在与否。通过任何可操纵于检测样品中存在的氚的方法进行检测。检测氚的示例过程包括液体闪烁计数或放射自显影。这些方法是现有技术中已知的。示例的方法如Hunt和Foote所述(Hunt and Foote，Radiation Res.，1967；31：63-73)，舒等人在《原子核仪器与物理学研究方法》的第一部分：加速器，光谱仪，探测器和相关的设备中所述(Shu et al.，Nuclear Instruments andMethods in Physics Research Section A：Accelerators，Spectrometers，Detectorsand Associated Equipment，2004；521：423-29)；Andranski等人所述(Andranski，et al.，Journal of Environmental Quality，2003：32：988-995)；以及Andranski等人所述(Andranski et al.，Vadose Zone Journal，2005；4：819-827)。在一些具体实施方式中，使用流经气体探测器系统、液体闪烁计数器、质谱仪、或其他设备。
在一些具体实施方式中，检测氚代平面碳形态是用来确定平面碳形态源的一个或多个药理特性，所述平面碳形态源是氚代平面碳形态源，或大体上类似于氚代平面碳形态源(例如类似的侧链，其他基团等)。药理特性是平面碳形态的可选属性。例如，检测有机体中平面碳形态的生物分布。问题在于接触标记源的接触时间。接触是可选的，通过任何已知方法如静脉注射、口服、吸入、皮下、吸收给药，或通过与空气或其他包括标记源的气体接触。时间分配后，通过任何合适的方法从物体得到测试样品。测试样品用于测定测试样品中氚代平面碳形态的存在与否的检测过程。或者，从血液、尿液、唾液或其他单一物体源得到测试样品。测试每个样品中平面碳形态的存在与否。测试样品中氚代平面碳形态的存在与否是所述平面碳形态源的生物分布指示剂。物体样品或环境样品中平面碳形态的另一个属性包括吸收、分布、代谢、或排泄。这些属性并不是限制通过该方法测定物体或环境相互反应的平面碳形态的任意属性。
本发明的各个方面通过以下非限制的实施例进行说明。这些实施例是用于说明的目的，而不是限制本发明的任何实践。应理解，不偏离本发明的精神和范围的任何变化及修改都是可以的。本文所举例的试剂是很容易从商业市场上获得的。
实施例1：用B 2 3 H 6 氚标记碳纳米管；
单壁碳纳米管(10mg，纳米实验室产品D1.5L1-5-COOH)与7mg(0.18mmol)的高特定活性硼氚化钠在-80℃悬浮于2mL的干燥THF中。然后，搅拌下通过注射器加入三氟化硼乙醚(30mg，0.24mmol)的干燥THF(0.3mL)溶液。反应液逐渐升至室温，再搅拌4小时。将反应液冷却至0℃，加入大量1N HCl淬灭过量的B2 3 H 6 。通过蒸发几部分乙醇(3mL)除去挥发性氚。然后，固体氚代单壁碳纳米管产品与三批蒸馏水(3mL)搅拌、离心、通过注射器小心除去水上清液。通过称取已知量的产品，并将其溶解在合适的放射性测量溶剂中，由液闪测量法(PerkinElmer Tri-Carb 3100 TR)测量氚代碳纳米管的特定活性的重量。
使用多壁碳纳米管与石墨烯作为平面碳形态源重复反应得到类似的结果。
实施例2：用LiAl 3 H 4 氚标记碳纳米管；
