CN103012407A

CN103012407A - N-[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-苯基]-磺酰胺类及其作为药物的用途

Info

Publication number: CN103012407A
Application number: CN2011104241380A
Authority: CN
Inventors: M·纳扎雷; N·哈兰德; F·施密特; T·韦斯; U·迪茨; A·霍夫迈斯特
Original assignee: Sanofi Aventis France
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 2011-09-27
Filing date: 2011-09-27
Publication date: 2013-04-03
Anticipated expiration: 2031-09-27
Also published as: CN103012407B

Abstract

本发明涉及具有式I的N-[4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-苯基]-磺酰胺类，其中，Ar，R1，R2和n具有如权利要求中所示含义。式I的化合物是有价值的具有药理学活性的化合物，其调节蛋白激酶活性，特别是血清及糖皮质激素调节激酶的活性(SGK)，尤其是血清及糖皮质激素调节激酶同工型1(SGK-1，SGK1)的活性，并且这些化合物适合于治疗SGK活性不适当的疾病，例如退化性关节疾病或炎症过程如骨关节炎或风湿病。本发明进一步涉及制备式I的化合物的方法，它们作为药物的用途以及包含它们的药物组合物。

Description

N-[4-(1H-吡唑并[3,4-b]吡嗪-6-基)-苯基]-磺酰胺类及其作为药物的用途

技术领域

本发明涉及具有式I的N-[4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-苯基]-磺酰胺类，

其中，Ar，R1，R2和n具有如下所示含义。式I的化合物是有价值的具有药理学活性的化合物，其调节蛋白激酶活性，特别是血清及糖皮质激素调节激酶(SGK)的活性，尤其是血清及糖皮质激素调节激酶同工型1(SGK-1，SGK1)的活性，并且这些化合物适合于治疗SGK活性不适当的疾病，例如退化性关节疾病或炎症过程如骨关节炎或风湿病。本发明进一步涉及制备式I的化合物的方法，它们作为药物的用途以及包含它们的药物组合物。

背景技术

由于其生理学上的重要性、多样性以及普遍性，蛋白激酶已经成为生物化学和医学研究中最重要和研究最广泛的酶家族中的一种。目前，有大约500种不同的已知蛋白激酶。然而，由于3-4％的人类基因组是用于形成蛋白激酶的编码，人体中可能有成千上万不同的且独立的激酶。蛋白激酶通过ATP-Mg²⁺络合物的γ-磷酸向氨基酸侧链的转移用于催化各种蛋白质中所述氨基酸侧链的磷酸化。这些酶控制了大部分细胞内信号转导过程，从而通过蛋白质中丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基的羟基基团的可逆磷酸化支配细胞功能、生长、分化和毁灭(细胞凋亡)。研究表明，蛋白激酶是许多细胞功能的关键调节物，包括信号转导、转录调节、细胞运动性和细胞分裂。几种癌基因也已经被证实对蛋白激酶进行编码，这表明蛋白激酶在肿瘤形成中发挥了作用。这些过程往往通过复杂的相互配合的途径受到严格的调控，其中每种激酶本身将受到一个或多个激酶的调控。因此，异常或不适当的蛋白激酶活性可能促使与这种异常的激酶活性相关的病症的出现。

酶的蛋白激酶家族通常分为两个亚家族，蛋白酪氨酸激酶，其磷酸化酪氨酸残基，和蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶(PSTK)，其磷酸化丝氨酸和苏氨酸残基。PSTK亚家族包括环磷腺苷(cyclic AMP-)和环磷鸟苷(cyclic GMP-)依赖性蛋白激酶、钙和磷脂依赖性蛋白激酶、钙和钙调蛋白依赖性蛋白激酶、酪蛋白激酶、细胞分裂周期蛋白激酶以及其它。这些激酶通常在细胞浆内或者可能通过锚定蛋白与细胞颗粒组分联合在一起。异常的蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶活性已牵涉或怀疑牵涉许多病症如类风湿性关节炎、牛皮癣、感染性休克、骨丢失(bone loss)、多种癌症和其它增生性疾病。因此，丝氨酸/苏氨酸激酶及其相关的信号转导路径是药物设计的重要目标。

血清及糖皮质激素调节激酶，也被指做血清/糖皮质激素调节激酶、血清及糖皮质激素诱导激酶、血清及糖皮质激素可诱导激酶或血清及糖皮质激素依赖性激酶，形成了丝氨酸/苏氨酸激酶家族。目前有三种成员是已知的，被称为SGK-1、SGK-2和SGK-3。SGK-3还被命名为SGKL(类SGK)和CISK。SGK-1在1993年首次描述为大鼠乳腺癌细胞系中的“即刻早期基因”(Webster等，1993a；Webster等，1993b)。在其催化结构域中，三种同工型在蛋白质水平上显示至少80％的同源性。SGK-1表达在几乎所有迄今为止已经测定的组织中，但是表达的mRNA的量很大程度上依赖于所研究的组织类型的性质(Gonzalez-Robayna等，1999；Waldegger等，1999；Alliston等，2000；Klingel等，2000；Lang等，2000；Loffing等，2001；Fillon等，2002；Warntges等，2002a；)。此外，还在一些胚胎组织中发现SGK-1 mRNA。在小鼠胚胎发生过程中，SGK-1 mRNA在胚胎的特定组织(蜕膜、卵黄囊、听囊)中显示出发育的动态变化，并在肺芽、脑、心脏、肝、胸腺等器官形成过程中检测到(Lee等，2001)。SGK-2在上皮组织中表达量最丰富，例如肾脏、肝脏、胰腺和大脑的特定区域(Kobayashi等，1999)。SGK-3在所有已测试的组织中都能够检测到，尤其是在成人的心脏和脾脏中发现(Kobayashi等，1999；Liu等，2000)。

相对于许多其它的激酶，SGK的显著特征是基于分子的转录、细胞定位和酶活化的严格刺激依赖性调节(Firestone等，2003)。为了诱导和激活SGK-1，已知多种刺激。其包括盐皮质激素(Brennan和Fuller，2000；Shigaev等，2000；Bhargava等，2001)、促性腺激素(Richards等，1995；Gonzalez-Robayna等，2000)、1，25(OH)₂D₃(Akutsu等，2001)、p53、渗透性、低渗性和细胞体积变化(Waldegger等，1997；Klingel等，2000；Waldegger等，2000；Rozansky等，2002；Warntges等，2002a)、细胞因子如GM-CSF和TNF-α(Cooper等，2001)或通过TGF-β(Kumar等，1999；Waldegger等，1999；Lang等，2000)。在进一步的生长依赖性信号转导途径中，SGK还通过血清(Webster等，1993a)、胰岛素和IGF-1(Kobayashi和Cohen，1999；Park等，1999；Perrotti等，2001)、FSH(Alliston等，1997)、成纤维细胞和血小板衍生的生长因子(Davies等，2000)、Erk信号级联激活因子(Hayashi等，2001)和TPA(Mizuno和Nishida，2001)诱发。还已知SGK-1在病理变化中被激活，例如缺血性脑损伤(Imaizumi等，1994)、病毒性肝炎(Fillon等，2002)、肺纤维化(Warntges等，2002b)或心脏纤维化(Funder 2001)。

为了转换成为其功能形式，SGK-1需要通过磷酸化激活。这通过信号级联介导，其涉及磷脂酰肌醇3(PI-3)激酶和磷酸肌醇3-依赖性激酶PDK1和PDK2。通过PI-3激酶信号途径激活SGK-1是已知对胰岛素、IGF和生长因子的应答。对于激活，两个氨基酸残基的磷酸化是必要的，即蛋白质的T环上的苏氨酸²⁵⁶和疏水基序上的丝氨酸⁴²²。苏氨酸²⁵⁶的磷酸化由PDK1介导，丝氨酸⁴²²的磷酸化应当通过假定的PDK2催化，其目前还未知(Kobayashi和Cohen，1999；Park等，1999；Biondi等，2001)。

对于SGK的功能，有一系列的研究显示了SGK-1、SGK-2和SGK-3对细胞膜通道的调控性影响。这表明，上皮钠离子通道(ENaC)，用于肾小管中盐皮质激素调节的Na⁺重吸收的主要转运体，是SGK-1、SGK-2和SGK-3的目标(Alvarez de la Rosa等，1999；

等，2000；Wagner等，2001；Wang等，2001；Faletti等，2002；Friedrich等，2003)。ENaC和SGK的相互作用不是通过直接的磷酸化(Lang等，2000)，而是由于通过SGK磷酸化导致的泛素连接酶Nedd4-2的失活(Debonneville等，2001；Snydet等，2002)引起的。因此，细胞膜中ENaC的数量和停留时间增加(Staub等，1997；Alvarez de la Rosa等，1999；Wagner等，2001)。已经在许多实验中证实，ROMK1是SGK的靶分子。然而，ROMK1不是直接由SGK调节，而是需要“Na⁺/H⁺交换调节因子2”(NHERF2)作为媒介分子(Shenolikar和Weinmann，2001；Yun，2003)。相同的机理也适用于SGK的另一个靶分子，Na4YH⁺转运体NHE3(Yun等，2002)。此外，在对爪蟾卵母细胞的试验中也显示，SGK影响了Kv1.3通道依赖性K⁺电流(Gamper等，2002；Warntges等，2002a)。另据报道，SGK调节氨基酸转运体SN1和42F/LAT(Wagner等，2000；

等，2003a，b)。SGK-1也被证实在细胞增殖和电解质平衡中发挥了作用(Loffing等，2006；McCormick等，2005；Vallon，2005；Vallon和Lang，2005；Lang等，2003)。SGK-1被认为调节了几种对病症做出贡献的细胞机制。例如，SGK-1已被证实介导引起糖尿病肾病中的纤维连接蛋白形成(Feng等，2005)。已证实SGK1调解胰岛素、IGF-1和在肾和心血管疾病中的醛固酮诱导的Na⁺滞留(McCormick等，2005；Vallon等，2005；Lang等，2003)。此外，SGK-1已证实涉及诱导组织因子(TF)的转录和促凝活性(BelAiba等，2006)，和调节IGF-1介导的细胞增殖(Henke等，2004)。

骨关节炎(OA)是最常见的退化性关节病之一，其晚期会导致关节功能丧失。在长期的发病过程中，存在着从关节软骨向下直到底层骨组织的破坏，其使得关节置换手术对受影响的患者的必要。除了软骨的破坏，还可以观察到滑膜和韧带的病理变化。这种疾病暂时性的伴随着像类风湿性关节炎中的炎症过程，但是不相同。这种疾病的确切原因仍然是未知的，但是，有几个因素被考虑，如代谢变化、机械应激、遗传病或关节损伤。不论最初由什么触发，关节软骨的退化作为OA的一种常见病理特征出现。OA的病理状态的一个关键特征是胶原蛋白和蛋白聚糖的溶蛋白性裂解。同时发生许多其它进程，如细胞再分化的合成代谢修复机制或细胞死亡。这些过程中精确的分子机制仍然是知之甚少的。

成人软骨的健康运作是由其独特的生物力学性能创造的，其提供了对高压的抵抗力以及必需的组织弹性。决定性因素是软骨组织的特异性构造。不同于大多数其它组织，软骨细胞不直接接触而是彼此分离地包埋在细胞外基质(ECM)中。该ECM大分子保证了关节软骨和关节行使功能的能力。ECM的基本结构由II、IX和XI型胶原纤维形成的网络构成。蛋白聚糖，主要是聚集蛋白聚糖，包埋在产生极高水渗透结合能力(osmotic water binding capacity)的ECM中。产生的水压与胶原骨架的特性相结合保证了软骨的特定性质。OA发病的一个主要特征是软骨和关节软骨组织中ECM的丧失。受影响的关节的功能通过这种机制受到限制或者丧失。此外，在疾病症状发展过程中产生了各种症状参数如疼痛。目前治疗骨关节炎主要限于减轻症状性主诉。基于导致软骨退化减轻的药物的起因治疗对目前的知识来说是不可能的。因此，对用于预防和/或治疗骨性关节炎的新药物存在相当的需求。

已证实，通过比较来自健康的和已退化/正在退化的软骨的总细胞RNA样品的基因表达分析，在已退化/正在退化的骨关节炎软骨中表达有SGK-1，而并未在健康的关节软骨中检测到(Bartnik等，2006)。此外，进一步的实验给出了退化性软骨变化的发病机制中SGK的起因性关联(causal implication)的证据(Bartnik等，2006)。这些研究的结论是，SGK-1特别牵涉到软骨的病理条件，例如在类风湿关节炎或骨关节炎情况中，特别是在骨关节炎的情况中，并由此代表了诱导软骨降解进程的关键分子。由于SGK家族成员之间的高同源性，假定这也适用于SGK-2和SGK-3。

这些关系的确定使得通过由已知测试方法确定潜在药物对SGK活性和/或SGK水平的效果来发现用于预防或治疗退化性软骨变化的药物。退化性关节病的发病机制中SGK的起因性关联允许集中探究治疗药物，该药物以用于恢复软骨的正常细胞生理的调节机制为目标。在小鼠胚胎关节中检测到SGK-1 mRNA，特别是在肥大软骨细胞中，而不是在增殖细胞中。在该骨骼发育和软骨内骨化模型中SGK-1的作用表明，软骨中自然产生的SGK-1与软骨的合成和维护并没有关联，而是在转换(肥大)和退化中发挥其功能。因此，SGK-1在骨关节炎软骨中的表达是引起或促使OA病理的过程。由于其调节特性，SGK-1可能是诱导软骨的早期病理变化以及后来的降解活动的关键分子。因此，对于骨关节炎的药物介入，SGK-1是非常相关的目标。

为了具体研究软骨分化过程中SGK-1的功能，使人类SGK-1在小鼠ATDC5细胞中过表达。这些实验中，清楚的表明，SGK-1的过表达引起软骨合成的抑制作用。阿尔新蓝(Alcian blue)染色蛋白聚糖以及聚集蛋白聚糖mRNA的数量明显减少。然而，缺乏SGK-1形式的激酶并没有对这些参数产生负面影响。关于在OA病变关节软骨中SGK-1的影响，可以从这些实验中得出几个结论。一方面，表达SGK-1的软骨细胞不再能合成足够的细胞外基质，如蛋白聚糖，其对组织功能是必不可少的。另一方面，软骨细胞被抑制，通过增加基因如聚集蛋白聚糖的表达，来弥补或修复退化过程。因此，确认了SGK-1作为OA病理的潜在的原因和中心因素的功能。SGK-1从而代表了与治疗退化性软骨变化，尤其是骨关节炎的新药物开发高度相关的靶分子。

鉴于SGK-1与如上所述的各种生理过程的相关性，SGK-1的抑制剂如本发明的化合物可用于其治疗，其包括治疗和预防各种病症，在所述病症中SGK-1的活性起到了作用或者所述病症与不适当的SGK-1活性相关，或者在所述病症中医师期望通过SGK-1抑制、调控或调节信号转导，例如退化性关节疾病和退化性软骨变化，包括骨关节炎，骨关节病，类风湿关节炎，脊椎关节强硬，关节创伤和半月板损伤或髌骨损伤或韧带撕裂后长时间关节固定之后的软骨溶解(chondrolysis following joint trauma and prolonged joint immobilization after meniscus or patella injuries or ligament tears)，结缔组织疾病如胶原病，牙周疾病，伤口愈合障碍，糖尿病包括糖尿病、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病血管病变和微血管病变，肥胖症，代谢综合症(血脂障碍)，系统性高压和肺动脉高压，脑梗死，心血管疾病包括心肌梗死后的心脏纤维化、心脏肥厚和心脏衰竭，动脉硬化，肾脏疾病包括肾小球硬化、肾硬化、肾炎、肾病和电解质排泄障碍，以及任意类型的纤维化和炎症过程，包括肝硬化、肺纤维化、纤维化胰腺炎、风湿病、关节炎、痛风、克罗恩病、慢性支气管炎、放射性纤维化、硬化性皮炎、囊性纤维化、瘢痕形成和阿尔茨海默氏病。如本发明的化合物的SGK-1抑制剂也可以用于疼痛的治疗，包括急性疼痛如受伤后的疼痛、术后痛、痛风急性发作相关的疼痛和颌骨手术介入后的急性疼痛，和慢性疼痛，如慢性肌肉骨骼疾病相关的疼痛、背痛、骨关节炎或类风湿关节炎相关的疼痛、与炎症相关的疼痛、截肢术疼痛、与多发性硬化症相关的疼痛、与神经炎相关的疼痛、与癌和肉瘤相关的疼痛、与艾滋病相关的疼痛、与化疗相关的疼痛、三叉神经痛、头痛、偏头痛、神经性疼痛、带状疱疹后神经痛。如本发明的化合物的SGK-1抑制剂还可以在肿瘤治疗中使用以抑制肿瘤细胞生长和肿瘤转移。如本发明的化合物的SGK-1抑制剂还可以用于治疗运动系统慢性疾病，如炎症、免疫或者代谢相关的急性和慢性关节炎、关节病、肌痛和骨代谢紊乱。此外，如本发明的化合物的SGK-1抑制剂可用于治疗消化性溃疡，尤其是以压力触发的形式的消化性溃疡，治疗耳鸣，治疗细菌性感染和抗感染治疗，用于提高学习能力和注意力，用于抵消细胞的衰老和压力并由此提高中老年人的寿命和健康，在包括癫痫的神经元兴奋状态中，用于青光眼或白内障的治疗，用于包括异常纤维蛋白原血症(dysfibrinogenaemia)、低前转化素血症(hypoproconvertinaemia)、B型血友病、凝血因子X缺乏(Stuart-Prower defect)、凝血酶原复合物缺乏、消耗性凝血病、纤溶、免疫性凝血病(immunokoagulopathy)或复杂凝血病在内的凝血病的治疗。

关于SGK生理作用的进一步的细节可参见例如所提到的文献，其详情如下。

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因此，对通过SGK特异性抑制、调节或调整信号转导的小化合物进行鉴定是期望的，并且就是本发明的目标。但是除了是有效的SGK抑制剂，期望的是这些抑制剂还具有进一步的有利性质，例如高生物利用度、血浆和肝脏中的稳定性、以及相对那些不意欲抑制或激活的其它激酶或受体的选择性。因此，本发明的目的是提供SGK抑制剂，其有效的抑制SGK在病理情况下的异常活性并具有进一步的有利性质，例如高生物利用度、血浆和肝脏中的稳定性和对那些不意欲以对抗或拮抗方式受到影响的其它激酶和受体的选择性。该目标是通过提供式I的新化合物来达到，该化合物具有优异的SGK-1抑制活性并且是具有在血浆和肝脏中高生物利用度和稳定性的有利药物。

发明内容

因此，本发明的主题是式I的化合物，呈其任意的立体异构体形式或任意比例的立体异构体形式的混合物，以及其药学上可接受的盐，

其中，Ar选自苯基和五元或六元的单环芳香杂环，其均为未取代的或由一个或多个相同或不同的取代基R10取代的，该五元或六元的单环芳香杂环包含1、2或3个相同或不同的环杂原子，该环杂原子选自氮、氧和硫，所述杂环经环碳原子连接；

n选自0、1和2；

R1选自H、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)₂-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R14、-C(O)-N(R16)-R17、-CN、(C₁-C₄)-烷基以及-(C₁-C₄)-烷基-O-R18；

