CN103068395A - 疾病治疗药 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种将具有活性氧除去能力的铁或锰卟啉配合物重点地送达到生物体内的非正常组织，可以有效地除去非正常组织内的活性氧，没有副作用且药理效果高的疾病治疗药。本发明的疾病治疗药，为含有在纳米尺寸大小的纳米胶囊内容纳有铁或锰卟啉配合物的铁或锰卟啉配合物纳米胶囊的疾病治疗药，通过以所述纳米胶囊的形式送达到活性氧浓度高的非正常组织内的铁或锰卟啉配合物，治疗该非正常组织的疾病，对活性氧浓度低的正常组织不产生影响，因此可以抑制副作用。

Description

疾病治疗药
技术领域
本发明涉及一种治疗生物体内的非正常组织的疾病的疾病治疗药，特别涉及对活性氧浓度高的非正常组织的治疗适宜的疾病治疗药。
背景技术
通常在生物体内所生成的各种各样的活性氧种虽然被称为参与炎症疾病、神经疾病、动脉硬化、癌、糖尿病等多种的病态，但是在通常生物体中，相对于这些活性氧种，具有超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶等自由基清除酶来保持平衡。
但是，作为在生物体内的非正常组织的1个例子的癌细胞中，已知大量地存在超氧阴离子自由基（O2－·），据说降低自由基清除酶的酶活性。
而另一方面，对于炎症疾病、神经疾病、动脉硬化、糖尿病等疾病，其原因在于，SOD、过氧化氢酶等自由基清除酶的平衡崩溃，O2－·等活性氧种增加而引起的。
在这里，由于金属卟啉配合物被报告为显示高的SOD活性，因此，预想通过将其投入到生物体内，有效地除去以O2－·为首的活性氧种，保护生物体免受活性氧所带来的生物体内障害。
但是，从安全性、效果的方面出发，将金属卟啉配合物单独地投入到生物体内问题很多，实情为到目前为止还不能作为医药利用。
因此，本申请人提案了一种将金属卟啉配合物可以安全地投入到生物体内，并且可以发挥金属卟啉配合物所具有的SOD活性的手段（例如参照专利文献1）。
现有技术
专利文献
专利文献1:日本特开2005－041869号公报
发明内容
发明所要解决的课题
上述专利文献1虽然为基于试管水平的实际证明的发明，但是并没有确认生物体内的实际的药效。
本发明是鉴于这些点而完成的发明，其目的在于提供一种将具有活性氧除去能力的铁或锰卟啉配合物重点地送达到生物体内的非正常组织，可以有效地除去非正常组织内的活性氧，没有副作用且药理效果高的疾病治疗药。
用于解决课题的手段
本发明者们经过认真地研究，由动物实验探明进一步的药效，发现：在纳米尺寸大小的纳米胶囊内容纳有铁或锰卟啉配合物的铁或锰卟啉配合物纳米胶囊，主要因其为纳米胶囊，因而其难于送达到生物体内的正常组织中而优先被送达到非正常组织，可以有效地除去非正常组织内的活性氧来治疗疾病，进行正常组织化，进一步正常组织、淋巴管与正常组织相比不发达的非正常组织不会无用地代谢铁或锰卟啉配合物，从而完成了本发明。
即、本发明的疾病治疗药的第一方式的特征在于，为含有在纳米尺寸大小的纳米胶囊内容纳有铁或锰卟啉配合物的铁或锰卟啉配合物纳米胶囊的疾病治疗药，通过以所述纳米胶囊的形式送达到活性氧浓度高的非正常组织内的铁或锰卟啉配合物，来治疗该非正常组织的疾病，对活性氧浓度低的正常组织不产生影响，可以抑制副作用。
通过这样的构成，将纳米胶囊作为主要因素的药物仅选择性地送达到患部的“药物传递系统（DDS）”被发挥作用，容纳有铁或锰卟啉配合物的铁或锰卟啉配合物纳米胶囊难于送达到生物体内的正常组织而优先送达到非正常组织，可以有效地除去非正常组织内的活性氧来治疗疾病，进行正常组织化，并且抑制副作用。
另外，本发明的疾病治疗药的第二方式，其特征在于，在所述第一方式中，所述铁卟啉配合物使中心部位的铁和所述非正常组织内的活性氧发生反应，生成过氧化氢，生成的该过氧化氢和所述铁发生反应，生成羟基自由基，通过该羟基自由基的细胞毒性来杀灭非正常细胞。
通过这样的构成，由结合到铁卟啉配合物中心部位的铁的作用，确实地杀灭非正常组织内的非正常细胞，来治疗疾病。
另外，本发明的疾病治疗药的第三方式，其特征在于，在所述第一方式或者第二方式中，所述纳米胶囊包括脂质体或者高分子胶囊。
通过这样的构成，可以容易地进行铁或锰卟啉配合物的纳米胶囊化。