单壁碳纳米管源(10mg，纳米实验室产品D1.5L1-5-COOH)悬浮于2mL的干燥THF中。在0℃，将碳纳米管的溶液加入LiAl3H4(2.5当量)的无水THF中，在室温搅拌1小时。在0℃加入1M HCl淬灭反应，真空除去溶剂。产品溶解于EtOAc中，用饱和NaHC03水溶液、1M HCl、H2O、饱和食盐水萃取，MgSO4干燥。使用无水Et2O或DME重复该反应。其他的反应是通过与Tanaka等人(Tanaka et al.，J.Med.Chem.，1995：38(15)：2860-2866)所述的类似方法进行的。得到的氚代平面碳形态具有优良的产率，且通过称取已知量的产品，并将其溶解在合适的放射性测定溶剂中，由液闪测量法(PerkinElmerTri-Carb 3100 TR)测定特定活性的重量。
使用多壁碳纳米管与石墨烯作为平面碳形态源重复反应得到类似的结果。
实施例3：用DiBAL氚标记碳纳米管；
将单壁碳纳米管源(10mg，纳米实验室产品D1.5L1-5-COOH)溶于无水Et2O(3mL/mmol)中，并冷却至0℃。逐步滴加i-Bu2Al3H(2.5当量)的正己烷(1M)溶液，反应混合物在0℃持续1h。加入饱和NaHCO3水溶液淬灭标记试剂后在室温搅拌18h，随后用EtOAc稀释。有机层经饱和食盐水清洗，MgSO4干燥，过滤，浓缩得到氚代碳形态。使用无水THF、DCM或CHCl3作为替代的兼容溶剂重复该反应。得到的氚代平面碳形态具有良好的产率，且通过称取已知量的产品，并将其溶解在合适的放射性测定溶剂中，由液闪测量法(PerkinElmer Tri-Carb 3100 TR)测定特定活性的重量。
使用多壁碳纳米管与石墨烯作为平面碳形态源重复反应得到类似的结果。
实施例4：用二甲基硫硼烷氚标记碳纳米管；
将溶解在干燥THF(3mL/mmol)的单壁碳纳米管源(10mg，纳米实验室产品D1.5L1-5-COOH)的溶液冷至0℃，慢慢滴加氚代硼烷-二甲基硫醚复合物(2当量)的THF溶液(1mL/mmol)，搅拌1小时，其大体上如Dhanoa等人(Dhanoa，et al.，J.Med.Chem.，1993：36：4239-4249)所述。加入1N HCl淬灭标记试剂后在室温搅拌18小时，随后用EtOAc稀释。合并有机相，并用饱和NaHCO3水溶液、饱和食盐水洗涤，MgSO4干燥，过滤、浓缩得到氚代碳形态。得到的氚代平面碳形态具有较好的产率，且通过称取已知量的产品，并将其溶解在合适的放射性测定溶剂中，由液闪测量法(PerkinElmer Tri-Carb 3100 TR)测定特定活性的重量。
使用多壁碳纳米管与石墨烯作为平面碳形态源重复反应得到类似的结果。
实施例5：用氚代水氚标记碳纳米管；
单壁碳纳米管(1g，纳米实验室产品D1.5L1-5-COOH)在氩气气氛下通过与如美国专利号6203814中所述相似的方法锂化。10mg的锂化单壁碳纳米管悬浮于干燥的THF(2mL)中，并冷却至-80℃。然后将高特定活性的氚代水(37.4mg，1.7mmol，100Ci)搅拌加入反应中，反应液慢慢升至室温，持续搅拌4小时。反应完将反应液冷至0℃，并加入大量1N HCl，通过蒸发几部分乙醇(3mL)除去挥发性氚。然后固体氚代单壁碳纳米管产品与三批蒸馏水搅拌、离心、通过注射器小心除去水上清液。通过称取已知量的产品，并将其溶解在合适的放射性测定溶剂中，由液闪测量法(PerkinElmer Tri-Carb 3100TR)测量氚代碳纳米管的特定活性的重量。
使用多壁碳纳米管与石墨烯作为平面碳形态源重复反应得到类似的结果。
实施例6：酰基官能化反应以及用硼氚化钠标记碳纳米管；
通过基本上如Hirsch等人(Hirsch et al.J.Am.Chem.Soc.，2011；133：7985-7995)所述的改进的Birch反应将单壁碳纳米管(5mg，纳米实验室产品D1.5L1-5-COOH)酰基官能团化。简要地，所述碳纳米管分散在无水THF中超声30min。还原条件通过如下进行：将冷凝氨冷却至-78℃，加入相对于碳纳米管中碳的摩尔量5当量的金属锂，蒸除氨。然后碳纳米管与两当量的亲电子羰基试剂反应形成酰基官能团化的碳纳米管。尽管其他羧酸衍生物也可产生酰基官能团化的中间体，还是分别采用三种亲电子羰基试剂：1)甲基三氟乙酸；2)苯甲酸甲酯；及3)3，4-二氯苯甲酰氯。