R2选自卤素、-(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基和-CN；

R10选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-环烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₃-C₇)-环烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-环烷基-、-N(R19)-R20、-N(R21)-N(R19)-R20、-N(R21)-C(O)-R22、-NO₂、-C(O)-N(R23)-R24和-CN，

以及连接到Ar中相邻的环碳原子上的两个基团R10可与连接它们的碳原子可一起形成五元至八元不饱和环，该不饱和环包含0、1或2个相同或不同的环杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫，并且该不饱和环为未取代的或被选自卤素、-(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基和-CN中的一个或多个相同或不同的取代基取代；

R11和R12彼此独立地选自H、(C₁-C₄)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基和-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-环烷基，

或者R11和R12，与连接它们的氮原子一起，形成四元至七元的饱和单环杂环，其中所述杂环除了连接R11和R12的氮原子，还包括0或1个另外的选自氮、氧和硫的环杂原子，并且该饱和单环杂环是未取代的或者通过一个或多个相同或不同的选自氟和-(C₁-C₄)-烷基的取代基取代的；

R13选自H、(C₁-C₄)-烷基和(C₃-C₇)-环烷基；

R14和R15彼此独立地选自(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-环烷基、苯基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基、Het和-(C₁-C₄)-烷基-Het，其中苯基和Het均为未取代的或由一个或多个相同或不同的取代基R30取代的；

R16选自H、(C₁-C₄)-烷基和(C₃-C₇)-环烷基；

R17选自H、(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-环烷基、苯基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基、Het和-(C₁-C₄)-烷基-Het，其中苯基和Het均为未取代的或由一个或多个相同或不同的取代基R30取代的；

或者R16和R17，与连接它们的氮原子一起，形成四元至七元的饱和单环杂环，其中所述杂环除了连接R16和R17的氮原子，还包括0或1个另外的选自氮、氧和硫的环杂原子，并且该饱和单环杂环是未取代的或者被选自氟和(C₁-C₄)-烷基中的一个或多个相同或不同的取代基取代的；

R18选自H和(C₁-C₄)-烷基；

R19选自H、(C₁-C₄)-烷基和(C₃-C₇)-环烷基；

R20选自H、(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-环烷基、苯基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基、Het和-(C₁-C₄)-烷基-Het，其中苯基和Het均为未取代的或由一个或多个相同或不同的取代基R30取代的；

或者R19和R20，与连接它们的氮原子一起，形成四元至七元的饱和单环杂环，其中所述杂环除了连接R19和R20的氮原子，还包括0或1个另外的选自氮、氧和硫的环杂原子，并且该饱和单环杂环是未取代的或者被选自氟和(C₁-C₄)-烷基中的一个或多个相同或不同的取代基取代的；

R21选自H、(C₁-C₄)-烷基和(C₃-C₇)-环烷基；

R22选自(C₁-C₄)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基和-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-环烷基；

R23和R24彼此独立地选自H和(C₁-C₄)-烷基；

R30选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基和-CN；

Het为四元至七元的、饱和的、部分不饱和或芳香单环杂环，其包含1个或2个相同或不同的选自氮、氧或硫的环杂原子，所述杂环经环碳原子连接；

其中，所有环烷基可以被选自氟和(C₁-C₄)-烷基中的一个或多个相同的取代基取代；

其中所有烷基，独立于存在于烷基基团上的任何其它取代基，可以被一个或多个氟取代基取代。

例如，如果结构要素如基团、取代基或数量，在式I的化合物中出现多次，那么它们均彼此独立并可以在每一种情况下均具有任一种所表示的含义，并且在每一种情况下它们均可以相同或不同于任何其它此类要素。例如，在二烷基胺基基团中，烷基基团可以相同或不同。

烷基基团即饱和的烃基自由基，可以是线性(直链)或支化的。如果这些基团是取代的或者是另一个基团的一部分这也适用，例如-O-烷基基团(烷基氧基，烷氧基)或HO取代的烷基基团(-烷基-羟基，羟烷基)。根据各自的定义，烷基基团中碳原子的数目可以是1、2、3、4、5、6、7或8，1、2、3、 4、5或6，或者1、2、3或4，或者1、2或3，或者1或2，或者1。烷基举例为甲基，乙基，丙基，包括正丙基和异丙基，丁基，包括正丁基、仲丁基、异丁基和叔丁基，戊基，包括正戊基、1-甲基丁基、异戊基、新戊基和叔戊基，己基，包括正己基、2，2，-二甲基己基、3，3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基和异己基，庚基，包括正庚基，以及辛基，包括正辛基。-O-烷基基团的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基。

取代的烷基基团可以在任意位置取代，条件是各自的化合物足够稳定并适合作为药物活性化合物。式I的特定基团和化合物均足够稳定并适合作为药物活性化合物的前提条件对于式I的化合物中所有基团的定义一般都适用。独立于任何其他取代基的烷基可以被一个或多个氟取代基取代，可以不被氟取代基取代，即不进行氟取代，或例如被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氟取代基，或被1、2、3、4或5个氟取代基，或被1、2或3个氟取代基取代，所述取代可以位于任何位置。例如，在氟取代烷基基团中，一个或多个甲基每个可以携带3个氟取代基并作为三氟甲基基团出现，和/或一个或多个亚甲基基团(CH₂)每个可以携带两个氟取代基并作为二氟亚甲基基团出现。如果基团还携带了其它的取代基和/或是其它基团的一部分，例如O-烷基基团，关于被氟取代的基团的解释也适用。氟取代的烷基基团举例为-CF₃(三氟甲基)、-CHF₂、-CH₂F、-CHF-CF₃、-CHF-CHF₂、-CHF-CH₂F、-CH₂-CF₃、-CH₂-CHF₂、-CH₂-CH₂F、-CF₂-CF₃、-CF₂-CHF₂、-CF₂-CH₂F、-CH₂-CHF-CF₃、-CH₂-CHF-CHF₂、-CH₂-CHF-CH₂F、-CH₂-CH₂-CF₃、-CH₂-CH₂-CHF₂、-CH₂-CH₂-CH₂F、-CH₂-CF₂-CF₃、-CH₂-CF₂-CHF₂、-CH₂-CF₂-CH₂F、-CHF-CHFCF₃、-CHF-CHF-CHF₂、-CHF-CHF-CH₂F、-CHF-CH₂-CF₃、-CHF-CH₂-CHF₂、-CHF-CH₂-CH₂F、-CHF-CF₂-CF₃、-CHF-CF₂-CHF₂、-CHF-CF₂-CH₂F、-CF₂-CHF-CF₃、-CF₂-CHF-CHF₂、-CF₂-CHF-CH₂F、-CF₂-CH₂-CF₃、-CF₂-CH₂-CHF₂、-CF₂-CH₂-CH₂F、-CF₂-CF₂-CF₃、-CF₂-CF₂-CHF₂或-CF₂-CF₂-CH₂F。氟取代的-O-烷基基团举例为三氟甲氧基(-OCF₃)、2，2，2-三氟乙氧基、五氟乙氧基和3，3，3-三氟丙氧基。就式I化合物中所有基团或取代基而言，所述所有基团和取代基可以是一般能包含一个或多个氟取代基的烷基基团，作为可以包含在基团或取代基定义中的包含氟取代烷基的基团或取代基的例子，可提及基团CF₃(三氟甲基)或相应基团如CF₃-O-。

上述关于烷基基团的解释相应地适用于式I的化合物中的基团定义中结合两个相邻的基团或连接到两个基团并可以看作是二价烷基(亚烷基)的烷基基团，如同在取代烷基的烷基部分的情况下那样。因此，这些基团也可以是直链或支化的，相邻基团的结合可位于任何位置并可以从相同或不同的碳原子开始，它们独立于任何其它取代基可以是未取代的或者被氟取代基取代。这些二价烷基基团的例子为-CH₂-、-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-、-CH(CH₃)-CH₂-、-CH₂-CH(CH₃)-、-C(CH₃)₂-CH₂-、-CH₂-C(CH₃)₂-。可以包含1、2、3、4、5或6个氟取代基，或1、2、3或4个氟取代基，或1或2个氟取代基的氟取代亚烷基基团的例子，例如为-CF₂-、-CHF-、-CHF-CHF₂-、-CHF-CHF-、-CH₂-CF₂-、-CH₂-CHF-、-CF₂-CF₂-、-CF₂-CHF-、-CH₂-CHF-CF₂-、-CH₂-CHF-CHF-、-CH₂-CH₂-CF₂-、-CH₂-CH₂-CHF、-CH₂-CF₂-CF₂-、-CH₂-CF₂-CHF-、-CHF-CHF-CF₂-、-CHFCHF-CHF-、-CHF-CH₂-CF₂-、-CHF-CH₂-CHF-、-CHF-CF₂-CF₂-、-CHF-CF₂-CHF-、-CF₂-CHF-CF₂-、-CF₂-CHF-CHF-、-CF₂-CH₂-CF₂-、-CF₂-CH₂-CHF-、-CF₂-CF₂-CF₂-或-CF₂-CF₂-CHF。

在(C₃-C₇)-环烷基基团上环碳原子的数目可以是3、4、5、6或7。环烷基的例子为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。独立于其它任意取代基的环烷基，可以被一个或多个(C₁-C₄)-烷基取代基取代，可以不被烷基取代基取代即不进行烷基取代，或例如被1、2、3或4个相同或不同的(C₁-C₄)-烷基取代基取代，例如被甲基取代，其中取代可以位于任何位置。这些烷基取代的环烷基基团举例为1-甲基环丙基、2，2-二甲基环丙基、1-甲基环戊基、2，3-二甲基环戊基、1-甲基环己基、4-甲基环己基、4-异丙基环己基、4-叔丁基环己基、3，3，5，5-四甲基环己基。独立于其它任意取代基的环烷基，可以被一个或多个氟取代基取代，可以不被氟取代基取代，即不进行氟取代，或例如被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或11个氟取代基，或被1、2、3、4、5或6个氟取代基，或被1、2或3个氟取代基取代。氟取代基可以位于环烷基的任何位置，以及也可位于任何烷基取代基上。氟取代环烷基基团举例为1-氟代环丙基、2，2-二氟代环丙基、3，3-二氟代环丁基、1-氟代环己基、4，4-二氟代环己基、3，3，4，4，5，5-六氟环己基。环烷基基团还可以同时被氟和烷基取代。基团-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-环烷基的例子为环丙基甲基-、环丁基甲基-、环戊基甲基-、环己基甲基-、环庚基甲基-、1-环丙基乙基-、2-环丙基乙基-、1-环丁基乙基-、2-环丁基乙基-、1-环戊基乙基-、2-环戊基乙基-、1-环己基乙基-、2-环己基乙基-、1-环庚基乙基-、2-环庚基乙基-。本发明的一个实施方案中，-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-环烷基基团在任何一次或多次出现时，独立于其它任何出现的情况，为-(C₁-C₂)-烷基-(C₃-C₇)-环烷基基团，在另一个实施方案中为-CH₂-(C₃-C₇)-环烷基基团。在基团-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-环烷基中，以及同样在所有其它基团中，末端的连字符表示自由键，通过该自由键基团被结合，从而表明由亚类基团构成的基团通过哪个亚类基团结合。

在包括表示为Ar的苯基基团的取代苯基基团中，取代可以位于任意位置。在单取代苯基基团中，取代可以位于2位、3位或4位。在二取代苯基基团中，取代可以位于2位和3位、2位和4位、2位和5位、2位和6位、3位和4位、或3位和5位。在三取代苯基基团中，取代可以位于2位、3位和4位，2位、3位和5位，2位、3位和6位，2位、4位和5位，2位、4位和6位，或者3位、4位和5位。如果苯基基团发生四取代，其中一些可以是氟原子，例如，取代基可以位于2位、3位、4位和5位，2位、3位、4位和6位，或者2位、3位、5位和6位。如果多取代苯基基团或任意其它多取代基团携带不同的取代基，每个取代基可以位于任意合适的位置，本发明包括所有位置异构体。取代苯基中取代基的数量可以是1、2、3、4或5个。本发明的一个实施方案中，取代苯基中取代基的数量，类似于其它任何取代的基团中取代基的数量，其可以带有一个或多个取代基，例如基团Het，为1、2、3或4个，在另一个实施方案中为1、2或3个，在另一个实施方案中为1或2个，在另一个实施方案中为1个，其中这种取代的基团的任意出现时取代基的数量是独立于在其它出现时的取代基的数量。

在包括Het基团的杂环基团中，表示为Ar的杂环和其它能够在式I的化合物中出现的杂环，如由两个基团和携带它们的一个或多个原子形成的环，杂环成员可以以任意的组合出现并位于任意合适的环位置上，条件是得到的基团和式I的化合物作为药物活性化合物是合适的并足够稳定。本发明的一个实施方案中，式I的化合物中的任意杂环中的两个氧原子不能出现在相邻的环位置上。在本发明的另一个实施方案中，在式I化合物中的杂环中，两个选自氧原子和硫原子的杂环成员不能出现在相邻的环位置上。在本发明的另一个实施方案中，在式I化合物中的任何杂环中，选自带有环外基团如氢原子或一个取代基的氮原子、硫原子和氧原子的两个杂环成员不能出现在相邻的环位置上。芳香族杂环中杂环成员的选择被限于环是芳香族的前提下，即它包括具有6个离域π电子的环状体系。单环芳香族杂环为五元或六元环，并且在五元环的情况下，包括一个选自氧、硫和氮的环杂原子，其中环氮原子带有如氢原子或取代基的环外基团，并任选具有另外的一个或多个环氮原子，在六元环的情况下，包括一个或多个氮原子作为环杂原子，但没有氧原子和硫原子作为环杂原子。式I化合物中的杂环基团通过环碳原子或环氮原子结合，正如在各自基团的定义中指明的，其中杂环基团可以分别通过环中任何合适的碳原子或氮原子结合。在取代的杂环基团中，取代基可以位于任何位置。

可以存在于式I化合物的杂环基团中的环杂原子的数量，可以存在的环成员的数量以及饱和度在式I化合物中单个基团的定义中指明，所述饱和度即杂环基团是否是饱和的并且环内不包含双键，或者是否是部分不饱和并在环内含有一个或多个如一个或两个双键，但不是芳香的，或者其是否是芳香的并因此在五元单环芳香族杂环的情况下在环内含有两个双键以及在六元单环芳香族杂环的情况下含有三个双键。作为杂环体系的例子，从中可以衍生包含双环杂环体系的式I化合物中的杂环基团，所述双杂环体系可能通过连接到Ar中相邻的环碳原子上的两个R10基团与连接它们的碳原子一起形成环来得到，并且在本发明一个实施方案中从其中任意一个或多个选择式I化合物中的任意杂环基团，条件是环体系由基团的定义组成，可以提及的是：氧杂环丁烷、硫杂环丁烷(thietane)、氮杂环丁烷、呋喃、四氢呋喃、噻吩、四氢噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、1，3-二氧杂环戊烯、1，3-二氧戊环、异噁唑([1，2]噁唑)、异噁唑啉、异噁唑烷(isoxazolidine)、噁唑([1，3]噁唑)、噁唑啉、噁唑烷、异噻唑([1，2]噻唑)、异噻唑啉、异噻唑烷、噻唑([1，3]噻唑)、噻唑啉、噻唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、[1，2，3]三唑、[1，2，4]三唑、[1，2，4]噁二唑、[1，3，4]噁二唑、1，2，5-噁二唑、[1，2，4]噻二唑、吡喃、四氢吡喃、噻喃、四氢噻喃、2，3-二氢[1，4]二氧杂环己烯、 1，4-二噁烷、吡啶、1，2，5，6-四氢吡啶、哌啶、吗啉、硫吗啉、哌嗪、哒嗪、嘧啶、吡嗪、[1，2，4]三嗪、氧杂环庚烷(oxepane)、硫杂环庚烷(thiepane)、氮杂环庚烷(azepane)、[1，3]二氮杂环庚烷(diazepane)、[1，4]二氮杂环庚烷(diazepane)、[1，4]氧氮杂环庚烷(oxazepane)、[1，4]硫氮杂环庚烷([1，4]thiazepane)、呋喃、异苯并呋喃、噻吩(苯并[b]噻吩)、1H-吲哚、2，3-二氢-1H-吲哚、2H-异吲哚、苯并[1，3]二氧杂环戊烯(dioxole)、苯并噁唑、苯并噻唑(benzthiazole)、1H-苯并咪唑、色满、异色满、二氢苯并噻喃(thiochroman)、苯并[1，4]二噁烷、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]恶嗪、3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪、喹啉、5，6，7，8-四氢喹啉、异喹啉、5，6，7，8-四氢异喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、酞嗪、[1，8]二氮杂萘和3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯(dioxepine)，其中后者的环体系还可以命名为3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂环庚烯(benzodioxepine)，它们都可以是未取代的或者在任意合适位置取代的，如式I化合物中各个基团的定义中所指明的，其中给定的不饱和度仅通过举例的方式表示，并且在个别基团中具有较高或较低饱和度或氢化的环体系或具有较高或较低不饱和度的环体系均可以如基团定义中所指明的那样存在。环硫原子，特别是在饱和的和部分不饱和的杂环上的，一般可以带有一个或两个氧代(oxo)基团，即双键氧原子，并且在这样的杂环化合物中，除了环硫原子外，S(O)基团(S(＝O))和S(O)₂基团(S(＝O)₂)也可以作为杂环成员存在。

正如提到的，杂环基团可以通过任意合适的环原子连接，如式I化合物中各个基团的定义中所指明的那样。例如，氧杂环丁烷环和硫杂环丁烷环等可以通过2位和3位连接，氮杂环丁烷环可以通过1位、2位和3位连接，呋喃环、四氢呋喃环、噻吩环和四氢噻吩环可以通过2位和3位连接，吡咯环和吡咯烷环可以通过1位、2位和3位连接，异噁唑环和噻唑环可以通过3位、4位和5位连接，吡唑环可以通过1位、3位和4位连接，噁唑环和噻唑环可以通过2位、4位和5位连接，咪唑环和咪唑烷环可以通过1位、2位、4位和5位连接，四氢吡喃环和四氢噻喃环可以通过2位、3位和4位连接，1，4-二噁烷环可以通过2位连接，吡啶环可以通过2位、3位和4位连接，哌啶环可以通过1位、2位、3位和4位连接，吗啉环和硫吗啉环可以通过2位、3位和4位连接，哌嗪环可以通过1位和2为结合，嘧啶环可以通过2位、4位和5位连接，吡嗪环可以通过2位连接，氮杂环庚烷环可以通过1位、2位、3位和4位连接，苯并呋喃环和苯并噻吩环可以通过2位、3位、4位、5位、6位和7位连接，1H-吲哚环和2，3-二氢-1H-吲哚环可以通过1位、2位、3位、4位、5位、6位和7位连接，苯并[1，3]二氧杂环戊烯环可以通过4位、5位、6位和7位连接，苯并噁唑环和苯并噻唑环可以通过2位、4位、5位、6位和7位连接，1H-苯并咪唑环可以通过1位、2位、4位、5位、6位和7位连接，苯并[1，4]二噁烷环可以通过5位、6位、7位和8位连接，喹啉环可以通过2位、3位、4位、5位、6位、7位和8位连接，5，6，7，8-四氢喹啉环可以通过2位、3位和4位连接，异喹啉环可以通过1位、2位、3位、4位、5位、6位、7位和8位连接，5，6，7，8-四氢异喹啉环可以通过1位、3位和4位连接，例如，其中得到的杂环残基基团均可以是未取代的或者是在如式I化合物中各个基团的定义中所指明的任意合适位置取代的。