另外，本发明的疾病治疗药的第四方式，其特征在于，在所述第一方式到第三方式的一个方式中，所述纳米胶囊具有10～200nm的大小。
通过这样的构成，确实发挥针对容纳有铁或锰卟啉配合物的铁或锰卟啉配合物纳米胶囊的药物传递系统（DDS），持续地实施疾病的治疗。
发明效果
本发明由于被构成为如此而发挥作用，因此，可以得到可以将具有活性氧除去能力的铁或锰卟啉配合物重点地送达到生物体内的非正常组织，有效地除去非正常组织内的活性氧，没有副作用且药理效果高的疾病治疗药。
附图说明
图1为显示作为本发明的铁或锰卟啉配合物纳米胶囊的脂质体构成的说明图，其中，（a）表示磷脂、（b）表示pH敏感脂质体、（c）表示DPPC－PEG脂质体。
图2为显示作为本发明的铁或锰卟啉配合物纳米胶囊的高分子胶囊构成的说明图，其中，（a）表示高分子嵌段、（b）表示聚L－乳酸－普卢兰尼克F88－聚L－乳酸（PLLA－PluronicF88－PLLA）嵌段共聚物的高分子囊泡、（c）表示同高分子胶束。
图3为显示关于末期癌的黑素瘤（皮肤癌）移植小鼠的试剂投入天数和癌体积增加率的关系的特性折线图。
图4为显示图3内容的棒状图。
图5为显示关于末期癌的黑素瘤（皮肤癌）移植小鼠的试剂投入天数和体重变动关系的特性折线图。
图6为显示关于初期癌的黑素瘤（皮肤癌）移植小鼠的试剂投入天数和癌体积增加率的关系的特性折线图。
图7为显示图6内容的棒状图。
具体实施方式
以下，详细地说明有关本发明的实施方式。
本发明的疾病治疗药含有在纳米尺寸大小的纳米胶囊内容纳有铁或锰卟啉配合物的铁或锰卟啉配合物纳米胶囊。
对于该铁或锰卟啉配合物纳米胶囊进行说明。
关于纳米胶囊，使用脂质体和高分子胶囊。
1)首先，对脂质体进行说明。
本说明书中，“铁或锰卟啉配合物包埋脂质体”是指，铁或锰卟啉配合物进入构成脂质体的脂质中，其一部分露出脂质体膜外，或全部含在脂质体膜内。
本发明的铁或锰卟啉配合物包埋脂质体含有由铁或锰卟啉配合物和阴离子系表面活性剂（作为表面活性剂也可以利用其它形态的物质。后述）形成的络离子、和具有脂质体形成能力的脂质。
由作为本发明的铁或锰卟啉配合物包埋脂质体的构成成分的铁或锰卟啉配合物与阴离子系表面活性剂而形成的络离子（以下，简称为“络离子”）是通过使表面活性剂与铁或锰卟啉配合物发生反应来进行调制的。
作为形成该络离子的成分之一的铁或锰卟啉配合物具有作为取代基的具有阳离子性氮原子的基团，例如可以举出下述式（I）（II）或者（III）表示的化合物。
[化1]
Figure BDA00002825381200041
（式中、M为铁或者锰，R1至R4表示由N-低级烷基吡啶基、N-烷基氨基苯基、N-烷基咪唑基、低级二烷基苯硫基选出的基团，R11至R16表示低级烷基或者低级烷氧基，R17至R18表示N-低级烷基吡啶基、烷基氨基苯基、N-烷基咪唑基，R21至R26表示低级烷基或者低级烷氧基，R27至R28表示烷基氨基苯基）
更具体的可以举出：在上述（I）式中，基团R1-R4为甲基吡啶基的、5,10,15,20-四（2-甲基吡啶基）卟啉（T2MPyP）、5,10,15,20-四（3-甲基吡啶基）卟啉、5,10,15,20-四（4-甲基吡啶基）卟啉（T4MPyP）；基团R1-R4为乙基吡啶基的、5,10,15,20-四（2-乙基吡啶基）卟啉、5,10,15,20-四（3-乙基吡啶基）卟啉、5,10,15,20-四（4-乙基吡啶基）卟啉；基团R1-R4为丙基吡啶基的、5,10,15,20-四（2-丙基吡啶基）卟啉、5,10,15,20-四（3-丙基吡啶基）卟啉、5,10,15,20-四（4-丙基吡啶基）卟啉；基团R1-R4为丁基吡啶基的、5,10,15,20-四（2-丁基吡啶基）卟啉、5,10,15,20-四（3-丁基吡啶基）卟啉、5,10,15,20-四（4-丁基吡啶基）卟啉；基团R1-R4为甲基氨基苯基的、5,10,15,20-四（2-甲基氨基苯基）卟啉、5,10,15,20-四（3-甲基氨基苯基）卟啉、5,10,15,20-四（4-甲基氨基苯基）卟啉；基团R1-R4为甲基咪唑基的、5,10,15,20-四（2-甲基咪唑基）卟啉、5,10,15,20-四（3-甲基咪唑基）卟啉、5,10,15,20-四（4-甲基咪唑基）卟啉、基团