在-80℃，将酰基官能团化的碳纳米管与高特定活性剂硼氚化钠(7mg，0.18mmol)悬浮于干燥的THF(2mL)中。将反应液慢慢升至室温，持续搅拌4小时。反应完将反应液冷至0℃，并加入大量1N HCl以淬灭过量的硼氚化钠。通过蒸发几部分乙醇(3mL)除去挥发性氚。然后固体氚代单壁碳纳米管产品与三批蒸馏水搅拌、离心、通过注射器小心除去水上清液。通过称取已知量的产品，并将其溶解在合适的放射性测定溶剂中，由液闪测量法(PerkinElmer Tri-Carb 3100 TR)测量氚代碳纳米管的特定活性的重量。
使用多壁碳纳米管与石墨烯作为平面碳形态源重复反应得到类似的结果。
实施例7：物体中碳纳米管的生物分布；
将来自Charles River实验室(印第安纳波利斯，印度)的B6C3F1小鼠(雄性，2月龄)置于具有12小时光暗周期的动物饲养所。为动物提供食物和水让其自由进食。动物在接触碳纳米管之前，在此条件下维持供给至少一周。
用如实施例1-5中任一所述的方法制备的氚代碳纳米管补给单壁碳纳米管(1克，纳米实验室产品D1.5L1-5-COOH)。在一项研究中，碳纳米管通过模拟吸入给药，从而样品需要的制备方法与在制造过程如微细粉尘悬浮液中预期发现的类似。小鼠血清中的微细粉尘悬浮液的制备基本上如Lam等人(Lam etal.，Toxicological Sci.，2004；77：126-134)所述及其参考文献所述。
标记过的碳纳米管样品是通过气管内滴入给药小鼠，基本上如Lam等人(Lam et al.，Toxicological Sci.，2004；77：126-134)所述以及其参考文献所述。简要地，将动物的腹侧颈部切口1cm以抑制和麻醉动物。通过接近喉的小洞向血清注入0、0.1或0.5mg的碳纳米管剂量。缝合切口，并在获得测试样品之前让老鼠至少休息一个小时。
另外，将碳纳米管的盐水补给液(0.1mg/mL)注入小鼠尾静脉(200微升)。
通过合适的程序从死去的小鼠得到测试样品(肺组织、血液、尿液、脑组织、肝组织)，所述合适的程序为在接触1小时、12小时、7天、90天(且1-5小时的每个小时接触血液)后，溶解在裂解缓冲液中(1％SDS、1％TritonX-100、40mM Tris-醋酸盐、10mM EDTA、10mM DTT)。将每个测试样品的部分加入液体闪烁的溶液中，氚程度的测量基本上如Mahin和Lofberg所述(Mahin and Lofberg，Anal.Biochem.，1966；16：500-509)。每个测试样品中存在的氚代碳纳米管指示在每个时间测试点的碳纳米管的生物分布和排泄。计算每个生物舱中的碳纳米管的生物分布。
除了那些在本文中所显示的与所述的，本发明的各种修改对于本领域技术人员来说是显而易见的。这些修改也是旨在落入所附权利要求的范围之内。
说明书中所提及的专利和出版物指示本发明所属技术领域的技术人员的水平。这些专利和出版物在一定程度上纳入本文参考中，即每个单独的应用或出版物是具体地、分别地纳入本文参考。
以上描述是详细描述了本发明的较佳具体实施方式，而不是对其实践的限制。以下权利要求，包括其所有等价物旨在确定本发明的范围。

Claims (34)

1.一种平面碳形态，包含一个或多个与所述平面碳形态共价连接的氚原子。
2.如权利要求1所述的平面碳形态，其中所述氚以-CH2OH基团的组分存在，所述-CH2OH基团中至少一个所述氢原子被氚替换。
3.如权利要求1所述的平面碳形态，其中所述氚以如下形式存在：
Figure FDA00002888633500011
4.如权利要求1所述的平面碳形态，其中所述氚直接连接所述平面碳形态的碳骨架。