卤素为氟、氯、溴或碘。在本发明的一个实施方案中，卤素在其任意出现时为氟、氯或溴，在另一个实施方案中为氟或氯，在另一个实施方案中式氟，在另一个实施方案中为氯，其中所有卤素的出现均彼此独立。

本发明包括式I化合物的所有立体异构体，例如所有包括顺/反式异构体的对映异构体和非对映异构体。本发明同样包括两种或两种以上立体异构体形式的混合物，例如包括顺/反式异构体的对映异构体和非对映异构体所有比率的混合物。式I化合物中包含的不对称中心都可以彼此独立地具有S构型或R构型。本发明涉及了对映异构体，无论是左旋还是右旋对映体，以纯对映异构体形式或基本上纯对映异构体形式，和以它们的外消旋体形式即两种对映异构体以1∶1的摩尔比例的混合物，和以所有比例的两种对映异构体的混合物形式。本发明同样涉及非对映异构体，其为纯的或基本上纯的非对映异构体形式和两种或多种非对映异构体所有比例的混合物的形式。本发明还包括式I化合物的所有顺/反式异构体，其为纯的或基本上纯的异构体形式，和顺式异构体和反式异构体所有比率的混合物形式。顺/反式异构体可以出现在取代环上。单个立体异构体的制备，如果需要，可以根据习惯的方法通过混合物的分离得到，例如，通过色谱法或结晶化，或通过在合成中使用立体化学统一的起始化合物，或通过立体选择性反应。或者，在立体异构体分离前可以进行衍生化反应。立体异构体混合物的分离可以在式I化合物的阶段或在合成过程的中间体阶段进行。例如，在包含不对称中心的式I化合物的情况下，单个对映体可以通过制备式I化合物的外消旋体并将其通过手性相高压液相色谱根据标准程序拆分成对映体来制备，或者通过用该色谱法或具有光学活性的胺或酸的盐的结晶化拆分在合成过程中的中间体的外消旋体，并将中间对映体转化为最后的式I化合物的对映体形式来制备，或者通过合成过程中的不对称反应来制备。本发明还包括式I化合物的所有互变异构体形式。

除了式I的游离化合物以外，即除了其中酸或碱基团不以盐形式存在的化合物以外，本发明还包括式I化合物的生理学或毒理学上可接受的盐，尤其是它们的药学上可接受的盐，其可能在式I化合物中一个或多个酸或碱基团上形成，例如在碱性的杂环部分。式I化合物从而可以通过有机或无机碱对酸基团进行去质子化，并以例如碱金属盐的形式使用。例如，包括至少一种碱基团的式I的化合物还可以以它们的酸加成盐的形式制备和使用，例如以用有机酸或无机酸形成的药学上可接受的盐的形式，如用盐酸形成的盐并从而以盐酸盐的形式存在。盐通常可以由式I的酸或碱式化合物根据通常的程序通过与酸或碱在溶剂或稀释剂中反应制备。如果式I的化合物在分子中同时包括酸和碱基团，本发明除了提到的盐形式还包括内盐(甜菜碱(betaines)，两性离子)。本发明还包括式I化合物的所有盐，其由于低生理学耐受性并不直接适用于作为药品的用途，但是适合作为化学反应或制备生理学上可接受盐的中间体，例如依靠阳离子交换或阴离子交换。

在本发明的一个实施方案中，由Ar基团表示的芳香杂环包含1个或2个相同或不同的环杂原子，在另一个实施方案中为1个或2个相同或不同的环杂原子，该杂原子选自氮和硫。在另一个实施方案中，由Ar表示的芳香杂环是五元杂环，其包含1个或2个相同或不同的环杂原子，该环杂原子选自氮和硫；或者是六元杂环，其包含1个或2个为氮原子的环杂原子；在另一个实施方案中是五元杂环，其包含1个或2个相同或不同的环杂原子，该环杂原子选自氮和硫。在另一个实施方案中由Ar表示的芳香杂环为选自噻吩、噻唑、吡唑、咪唑、吡啶、哒嗪、嘧啶和吡嗪，在另一个实施方案中为选自噻吩、噻唑、吡唑、咪唑和吡啶，在另一个实施方案中为选自噻吩、噻唑、吡唑和咪唑，在另一个实施方案中为选自噻吩和吡唑，在另一个实施方案中为噻唑，以及在另一个实施方案中其为吡唑，其中杂环为未取代的或由一个或多个R10取代基取代的。本发明的一个实施方案中， Ar为苯基，其为未取代的或由一个或多个相同或不同的R10取代基取代的；在另一个实施方案中Ar为由一个或多个相同或不同R10取代基取代的苯基，在另一个实施方案中Ar为五元或六元芳香杂环，其为未取代的或者由一个或多个相同或不同R10取代基取代的，以及在另一个实施方案中Ar为五元或六元芳香杂环，其为由一个或多个相同或不同R10取代基取代的。在本发明的一个实施方案中，在Ar基团中可以存在的相同或不同的R10取代基的数量为1、2、3或4个，在另一个实施方案中为1、2或3个，在另一个实施方案中为1或2个，在另一个实施方案中为1个，在另一个实施方案中为2、3或4个，在另一个实施方案中为2或3个，在另一个实施方案中为3个，在另一个实施方案中为2个。在一个实施方案中，Ar为由一个或多个相同或不同的R10基团取代的。

在本发明的一个实施方案中，n为选自0和1，在另一个实施方案中为选自1和2，在另一个实施方案中为1，在另一个实施方案中为0。

在本发明的一个实施方案中，R1选自氢、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)2-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R14、(C₁-C₄)-烷基和-(C₁-C₄)-烷基-O-R18，在另一个实施方案中，其选自氢、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)₂-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R14、-C(O)-N(R16)-R17、-CN和(C₁-C₄)-烷基，在另一个实施方案中，其选自氢、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)₂-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R14和(C₁-C₄)-烷基，在另一个实施方案中，其选自氢、-C(O)-N(R16)-R17、-CN、(C₁-C₄)-烷基和-(C₁-C₄)-烷基-O-R18，在另一个实施方案中，其为选自氢和(C₁-C₄)-烷基，在另一个实施方案中，其为选自-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)₂-R15和-N(R13)-C(O)-NH-R14，在另一个实施方案中，其选自-N(R11)-R12和-N(R13)-C(O)-R14，在另一个实施方案中，其为-N(R11)-R12，以及在另一个实施方案中R1选自-N(R11)-R12和(C₁-C₄)-烷基。在一个实施方案中，表示R1的(C₁-C₄)-烷基为(C₁-C₂)-烷基，在另一个实施方案中其为甲基。

在本发明的一个实施方案中，R2选自卤素、(C₁-C₄)-烷基和-CN，在另一个实施方案中选自卤素和(C₁-C₄)-烷基，在另一个实施方案中选自卤素和-CN，在另一个实施方案中选自卤素。在一个实施方案中，R2上存在的(C₁-C₄)-烷基为甲基基团。在一个实施方式中表示R2的卤素选自氟和氯，在另一个实施方案中其为氟。在式I中描述的的二价苯基基团上的环碳原子带有氢原子，该二价苯基基团具有自由结合位点，即其不能连接到式I中的相邻基团上，并且该二价苯基基团不具有R2基团，正如式I描述的吡唑并[3，4-b]哌嗪环的5位上的碳原子那样。因此，如果n为0并因此没有R2基团存在，式I所述的二价苯基基团的环位置上的所有四个碳原子带有氢原子，所述环位置在式I’中指定为2’、3’、5’和6’位。如果n为1并因此存在R2基团，式I所述的二价苯基基团的环位置上的四个碳原子中的一个带有R2基团且其它三个所述碳原子带有氢原子，所述环位置在式I’中指定为2’、3’、5’和6’位。如果n为2并因此存在两个R2基团，式I所述的二价苯基基团的环位置上的四个碳原子中的两个带有R2基团且其它两个所述碳原子带有氢原子，所述环位置在式I’中指定为2’、3’、5’和6’位。

R2基团可以在式I所述的二价苯基基团上任意位置存在，所述二价苯基具有自由结合位点。如果存在一个R2基团，在本发明的一个实施方案中，R2基团存在于式I’中描述为2’位的位置上，其等效于6’位；在另一个实施方案中，其存在于式I’中描述为3’位的位置上，其等效于5’位。如果存在两个R2基团，在本发明的一个实施方案中，R2基团存在于式I’中描述为2’和3’位的位置上；在另一个实施方案中，其存在于式I’中描述为2’和5’位的位置上；在另一个实施方案中，其存在于式I’中描述为2’和6’位的位置上；在另一个实施方案中，其存在于式I’中描述为3’和5’位的位置上。

如果连接到Ar中相邻的环碳原子上的两个R10基团与连接它们的环碳原子一起形成五元至八元环，该环为至少单不饱和的，即得到的环在环内含有至少一个双键，其中双键存在于所述芳香环Ar中两个相邻环碳原子之间，这对Ar环和由两个R10基团形成的环而言是共用的，并且由于稠环的命名规则，该双键被认为是存在于两个环上的双键。由两个R10基团与连接它们的碳原子一起形成的环在环内可以包含1、2或3个双键。在一个实施方案中，形成的环在环内包含1或2个双键，在另一个实施方案中包含1个双键。在六元碳环或杂环或五元杂环的情况下，形成的环可以是芳香的，且与芳香环Ar一起形成双环芳香环体系，例如萘环体系、喹啉环体系、异喹啉环体系或苯并噻吩环体系。连接到Ar中相邻的环碳原子上的两个R10基团与连接它们的碳原子一起形成五元至八元不饱和环的情况在其它情况中可以看做两个R10基团一起形成二价残基，该残基包括3-6个原子的链，其中0、1或2个为相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子，其中末端原子连接到Ar中两个相邻的环碳原子上。这样的二价残基的例子为残基-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-、-CH＝CH-CH＝CH-、-N＝CH-CH＝CH-、-CH＝CH-CH＝N-、-CH＝N-CH＝CH-、-CH＝CH-N＝CH-、-O-CH₂-CH₂-、-CH₂-CH₂-O-、-O-CH₂-O-、-O-CH₂-CH₂-O-、-O-CH₂-CH₂-CH₂-O-、-O-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-O-、-S-CH＝CH-、-CH＝CH-S-、＝CH-S-CH＝-、-N＝CH-S-、-S-CH＝N-、-N＝CH-O-、-O-CH＝N-、-NH-CH₂-CH₂-O-、-O-CH₂-CH₂-NH-、-S-CH₂-CH₂-NH-和-NH-CH₂-CH₂-S-，其均可以被选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基和-CN的取代基取代，并可以由此存在为，例如，二价残基-O-CF₂-O-、-O-C(CH₃)₂-O-、-S-C(Cl)＝CH-、-CHC(Cl)-S-、-N(CH₃)-CH₂-CH₂-O-、-O-CH₂-CH₂-N(CH₃)-、-S-CH₂-CH₂-N(CH₃)-和-N(CH₃)-CH₂-CH₂-S-，本发明的一个实施方案中，两个连接到Ar中相邻的环碳原子上的R10基团选自其中任意一个或多个。本发明的一个实施方案中，由连接到Ar中相邻的环碳原子上的两个R10基团与连接它们的碳原子一起形成的环上任选存在的环杂原子选自氮和氧，在另一个实施方案中其选自氧和硫，以及在另一个实施方案中它们是氧原子。本发明的一个实施方案中，可以由连接到Ar上相邻环碳原子上的两个R10基团和连接它们的环碳原子一起形成的环为五元至七元的，另一个实施方案中为五元到六元的，另一个实施方案中为六元到七元的，另一个实施方案中为五元，另一个实施方案中为六元环，在另一个实施方案中为七元环。在本发明的一个实施方案中，可以由连接到Ar上相邻环碳原子上的两个R10基团和连接它们的碳原子一起形成的环包含0个环杂原子，即其为碳环，以及在另一个实施方案中，其包含1个或2个不同的环杂原子。在本发明的一个实施方案中，由连接到Ar上相邻环碳原子上的两个R10基团和连接它们的碳原子一起形成的环中可以存在的取代基的数量为1、2、3或4 个，在另一个实施方案中为1、2或3个，在另一个实施方案中为1或2个，在另一个实施方案中为1个，在另一个实施方案中为0。本发明的实施方案中，由连接到Ar上相邻环碳原子上的两个R10基团和连接它们的碳原子一起形成的环中可以存在的取代基选自卤素、(C₁-C₄)-烷基和-CN，在另一个实施方案中其选自卤素和(C₁-C₄)-烷基，在另一个实施方案中，在结合环氮原子上的环上，其为选自(C₁-C₄)-烷基的取代基。

本发明的一个技术方案中，R10选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-环烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₃-C₇)-环烷基-、-O-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-环烷基、-N(R19)-R20、-N(R21)-N(R19)-R20、-N(R21)-C(O)-R22、-NO₂和-CN，在另一个实施方案中其选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-N(R19)-R20、-N(R21)-N(R19)-R20、-N(R21)-C(O)-R22、-NO₂、-C(O)-N(R23)-R24和-CN，在另一个实施方案中其选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-N(R19)-R20、-N(R21)-N(R19)-R20、-N(R21)-C(O)-R22、-NO₂和-CN，在另一个实施方案中其选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-N(R19)-R20、-N(R21)-C(O)-R22、-NO₂和-CN，在另一个实施方案中其选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-N(R19)-R20、-N(R21)-C(O)-R22和-CN，在另一个实施方案中其选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-N(R21)-C(O)-R22、-NO₂和-CN，在另一个实施方案中其选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-N(R21)-C(O)-R22和-CN，在另一个实施方案中其选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-NO₂和-CN，在另一个实施方案中其选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基和-CN，在另一个实施方案中其选自卤素、(C₁-C₄)-烷基和-CN，在另一个实施方案中其选自卤素和(C₁-C₄)-烷基，在另一个实施方案中其选自卤素，并且在所有这些实施方案中，连接到Ar上相邻环碳原子上的两个R10基团与连接它们的碳原子可以形成五元至八元不饱和环，其包括0、1或2个相同或不同的环杂原子，该环杂原子选自氮、氧和硫，并且该环为未取代的或由一个或多个相同或不同的取代基取代的，该取代基选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基和-CN。

在一个实施方案中，R10选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-环烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₃-C₇)-环烷基-、-O-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-环烷基、-N(R19)-R20、-N(R21)-N(R19)-R20、 -N(R21)-C(O)-R22、-NO₂、-C(O)-N(R23)-R24和-CN，在另一个实施方案中其选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-环烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₃-C₇)-环烷基-、-O-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-环烷基、-N(R19)-R20、-N(R21)-N(R19)-R20、-N(R21)-C(O)-R22、-NO₂和-CN，在另一个实施方案中其选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-N(R19)-R20、-N(R21)-N(R19)-R20、-N(R21)-C(O)-R22、-NO₂、-C(O)-N(R23)-R24和-CN，在另一个实施方案中其选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-N(R19)-R20、-N(R21)-N(R19)-R20、-N(R21)-C(O)-R22、-NO₂和-CN，在另一个实施方案中其选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-N(R19)-R20、-N(R21)-C(O)-R22、-NO₂和-CN，在另一个实施方案中其选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-N(R19)-R20、-N(R21)-C(O)-R22和-CN，在另一个实施方案中其选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-N(R21)-C(O)-R22、-NO₂和-CN，在另一个实施方案中其选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-N(R21)-C(O)-R22和-CN，在另一个实施方案中其选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-NO₂和-CN，在另一个实施方案中其选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基和-CN，在另一个实施方案中其选自卤素、(C₁-C₄)-烷基和-CN，在另一个实施方案中其选自卤素和(C₁-C₄)-烷基，以及在另一个实施方案中其选自卤素。

在一个实施方案中，如在吡咯、吡唑或咪唑环表示Ar的情况下，连接到Ar上的环氮原子上的取代基R10选自(C₁-C₄)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-环烷基和-C(O)-N(R23)-R24，在另一个实施方案中其选自(C₁-C₄)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-环烷基，在另一个实施方案中其选自(C₁-C₄)-烷基。

在本发明的一个实施方案中，代表R10或存在于代表R10的-O-(C₁-C₄)-烷基中的(C₁-C₄)-烷基基团为(C₁-C₃)-烷基，在另一个实施方案中为(C₁-C₂)-烷基，在另一个实施方案中为甲基基团，其中所有这些烷基基团可以任意地被如通常适用于烷基基团的氟取代基取代，并且例如还以三氟甲基基团的形式存在。在本发明的一个实施方式中，代表R10或存在于R10中的(C₃-C₇)-环烷基为(C₃-C₆)-环烷基，在另一个实施方案中为(C₃-C₄)-环烷基，在另一个实施方案中为环丙基基团。在本发明的实施方案中，表示式I化合物中R10的-NO₂(硝基)基团的总量为不超过2个，在另一个实施方案中其不超过1。

Ar上包括任意取代基R10基团的Ar基团的例子为，2，3-二氯苯基、2，5-二氯-苯基、5-氯-2-肼基-苯基、5-氯-2-氰基-苯基、2-氰基-5-甲基-苯基、2-氟-5-甲基-苯基、2-氯-5-甲氧基-苯基、2，5-二氯-噻吩-3-基、8-氯-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基(3，4-dihydro-2H-benzo[b][1，4]dioxepine)、5-氯-1，3-二甲基-吡唑-4-基、萘-1-基、2，4，6-三氯-苯基、5-氯-2-氟-苯基、2，4，5-三氟-苯基、2，4，5-三氯-苯基、5-氯-2，4-二氟-苯基、2，3，4-三氯-苯基、2，3，4-三氟-苯基、2-氯-4-三氟甲基-苯基、5-氰基-2-氟-苯基、2-氰基-5-甲氧基-苯基、2-氰基-5-氟-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、4-乙酰氨基-2-甲基-苯基、2-甲基-5-硝基-苯基和2-硝基-4-三氟甲基-苯基，本发明一个实施方案中Ar选择其中任意一个或多个。

能通过基团R11和R12与连接它们的氮原子一起形成的单环杂环可以是四元、五元、六元或七元的，其中杂环与环氮原子结合。在本发明的一个实施方案中，由基团R11和R12与连接它们的氮原子一起形成的杂环为四元到六元的，在另一个实施方案中为五元或六元的，在另一个实施方案中为六元的。在一个实施方案中，任选存在于由基团R11和R12与连接它们的氮原子一起形成的杂环中的另外的环杂原子选自氮和氧，另一个实施方案中，其为氮原子，在另一个实施方案中其为氧原子，在另一个实施方案中没有另外的环杂原子存在。在本发明的一个实施方案中，可以在于由基团R11和R12与连接它们的氮原子一起形成的环中的选自氟和(C₁-C₄)-烷基的取代基的数量为1、2或3，在另一个实施方案中其数量为1或2，在另一个实施方案中其数量为1个。在本发明的一个实施方案中，可以存在于由基团R11和R12与连接它们的氮原子一起形成的环上的取代基为氟取代基，且在另一个实施方案中它们是(C₁-C₄)-烷基取代基，例如甲基取代基，并且在另一个实施方案中在与环氮原子连接的所述环中取代基选自(C₁-C₄)-烷基。杂环基团的例子为氮杂环丁-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，吗啉-4-基，硫吗啉-4-基和4-甲基哌嗪-1-基，在本发明的一个实施方案中由基团R11和R12与连接它们的氮原子一起形成的杂环基团选自其中的任意一个或多个。