R1-R4为二甲基苯硫基的、5,10,15,20-四(2-二甲基苯硫基)卟啉、5,10,15,20-四(3-二甲基苯硫基)卟啉、5,10,15,20-四(4-二甲基苯硫基)卟啉；基团R1-R4为乙基甲基苯硫基的、5,10,15,20-四(2-乙基甲基苯硫基)卟啉、5,10,15,20-四(3-乙基甲基苯硫基)卟啉、5,10,15,20-四(4-乙基甲基苯硫基)卟啉；基团R1-R4为二乙基苯硫基的、5,10,15,20-四(2-二乙基苯硫基)卟啉、5,10,15,20-四(3-二乙基苯硫基)卟啉、5,10,15,20-四(4-二乙基苯硫基)卟啉；基团R1-R4为二丙基苯硫基的、5,10,15,20-四(2-二丙基苯硫基)卟啉、5,10,15,20-四(3-二丙基苯硫基)卟啉、5,10,15,20-四(4-二丙基苯硫基)卟啉等。
另外，在上式（II）式中，可以举出：基团R11、R12、R14、R16为甲基、基团R13、R15为乙烯基、基团R17、R18为甲基吡啶基的、［1,3,5,8-四甲基-2,4-二乙烯基-6,7-二（甲基吡啶酰胺基乙基）卟啉］（PPIX-DMPyAm）；基团R11、R12、R14、R16为甲基、基团R13、R15为乙烯基、基团R17、R18为氨基苯基的、［1,3,5,8-四甲基-2,4-二乙烯基-6,7-二（氨基苯酰胺基乙基）卟啉］；基团R11、R12、R14、R16为甲基、基团R13、R15为乙烯基、基团R17、R18为甲基咪唑基的、［1,3,5,8-四甲基-2,4-二乙烯基-6,7-二（甲基咪唑酰胺基乙基）卟啉］；基团R11、R12、R14、R16为甲基、基团R13、R15为甲氧基、基团R17、R18为甲基吡啶基的、［1,3,5,8-四甲基-2,4-二甲氧基-6,7-二（甲基吡啶酰胺基乙基）卟啉］；基团R11-R16为甲基、基团R17、R18为甲基吡啶基的、［1,2,3,4,5,8-六甲基-6,7-二（甲基吡啶酰胺基乙基）卟啉］；基团R11-R16为乙基、基团R17、R18为甲基吡啶基的、［1,2,3,4,5,8-六乙基-6,7-二（甲基吡啶酰胺基乙基）卟啉］等。
进一步，在上式（III）式中，可以举出：基团R21、R22、R24、R26为甲基、基团R23、R25为乙烯基、基团R27、R28为甲基氨基的、［1,3,5,8-四甲基-2,4-二乙烯基-6,7-二（甲基氨基羰基乙基）卟啉］；基团R21、R22、R24、R26为甲基、基团R23、R25为甲氧基、基团R27、R28为甲基氨基的、［1,3,5,8-四甲基-2,4-二甲氧基-6,7-二（甲基氨基羰基乙基）卟啉］；基团R21-R26为甲基、基团R27、R28为甲基氨基的、［1,2,3,4,5,8-六甲基-6,7-二（甲基氨基羰基乙基）卟啉］；基团R21-R26为乙基、基团R27、R28为甲基氨基的、［1,2,3,4,5,8-六乙基-6,7-二（甲基氨基羰基乙基）卟啉］等。
上述中，配位了金属的以式（I）表示的阳离子化阳离子性卟啉配合物的合成可以按照K.Kalyanasundaram,Inorg.Chem.（《无机化学》）,23,2453(1984)、A.D.Adler et al.,J.Inorg.Nucl.Chem.,32,2443(1970)、T,Yonetani et al.,J.Biol.Chem.（《生物化学杂志》）,245,2988(1970)、P.Hambright et al.,Inorg.Chem.（《无机化学》）,15,2314(1976)、M.Antionietti,Langmuir,16,3214(2000)、D.Adler et al.,J.Org.Chem.（《有机化学》）,32,476(1967)、D.Adler et al.,Inorg.Synth.（《无机合成》）,16,213(1976)、Harriman et al.,J.Chem.Soc.（《化学会志》）,Faraday.Trans.II,1532(1979)等记载的方法来进行。
另外，配位了金属的以式（II）和（III）表示的阳离子化阳离子性卟啉配合物的合成可以按照E.Tsuchida,H.Nishide,H.Yokoyama,R.Young,and C.K.Chang,Chem.Lett.（《化学快报》）,1984,991等记载的方法来进行。