5.如权利要求1所述的平面碳形态，其中所述氚代平面碳形态的氚的特定活性超过0.5居里/毫克原子。
6.如权利要求1所述的平面碳形态，其中所述平面碳形态选自碳纳米管与石墨烯。
7.如权利要求1所述的平面碳形态，其中所述平面碳形态为纳米管。
8.如权利要求7所述的平面碳形态，其中所述纳米管是单壁的。
9.如权利要求7所述的平面碳形态，其中所述纳米管是多壁的。
10.一种生产氚代平面碳形态的方法，包含：
平面碳形态与能还原羧酸的还原剂反应以生产氚代平面碳形态，所述平面碳形态包含一个或多个羧酸基团在其表面，所述氚代平面碳形态具有至少一个氚原子与其表面相连接。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述还原剂包括至少一个3H。
12.如权利要求10所述的方法，其中所述还原剂选自B2 3H6和LiAl3H4。
13.如权利要求10所述的方法，其中所述平面碳形态是包含碳纳米管与石墨烯。
14.如权利要求10所述的方法，其中所述还原剂为B2 3H6，其中所述B2 3H6是原位形成的。
15.如权利要求10所述的方法，其中所述反应在有机溶剂中进行。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述有机溶剂为四氢呋喃。
17.一种生产氚代平面碳形态的方法，包含：
在适于平面碳形态表面的氢原子的取代反应的条件下，通过所述平面碳形态与金属给体的反应形成金属化的平面碳形态；以及
金属化的平面碳形态与氚代水反应形成氚代平面碳形态。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述形成包含所述平面碳形态与芳基或烷基金属强碱和所述金属给体一起接触。
19.如权利要求17所述的方法，其中所述平面碳形态采用选自锂、铍、镁、铝、及钛的金属进行金属化。
20.如权利要求17所述的方法，其中所述平面碳形态选自碳纳米管和石墨烯。
21.如权利要求17所述的方法，其中所述金属为Li。
22.一种生产氚代平面碳形态的方法，包含：
表面具有酰基官能团化的平面碳形态与能还原酮的还原剂反应以生产具有至少一个氚原子与其表面相连接的氚代平面碳形态。
23.如权利要求22所述的方法，其中所述还原剂包括至少一个3H。
24.如权利要求22所述的方法，其中所述还原剂选自B2 3H6、LiAl3H4和NaB3H4。
25.如权利要求22所述的方法，其中所述平面碳形态选自碳纳米管和石墨烯。
26.如权利要求22所述的方法，其中所述反应在有机溶剂中进行。
27.如权利要求26所述的方法，其中所述有机溶剂为四氢呋喃。
28.一种测定样品中平面碳形态的方法，包含：
用氚代平面碳形态补给平面碳形态以产生标记源；和
通过测量测试样品中发射的β粒子的存在与否测定所述测试样品中平面碳形态的存在与否，所述测试样品来源于所述标记源。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述样品选自环境样品、空气样品、土壤样品、制作样品、医学样品、生物样品、植物样品、组织样品、和动物样品。
30.如权利要求28所述的方法，进一步包含从所述检测中检测生物体系的一种或多种药理特性。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述药理特性选自吸收、分布、代谢、排泄、或分布。
32.如权利要求28所述的方法，其中通过将至少部分所述样品抽样选用选自液体闪烁计数和放射自显影的方法进行检测。
33.一种根据如上所提供的任一方法形成氚代平面碳形态的方法。
34.一种根据如上所述的氚代平面碳形态。
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