本发明的一个实施方案中，基团R11和R12中的一个选自氢和(C₁-C₄)-烷基，且另一个选自氢、(C₁-C₄)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基和-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)- 环烷基，在另一个实施方案中R11和R12彼此独立地选自氢、(C₁-C₄)-烷基和(C₃-C₇)-环烷基，在另一个实施方案中选自氢和(C₁-C₄)-烷基，在另一个实施方案中选自(C₁-C₄)-烷基，以及在另一个实施方案中它们是氢，即在这个后面的实施方案中，由基团-N(R11)-R12表示的R1为基团-NH₂(氨基)，或在所有这些实施方案中R11和R12与连接它们的氮原子一起形成四元至七元的饱和单环杂环，该杂环除了连接R11和R12的氮原子外还包括了0个或1个另外的选自氮、氧和硫的环杂原子，并且该杂环为未取代的或者由一个或多个相同或不同的选自氟和(C₁-C₄)-烷基的取代基取代。

本发明的一个实施方案中，基团R11和R12中的一个选自氢和(C₁-C₄)-烷基，且另一个选自氢、(C₁-C₄)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基和-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-环烷基，在另一个实施方案中R11和R12彼此独立地选自氢、(C₁-C₄)-烷基和(C₃-C₇)-环烷基，在另一个实施方案中选自氢和(C₁-C₄)-烷基，在另一个实施方案中选自(C₁-C₄)-烷基，以及在另一个实施方案中它们是氢。

在本发明的一个实施方案中，R13选自氢和(C₁-C₄)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和(C₁-C₃)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和甲基，以及在另一个实施方案中R13为氢。

在本发明的一个实施方案中，R14和R15彼此独立地选自(C₃-C₇)-环烷基、苯基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基、Het和-(C₁-C₄)-烷基-Het，在另一个实施方案中选自(C₃-C₇)-环烷基、苯基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基和Het，在另一个实施方案中选自(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-环烷基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基和-(C₁-C₄)-烷基-Het，在另一个实施方案中选自苯基和Het，在另一个实施方案中R14和R15中的一个或多个彼此独立地选自(C₁-C₈)-烷基，在另一个实施方案中选自(C₃-C₇)-环烷基，在另一个实施方案中选自-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-环烷基，在另一个实施方案中选自苯基，在另一个实施方案中选自-(C₁-C₄)-烷基-苯基，在另一个实施方案中选自Het，以及在另一个实施方案中选自-(C₁-C₄)-烷基-Het，其中在所有的这些实施方案中苯基和Het均为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R30取代的。

上述关于可由R11和R12与连接它们的氮原子一起形成的单环给出的说明以及上述关于该环指定的说明，相应地适用于可以由R16和R17与连接它们的氮原子一起形成的单环。例如，可以由基团R16和R17与连接它们的氮原子一起形成的环可以是四元的、五元的、六元的或七元的，其中杂环由此与环氮原子结合。在一个实施方案中，由基团R16和R17与连接它们的氮原子一起形成的杂环上任选存在的另外的环杂原子选自氮和氧，在另一个实施方案中其为氮原子，在另一个实施方案中其为氧原子，在另一个实施方案中没有另外的杂原子存在。在本发明的一个实施方案中，由基团R16和R17与连接它们的氮原子一起形成的环上的取代基选自(C₁-C₄)-烷基，R16和R17被连接到环氮原子上。杂环基团的例子同样为氮杂环丁-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，吗啉-4-基，硫吗啉-4-基和4-甲基哌嗪-1-基，在本发明的一个实施方案中由基团R16和R17与连接它们的氮原子一起形成的杂环基团选自其中的任意一个或多个。

本发明的一个实施方案中，基团R16选自氢和(C₁-C₄)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和(C₁-C₃)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和甲基，以及在另一个实施方案中R16为氢；在一个实施方案中R17选自氢、(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-环烷基、苯基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基、Het和-(C₁-C₄)-烷基-Het，在另一个实施方案中其选自氢、(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-环烷基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基和-(C₁-C₄)-烷基-Het，在另一个实施方案中其选自氢、(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-环烷基、苯基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基和-(C₁-C₄)-烷基-Het，在另一个实施方案中其选自氢、(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基和-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-环烷基，在另一个实施方案中其选自氢、(C₁-C₈)-烷基和(C₃-C₇)-环烷基，在另一个实施方案中其选自氢和(C₁-C₈)-烷基，在另一个实施方案中其选自(C₁-C₈)-烷基，以及在另一个实施方案中R17为氢，其中苯基和Het均为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R30取代，或者这些实施方案中R16和R17与连接它们的氮原子一起形成四元至七元的饱和单环的杂环，所述杂环除了连接R16和R17的氮原子外，还包含了0或1个另外的选自氮、氧或硫的环杂原子，并且该杂环为未取代的或者被由一个或多个相同或不同的选自氟和(C₁-C₄)-烷基的取代基取代。

本发明的另一个实施方案中，基团R16选自氢和(C₁-C₄)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和(C₁-C₃)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和甲基，以及在另一个实施方案中R16为氢；在一个实施方案中R17选自氢、(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-环烷基、苯基、-(C₁-C₄)-烷基- 苯基、Het和-(C₁-C₄)-烷基-Het，在另一个实施方案中其选自氢、(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-环烷基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基和-(C₁-C₄)-烷基-Het，在另一个实施方案中其选自氢、(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-环烷基、苯基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基和-(C₁-C₄)-烷基-Het，在另一个实施方案中其选自氢、(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基和-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-环烷基，在另一个实施方案中其选自氢、(C₁-C₈)-烷基和(C₃-C₇)-环烷基，在另一个实施方案中其选自氢和(C₁-C₈)-烷基，在另一个实施方案中其选自(C₁-C₈)-烷基，以及在另一个实施方案中R17为氢，其中苯基和Het均为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R30取代。

在本发明的一个实施方案中，表示R17的(C₁-C₈)-烷基为(C₁-C₄)-烷基，在另一个实施方案中为(C₁-C₃)-烷基，在另一个实施方案中为(C₁-C₂)-烷基，在另一个实施方案中为甲基。

在本发明的一个实施方案中，R18选自氢和(C₁-C₂)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和甲基，在另一个实施方案中R18为氢，在另一个实施方案中R18选自(C₁-C₄)-烷基，在另一个实施方案中选自(C₁-C₂)-烷基，以及在另一个实施方案中R18为甲基。

上述关于可由R11和R12与连接它们的氮原子一起形成的单环给出的说明以及上述关于该环指定的说明，相应地适用于可以由R19和R20与连接它们的氮原子一起形成的单环。例如，可以由基团R19和R20与连接它们的氮原子一起形成的环可以是四元的、五元的、六元的或七元的，其中杂环由此与环氮原子结合。在一个实施方案中，由基团R19和R20与连接它们的氮原子一起形成的杂环上任选存在的另外的环杂原子选自氮和氧，在另一个实施方案中其为氮原子，在另一个实施方案中其为氧原子，在另一个实施方案中没有另外的杂原子存在。在本发明的一个实施方案中，由基团R19和R20与连接它们的氮原子一起形成的环上的取代基选自(C₁-C₄)-烷基，R19和R20被连接到环氮原子上。杂环基团的例子同样为氮杂环丁-1-基，吡咯烷-1-基，哌啶-1-基，吗啉-4-基，硫吗啉-4-基和4-甲基哌嗪-1-基，在本发明的一个实施方案中由基团R19和R20与连接它们的氮原子一起形成的杂环基团选自其中的任意一个或多个。

本发明的另一个实施方案中，基团R19选自氢和(C₁-C₄)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和(C₁-C₃)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和甲基，以及在另一个实施方案中R19为氢；在一个实施方案中R20选自氢、(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-环烷基、苯基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基、Het和-(C₁-C₄)-烷基-Het，在另一个实施方案中其选自氢、(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-环烷基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基和-(C₁-C₄)-烷基-Het，在另一个实施方案中其选自氢、(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-环烷基、苯基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基和-(C₁-C₄)-烷基-Het，在另一个实施方案中其选自氢、(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基和-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-环烷基，在另一个实施方案中其选自氢、(C₁-C₈)-烷基和(C₃-C₇)-环烷基，在另一个实施方案中其选自氢和(C₁-C₈)-烷基，在另一个实施方案中其选自(C₁-C₈)-烷基，以及在另一个实施方案中R20为氢，其中苯基和Het均为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R30取代，或者这些实施方案中R19和R20与连接它们的氮原子一起形成四元至七元的饱和单环的杂环，所述杂环除了连接R19和R20的氮原子外，还包含了0或1个另外的选自氮、氧或硫的环杂原子，并且该杂环为未取代的或者被由一个或多个相同或不同的选自氟和(C₁-C₄)-烷基的取代基取代。

本发明的另一个实施方案中，基团R19选自氢和(C₁-C₄)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和(C₁-C₃)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和甲基，以及在另一个实施方案中R19为氢；在一个实施方案中R20选自氢、(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-环烷基、苯基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基、Het和-(C₁-C₄)-烷基-Het，在另一个实施方案中其选自氢、(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-环烷基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基和-(C₁-C₄)-烷基-Het，在另一个实施方案中其选自氢、(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-环烷基、苯基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基和-(C₁-C₄)-烷基-Het，在另一个实施方案中其选自氢、(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基和-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-环烷基，在另一个实施方案中其选自氢、(C₁-C₈)-烷基和(C₃-C₇)-环烷基，在另一个实施方案中其选自氢和(C₁-C₈)-烷基，在另一个实施方案中其选自(C₁-C₈)-烷基，以及在另一个实施方案中R20为氢，其中苯基和Het均为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R30取代。

在本发明的一个实施方案中表示R20的(C₁-C₈)-烷基为(C₁-C₄)-烷基，在另一个实施方案中为(C₁-C₃)-烷基，在另一个实施方案中为(C₁-C₂)-烷基，在另一个实施方案中R20为甲基。

本发明的一个实施方案中，基团R21选自氢和(C₁-C₄)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和(C₁-C₃)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和甲基，在另一个实施方案中R21为氢，以及在另一个实施方案中R16为甲基。

在本发明的一个实施方案中R22选自(C₁-C₄)-烷基、(C₃-C₆)-环烷基和-(C₁-C₂)-烷基-(C₃-C₆)-环烷基，在另一个实施方案中选自(C₁-C₄)-烷基和(C₃-C₆)-环烷基，在另一个实施方案选自(C₁-C₄)-烷基和-(C₁-C₂)-烷基-(C₃-C₆)-环烷基，在另一个实施方案中选自(C₁-C₄)-烷基，在另一个实施方案中选自(C₁-C₃)-烷基，以及在另一个实施方案中R22为甲基。

在本发明的一个实施方案中，R23和R24彼此独立地选自氢和(C₁-C₃)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和(C₁-C₂)-烷基，在另一个实施方案中选自氢和甲基，以及在另一个实施方案中R23和R24为氢。

本发明的一个实施方案中，R30任意出现时，其独立于其它出现，选自卤素、(C₁-C₄)-烷基和-CN；在另一个实施方案中选自卤素、(C₁-C₄)-烷基和-O-(C₁-C₄)-烷基；在另一个实施方案中选自卤素和(C₁-C₄)-烷基；在另一个实施方案中选自卤素和-CN；在另一个实施方案中选自卤素。在一个实施方案中，连接到基团Het中的环氮原子上的基团R30选自(C₁-C₄)-烷基。在一个实施方案中，表示R30或存在于R30上的(C₁-C₄)-烷基在R30的任意出现时，独立于其它出现，选自(C₁-C₃)-烷基，在另一个实施方案中选自(C₁-C₂)-烷基，在另一个实施方案中为甲基。

单环基团Het可以是四元、五元、六元或七元的。在本发明的一个实施方案中，Het在任意出现时独立于其它出现，为四元、五元或六元的，在另一个实施方案中为五元或六元的，在另一个实施方案中为五元的，在另一个实施方案中为六元的，在另一个实施方案中为五元、六元或七元的。在一个实施方案中，Het在任意出现时独立于其它出现，为饱和的或部分饱和的杂环，在另一个实施方案中为饱和的杂环，在另一个实施方案中为饱和的或芳香的杂环，在另一个实施方案中为芳香杂环。在一个实施方案中，饱和或部分未饱和的杂环Het上的环杂原子选自氮和氧，在另一个实施方案中选自氧和硫。在一个实施方案中，在芳香杂环Het中的环杂原子选自氮和硫。在一个实施方案中，Het在任意出现时独立于其它出现，包含1个环杂原子，其选自氮、氧和硫。在本发明的一个实施方案中选择的基团的例子，其中Het在任意出现时独立于其它出现，为氧杂环丁基(oxetanyl)，包括氧杂环丁-2-基和氧杂环丁-3-基；四氢呋喃基，包括四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基和四氢呋喃-4-基；氧杂环庚基，包括氧杂环庚-2-基、氧杂环庚-3-基和氧杂环庚-4-基；氮杂环丁基，包括氮杂环丁-2-基和氮杂环丁-3-基；吡咯烷基，包括吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基；哌啶基，包括哌啶-2-基、哌啶-3-基和哌啶-4-基；氮杂环庚烷基，包括氮杂环庚烷-2-基、氮杂环庚烷-3-基和氮杂环庚烷-4-基；吗啉基，包括吗啉-2-基和吗啉-3-基；硫吗啉基，包括硫吗啉-2-基和硫吗啉-3-基；哌嗪基，包括哌嗪-2-基；呋喃基，包括呋喃-2-基和呋喃-3-基；噻吩基，包括噻吩-2-基和噻吩-3-基；吡咯基，包括吡咯-2-基和吡咯-3-基；异噁唑基，包括异噁唑-3-基、异噁唑-4-基和异噁唑-5-基；噁唑基，包括噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基；噻唑基，包括噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基；吡唑基，包括吡唑-3-基、吡唑-4-基和吡唑-5-基；咪唑基，包括咪唑-2-基、咪唑-4-基和咪唑-5-基；吡啶基，包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基；吡嗪基，包括吡嗪-2-基。

本发明的主题是式I的所有化合物，其中任意一种或多种结构要素如基团、残基、取代基和数字均如任意指定的实施方案或要素的定义中所定义的那样，或者具有一种或多种特定含义，其在本申请作为要素的例子提及，其中一种或多种化合物或要素和/或特定实施方案和/或要素的特定含义的所有组合均为本发明的主题。关于所有式I这类化合物，其所有的立体异构体形式和立体异构体形式任意比例的混合物、以及其药学上可接受的盐均为本发明的主题。

作为本发明的化合物的一个实施例，其相对于任意结构要素如本发明的特定实施方案或这些要素的定义中所定义的那样，可提及式I的化合物，其中

Ar选自苯基和包含1个或2个相同或不同的环杂原子的五元或六元单环芳香杂环，其中环杂原子选自氮、氧和硫，所述杂环经环碳原子连接，该杂环都是未取代的或由一个或多个相同或不同的取代基R10取代的；

n选自0、1和2；

R1选自氢、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)₂-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R14、(C₁-C₄)-烷基和-(C₁-C₄)-烷基-O-R18；

R2选自卤素、-(C₁-C₄)-烷基和-CN；

R10选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-N(R19)-R20、 -N(R21)-N(R19)-R20、-N(R21)-C(O)-R22、-NO₂、-C(O)-N(R23)-R24和-CN，

以及连接到Ar中相邻的环碳原子上的两个R10基团，与连接它们的碳原子一起，可形成五元至七元不饱和环，该环包含0、1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，并且所述杂环为未取代的或被一个或多个相同或不同的选自卤素、(C₁-C₄)-烷基和-CN的取代基取代；

R11和R12彼此独立地选自氢和(C₁-C₄)-烷基，

或者R11和R12，与连接它们的氮原子一起形成四元到六元的饱和单环杂环，其中，除了连接R11和R12的氮原子以外，还包括0或1个另外的选自氮、氧和硫的环杂原子，并且所述杂环为未取代的或被一个或多个相同或不同的选自氟和(C₁-C₄)-烷基的取代基取代；

R13选自氢和(C₁-C₄)-烷基；

R14和R15彼此独立地选自(C₃-C₇)-环烷基、苯基、(C₁-C₄)-烷基-苯基、Het和(C₁-C₄)-烷基-Het，其中苯基和Het均为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R30取代；

R18选自氢和(C₁-C₄)-烷基；

R19选自氢和(C₁-C₄)-烷基；

R20选自氢、(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基和-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-环烷基；

或者R19和R20，与连接它们的氮原子一起形成四元到六元的饱和单环杂环，其中，除了连接R19和R20的氮原子以外，还包括0或1个另外的选自氮、氧和硫的环杂原子，并且所述杂环为未取代的或被一个或多个相同或不同的选自氟和(C₁-C₄)-烷基的取代基取代；

R21选自氢和(C₁-C₄)-烷基；

R22选自(C₁-C₄)-烷基和(C₃-C₇)-环烷基；

R23和R24彼此独立地选自氢和(C₁-C₄)-烷基，

R30选自卤素、(C₁-C₄)-烷基和-CN；

Het为单环的、四元至七元的、饱和的、部分未饱和的或芳香的杂环，其包含1个或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，并且所述杂环经环碳原子连接；

其中所有环烷基基团可以由一个或多个相同的选自氟和(C₁-C₄)-烷基的取代基取代；

其中所有烷基基团，独立于可存在于烷基基团上的任何其他基团，可以被一个或多个氟取代基取代；

呈它们的任意立体异构体形式或任意比例的立体异构体形式的混合物，及其药学上可接受的盐。

作为另一个这样的实施例，可提及式I的化合物，其中

n选自0和1；

R1选自氢、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)₂-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R14和(C₁-C₄)-烷基；

R2选自卤素和-(C₁-C₄)-烷基；

R10选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-N(R19)-R20、-N(R21)-N(R19)-R20、-N(R21)-C(O)-R22、-NO₂和-CN，

以及连接到Ar中相邻的环碳原子上的两个R10基团，与连接它们的碳原子一起，可形成五元至七元不饱和环，该环包含0、1或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，并且所述杂环为未取代的或被一个或多个相同或不同的选自卤素和-(C₁-C₄)-烷基的取代基取代；

R11和R12彼此独立地选自氢和(C₁-C₄)-烷基，

或者R11和R12，与连接它们的氮原子一起形成五元或六元的饱和单环杂环，其中，除了连接R11和R12的氮原子以外，还包括0或1个另外的选自氮、氧和硫的环杂原子，并且所述杂环为未取代的或被一个或多个相同或不同的选自氟和(C₁-C₄)-烷基的取代基取代；

R13选自氢和(C₁-C₄)-烷基；

R14和R15彼此独立地选自(C₃-C₇)-环烷基、苯基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基、Het和-(C₁-C₄)-烷基-Het，其中苯基和Het均为未取代的或被一个或多个相同或不同的取代基R30取代；

R19选自氢和(C₁-C₄)-烷基；

R20选自氢和(C₁-C₄)-烷基；

R21选自氢和(C₁-C₄)-烷基；

R22选自(C₁-C₄)-烷基；

R30选自卤素、(C₁-C₄)-烷基和-CN；

Het为五元或六元饱和的、部分不饱和的或芳香的单环杂环，其包含1个或2个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子，并且所述杂环经环碳原子连接；