另外，如果显示上述的金属［5,10,15,20-四（2-甲基吡啶基）卟啉］（MT2MPyP）和金属［5,10,15,20-四（4-甲基吡啶基）卟啉］（MT4MPyP）的化学结构，可以为下面的化（2）：MT2MPyP的化学结构式和化（3）：MT4MPyP的化学结构式。
[化2]
Figure BDA00002825381200071
[化3]
Figure BDA00002825381200072
另外，如果显示上述的金属［5,10,15,20-四(4-二甲基苯硫基)卟啉］（MT4Me2SuP）的化学结构式，可以为下面的化（4）：MT4Me2SuP的化学结构式。
[化4]
Figure BDA00002825381200073
而另一方面，作为形成络离子的另外的成分之一的阴离子系表面活性剂，优选为脂肪酸的碱金属盐、烷基硫酸的碱金属盐。作为碱金属盐的例子，例如可以举出：月桂酸（LAS）、肉豆蔻酸（MAS）、棕榈酸（PAS）、硬脂酸（SAS）、油酸（OAS）等脂肪酸的碱金属盐，十二烷基硫酸（SDS）、十四烷基硫酸（STS）、十六烷基硫酸（SHS）、十八烷基硫酸（SOS）等烷基硫酸的碱金属盐。另外，作为脂肪酸的碱金属盐、烷基硫酸的碱金属盐，优选钠、钾等。
对于形成该络离子，可以在适宜的溶剂中将铁或锰卟啉配合物和阴离子系表面活性剂进行混合，铁或锰卟啉配合物和阴离子系表面活性剂的配比，以它们的摩尔比计，可以为1：1至1：20左右。
像这样形成的络离子可以通过与具有脂质体形成能力的脂质（以下，称为“脂质类”）混合，以用于形成脂质体的常规方法而成为铁或锰卟啉配合物包埋脂质体。
作为脂质类可以举出：单独地含有大豆卵磷脂（SBL）、蛋黄卵磷脂（EYL）、二月桂酰磷脂酰胆碱（DLPC）、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱（DMPC）、二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）、二硬酯酰磷脂酰胆碱（DSPC）、二油酰磷脂酰胆碱（DOPC）、单油酰-单烷基-磷脂酰胆碱（MOMAPC）等的磷脂或者以这些为主成分还含有其它成分的基质（以下有时称为“混合磷脂”）。
在混合磷脂的调制时，作为可以与磷脂混合的成分，可以举出油酸（OAS）等脂肪酸、双十四烷基二甲基溴化铵（DTDAB）、吐温-61（TW61）、吐温-80（TW80）等表面活性剂等。
特别是以DMPC、二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）等磷脂、DTDAB、双十六烷基二甲基溴化铵（DHDAB）等阳离子性表面活性剂、OAS、SAS等阴离子性表面活性剂、TW61、TW80等非离子性表面活性剂为成分的混合脂质系而得到的脂质体，是pH敏感脂质体。而且，例如如果该脂质体进入癌细胞内，由于癌细胞内为低pH，因此，产生该脂质体集合体的崩溃，促进抗癌剂的更有效的缓慢释放。也可以合成在这样的pH敏感脂质体中包埋有络离子的体系（铁或锰卟啉配合物包埋/pH敏感脂质体）。
另外，作为混合磷脂可以举出在磷脂中添加有众所周知的胆固醇（Chol）等的混合磷脂、在磷脂中添加有聚乙二醇（PEG）或其衍生物的混合磷脂。
由上述络离子和脂质类来形成铁或锰卟啉配合物包埋脂质体时，需要首先将这些成分取到适宜的溶剂中，使其进行充分混合。
脂质体形成时的、络离子和脂质类的使用量为，相对于络离子1摩尔，脂质类为10～500摩尔，特别优选为50～300摩尔。
脂质体的形成可以通过已公知的方法来进行，例如将上述两成分溶解、混合于挥发性溶剂中后，仅挥散、除去挥发性溶剂，接下来向其中添加适宜的水性溶剂例如纯化水、生理盐水等，通过激烈地搅拌或者超音波处理来制成铁或锰卟啉配合物包埋脂质体。
另外，根据需要，可以使用溶解有医药上有效的成分的溶液、某种类的培养基等来代替水性溶剂，也可以得到内包有它们的铁或锰卟啉配合物包埋脂质体。
如此得到的铁或锰卟啉配合物包埋脂质体，可以使用荧光光谱、动态光散射测定等进行其结构解析而得到（参照专利文献1）。
另外，已知脂质体的粒径为10～50nm，进入到体内时，为能够到达细胞的大小。
2)接下来，对高分子胶囊进行说明。
该高分子胶囊以生物分解性高分子作为构成成分，是生物分解性纳米胶囊。
该生物分解性纳米胶囊为由生物分解性嵌段共聚物构成的纳米粒子结构。该两亲性嵌段共聚物由于在水溶液中形成具有疏水性内核(芯)和亲水性外壳(壳层)的自组装纳米粒子，因此被应用于药物传递系统。由两亲性嵌段共聚物构成的纳米粒子的结构通过改变疏水性和亲水性聚合物链的构成，从而可以进行多样化。例如有球状、囊泡(vesicle)状、棒状、管状等，这些结构作为送达药物的介质被期待。
聚氧乙烯－聚氧丙烯－聚氧乙烯－嵌段共聚物（PEO－PPO－PEO、普卢兰尼克）具有优异的生物体适应性，是作为药物搬运体而被广泛研究的高分子表面活性剂。但是，一般，普卢兰尼克的临界胶束浓度（CMC）比低疏水性的PPO嵌段高出很多，在投入到生物体内时，有因稀释而变得不稳定，很简单地就可以崩溃这样的缺点。在这里，已知对于普卢兰尼克，通过修饰像聚己内酰胺（PCL）、聚乙醇酸（PGA）、聚丙烯酸（PAA）这样的疏水性的聚酯而达到非常低的CMC。聚L－乳酸（PLLA）、PCL、PGA等聚酯具有非常优秀的生物分解性和生物体适应性，通过加水分解或者酶分解被分解为低分子。将其投入到体内后，通过不积累地肾排出而可以排出到体外。因此，对含有疏水性聚酯部分的两亲性嵌段共聚物非常关注。可知由于聚酯的疏水性高，因此，被缓慢地分解。但是，报告有对柔软的亲水性的PEO进行修饰时，聚酯的分解率提高。因此，由聚氧乙烯和聚酯构成的两亲性嵌段共聚物，通过改变PEO和聚酯的嵌段构成而作为药剂等的放出控制搬运体而被期待。
在本发明中，作为具有像这样功能的高分子胶囊，合成了将疏水性的PLLA链修饰在普卢兰尼克F88两末端的PLLA－PluronicF88－PLLA嵌段共聚物。
使用普卢兰尼克和聚乳酸的理由如下：普卢兰尼克为热应答性的两亲性高分子，是被美国食品医药品局承认的极少的生物体适应性的合成聚合物材料。聚乳酸为生物分解性和生物体适应性酯，通过修饰到普卢兰尼克上，可以提高其疏水性降低CMC。另外，可以期待由PLLA嵌段来作为药物放出制剂。
合成如下所示地进行。
将2-乙基己酸锡（II）作为催化剂，在普卢兰尼克F88的两末端使左旋丙交酯开环聚合，合成两亲性高分子的普卢兰尼克F88/聚L－乳酸嵌段共聚物。
具体的为，预先将普卢兰尼克F88进行减压干燥（30℃、12h），用脱水甲苯/脱水THF＝1/1的混合溶液加热溶解左旋丙交酯，进行再结晶后，减压干燥（30℃、12h）。使用脱水甲苯调制0.1g/ml的2-乙基己酸锡（II）。
将带有三通旋塞阀的茄形烧瓶放入干燥机除去湿气。封入Ar气体，放入规定量的PEG和左旋丙交酯（参照表1）。进行5次冻融法（freezing-thawingprocess），完全除去水分。将Ar气体置换后，以规定量滴下甲苯（相对于左旋丙交酯0.5g为2ml）和Sn（Oct）2溶液。在135℃、进行3小时聚合后进行放冷，用氯仿30ml进行溶解，用其十倍量的乙醚300ml进行再沉淀，用膜滤器(孔径0.1μm）进行过滤。减压干燥后，溶解于30ml脱水氯仿中，用甲醇/乙醚混合溶剂300ml进行再沉淀，用膜滤器（孔径0.1μm）进行过滤。减压干燥（30℃、12h），得到白色的普卢兰尼克F88/聚L－乳酸嵌段共聚物。
表1PLLA-F88嵌段共聚物的合成中的投料量
Figure BDA00002825381200111
a)相对于普卢兰尼克F88的导入率(WLA：wt%)
b)0.1g.ml甲苯溶液
使用该普卢兰尼克F88/聚L－乳酸嵌段共聚物的高分子胶囊的调制法使用的是溶剂蒸发交换法。
这是通过向高分子溶液中添加不良溶剂，使良溶剂慢慢地蒸发，简便地得到分散在不良溶剂中的高分子溶液的手法。通过控制制作条件，使微粒子的粒径从纳米规模变换为微观规模，可以将微粒子的形状不仅控制为球状，而且还可以为中空状、半球状。两亲性高分子的情况，通过作为非特异性相互作用的疏水性相互作用、作为特异性相互作用的氢键、静电相互作用等因素，发生自组装，形成胶束、囊泡等。
具体的为，向离心管添加上述嵌段共聚物10mg，用分别3ml的四氢呋喃或者丙酮溶解，一边激烈地搅拌，一边一滴一滴地添加作为不良溶剂的离子交换水10ml后，用旋转蒸发器蒸发除去溶剂。即使看不见出来四氢呋喃和丙酮的气泡，也继续进行一阵子减压操作，完全除去良溶剂。