其中所有环烷基基团可以被一个或多个相同的选自氟和(C₁-C₄)-烷基的取代基取代；

作为另一个这样的实施例，可提及式I的化合物，其中

Ar为苯基，其为未取代的或由一个或多个相同或不同的取代基R10取代的；

n选自0和1；

R2选自卤素和-(C₁-C₄)-烷基；

以及连接到Ar中相邻的环碳原子上的两个R10基团，与连接它们的碳原子一起，可形成五元至七元不饱和环，该环包含0、1或2个氧原子作为环杂原子，并且其为未取代的或被一个或多个相同或不同的选自卤素和-(C₁-C₄)-烷基的取代基取代；

R11和R12彼此独立地选自氢和(C₁-C₄)-烷基，

R13选自氢和(C₁-C₄)-烷基；

R19选自氢和(C₁-C₄)-烷基；

R20选自氢和(C₁-C₄)-烷基；

R21选自氢和(C₁-C₄)-烷基；

R22选自(C₁-C₄)-烷基；

R30选自卤素和(C₁-C₄)-烷基；

Het为五元或六元饱和的、部分不饱和的或芳香的单环杂环，其包含1个选自氮、氧和硫的环杂原子，并且所述杂环经环碳原子连接；

作为另一个这样的实施例，可提及式I的化合物，其中

Ar选自2，3-二氯-苯基、2，5-二氯-苯基、5-氯-2-肼基-苯基、5-氯-2-氰基-苯基、2-氰基-5-甲基-苯基、2-氟-5-甲基-苯基，2-氯-5-甲氧基-苯基、2，5-二氯-噻吩-3-基、8-氯-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基、5-氯-1，3-二甲基-吡唑-4-基、萘-1-基，2，4，6-三氯-苯基，5-氯-2-氟-苯基、2，4，5-三氟-苯基、2，4，5-三氯-苯基、5-氯-2，4-二氟-苯基、2，3，4-三氯-苯基、2，3，4-三氟-苯基、2-氯-4-三氟甲基-苯基、5-氰基-2-氟-苯基、2-氰基-5-甲氧基-苯基、2-氰基-5-氟-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、4-乙酰氨基-2-甲基-苯基、2-甲基-5-硝基-苯基和2-硝基-4-三氟甲基-苯基；

n选自0和1；

R2选自卤素和-(C₁-C₄)-烷基；

R11和R12彼此独立地选自氢和(C₁-C₄)-烷基，

R13选自氢和(C₁-C₄)-烷基；

R30选自卤素和(C₁-C₄)-烷基；

作为另一个这样的实施例，可提及式I的化合物，其中

Ar选自2，3-二氯-苯基、2，5-二氯-苯基、5-氯-2-肼基-苯基、5-氯-2-氰基-苯基、2-氰基-5-甲基-苯基、2-氟-5-甲基-苯基，2-氯-5-甲氧基-苯基、2，5-二氯-噻吩-3-基、8-氯-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基、5-氯-1，3-二甲基-吡唑-4-基、萘-1-基，5-氰基-2-氟-苯基、2-氰基-5-甲氧基-苯基、2-氰基-5-氟-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、4-乙酰基氨基-2-甲基-苯基、2-甲基-5-硝基-苯基和2-硝基-4-三氟甲基-苯基；

n选自0和1；

R2选自卤素和-(C₁-C₄)-烷基；

R11和R12彼此独立地选自氢和(C₁-C₄)-烷基，

R13选自氢和(C₁-C₄)-烷基；

R30选自卤素和(C₁-C₄)-烷基；

本发明的主题还在于式I的化合物，其选自本文公开的任意的式I的具体化合物，或者是本文公开的式I的具体化合物的任意一种，无论它们是作为游离化合物和/或作为特定盐，或其药学上可接受的盐公开，其中任意的立体异构体的形式或任意比例的立体异构体的混合物形式的式I的化合物是本发明的主题。例如，本发明的主题是式I的化合物，其选自：N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2，3-二氯-苯磺酰胺、2，5-二氯-N-[4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]苯磺酰胺、2，5-二氯-N-[2-氟-4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]苯磺酰胺、2，3-二氯-N-[2-氟-4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2，5-二氯-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-5-氯-2-肼基-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-2-氟-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-2-氟-苯基]-2，5-二氯-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-2-氟-苯基]-2，3-二氯-苯磺酰胺、2，5-二氯-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]苯磺酰胺、2，3-二氯-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]苯磺酰胺、5-氯-2-氟-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]苯磺酰胺、5-氯-2-氰基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]苯磺酰胺、2-氰基-5-甲基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]苯磺酰胺、2-氟-5-甲基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]苯磺酰胺、2-氯-5-甲氧基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2-氰基-5-甲基-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2-氯-5-甲氧基-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2-氟-5-甲基-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-5-氯-2-氰基-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-8-氯-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-5-氯-1，3-二甲基-吡唑-4-磺酰胺、N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]环丙烷甲酰胺、N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]四氢吡喃-4-甲酰胺、N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]哌啶-4-甲酰胺、N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]环戊烷甲酰胺、2，3-二氯-N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]苯甲酰胺、N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]环己烷甲酰胺、N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]-2-苯基-乙酰胺、N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]噻吩-3-甲酰胺、4-氯-N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]苯甲酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]萘-1-磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2，4，6-三氯-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-5-氯-2-氟-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2，4，5-三氟-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2，4，5-三氯-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-5-氯-2，4-二氟-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2，3，4-三氯-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2，3，4-三氟-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰胺、5-氯-N-[4-[3-[(5-氯-2，4-二氟-苯基)磺酰基氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基]苯基]-2，4-二氟-苯磺酰胺、5-氯-N-[4-[3-[(5-氯-1，3-二甲基-吡唑-4-基)磺酰基氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基]苯基]-1，3-二甲基-吡唑-4-磺酰胺、2，4，5-三氟-N-[4-[3-[(2，4，5-三氟苯基)磺酰基氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基]苯基]苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-苯基]-5-氰基-2-氟-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-苯基]-2-氰基-5-甲氧基-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-苯基]-2-氰基-5-氟-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-苯基]-2-氟-5-甲氧基-苯磺酰胺、1-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]-3-(吡啶-3-基)脲、1-(4-氯苯基)-3-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]脲、2-氯-N-[4-[3-[[2-氯-4-三氟甲基-苯基]磺酰基氨基]-1H-吡唑并[3，4-b] 吡嗪-6-基]苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺、N-[6-[4-(萘-1-基磺酰基氨基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]萘-1-磺酰胺、2，4，6-三氯-N-[4-[3-[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基]苯基]苯磺酰胺、N-[3-甲基-4-[[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]氨磺酰基]苯基]乙酰胺、2-甲基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-5-硝基-苯磺酰胺和N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2-硝基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，或者是这些化合物中的任意一种以及其药学上可接受的盐。

本发明的另一个主题是式I的化合物，其选自：N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2，3-二氯-苯磺酰胺、2，5-二氯-N-[4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]苯磺酰胺、2，5-二氯-N-[2-氟-4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]苯磺酰胺、2，3-二氯-N-[2-氟-4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2，5-二氯-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-5-氯-2-肼基-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-2-氟-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-2-氟-苯基]-2，5-二氯-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-2-氟-苯基]-2，3-二氯-苯磺酰胺、2，5-二氯-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]苯磺酰胺、2，3-二氯-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]苯磺酰胺、5-氯-2-氟-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]苯磺酰胺、5-氯-2-氰基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]苯磺酰胺、2-氰基-5-甲基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]苯磺酰胺、2-氟-5-甲基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]苯磺酰胺、2-氯-5-甲氧基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2-氰基-5-甲基-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2-氯-5-甲氧基-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2-氟-5-甲基-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-5-氯-2-氰基-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-8-氯-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-5-氯-1，3-二甲基-吡唑-4-磺酰胺、N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]环丙烷甲酰胺、N-[6-[4-[(2-氟 -5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]四氢吡喃-4-甲酰胺、N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]哌啶-4-甲酰胺、N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]环戊烷甲酰胺、2，3-二氯-N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]苯甲酰胺、N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]环己烷甲酰胺、N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]-2-苯基-乙酰胺、N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]噻吩-3-甲酰胺、4-氯-N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]苯甲酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]萘-1-磺酰胺、5-氯-N-[4-[3-[(5-氯-2，4-二氟-苯基)磺酰基氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基]苯基]-2，4-二氟-苯磺酰胺、5-氯-N-[4-[3-[(5-氯-1，3-二甲基-吡唑-4-基)磺酰基氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基]苯基]-1，3-二甲基-吡唑-4-磺酰胺、2，4，5-三氟-N-[4-[3-[(2，4，5-三氟苯基)磺酰基氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基]苯基]苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-苯基]-5-氰基-2-氟-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-苯基]-2-氰基-5-甲氧基-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-苯基]-2-氰基-5-氟-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-苯基]-2-氟-5-甲氧基-苯磺酰胺、1-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]-3-(吡啶-3-基)脲、1-(4-氯苯基)-3-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]脲、2-氯-N-[4-[3-[[2-氯-4-三氟甲基-苯基]磺酰基氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基]苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺、N-[6-[4-(萘-1-基磺酰基氨基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]萘-1-磺酰胺、2，4，6-三氯-N-[4-[3-[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基]苯基]苯磺酰胺、N-[3-甲基-4-[[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]氨磺酰基]苯基]乙酰胺、2-甲基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-5-硝基-苯磺酰胺和N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2-硝基-4-三氟甲基-苯磺酰胺，或者是这些化合物中的任意一种以及其药学上可接受的盐。

本发明的一个实施方案中，式I的化合物如上述在其一般定义或任意更具体的定义或实施方案中所定义的那样，但条件是式I的化合物不是下列化合物之一：N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2，4，6-三氯-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-5-氯-2-氟-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2，4，5-三氟-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2，4，5-三氯-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-5-氯-2，4-二氟-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2，3，4-三氯-苯磺酰胺、N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2，3，4-三氟-苯磺酰胺和N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰胺；以及在另一个实施方案中排除在外的化合物被排除的是作为游离化合物的形式，即不排除它们与酸或碱形成的盐形式。

本发明的另一个实施方案中，式I的化合物如上述在其一般定义或任意更具体的定义或实施方案中所定义的那样，但条件是式I的化合物不是这样的化合物：在该化合物上Ar基团为被三个相同或不同的卤素取代基取代的苯基基团，同时n为0，以及R1为-NH₂基团(氨基)；并且条件是式I的化合物不是下列化合物之一：

N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-5-氯-2-氟-苯磺酰胺和N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰胺；

在另一个实施方案中排除在外的化合物被排除的是作为游离化合物的形式，即不排除它们与酸或碱形成的盐形式。

本发明的另一个实施方案中，式I的化合物如上述在其一般定义或任意更具体的定义或实施方案中所定义的那样，但条件是式I的化合物不是这样的化合物：在该化合物上Ar基团选自2，4，6-三氯-苯基、5-氯-2-氟-苯基、2，4，5-三氯-苯基、2，4，5-三氟-苯基、5-氯-2，4-二氟-苯基、2，3，4-三氯-苯基、2，3，4-三氟-苯基和2-氯-4-三氟甲基-苯基，同时n为0，以及R1为-NH₂基团(氨基)；在另一个实施方案中排除在外的化合物被排除的是作为游离化合物的形式，即不排除它们与酸或碱形成的盐形式。

本发明的另一个主题是式I化合物的制备方法，其在下面概述，并且通过该方法能得到式I化合物和它们合成过程中产生的中间体及其盐。式I化合物可以通过利用对本领域技术人员来说本质上是已知的步骤和技术来制备。一般来说，式I的1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪化合物可以例如，在汇集合成(convergent synthesis)过程中，通过连接可以由式I逆向合成推导出的两个或多个片段制备。更具体地说，适当取代的起始1H-吡唑并[3，4]吡嗪衍生物可以在式I化合物的制备中用作结构单元，其可以由合适的前体化合物合成，其允许将各种取代基引入到1H-吡唑并[3，4]吡嗪体系的各个位置，并且其可以通过进一步的化学修饰以最终得到具有期望取代形式的式I的化合物。对于1H-吡唑并[3，4]吡嗪的合成，也可以使用文献中描述的关于吲唑的步骤和转化反应。作为其中可以发现许多关于吲唑的化学和关于它们制备的合成步骤的细节和参考文献的综述，可提及J.Eiguero in Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，Eds.A.Katritzky，Ch.Rees，E.Scriven，Elsevier 1996，Vol.3；W.Stadlbauer in Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie(Methods of Organic Chemistry)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，Germany 1994，Vol.E8b，Hetarene；W.Stadlbauer in Houben-Weyl，Science of Synthesis，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，Germany 2002，Vol.12.2，25227-324可。在式I化合物的合成中使用的起始原料为市售的，或者可以根据文献或本文中描述的步骤或类似于该步骤来制备。作为涉及可以用于式I化合物的合成的合成步骤和转化反应的文献论文的例子，可提及以下：

Brown et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.2010，20，679；Knochel et al.，Chem.Commun.2009，37，5615；其涉及从2-酰基-3-氯-吡嗪和肼形成1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪，

US 2010/0029653；其涉及从2-炔基-3-氯-吡嗪和肼形成1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪，

Hajos et al.，J.Org.Chem.2008，73，3900；Maitte et al.，J.Heterocycl.Chem.1983，20，1645；其涉及从2-酰基-吡嗪和肼形成1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪，

Stanovnik et al.，Heterocycles 1982，19，339；Tisler et al.，Monatshefte fur Chemie，1982，113，731；其涉及在碱的存在下从3-氨基-2-[1，2，4]噁二唑-2-基-吡嗪形成3-酰胺基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪，

Stanovnik et al.，Heterocycles 1982，19，339；Tisler et al.Monatshefte fur Chemie 1982，113，731；Augustynowicz-Kopec et al.，Farmaco 2005，60，513；

Otomasu et al.，Chem.Pharm.Bull.1984，32，3361；其涉及从2-氰基-3-氯-吡嗪和肼形成3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪，

Guarneri et al.，J.Heterocycl.Chem.1986，23，585；其涉及由1H-6-氧杂 -1，2，4，7-四氮杂-茚-5-酮到1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪的转化反应，

US 2005/0070542；Sio et al.，Farmaco Sci.1982，37，116；Andaluz et al.，J.Heterocycl.Chem.1989，26，949；Hofmann et al.，Journal fuer Praktische Chemie 1990，332，584；Townsend et al.，Tetrahedron Lett.2004，45，4105；其涉及通过二氨基-吡唑和氨基-硝基-吡唑与2-酮基-羧酸和1，2-二羰基化合物的反应形成1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪。

在一种制备式I化合物的合成方法中，式II的化合物和式III的化合物反应得到式IV的化合物，其已经可以是最终的式I的化合物或者是转化为期望的最终的式I的化合物。

更具体地说，特别是如果式I的化合物中基团R1为氢或任选取代的烷基基团，根据该方法，式II化合物通过式V化合物与式VI的肼反应得到，得到的式II化合物和式III化合物反应得到式IV化合物，并且式IV化合物转化为式I化合物。

在一种替代方法中，式IV化合物可以通过式V化合物首先与式III化合物反应得到式VII化合物，然后式VII化合物与式VI的肼反应得到。

在另一种制备式I化合物的合成方法中，特别是在化合物中基团R1通过氮原子连接到1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪环体系上的情况下，尤其是在制备化合物中R1为氨基的化合物的情况下，式X的化合物通过式VIII化合物与式VI的肼反应，然后将得到的式IX的化合物和式III的化合物反应得到式X的化合物得到，其已经可以是最终的式I的化合物，或者是转化为期望的最终的式I的化合物。

在一种替代方法中，式X的化合物可以通过式VIII的化合物首先与式III的化合物反应得到式XI的化合物，然后将式XI的化合物与式VI的肼反应得到。

式II、III、IV、V、VII、X和XI的化合物中的基团R1和R2以及数字n如式I的化合物中所定义的那样，并且另外可以以受保护形式或以随后能转化为最终基团的前体基团的形式存在官能团。式II、V、VIII和IX的化合物中的基团G1为可以在Suzuki型反应或Stille型反应中被替代的离去基团，如卤素原子，特别是溴或氯，或者磺酰基氧基基团，特别是三氟甲烷磺酰氧基、甲烷磺酰氧基、苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。式V、VII、VIII和XI的化合物中的基团G2可以与基团G1相同或不同，并且是离去基团，如卤素原子，特别是溴或氯，或者磺酰基氧基基团，特别是三氟甲烷磺酰氧基、甲烷磺酰氧基、苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基。式II、IV、VI、IX和X的化合物中的基团G3可以是氢，在这种情况下式VI的化合物因此是肼，或者G3可以是保护基团，其适合用于保护1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪环体系或类似环体系如吡唑环体系上的环氮原子，例如，诸如四氢吡喃-2-基基团、叔丁氧羰基基团、乙氧羰基基团、苄基或取代的苄基基团如4-甲氧基苄基基团或2，5-二甲氧基苄基基团。式III、IV、VII、X和XI的化合物中的基团G4已经可以是最终期望的式Ar-S(O)₂-NH-中的磺酰胺基团，其中Ar如式I的化合物中所定义的并另外可以以受保护形式或以随后能转化为最终基团的前体基团的形式存在官能团。G4还可以是在合成的适当阶段能转化成式Ar-S(O)₂-NH-中最终期望的磺酰胺基团的基团，例如在式IV和X的化合物中，诸如可以还原为氨基基团的硝基基团那样的前体基团，或是受保护的氨基基团如叔丁氧羰基氨基基团或苄氧羰基氨基基团，其可以脱保护成为氨基基团，或游离氨基基团，并且氨基基团接着通过与磺酰氯在标准条件下反应转化成基团Ar-S(O)₂-NH-。式III的化合物中的G5基团为三烷基锡烷基，例如三((C₁-C₄)-烷基)锡烷基基团，或硼酸基团(-B(OH)₂)或硼酸酯基基团或环硼酸酯基基团，如-B(O-(C₁-C₄)-烷基)₂基团或4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷(dioxaborolane)-2-基基团，特别是允许进行Suzuki型反应和Stille型反应从而用式III的化合物偶联式II、V、VIII和IX的化合物的硼酸基或硼酸酯基或环硼酸酯基基团。在式I的化合物的合成中的起始化合物也可以以盐的形式使用，并且中间体也可以以盐的形式得到和/或使用，例如如果是碱化合物则是酸加成盐。中间体也可以以另一种互变异构体形式存在，例如在式II或IX的化合物中G3为氢的的情况下，其可以以各自的2H-吡唑并[3，4-b]吡嗪衍生物的形式存在，在该衍生物中，在式II的化合物中连接到吡唑并[3，4-b]吡嗪环体系的1位上的环氮原子上可移动的氢原子，被连接到吡唑并[3，4-b]吡嗪环体系的2位上的环氮原子上。