如果使用四氢呋喃，则成为囊泡（vesicle），如果使用丙酮，则成为胶束（micell）。
如此得到的高分子胶囊可以使用荧光光谱、动态光散射测定等进行其结构解析而得到。
可知该高分子胶囊的粒径为50～200nm，进入体内时，为可到达细胞的大小。
实施例
以下通过动物实验来说明本发明的疾病治疗药的药理作用、效果。
1）关于试剂
作为在本实施例中使用的铁或锰卟啉配合物纳米胶囊，使用
1)铁或锰卟啉配合物/pH敏感脂质体
2)铁或锰卟啉配合物/DPPC－PEG脂质体
3)铁或锰卟啉配合物/PLLA80Wt％－F88囊泡
4)铁或锰卟啉配合物/PLLA60Wt％－F88胶束。
1)和2)的脂质体是由图1（a）所示的磷脂包埋铁或锰卟啉配合物的脂质体，如果使用二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱（DMPC）作为表面活性剂，则成为同图（b）所示的pH敏感脂质体，如果使用二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）作为表面活性剂，则成为同图（c）所示的DPPC－PEG脂质体。
3)铁或锰卟啉配合物/PLLA80Wt％－F88囊泡和4)铁或锰卟啉配合物/PLLA60Wt％－F88胶束为由图2（a）所示的PLLA－F88嵌段高分子包埋铁或锰卟啉配合物而成的脂质体，如同图（b）所示，囊泡的情况下在形成作为中空粒子的膜囊体的PLLA－F88嵌段高分子的膜部分，另外，如同图（c）所示，胶束的情况下在形成作为粒子的小囊的PLLA－F88嵌段高分子的粒子部分，容纳铁或锰卟啉配合物（图中的亲水性药物和疏水性药物的标记为一般的药物的容纳状况）。
另外，作为比较例，使用现在临床中使用的顺铂（CDDP）、丝裂霉素C（MMC）。
2）关于病理细胞
为了进行抗癌药理活性评价，使用B16melanoma细胞作为癌移植实验的细胞。
该B16melanoma细胞的特征如下所述。
·来自C57BL/6小鼠的黑素瘤细胞。
·没有寿命的永久性持续增加的细胞。
·粘附细胞、转移能力比较强的癌。
·由于为皮肤癌更容易接触空气、容易附着脏器。
由此，确认出向小鼠移植时，如果向尾静脉投入，则癌附着在肺。
·由于产生黑色素，变黑，因此容易看见，可明确地观察癌附着，作为瘤模型细胞而被广泛应用。
该黑素瘤本身在人体中发病的可能性非常低。但是，发病时的致死率非常高，在所有的癌中恶性度最高，因此非常恐怖。对人体而言也被称为“黑色的癌”等，在足底容易发病。
3）关于实验动物
1)为了验证末期癌的对应，使用6周龄的C57BL/6Cr Slc雌性小鼠。该小鼠体毛为黑色，足垫（足底）为肤色，癌细胞为黑色，可以通过目视正确地观察癌的增殖和缩小。
2)为了验证早期癌的对应，使用6周龄的ICR雌性小鼠。该小鼠体毛为白色，足垫（足底）为肤色，癌细胞为黑色，可以通过目视正确地观察癌的增殖和缩小，进一步可以通过目视正确地观察体毛的脱落。
实施例1（末期癌）
1)动物
作为动物，每一组各使用5只6周龄的C57BL/6Cr Slc雌性小鼠。
2)试剂
作为本发明的试剂（浓度），使用铁卟啉配合物/pH敏感脂质体(5mM/36mM)、和铁卟啉配合物/DPPC－PEG脂质体(5mM/36mM)。
作为比较例的试剂（浓度），使用丝裂霉素C（MMC）(0.9mM)。
3)癌细胞
使用B16melanoma细胞。
4)试验方法
向小鼠（C57BL/6,♀,6周龄）的足垫（足底）投入分散于PBS的B16melanoma，使癌进行移植。癌细胞投入量为1×106个/只/0.05ml。作为投入场所，在限定为足垫的范围内、并选择毛细血管等细的血管大量存在的环境。
癌细胞移植后第10天确认出附着癌，向需要的组数（4组：试剂的3组和对照组）各组各分配5只小鼠。同时使用游标卡尺以每两日测定短径和长径，由下式算出各小鼠的癌细胞体积。
〔癌的体积〕＝1/2×〔长径〕×〔短径〕2
进一步，癌细胞移植后第13天开始投入试剂(投入量0.1ml/只/次）。药剂投入由尾静脉每4天进行一次共进行4次。进一步，每2天测定小鼠的体重。
5)结果
癌的体积增加率如图3和图4所示，体重的变化如图5所示。