式V、VII、VIII和Ⅺ的化合物与式VI的肼的反应通常在质子或非质子溶剂中在约20℃-约200℃的温度，例如从约80℃到约120℃的温度进行，所述溶剂例如是水，醇如甲醇、乙醇、三氟乙醇、正丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、2-甲基-2-丁醇、3-甲基-3-戊醇、3-乙基-3-戊醇，烃如苯、甲苯、二甲苯、均三甲苯，腈如乙腈，醚如四氢呋喃或二甘醇二甲醚(二(2-甲氧基)醚)，酰胺如二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺，亚砜如二甲亚砜，胺如吡啶，或溶剂的混合物。反应时间通常是从约30分钟到约48小时，例如从约5小时到约16小时，依赖于具体情况和选择的温度范围的详情。代替使用传统的加热，反应还可以在微波炉中利用微波辐射在从约60℃到约200℃的温度下进行，例如在从约80℃到约120℃的温度下。在这种情况下，反应时间通常是从约5分钟到约12小时，例如从约10分钟到约3小时，依赖于具体情况和选择的温度范围的详情。式VI的化合物可以以游离形式使用，即不以盐的形式，例如以在溶剂如乙醇或异丙醇中的溶液的形式；或以酸加成盐的形式，例如以用盐酸形成的盐的形式。例如，如果使用盐，其可以在反应前或原位用有机或无机碱转化成游离形式，所述碱如胺，如三乙基胺、乙基二异丙基胺、N-甲基吗啉或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(1，8-diazabicyclo[5.4.0]unde-7-ene)，醇盐如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾，酰胺(amide)如二异丙基氨基锂或氨基钠，或者碱金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。

式II、V、VIII和IX的化合物与式III中G5为硼酸基基团或硼酸酯基基团或环硼酸酯基基团的化合物的反应为Suzuki型反应，并且通常在钯化合物催化剂存在下，例如Pa(II)盐如乙酸钯(II)和二氯化钯(II)，其可以在膦(phosphine)如1，1’-双(二苯基膦)二茂铁、三环己基膦或三苯基膦存在下使用；或钯复合物如四(三苯基膦)钯(0)、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)、钯(0)二(三叔丁基膦)或双(三苯基膦)二氯化钯(II)；并且有利地在碱的存在下，例如碱金属碳酸盐或碱金属磷酸盐如碳酸铯、碳酸钾或磷酸三钾；在惰性溶剂中，例如烃类如苯、甲苯或二甲苯，或醚如四氢呋喃(THF)、二噁烷或1，2-二甲氧基乙烷(DME)，或水，或溶剂的混合物；在从约20℃到约200℃的温度下，例如在从约80℃到约120℃的温度下进行。反应时间通常是从约30分钟到约48小时，例如从约30分钟到约16小时，依赖于具体情况和选择的温度范围的详情。除了使用水做溶剂，关于Suzuki型反应的这些解释基本上也适合于与式III中G5为三烷基锡烷基基团的化合物进行的反应，即Stille型反应。

另外，为了得到期望的式I的1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪化合物，在1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪合成中引入到环体系中的官能团可以通过各种反应进行化学修饰并因此得到期望的基团。例如，在3位上带有氢原子的1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪也可以通过在该位置上带有酯基基团的1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪的皂化和随后的脱羧反应得到。卤素原子可以例如根据文献中描述的众所周知的步骤引入。式I化合物的芳香亚结构的氟化可以利用各种试剂进行，其包括，例如，N-氟-2，4，6-三甲基吡啶鎓三氟甲磺酸盐。氯化、溴化或碘化可以通过与卤素元素或例如通过利用N-溴代丁二酰亚胺、N-氯代丁二酰亚胺或N-碘代丁二酰亚胺以及许多其它对本领域技术人员来说是众所周知的试剂反应来进行。通过选择性的卤素/金属交换，或通过选择性地氢/金属交换的金属化作用，以及随后与广泛的亲电子试剂的反应，各种取代基可以利用本质上已知的步骤引入。例如卤素原子，转化成三氟甲磺酸酯基或全氟丁基磺酸酯基(nonaflate)后的羟基基团，或者转化为重氮盐后的伯氨基基团等等，可以直接地或在转化成相应的锡烷或硼酸或硼酸酯后，转化成各种其它的基团，例如，-CN、-CF₃、-C₂F₃和醚、酸、酰胺、胺、烷基或芳基基团。对于这样的转化，也可有利地采用过渡金属介导的反应，所述过渡金属例如钯或镍催化剂或铜盐，如以下所描述：例如，F.Diederich，P.Stang，Metal-catalyzed Crosscoupling Reactions，Wiley-VCH，1998；M.Beller，C.Bolm，Transition Metals for Organic Synthesis，Wiley-VCH，1998；J.Tsuji，Palladium Reagents and Catalysts，Wiley，1996；J.Hartwig，Angew.Chem.1998，110，2154；B.Yang，S.Buchwald，J.Organomet.Chem.1999，576，125；T.Sakamoto，K.Ohsawa，J.Chem.Soc.Perkin Trans I，1999，2323；D.Nichols，S.Frescas，D.Marona-Lewicka，X.Huang，B.Roth，G.Gudelsky，J.Nash，J.Med.Chem，1994，37，4347；P.Lam，C.Clark，S.Saubern，J.Adams，M.Winters，D.Chan，A.Combs，Tetrahedron Lett.，1998，39，2941；D.Chan，K.Monaco，R.Wang，M.Winters，Tetrahedron Lett.1998，39，2933；V.Farina，V.Krishnamurthy，W.Scott，The Stille Reaction，Wiley，1994；F.Qing et al.，J.Chem.Soc.Perkin Trans.I 1997，3053；S.Buchwald et al.J.Am.Chem.Soc.2001，123，7727；S.Kang et al.Synlett 2002，3，427；S.Buchwald et al.，Organic Lett.2002，4，581；T.Fuchikami et al.，Tetrahedron Lett.1991，32，91；Q.Chen et al.，Tetrahedron Lett.1991，32，7689；M.R.Netherton，G.C.Fu，Topics in Organometallic Chemistry 2005，14，85-108；A.F.Littke，G.F.Fu，Angew.Chem.Int.Ed.2002，41，4176-4211；A.R.Muci，S.L.Buchwald，Topics in Current Chemistry 2002，219，131-209。硝基基团可以用各种还原剂或通过催化氢化反应还原成氨基基团，所述还原剂例如硫化物、连二亚硫酸盐、复合氢化物(complex hydride)。硝基的还原也可以与发生在另一个官能团上的反应同时进行，例如当基团如氰基基团与硫化氢反应或对基团进行氢化时。氨基基团然后可以通过标准步骤修饰，例如通过与任选取代的烷基卤化物如氯化物、溴化物或碘化物或者与磺酰基氧基化合物如对甲苯磺酰基氧基、甲基磺酰基氧基或三氟甲基磺酰基氧基化合物反应而进行烷基化，优选在碱如碳酸钾、碳酸铯、氢化钠或叔丁醇钾的存在下，或通过羰基化合物的还原氨化反应，或通过与活化的羧酸衍生物如酰氯、酸酐、活化的酯或其它衍生物的反应酰化，或通过与羧酸在活化剂存在下反应而酰化，或通过与磺酰氯反应而磺酰化。酯基基团可以水解为相应的羧酸，其在活化后接着可以与胺在标准条件下反应。此外，酯或酸基团可以通过许多标准步骤还原成相应的醇，以及将生成的羟基化合物烷基化。醚基团，例如苄基基团或其它容易断裂的醚基团，可以断裂以得到羟基，该羟基可以随后与各种试剂如醚化试剂或允许羟基基团被其它基团替代的活化剂反应。羟基基团也可以转化成离去基团并在众所周知的Mistunobu反应的条件下与各种反应配偶体(partner)反应(O.Mitsunobu，Synthesis 1981，1)，或者通过另外的步骤(参见A.Tunoori，D.Dutta，G.Gunda，Tetrahedron Lett.39(1998)8751；J.Pelletier，S.Kincaid，Tetrahedron Lett.41(2000)797；D.L.Hughes，R.A.Reamer，J.J.Bergan，E.J.J.Grabowski，J.Am.Chem.Soc.110(1998)6487；D.J.Camp，I.D.Jenkins，J.Org.Chem.54(1989)3045；D.Crich，H.Dyker，R.J.Harris，J.Org.Chem.54(1989)257)。

提到的关于官能团转换的反应一般为，在有机化学教科书中大量描述的那些，所述有机化学教科书如M.Smith，J.March，March′s Advanced Organic Chemistry，Wiley-VCH，2001，and in Houben-Weyl，″Methoden der Organischen Chemie″(Methods of Organic Chemistry)，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，Germany；″Organic Reactions″，John Wiley & Sons，New York；R.C.Larock，“Comprehensive Organic Transformations”，Wiley-VCH，2^nd ed(1999)；B.Trost，I.Fleming(eds.)Comprehensive Organic Synthesis，Pergamon，1991；A.Katritzky，C.Rees，E.Scriven Comprehensive Heterocyclic Chemistry II，Elsevier Science，1996；例如，可以在其中发现关于反应和主要文献来源的详细信息。由于本申请中官能团出现在1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪化合物中的事实，可能在某些情况下有必要特别地调整反应条件或者从各种原则上能在转化反应中使用的试剂中选择特定的试剂，或者采取特定措施实现所需转化，例如利用保护基技术，如通常使用的和对本领域技术人员熟知的那样。

在式I化合物的制备过程中，为了在各自的合成步骤中减少或防止不期望的反应或副反应，通过与具体合成问题相适应的保护基暂时地封闭官能团，或者让它们存在，或者以前体基团的方式引入它们并在之后将它们转化成所需的官能团，通常可能是有利的或必要的。这些策略对本领域技术人员是众所周知的并描述在，Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley，1991，or P.Kocienski，Protecting Groups，Thieme1994。

前体基团的例子为氰基基团和硝基基团。氰基基团可以在之后的步骤中通过水解反应转化成羧酸衍生物或通过还原反应转化成氨基甲基基团。硝基基团可以通过还原反应如催化氢化转化成氨基基团。可能提到的保护基的例子为苄基保护基，例如羟基化合物的苯基醚和羧酸苄基酯，其中苄基基团可以通过钯催化剂存在下的催化氢化反应除去；叔丁基保护基，例如羧酸叔丁基酯，其中叔丁基可以通过用三氟乙酸处理来除去；酰基保护基，例如羟基化合物和氨基化合物的酯和酰胺，其可以通过酸或碱催化剂再次断裂；或烷氧羰基保护基，例如氨基化合物的叔丁氧羰基衍生物，其可以通过三氟乙酸的处理再次断裂。式I化合物可以通过固相技术制备。在这样的合成方法中，固相也可以看做具有保护基的含义，并如保护基的脱除一样从固相断裂。这些技术的使用对本领域技术人员是熟知的(参见Burgess K(Ed.)，Solid Phase Organic Synthesis，New York，Wiley，2000)。例如，酚羟基基团可以连到三苯甲基-聚苯乙烯树脂上，其作为保护基团，且分子通过三氟乙酸或其它酸在后面的合成步骤中与树脂断裂。

作为惯例和适用于所有在式I化合物合成过程中进行的反应，应用于具体制备过程的条件的适当的细节，包括溶剂、碱或酸、温度、加入顺序、摩尔比和其它参数，均为技术人员根据起始化合物和目标化合物的特点以及具体情况的其它特殊情况常规的选择。作为技术人员也熟知的是，并非本申请描述的所有方法均以相同的方式适用于式I的所有化合物以及它们的中间体的制备，而必须做出适应性的改变。在所有式I化合物的制备过程中，反应混合物的后处理和产物的纯化是根据技术人员熟知的习惯的方法进行的，其包括，例如反应混合物用水淬灭、一定pH值的调整、沉淀、萃取、干燥、浓缩、结晶、蒸馏和色谱。作为适用于式I化合物的合成方法另外的实例，可以提及的是加快速度、促进或使能够使反应进行的微波辅助法，如P.Lidstrom，J.Tierney，B.Wathey，J.Westman，Tetrahedron，57(2001)，9225所描述，以及现代分离技术如制备性高压液相色谱法(HPLC)，其可以用于分离任意反应中可能产生的位置异构体的混合物。同时对于产物的表征，使用通常的方法，如NMR、IR和质谱。

本发明的另一个主题为新的起始化合物和式I化合物的合成中产生的中间体，包括式II、III、IV、V、VII、VIII、IX、X和XI的化合物，其中基团R1、R2、G1、G2、G3、G4和G5以及数字n均如上所定义，呈它们的任意立体异构体形式或任意比例立体异构体形式的混合物，以及它们的盐，和它们作为合成中间体或起始化合物的用途。所有上述给出的关于式I的化合物的一般性解释、实施方案的详细说明和数字及基团的定义相应地适用于所述中间体和起始化合物。本发明的主题特别在于新的特定起始化合物和本申请描述的中间体。因此无论它们描述为游离化合物和/或特定的盐，它们彼此独立都是本发明的主题，呈游离化合物的形式和它们的盐形式，并且如果描述的是特定的盐，另外地呈该特定的盐形式。

本发明的化合物为SGK抑制剂，其能够抑制病理条件下夸张的或不适当的SGK活性，并由此适合于上文和下文中提到的疾病的预防和治疗。特别地，它们是SGK-1酶的高度活性抑制剂。它们是选择性的SGK-1抑制剂，因为它们不显著抑制或促进其它不希望活化或抑制的酶和受体的活性。式I的化合物的活性可以例如在下面描述的实验中或在其它本领域技术人员熟知的体外、离体或体内实验中确定。例如，化合物抑制SGK酶活性的能力可以通过类似于那些在D.Perrin et al.，Expert Opin.Drug Discov.(2010)5，51-63中描述的方法以及通过下文所述实验测得。关于SGK-1抑制活性，对于如下文所述实验中测得的SGK-1抑制作用，本发明的一个实施方案中包括具有＜1μM的IC₅₀值的化合物，在另一个实施方案中为＜0.1μM，在另一个实施方案中为＜0.01μM，并且其在另外的实施方案中没有显著影响其它不希望抑制或活化的酶和受体的活性。化合物抑制细胞环境中SGK-1介导的糖原合酶3β(GSK3beta)磷酸化的能力可以通过类似于H.Sakoda et al.15 J.Biol.Chem.2003，278，25802-25807描述的那些方法和下文描述的方法来测定。化合物抑制单层细胞中上皮Na⁺通道(ENaC)电流的SGK1依赖性激活的能力可以通过类似于D.Alvarez de la Rosa et al.，Am.J.Physiol.Cell Physiol.284：404-414，2003，D.Alvarez de la Rosa et al.；J.Gen.Physiol.2004Oct；20 124(4)：395-407描述的那些方法或通过下文描述的实验来测定。本申请提及的不适当的SGK-1活性是指偏离预期的正常SGK-1活性的任意SGK-1活性。不适当的SGK-1活性可能出现的形式，为例如活性异常升高，或者SGK-1活性的时间和/或控制性的畸变。而这种不适当的活性可能由于，例如，蛋白激酶的过表达或突变导致不适当或失控的活化。作为SGK-1抑制剂，式I的化合物以及它们在药学上可接受的盐通常适合于以下病症的预防和/或治疗，该病症中SGK-1酶的不适当活性起到了作用或达到不期望的程度，或者该病症可以通过抑制SGK-1酶或降低其活性有利地影响，或为了预防、减轻或治愈所述病症，抑制SGK-1或降低活性是医师所期望的。

由于它们的药理学性质，本发明的化合物适合于在涉及增强的SGK酶活性的进程中的所有疾病的治疗。这些包括在背景介绍中描述的适应症。本发明特别涉及式I化合物或其药学上可接受的盐用于治疗以下疾病的用途：退化性关节疾病和退化性软骨变化，包括，包括骨关节炎，骨关节病，类风湿关节炎，脊椎关节强硬，关节创伤和半月板损伤或髌骨损伤或韧带撕裂后长时间关节固定之后的软骨溶解，结缔组织疾病如胶原病，牙周疾病，伤口愈合障碍，糖尿病包括糖尿病、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、糖尿病血管病变和微血管病变，肥胖症，代谢综合症(血脂障碍)，系统性高压和肺动脉高压，脑梗死，心血管疾病包括心肌梗死后的心脏纤维化、心脏肥厚和心脏衰竭，动脉硬化，肾脏疾病包括肾小球硬化、肾硬化、肾炎、肾病和电解质排泄障碍，以及任意类型的纤维化和炎症过程，包括肝硬化、肺纤维化、纤维化胰腺炎、风湿病、关节炎、痛风、克罗恩病、慢性支气管炎、放射性纤维化、硬化性皮炎、囊性纤维化、瘢痕形成和阿尔茨海默氏病，疼痛，包括急性疼痛如受伤后的疼痛、术后痛、痛风急性发作相关的疼痛和颌骨手术介入后的急性疼痛，和慢性疼痛，如慢性肌肉骨骼疾病相关的疼痛、背痛、骨关节炎或类风湿关节炎相关的疼痛、与炎症相关的疼痛、截肢术疼痛、与多发性硬化症相关的疼痛、与神经炎相关的疼痛、与癌和肉瘤相关的疼痛、与艾滋病相关的疼痛、与化疗相关的疼痛、三叉神经痛、头痛、偏头痛、神经性疼痛、带状疱疹后神经痛，运动系统慢性疾病，如炎症、免疫或者代谢相关的急性和慢性关节炎、关节病、肌痛和骨代谢紊乱，消化性溃疡，尤其是以压力触发的形式的消化性溃疡，细菌性感染、青光眼、白内障，以及包括异常纤维蛋白原血症(dysfibrinogenaemia)、低前转化素血症(hypoproconvertinaemia)、B型血友病、凝血因子X缺乏(Stuart-Prower defect)、凝血酶原复合物缺乏、消耗性凝血病、纤溶、免疫性凝血病(immunokoagulopathy)或复杂凝血病在内的凝血病，以及在肿瘤治疗中的用途，包括抑制肿瘤生长和肿瘤转移，抗感染治疗中的用途，用于提高学习能力和注意力的用途，用于抵消细胞的衰老和压力并由此提高中老年人的寿命和健康的用途，在包括癫痫的神经元兴奋状态中的用途。疾病的治疗本申请作为一般含义理解，既是对现有的病理变化或有机体功能异常或现有症状的治疗，目的是缓解、减轻或治愈，也是对易患所述疾病并需要所述预防或防止的人体或动物体中病理变化或者有机体功能异常或者症状的预防或防止，目的是预防或抑制所述疾病的出现或者当所述疾病出现时减弱所述疾病。例如，在由于其疾病史而易患心肌梗死的患者中，依靠预防性或防止性药物治疗，可以预防心肌梗死的发生或复发或降低其程度和后遗症。在急性和慢性病例中均可以进行疾病的治疗。

式I的化合物以及它们药学上可接受的盐因此可以用于动物体，特别是哺乳动物体并特别是人体，它们以其本身或彼此的混合物或药物组合物的形式作为药物或药剂。本发明的主题还是式I的化合物以及它们药学上可接受的盐作为药物的用途。本发明的主题还在于药物组合物和药物，其包括至少一种式I的化合物和/或它们药学上可接受的盐作为活性成分，以有效剂量用于所需用途，以及药学上可接受的载体即一种或多种药学上无毒或无害的媒介物和/或赋形剂，和任选地一种或多种其它具有药学活性的化合物。

本发明的主题还在于式I的化合物和它们药学上可接受的盐在上文或下文中提及的疾病的治疗中的用途，包括任意一种提到的疾病的治疗，例如退化性关节疾病、退化性软骨变化、糖尿病、心血管疾病、纤维化、炎症过程、疼痛、肿瘤或脑梗死的治疗，其中疾病的治疗包括它们如上所述的治疗和预防，或者作为血清及糖皮质激素调节激酶(SGK)抑制剂的用途。本发明的主题还在于式I的化合物和它们药学上可接受的盐在制造用于治疗上文或下文提到的疾病的药物或者作为血清及糖皮质激素调节激酶(SGK)抑制剂的药物中的用途，包括任意一种提到的疾病的治疗，例如退化性关节疾病、退化性软骨变化、糖尿病、心血管疾病、纤维化、炎症过程、疼痛、肿瘤或脑梗死的治疗，其中疾病的治疗包括它们如上所述的治疗和预防。本发明的主题还在于治疗上文或下文提到的疾病的方法，包括任意一种提到的疾病的治疗，例如退化性关节疾病、退化性软骨变化、糖尿病、心血管疾病、纤维化、炎症过程、疼痛、肿瘤或脑梗死的治疗，其中疾病的治疗包括它们如上所述的治疗和预防，以及抑制血清及糖皮质激素调节激酶(SGK)的方法，其包括给予有需要的人体或动物体有效量的至少一种式I的化合物和/或其药学上可接受的盐。

式I的化合物和它们在药学上可接受的盐，以及药物组合物和包含它们的药物，可以肠内给药，例如通过以丸剂、片剂、漆片(lacquered tablets)、包衣片、颗粒剂、软和硬明胶胶囊、溶液、糖浆、乳液、悬浮液、气雾剂混合物或栓剂的形式口服或直肠给药，或肠胃外给药。肠胃外给药可以通过，例如静脉注射、关节内注射、腹腔注射、肌肉注射或皮下注射来进行，其以注射液或输注溶液、微胶囊、植入剂或棒、或经皮、透皮或局部的形式，例如以软膏剂、溶液或酊剂的形式，或通过其它方法，例如以气雾剂或鼻腔喷雾剂的形式。优选的给药形式依赖于具体情况的详情。

适用于透皮给药的药物制剂可以作为膏剂(plaster)给药用于与接受者的表皮铺展的、密切的接触。对于局部给药，例如软膏、乳膏剂、悬浮液、洗剂(lotion)、粉末、溶液、糊剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油的形式均可以使用。对于眼睛或其它外部组织的治疗，例如嘴和皮肤，合适的配方是，例如局部用软膏或乳膏剂。在软膏的情况下，活性成分可以使用要么石蜡要么水混溶性乳膏基质。或者，活性成分可以用水包油乳膏基质或油包水基质配制得到软膏。适合局部施用于眼睛的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶解或分散在合适的载体中，特别是水溶液。

根据本发明的药物组合物以对本领域技术人员本身已知或类似的方式通过以下方式制：将一种或多种药学上可接受的惰性无机和/或有机媒介物和赋形剂与一种或多种式I的化合物和/或其药学上可接受的盐混合，并使它们成为就剂量和给药而言合适的形式，然后其可以用于人类医学或兽医学。对于制备丸剂、片剂、包衣片和硬明胶胶囊，有可能使用例如乳糖、玉米淀粉以及其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐。对于制备胶囊和栓剂，例如可以使用脂肪、蜡、半固态和液态多元醇、天然或硬化油。对于生产溶液，例如注射溶液，或乳剂或糖浆，例如可以使用水、生理盐水、乙醇、甘油、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖、植物油；以及对于制备微胶囊、植入剂或棒，例如可以使用羟乙酸与乳酸的共聚物。药物组合物通常包含约0.5wt％到90wt％的式I的化合物和/或其药学上可接受的盐。药物组合物中式I的活性成分和/或其药学上可接受的盐的量每单位剂量通常是从约0.5mg到约1000mg，优选从约1mg到约500mg。根据药物组合物的种类和具体情况的其它细节，用量可能会偏离所示的这些。

除了式I活性组分和/或其药学上可接受的盐和媒介物，或载体物质，药物组合物还可以包括赋形剂、助剂或添加剂，例如，填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、湿润剂、稳定剂、乳化剂、防腐剂、甜味剂、着色剂、调味剂、香料、增稠剂、稀释剂、缓冲物质、溶剂、增溶剂、用于达到储库(depot)效果的试剂、用于改变渗透压的盐、包衣剂或抗氧化剂。它们也可以包括两种或多种式I的化合物和/或其药学上可接受的盐。如果药物组合物包括两种或多种式I的化合物，单个化合物的选择可以针对药物组合物的特定的整体药理学性质。例如，作用持续时间较短的强效化合物可能与低效能的长效化合物联合。相对于式I的化合物中取代基的选择所允许的灵活性允许在化合物的生物和物理化学性质方面很大的控制权，并从而允许选择那些所需的化合物。

当使用式I的化合物时，剂量可以在宽的范围限度内变化，并按照惯例和对医师来说熟知的是，其适于每个个体案例中的个体情况。例如，这取决于使用的具体化合物，要治疗的疾病的性质和严重程度，给药模式和时间，或者取决于要治疗的是否是急性或慢性疾病或是否进行预防。适当的剂量可以由本领域技术人员利用临床方法设立。通常，为实现期望的效果，每日的剂量按成人重约75kg计为约0.01mg/kg到约100mg/kg，优选从约0.1mg/kg到约50mg/kg，特别是从约0.1mg/kg到约10mg/kg，在每种情况以毫克每千克体重计。每日的剂量可以分为几次给予，特别是在相对较大剂量的情况下，例如分为2、3或4部分给予。与往常一样，根据个体行为，向上或向下偏离指示的每日剂量可能是必要的。

本发明的化合物还是有用的标准或参考化合物，例如在涉及抑制SGK酶的试验或测定中作为质量标准或控制。对于这样的用途，例如在涉及SGK酶的药物研究中，化合物可以以商业试剂盒的形式提供。例如，本发明的化合物可以在测定中用作参考，将其已知的活性与具有未知活性的化合物进行比较。此外，式I的化合物可以用作其它化合物制备中的合成中间体，特别是其它药物活性化合物，例如其可以从式I的化合物中通过例如引入取代基或修饰官能团来获得。

具体实施方式

用下面的实施例来说明本发明。

实施例

当在合成实施例化合物的最后一步中，使用酸如三氟乙酸或乙酸，例如当使用三氟乙酸以脱除含有叔丁基的酸不稳定保护基时，或者在一些情况下，当化合物通过使用包含这样的酸的洗脱剂进行色谱纯化时，根据后处理过程，例如冷冻干燥过程的细节，该化合物部分或全部以所使用的酸的加成盐的形式获得，例如以乙酸盐或三氟乙酸盐的形式。在实施例化合物的名称和它们的结构式中，这种含有的三氟乙酸或乙酸未指出。

制备的化合物一般由光谱数据和色谱数据表征，特别是质谱(MS)和/或核磁共振光谱(NMR)。在NMR表征中，给出了峰的化学位移δ(ppm)，氢原子(H)的数量，偶合常数(Hz)和多重性(s：单峰，d：双峰，dd：双二重峰，t：三重峰，m：多重峰；br：宽峰)。在MS表征中，给出了分子离子峰(M)或有关离子峰的质量数(m/e)，所述离子如离子(M+1)即质子化的分子离子(M+H)，或离子(M-1)，其形成取决于所用的电离方法。通常，电离方法为电喷雾电离(ESI+或ES-)。

缩写

实施例1：N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2，3-二氯苯磺酰胺

(i)2，3-二氯-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-苯磺酰胺

标题化合物通过将2，3-二氯-苯磺酰氯(11.2g)和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯胺(10.0g)加入到装有磁性搅拌棒的反应容器中，随后加入200ml无水DCM和4.1ml吡啶来制备。反应混合物在室温下搅拌20h，之后用冰浴冷却并用1M的氢氧化钠水溶液淬灭。有机相被分离，而水相用2M盐酸水溶液酸化，并用EtOAc萃取三次。合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并蒸发得到粗产物。通过用快速硅胶色谱使用EtOAc和庚烷的混合物作为洗脱剂来纯化，溶剂减压蒸发后得到无色固体状的2，3-二氯-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-苯磺酰胺。产率：15.11g(77％)。MS(ES-)：m/e＝426.1(M-H)。

(ii)2，3-二氯-N-[4-(6-氯-5-氰基-吡嗪-2-基)-苯基]-苯磺酰胺

2，3-二氯-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-苯磺酰胺(5.78g)与3，5-二氯-吡嗪-2-腈(2.35g)、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)(Pd(dppf)₂Cl₂)(791mg)和碳酸铯(13.2g)加入到带有磁性搅拌棒的反应容器中，随后加入100ml二噁烷和10ml水，搅拌下将混合物加热到100℃。3h后反应混合物冷却至室温并用饱和的碳酸氢钠水溶液(100ml)淬灭，并用EtOAc(3×200ml)萃取。合并的水相用硫酸钠干燥，过滤和蒸发，得到棕色油状的粗产物。通过用快速硅胶色谱使用EtOAc和庚烷的混合物作为洗脱剂来纯化，溶剂减压蒸发溶剂后得到淡棕色泡沫状的2，3-二氯-N-[4-(6-氯-5-氰基-吡嗪-2-基)-苯基]-苯磺酰胺。产率：4.32g(73％)。MS(ES-)：m/e＝436.0(M-H)。

(iii)N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2，3-二氯-苯磺酰胺

2，3-二氯-N-[4-(6-氯-5-氰基-吡嗪-2-基)-苯基]-苯磺酰胺(1.0g)于室温下悬浮在5ml iPrOH和5ml 35％肼的水溶液的混合物中，在密闭的容器内搅拌下通过微波辐射加热到120℃并保持20min。反应混合物冷却至室温。沉淀过滤出来并用水洗涤，真空干燥后得到黄色固体状标题化合物。产率：536mg(54％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)＝5.67(br s，2H)，7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，7.58(t，J＝8.0Hz，1H)，7.93(dd，J＝1.4，8.0Hz，1H)，8.06(d，J＝8.8Hz，2H)，8.11(dd，J＝1.5，8.0Hz，1H)，8.86(s，1H)，12.30(s，1H)。

MS(ES+)：m/e＝435.2(M+H)，氯模式(chloro pattern)。

实施例2：2，5-二氯-N-[4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-苯磺酰胺盐酸盐

(i)2，5-二氯-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-苯磺酰胺

向10g 4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯胺在100mlDCM和4ml吡啶中的溶液中加入11.6g 2，5-二氯-苯磺酰氯，反应混合物在室温下搅拌16h。然后，溶剂在减压条件下除去，粗产品通过用硅胶色谱使用正庚烷/EtOAc梯度洗脱来纯化。合并包含产物的级分并在减压下将溶剂蒸发。产率：17.9g。

(ii)2，5-二氯-N-[4-(6-氯-5-甲酰基-吡嗪-2-基)-苯基]-苯磺酰胺

100mg 3，5-二氯-吡嗪-2-甲醛，241mg 2，5-二氯-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-苯磺酰胺和552mg碳酸铯在3.4ml二噁烷和0.6ml水中的溶液用氩气净化。然后，加入33mg 1，1’-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)，将反应混合物加热至100℃。40min后，反应混合物冷却至室温并用水稀释。在通过chem

柱(chem

cartridge)用EtOAc洗脱后，溶剂在减压下去除。粗产品通过硅胶色谱用正庚烷/EtOAc梯度和最终用甲醇洗脱来纯化。合并包含产物的级分并在减压下将溶剂蒸发。产率：90mg。

(iii)2，5-二氯-N-[4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-苯磺酰胺盐酸盐

向90mg 2，5-二氯-N-[4-(6-氯-5-甲酰基-吡嗪-2-基)-苯基]-苯磺酰胺在0.7ml异丙醇的溶液中加入0.7ml肼溶液(35％的异丙醇溶液)，反应混合物通过使用微波辐射(Biotage Initiator^TM装置)加热到120℃并保持20min。反应混合物冷却至室温并用乙酸(20％)稀释。沉淀产物通过过滤收集并通过制备性HPLC(C18反相柱，用含有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱)纯化。包含产物的级分冷冻干燥得到固态的标题化合物的三氟乙酸盐形式，其溶于1ml水/乙腈混合物中。加入0.5ml 1M的盐酸水溶液，溶液再次冷冻干燥，得到2，5-二氯-N-[4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-苯磺酰胺盐酸盐形式的标题化合物。产率：5.2mg。

MS(ES+)：m/e＝420.2(M+H)，氯模式。

实施例3：2，5-二氯-N-[2-氟-4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]苯磺酰胺盐酸盐

(i)2，5-二氯-N-[2-氟4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基]苯磺酰胺

向2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺在17mlDCM和0.5ml吡啶的溶液中加入1.5g 2，5-二氯-苯磺酰氯，反应混合物室温下搅拌16h。然后减压除去溶剂，粗产物通过用硅胶色谱使用正庚烷/EtOAc梯度洗脱来纯化。合并包含产物的级分并在减压下将溶剂蒸发。产率：2.2g。

(ii)2，5-二氯-N-[4-(6-氯-5-甲酰基-吡嗪-2-基)-2-氟-苯基]苯磺酰胺

100mg 3，5-二氯-吡嗪-2-甲醛，252mg 2，5-二氯-N-[2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]苯磺酰胺和552mg碳酸铯在3.4ml二噁烷和0.6ml水中的溶液用氩气净化。然后，加入33mg 1，1’-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)，将反应混合物加热至100℃。6h后将反应混合物冷却至室温并用水稀释。在过滤通过chem

柱(chem

cartridge)，用EtOAc洗脱后，溶剂在减压下去除。粗产品通过硅胶色谱用正庚烷/EtOAc梯度和最终用甲醇洗脱来纯化。合并包含产物的级分并在减压下将溶剂蒸发。严率：180mg。

(iii)2，5-二氯-N-[2-氟-4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]苯磺酰胺

向120mg 2，5-二氯-N-[4-(6-氯-5-甲酰基-吡嗪-2-基)-2-氟-苯基]苯磺酰胺在0.9ml异丙醇的溶液中加入0.9ml肼溶液(35％的异丙醇溶液)，反应混合物通过使用微波辐射(Biotage Initiator^TM装置)加热到120℃并保持20min。反应混合物冷却至室温并用乙酸(20％)稀释。沉淀产物通过过滤收集。粗产品通过制备性HPLC(C18反相柱，用含有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱)纯化。包含产物的级分冷冻干燥得到固态的三氟乙酸盐形式的纯产物，其溶于1ml水/乙腈混合物中。加入0.5ml 1M的盐酸水溶液，溶液再次冷冻干燥，得到2，5-二氯-N-[2-氟-4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]苯磺酰胺盐酸盐形式的标题化合物。产率：2.2mg。

MS(ES+)：m/e＝438.2(M+H)，氯模式。

实施例4：2，3-二氯-N-[2-氟-4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]苯磺酰胺

标题化合物通过对实施例3中描述的方法进行适应性改变来制备，使用2，3-二氯苯磺酰氯代替2，5-二氯苯磺酰氯。

MS(ES+)：m/e＝438.1(M+H)，氯模式。

实施例5：N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2，5-二氯苯磺酰胺

标题化合物根据实施例1中描述的方法制备得到，产率为22％，其用2，5-二氯-苯磺酰氯代替2，3-二氯-苯磺酰氯作为起始原料。作出如下变化。粗反应混合物蒸发至干燥，重新溶解在DMF中并通过制备性HPLC(C18反相柱，用含有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱)纯化。包含产物的级分冷冻干燥得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)＝7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.70(t，J＝8.6Hz，1H)，7.75(dd，J＝2.5，8.6Hz，1H)，8.08(d，J＝2.5Hz，1H)，8.09(d，J＝8.8Hz，2H)，8.89(s，1H)，11.13(s，1H)。

MS(ES+)：m/e＝434.9(M+H)，氯模式。

实施例6：N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-2-氟-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺酰胺

标题化合物根据实施例1中描述的方法制备，得到6％的产率，其用5-氯-2-氟-苯磺酰氯替代2，3-二氯-苯磺酰氯和用2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺代替4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺作为起始原料。作出如下变化。粗反应混合物蒸发至干燥，重新溶解在DMF中并通过制备性HPLC(C18反相柱，用含有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱)纯化。包含产物的级分冷冻干燥得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。

MS(ES+)：m/e＝437.0(M+H)，氯模式。

实施例7：N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-2-氟-苯基]-2，5-二氯-苯磺酰胺

标题化合物根据实施例1中描述的方法制备，得到5％的产率，其用2，5-二氯-苯磺酰氯替代2，3-二氯-苯磺酰氯和用2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺代替4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺作为起始原料。作出如下变化。粗反应混合物蒸发至干燥，重新溶解在DMF中并通过制备性HPLC(C18反相柱，用含有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱)纯化。包含产物的级分冷冻干燥得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。

MS(ES+)：m/e＝452.9(M+H)，氯模式。

实施例8：N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-5-氯-2-肼基-苯磺酰胺

标题化合物作为N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺酰胺合成中的副产物分离。

MS(ES+)：m/e＝431.0(M+H)，氯模式。

实施例9：N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-2-氟-苯基]-2，3-二氯-苯磺酰胺

标题化合物根据实施例1中描述的方法制备，得到5％的产率，其用2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺代替4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯胺作为起始原料。作出如下变化。粗反应混合物蒸发至干燥，重新溶解在DMF中并通过制备性HPLC(C18反相柱，用含有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱)纯化。包含产物的级分冷冻干燥得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。

MS(ES+)：m/e＝452.9(M+H)，氯模式。

实施例10：2，3-二氯-N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]苯磺酰胺

(i)1-(3，5-二氯-吡嗪-2-基)-乙醇

3，5-二氯-吡嗪-2-甲醛(5.0g)在装有磁性搅拌棒的反应容器中氩气氛下溶于无水四氢呋喃(100ml)。溶液在冰浴中冷却，之后缓慢加入10.3ml甲基溴化镁溶液(3M，在四氢呋喃中)，保持反应容器的内部温度在5℃一下。加完后将冷却浴移开，反应混合物另外搅拌10min。然后反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液(100ml)淬灭并用EtOAc(3×200ml)萃取。合并的水相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到暗棕色油状1-(3，5-二氯-吡嗪-2-基)-乙醇。产率：5.23g(96％)。

(ii)1-(3，5-二氯-吡嗪-2-基)-乙酮

将5g步骤(i)中得到的1-(3，5-二氯-吡嗪-2-基)-乙醇室温下溶于在含有磁性搅拌棒和80.7ml戴斯-马丁高碘剂(Dess-Martin periodinane)(1，1，1-三(乙酰氧)-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3-(1H)-酮)溶液(15％的DCM溶液)的反应容器中的无水DCM(100ml)中，将混合物搅拌30分钟，然后反应用饱和的碳酸氢钠水溶液(100ml)淬灭并用EtOAc(3×200ml)萃取。合并的水相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到棕色油状粗产品。通过硅胶快速色谱使用EtOAc和庚烷的混合物作为洗脱剂来纯化，减压蒸发溶剂后得到无色油状的1-(3，5-二氯-吡嗪-2-基)-乙酮。产率：1.9g(38％)。