由上述结果可知，通过将铁卟啉配合物包埋在脂质体中，降低副作用，并且压倒性地发挥抗癌作用。
与作为市售的抗癌剂的MMC相比，包埋在脂质体中的铁卟啉配合物具有高的抗瘤活性。此时，MMC仅0.5mM的药剂浓度，在20天的观察中，就有2只小鼠死亡。另外，对于体重的增减，就MMC而言因副作用产生非常剧烈地体重变动，而相对于此，本发明的铁卟啉配合物包埋脂质体比较稳定（参照图5）。因此，可以说铁卟啉配合物具有非常高的抗癌作用，同时，由药剂所产生的副作用也低，作为抗癌剂可以很大地期待。这是因为，MMC作用于DNA本身而发挥药效，而相对于此，铁卟啉配合物具有特异性的抗癌机制。即、以仅对癌细胞特异性地产生异常的活性氧为目标，由活性氧借助过氧化氢、进一步Fenton反应产生羟基自由基通过坏疽使癌死亡，因此对活性氧的产生量少于癌组织的正常细胞，细胞毒性低。因此，可知副作用与MMC相比非常低。进一步，据说卟啉本身与通常的抗癌剂相比，具有大约30倍的癌堆积作用。因此，认为向癌组织积极的堆积，即使单独投入也是有效的。
进一步，投入了将铁卟啉配合物内包在pH敏感脂质体内的药剂的小鼠与对照组相比，显示显著的抗癌作用。另外，发现1只小鼠在6天后完全复原（癌细胞的完全除去）。
另外，对于内包在DPPC－PEG脂质体内的体系，也同样地发现显著的抗癌作用。
而另一方面，在对照组、MMC中，足本身产生坏死，急速的癌体积的增大在药剂投入第4天已经发生。这样，发现癌一天一天急剧地成长，在第20天癌扩散到足整体这样的倾向。在其中也有癌化进行到足根部分的，也有观察到几乎牵连整个脚而走路的小鼠。因此，要么至少继续投入MMC，要么提高药剂浓度，完全无法期待抗癌作用，而且不能使其恢复。
而相对于此，铁卟啉配合物包埋脂质体发挥强的抗癌作用，并且向治愈癌的方向促进，因此，为非常有效的。
发挥像这样有效的抗癌作用的理由可以考虑为如下：
a)脂质体的粒径由于大约为30nm，因此，通过EPR效应（EnhancedPermeaction Retection Effect）穿过在癌组织特异性地产生的新生血管，从而对正常组织不产生影响，选择性地堆积在癌组织。
b)由于由PEG链而形成水化层，因此，避免了来自巨噬细胞的异物识别、肾小球过滤等，与单独投入相比，使血中停留时间延长成为可能。由此，长时间也可以保持有效药物血中浓度，增加了对癌组织的攻击性。
c)就铁卟啉配合物/pH敏感脂质体而言，通过胞吞作用进入细胞内后，提前慢慢释放药剂，因此，相对于末期的癌显示非常有效的抗癌作用。
d)由于并不是向脂质体内部导入卟啉而是形成使其包埋在表面的形式，因此，铁卟啉配合物/DPPC－PEG脂质体也显示有效的抗癌作用。
以上的事实明确了，铁卟啉配合物包埋脂质体相对于B16melanoma具有抑制副作用的非常有效的抗癌作用。
实施例2（初期癌）
1)动物
作为动物，每一组各使用5只6周龄的ICR雌性小鼠。
2)试剂
作为本发明的试剂（浓度），使用铁卟啉配合物/PLLA60wt％－F88胶束(5mM/0.7wt%)。
作为比较例的试剂（浓度），使用顺铂（CDDP）(0.9mM)。
3)癌细胞
使用B16melanoma细胞。
4)试验方法
向小鼠（C57BL/6,♀,6周龄）的足垫（足底）投入分散于PBS的B16melanoma，使癌进行移植。癌细胞投入量为，末期癌情况的1/10即1×105个/只/0.05ml。作为投入场所，在限定为足垫的范围内、并且选择毛细血管等细的血管大量存在的环境。
癌细胞移植后第10天确认出附着癌，向需要的组数（3组：试剂的2组和对照组）各组各分配5只小鼠。同时使用游标卡尺以每两日测定短径和长径，由下式算出各小鼠的癌细胞体积。
〔癌的体积〕＝1/2×〔长径〕×〔短径〕2
进一步，癌细胞移植后第13天开始投入试剂(投入量0.2ml/只/次）。药剂投入由尾静脉每4天进行一次共进行4次。进一步，每2天测定小鼠的体重。
5)结果
癌的体积增加率如图6和图7所示。
可知铁卟啉配合物通过包埋在脂质体中，降低了副作用，并且发挥压倒性的抗癌作用。
由上述结果可知，铁卟啉配合物/PLLA60wt％－F88胶束不仅具有压倒性的抗癌作用，而且在2只/5只的小鼠中，观察到了完全解脱，因此，具有高的抗癌作用为明确的。
作为通常抗癌剂的顺铂，虽然可大约10倍地抑制癌体积增加，但是达不到治疗，如果从这个事实来考察，可以认为由本发明的铁卟啉配合物/PLLA60wt％－F88胶束显示非常高的靶向意向性，即、对癌组织的靶向效果大。
另外，不仅通过体重增减而且通过小鼠的毛色观察来进行药物投入时的副作用的影响时，其结果，在投入有顺铂的小鼠中，要么一触摸毛立刻脱落，要么在背部发现脱毛。但是，在投入有铁卟啉配合物/PLLA60wt％－F88胶束的小鼠中，完全没有发现这样的症状，因此，卟啉药剂的低毒性和铁卟啉配合物/PLLA60wt％－F88胶束的对癌组织的堆积性是明确的。
从这些结果明确了，本发明的铁卟啉配合物/PLLA60wt％－F88胶束对初期的癌是非常有效的。
因此，明确了本发明的高分子胶囊与作为一般的药物的顺铂、MMC相比，具有10倍以上的抗癌作用。
另外，通过上述动物实验的结果可知，本发明的铁卟啉配合物纳米胶囊，作为代替被现代临床中使用但存在副作用大的问题的顺铂（CDDP）、丝裂霉素C（MMC）等抗癌剂的、仅对癌细胞选择性地显示效果的抗癌剂，或者作为治疗据说与活性氧种有关的炎症疾病、神经疾病、动脉硬化、糖尿病等癌以外的疾病的抗氧化剂而发挥作用。
实施例3（肾病）
1)动物
作为动物，使用6周龄的HIGA/Nsc Slc雌性小鼠。关于对照组小鼠，HIGA小鼠由于为近交系，来自ddY小鼠，按照日本SLC的实验指示，使用BALB/C小鼠。
2)试剂
作为本发明的试剂（浓度），使用
锰卟啉配合物/pH敏感脂质体(5mM/36mM)、
锰卟啉配合物/DPPC－PEG脂质体(5mM/36mM)、
锰卟啉配合物/PLLA80ｗt％－F88囊泡(100μM/0.7wt%)。
3)试验方法
每1周向小鼠（HIGA/Nsc Slc,♀,6周龄）尾静脉投入药剂0.2ml，通过每周1次尿检查，检查尿中蛋白质和隐血，观察1个月经过。另外，对于尿检查药，使用预测10II(和光纯药工业)。
4)结果
表2显示尿中蛋白的试验结果，表3显示隐血的试验结果。
表2给药小鼠的尿中蛋白质试验结果
Figure BDA00002825381200171
对照组：BALB（1）：+30BALB（2）：痕迹BALB（3）：痕迹
表3给药小鼠的尿中隐血试验结果
Figure BDA00002825381200172
对照组：BALB（1）：-BALB（2）：-BALB（3）：-
IgA肾病由于因小鼠而存在个体差异，因此，症状的进行状况不同。由此，如表2和表3所示，从开始的状况(0周)的状态出发，以如何接近作为对照组的BALB小鼠的尿试验结果作为判断基准。
如果考虑这些事实，在投入了药剂的整个体系中，发现了症状的改善的结果。特别是就隐血而言，在投入一周后完全治愈了症状。进一步，就投入锰卟啉配合物/DPPC－PEG脂质体的小鼠而言，尽管投入前发生特别重度的隐血，在次周也改善了症状。
另外，进行了实验中的小鼠的毛色观察，几乎没有因药剂投入而发生的变化，没有观察到活动性的降低。由此可以说，没有发生什么特别的因卟啉、PLLA80ｗt％－F88囊泡、脂质体所引起的副作用的影响。
IgA肾病是一旦发病则几乎观察不到改善的病症，但是在本实验中，确认出症状的大幅度的改善。由此，锰卟啉配合物纳米胶囊在IgA肾病中，能成为极有效的治疗药，同时，在大量产生活性氧的疾病（例如糖尿病）中，成为新的治疗药。

Claims (4)

1.一种疾病治疗药，其特征在于，是含有在纳米尺寸大小的纳米胶囊内容纳有铁或锰卟啉配合物的铁或锰卟啉配合物纳米胶囊的疾病治疗药，通过以所述纳米胶囊的形式送达到活性氧浓度高的非正常组织内的铁或锰卟啉配合物，治疗该非正常组织的疾病，对活性氧浓度低的正常组织不产生影响，能够抑制副作用。
2.根据权利要求1所述的疾病治疗药，其中，所述铁卟啉配合物使中心部位的铁和所述非正常组织内的活性氧发生反应，生成过氧化氢，生成的该过氧化氢和所述铁发生反应，生成羟基自由基，通过该羟基自由基的细胞毒性来杀灭非正常细胞。
3.根据权利要求1或2所述的疾病治疗药，其中，所述纳米胶囊包括脂质体或者高分子胶囊。
4.根据权利要求1～3所述的疾病治疗药，其中，所述纳米胶囊具有10～200nm的大小。
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