(iii)N-[4-(5-乙酰基-6-氯-吡嗪-2-基)-苯基]-2，3-二氯-苯磺酰胺

将1-(3，5-二氯-吡嗪-2-基)-乙酮(200mg)和2，3-二氯-N-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-苯磺酰胺(448.3mg)(如实施例1中那样制备)，加入到含有磁性搅拌棒以及1，1’-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)(61mg)和碳酸铯(1.0g)的反应容器中，随后加入9ml二噁烷和1ml水，混合物在搅拌下加热到100℃。2h后反应混合物冷却至室温并用饱和的碳酸氢钠水溶液(30ml)淬灭并用EtOAc(3×30ml)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到棕色油状粗产品。通过硅胶快速色谱使用EtOAc和庚烷的混合物作为洗脱剂来纯化，减压蒸发溶剂后得到无色固态的N-[4-(5- 乙酰基-6-氯-吡嗪-2-基)-苯基]-2，3-二氯-苯磺酰胺。产率：230mg(48％)。

(iv)2，3-二氯-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]苯磺酰胺

N-[4-(5-乙酰基-6-氯-吡嗪-2-基)-苯基]-2，3-二氯-苯磺酰胺(230mg)在室温下悬浮于2ml异丙醇和2ml 35％的肼的水溶液的混合物中，并在密闭容器中搅拌下通过微波辐射(Biotage Initiator^TM装置)加热到120℃并保持20min。反应混合物冷却至室温，用饱和的碳酸氢钠水溶液(10ml)淬灭，并用EtOAc(3×30ml)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤和蒸发得到粗产物。通过从丙酮-水混合物中重结晶纯化，真空干燥后得到得到淡黄色固态的标题化合物。产率：81.6mg(38％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)＝2.54(s，3H)，7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，7.59(t，J＝8.0Hz，1H)，7.94(dd，J＝1.5，8.1Hz，1H)，8.10(d，J＝8.8Hz，2H)，8.13(dd，J＝1.5，8.0Hz，1H)，9.07(s，1H)，11.18(s，1H)，13.57(s，1H)。

MS(ES+)：m/e＝434.0(M+H)，氯模式。

实施例11：2，5-二氯-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]苯磺酰胺

标题化合物根据实施例10中描述的方法制备，得到5％的产率，其用2，5-二氯-苯磺酰氯替代2，3-二氯-苯磺酰氯作为起始原料。作出如下变化。粗反应混合物蒸发至干燥，重新溶解在DMF中并通过制备性HPLC(C18反相柱，用含有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱)纯化。包含产物的级分冷冻干燥得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)＝2.55(s，3H)，7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，7.76(dd，J＝2.5，8.5Hz，1H)，8.09(d，J＝2.5Hz，1H)，8.12(d，J＝8.8Hz，2H)，9.08(s，1H)，11.17(s，1H)，13.57(br，1H)。

MS(ES+)：m/e＝434.1(M+H)，氯模式。

实施例12：5-氯-2-氟-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]苯磺酰胺

标题化合物根据实施例10中描述的方法制备，得到9％的产率，其用5-氯-2-氟-苯磺酰氯替代2，3-二氯-苯磺酰氯作为起始原料。作出如下变化。粗反应混合物蒸发至干燥，重新溶解在DMF中并通过制备性HPLC(C18反相柱，用含有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱)纯化。包含产物的级分冷冻干燥得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)＝2.55(s，3H)，7.31(d，J＝8.6Hz，2H)，7.53(dd，J＝8.6，9.2Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.89(dd，J＝2.7，6.0Hz，1H)，8.14(d，J＝8.6Hz，2H)，9.09(s，1H)，11.15(s，1H)，13.58(br，1H)。

MS(ES+)：m/e＝418.1(M+H)，氯模式。

实施例13：5-氯-2-氰基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]苯磺酰胺

(i)[4-(5-乙酰基-6-氯-吡嗪-2-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁基酯

根据实施例10中描述制备的1-(3，5-二氯-吡嗪-2-基)-乙酮(2.2g)和(4-叔丁氧羰基-氨基苯基)硼酸(2.7g)加入到含有磁性搅拌棒以及1，1’-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)(674mg)和碳酸铯(11.2g)的反应容器中，随后加入100ml二噁烷和10ml水，混合物在搅拌下加热到100℃。1h后反应混合物冷却至室温并用饱和的碳酸氢钠水溶液(50ml)淬灭并用EtOAc(3×100ml)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到暗棕色油状粗产品。通过硅胶快速色谱使用EtOAc和庚烷的混合物作为洗脱剂来纯化，减压蒸发溶剂后得到无色固态的[4-(5-乙酰基-6-氯-吡嗪-2-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁基酯。产率：2.44g(61％)。

(ii)[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-氨基甲酸叔丁基酯

[4-(5-乙酰基-6-氯-吡嗪-2-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁基酯(2.18g)在室温下悬浮于21ml异丙醇和21ml 35％的肼的水溶液的混合物中，并在密闭容器中搅拌下通过微波辐射(Biotage Initiator^TM装置)加热到120℃并保持20min。反应混合物冷却至室温，用饱和的碳酸氢钠水溶液(10ml)淬灭，并用EtOAc(3×30ml)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤和蒸发得到粗产物。通过在沸EtOAc中研磨以及随后地过滤纯化，得到得到黄色固态的[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁基酯。产率：1.42g(70％)。

(iii)5-氯-2-氰基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]苯磺酰胺

向包含磁性搅拌棒和179mg[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁基酯的反应容器中加入3ml 4N氯化氢在二噁烷中的溶液，混合物在室温下搅拌。2h后反应混合物在减压下蒸发至干燥，残余物重新溶解在3ml吡啶中，加入131mg 5-氯-2-氰基-苯磺酰氯，混合物在密闭容器中加热至100℃。30min后反应混合物冷却并蒸发至干燥，重新溶解在DMF中，并通过制备性HPLC(C18反相柱，用含有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱)纯化。包含产物的级分冷冻干燥得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。产率：24mg(10％)。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)＝2.55(s，3H)，7.31(d，J＝8.6Hz，2H)，7.97(dd，J＝2.2，8.3Hz，1H)，8.11(d，J＝2.2Hz 1H)，8.14(d，J＝8.3Hz，1H)，8.16(d，J＝8.8Hz，2H)，9.10(s，1H)，11.25(s，1H)，13.58(br，1H)。

MS(ES+)：m/e＝425.2(M+H)，氯模式。

实施例14：5-氰基-2-甲基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]苯磺酰胺

标题化合物根据实施例13中描述的方法制备，得到21％的产率，其用2-氰基-5-甲基-苯磺酰氯替代5-氯-2-氰基-苯磺酰氯作为起始原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)＝2.47(s，3H)，2.55(s，3H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，7.32(d，J＝8.6Hz，1H)，7.46-7.51(m，1H)，7.72(dd，J＝2.1，7.1Hz，1H)，8.10(d，J＝8.7Hz，2H)，9.07(s，1H)，10.93(s，1H)，13.55(br，1H)。

MS(ES+)：m/e＝405.3(M+H)。

实施例15：2-氟-5-甲基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]苯磺酰胺

标题化合物根据实施例13中描述的方法制备，得到14％的产率，其用2-氟-5-甲基-苯磺酰氯替代5-氯-2-氰基-苯磺酰氯作为起始原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)＝2.34(s，3H)，2.55(s，3H)，7.31(d，J＝8.6Hz，2H)，7.53(dd，J＝8.6，9.2Hz，1H)，7.80(m，1H)，7.89(dd，J＝2.7，6.0Hz，1H)，8.14(d，J＝8.6Hz，2H)，9.09(s，1H)，11.15(s，1H)，13.58(br，1H)。

MS(ES+)：m/e＝398.2(M+H)。

实施例16：2-氯-5-甲氧基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]苯磺酰胺

标题化合物根据实施例13中描述的方法制备，得到14％的产率，其用2-氯-5-甲氧基-苯磺酰氯替代5-氯-2-氰基-苯磺酰氯作为起始原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)＝2.54(s，3H)，3.82(s，3H)，7.21(dd，J＝3.1，8.7Hz，1H)，7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，7.54(d，J＝8.7Hz，1H)，7.59(d，J＝3.1Hz，1H)，8.10(d，J＝8.8Hz，2H)，9.09(s，1H)，10.99(s，1H)，13.55(br，1H)。

MS(ES+)：m/e＝430.2(M+H)，氯模式。

实施例17：N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2-氰基-5-甲基-苯磺酰胺

(i)[4-(6-氯-5-氰基-吡嗪-2-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁基酯

将(4-叔丁氧羰基-氨基苯基)硼酸频哪醇酯(8.26g)加入到包含磁性搅拌棒以及3，5-二氯-吡嗪-2-腈(5.0g)、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(II)(1.68g)和碳酸铯(28.1g)的反应容器中，随后加入100ml二噁烷和10ml水，混合物在搅拌下加热到100℃。1h后反应混合物冷却至室温并用饱和的碳酸氢钠水溶液(100ml)淬灭并用EtOAc(3×200ml)萃取。合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到棕色油状粗产品，其通过硅胶快速色谱使用EtOAc和庚烷的混合物作为洗脱剂来纯化。得到的产物用甲基叔丁醚重结晶并在真空干燥后得到浅黄色固态的[4-(6-氯-5-氰基-吡嗪-2-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁基酯。产率：6.92g(73％)。

(ii)[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-氨基甲酸叔丁酯

[4-(6-氯-5-氰基-吡嗪-2-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁基酯(1.0g)悬浮于10ml异丙醇和10ml 35％的肼的水溶液的混合物中，并在密闭容器中搅拌下通过微波辐射加热到120℃，保持70min。反应混合物冷却至室温，沉淀过滤出来并用水洗涤，真空干燥后得到黄色固态的[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-氨基甲酸叔丁酯。产率：815mg(83％)。

(iii)N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2-氰基-5-甲基-苯磺酰胺

向包含磁性搅拌棒和180mg[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁基酯的反应容器中加入3ml 4N氯化氢在二噁烷中的溶液，混合物在室温下搅拌。2h后反应混合物在减压下蒸发至干燥，残余物重新溶解在3ml吡啶中，加入131mg 2-氰基-5-甲基-苯磺酰氯，混合物在密闭容器中加热至100℃。1h后反应混合物冷却并蒸发至干燥，重新溶解在DMF中，并通过制备性HPLC(C18反相柱，用含有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱)纯化。包含产物的级分冷冻干燥得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。产率：58mg(20％)。

MS(ES+)：m/e＝406.2(M+H)，氯模式。

实施例18：N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2-氯-5-甲氧基-苯磺酰胺

标题化合物根据实施例17中描述的方法制备，得到22％的产率，其用2-氯-5-甲氧基-苯磺酰氯替代2-氰基-5-甲基-苯磺酰氯作为起始原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)＝3.82(s，3H)，7.22(dd，J＝3.0，8.7Hz，1H)，7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55(d，J＝8.7Hz，1H)，7.58(d，J＝3.1Hz，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，2H)，8.87(s，1H)，10.98(s，1H)，13.52(br，1H)。

MS(ES+)：m/e＝431.1(M+H)，氯模式。

实施例19：N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2-氟-5-甲基-苯磺酰胺

向500mg 6-(4-氨基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基胺盐酸盐和397mg 2-氟-5-甲基-苯磺酰氯在4mlDCM中的溶液中加入0.16mg吡啶，反应混合物在室温下搅拌16h。然后，溶剂在减压条件下除去，粗产品通过用硅胶色谱使用正庚烷/EtOAc梯度洗脱来纯化。合并包含产物的级分并在减压下将溶剂蒸发。产率：220mg。

MS(ES+)：m/e＝399.2(M+H)。

实施例20：N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-苯基]-5-氯-2-氰基-苯磺酰胺

标题化合物根据实施例17中描述的方法制备，其用5-氯-2-氰基-苯磺酰氯替代2-氰基-5-甲基-苯磺酰氯作为起始原料。

MS(ES+)：m/e＝426.1(M+H)，氯模式。

实施例21：N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-苯基]-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰胺

标题化合物通过对实施例19中描述的方法进行适应性改变来制备，其用2，5-二氯噻吩-3-磺酰氯替代2-氟-5-甲基-苯磺酰氯。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)＝7.30(d，J＝8.8Hz，2H)，7.41(s，1H)，8.14(d，J＝8.8Hz，2H)，8.91(s，1H)，11.07(s，1H)，12.3(br，1H)。

MS(ES+)：m/e＝441.1(M+H)，氯模式。

实施例22：N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-8-氯-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-磺酰胺

标题化合物通过对实施例19中描述的方法进行适应性改变来制备，其用8-氯-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-磺酰氯替代2-氟-5-甲基-苯磺酰氯。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)＝2.13(t，J＝5.6Hz，2H)，4.20(t，J＝5.6Hz，2H)，4.25(t，J＝5.6Hz，2H)，7.21(s，1H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，7.60(s，1H)，8.07(d，J＝8.8Hz，2H)，8.87(s，1H)，10.89(s，1H)，12.33(br，1H)。

MS(ES+)：m/e＝473.2(M+H)，氯模式。

实施例23：N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-5-氯-1，3-二甲基吡唑-4-磺酰胺

标题化合物通过对实施例19中描述的方法进行适应性改变来制备，其用5-氯-1，3-二甲基吡唑-4-磺酰氯替代2-氟-5-甲基-苯磺酰氯。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)＝2.30(s，3H)，3.72(s，3H)，7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，8.09(d，J＝8.8Hz，2H)，8.90(s，1H)，10.81(s，1H)，12.30(br，1H)。

MS(ES+)：m/e＝419.1(M+H)，氯模式。

实施例24：2，3-二氯-N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]苯甲酰胺

(i)N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2-氟-5-甲基-苯磺酰胺

向500mg 6-(4-氨基-苯基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基胺盐酸盐和397mg在4mlDCM中的2-氟-5-甲基-苯磺酰氯的溶液中加入0.16mg吡啶，反应混合物在室温下搅拌16h。然后，溶剂在减压条件下除去，粗产品通过用硅胶色谱使用正庚烷/EtOAc梯度洗脱来纯化。合并包含产物的级分并在减压下将溶剂蒸发。产率：220mg。

(ii)2，3-二氯-N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]苯甲酰胺

向在0.5ml吡啶中的70mg N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2-氟-5-甲基-苯磺酰胺中加入13mg2，3-二氯-苯甲酰氯，反应混合物在室温下搅拌16h。然后，反应混合物用水稀释，过滤通过chem

柱(chem

cartridge)，用EtOAc洗脱。溶剂在减压下去除后，粗产品通过制备性HPLC(C18反相柱，用含有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱)纯化。包含产物的级分冷冻干燥得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。产率：5mg。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)＝2.33(s，3H)，7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，7.32(m，1H)，7.48(m，1H)，7.62(d，J＝8.8Hz，1H)，7.73(m，1H)，7.80(d，J＝8.8Hz，1H)，7.98(d，J＝8.8Hz，2H)，9.29(s，1H)，10.95(s，1H)，12.40(br，1H)。

MS(ES+)：m/e＝571.3(M+H)，氯模式。

实施例25：N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]四氢吡喃-4-甲酰胺

标题化合物通过对实施例24中描述的方法进行适应性改变来制备，其用四氢吡喃-4-甲酰氯替代2，3-二氯-苯甲酰氯。

MS(ES+)：m/e＝511.2(M+H)。

实施例26：N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]哌啶-4-甲酰胺

标题化合物通过对实施例24中描述的方法进行适应性改变来制备，其用哌啶-4-甲酰氯替代2，3-二氯-苯甲酰氯。

MS(ES+)：m/e＝510.3(M+H)。

实施例27：N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]环戊烷甲酰胺

标题化合物通过对实施例24中描述的方法进行适应性改变来制备，其用环戊烷甲酰氯替代2，3-二氯-苯甲酰氯。

MS(ES+)：m/e＝493.4(M+H)。

实施例28：N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]环丙烷甲酰胺

标题化合物通过对实施例24中描述的方法进行适应性改变来制备，其用环丙烷甲酰氯替代2，3-二氯-苯甲酰氯。

MS(ES+)：m/e＝467.3(M+H)。

实施例29：N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]环己烷甲酰胺

标题化合物通过对实施例24中描述的方法进行适应性改变来制备，其用环己烷甲酰氯替代2，3-二氯-苯甲酰氯。

MS(ES+)：m/e＝509.4(M+H)。

实施例30：N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]-2-苯基-乙酰胺

标题化合物通过对实施例24中描述的方法进行适应性改变来制备，其用2-苯乙酰氯替代2，3-二氯-苯甲酰氯。

MS(ES+)：m/e＝517.4(M+H)。

实施例31：N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]噻吩-3-甲酰胺

标题化合物通过对实施例24中描述的方法进行适应性改变来制备，其用噻吩-3-甲酰氯替代2，3-二氯-苯甲酰氯。

MS(ES+)：m/e＝509.3(M+H)。

实施例32：4-氯-N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]苯甲酰胺

标题化合物通过对实施例24中描述的方法进行适应性改变来制备，其用4-氯-苯甲酰氯替代2，3-二氯-苯甲酰氯。

MS(ES+)：m/e＝537.3(M+H)，氯模式。

实施例33：N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]萘-1-磺酰胺

标题化合物通过对实施例19中描述的方法进行适应性改变来制备，其用萘-1-磺酰氯替代2-氟-5-甲基-苯磺酰氯。

MS(ES+)：m/e＝417.2(M+H)。

实施例34：N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2，4，6-三氯-苯磺酰胺

标题化合物通过对实施例19中描述的方法进行适应性改变来制备，其用2，4，6-三氯苯磺酰胺替代2-氟-5-甲基-苯磺酰氯。

MS(ES+)：m/e＝470.1(M+H)，氯模式。

实施例35：N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-5-氯-2-氟-苯磺酰胺

标题化合物通过对实施例1中描述的方法进行适应性改变来制备，其用5-氯-2-氟-苯磺酰氯代替2，3-二氯-苯磺酰氯作为起始原料。作出如下变化。粗反应混合物蒸发至干燥，重新溶解在DMF中并通过制备性HPLC(C18反相柱，用含有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱)纯化。包含产物的级分冷冻干燥得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)＝7.27(d，J＝8.8Hz，2H)，7.55(t，J＝8.7Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.88(m，1H)，8.10(d，J＝8.8Hz，2H)，8.91(s，1H)，11.10(s，1H)。

MS(ES+)：m/e＝452.9(M+H)，氯模式。

实施例36：N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰胺

标题化合物通过对实施例19中描述的方法进行适应性改变来制备，其用2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰氯替代2-氟-5-甲基-苯磺酰氯。

MS(ES+)：m/e＝469.2(M+H)，氯模式。

实施例37：N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2，4，5-三氟-苯磺酰胺

标题化合物通过对实施例19中描述的方法进行适应性改变来制备，其用2，4，5-三氟-笨磺酰氯替代2-氟-5-甲基-苯磺酰氯。

MS(ES+)：m/e＝421.1(M+H)，氯模式。

实施例38：N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2，4，5-三氯-苯磺酰胺

标题化合物通过对实施例19中描述的方法进行适应性改变来制备，其用2，4，5-三氯-苯磺酰氯替代2-氟-5-甲基-苯磺酰氯。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)＝7.28(d，J＝8.8Hz，2H)，8.09(d，J＝8.6Hz，2H)，8.24(s，1H)，8.87(s，1H)，11.18(s，1H)，12.30(br，1H)。

MS(ES+)：m/e＝469.0(M+H)，氯模式。

实施例39：N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-5-氯-2，4-二氟-苯磺酰胺

标题化合物通过对实施例19中描述的方法进行适应性改变来制备，其用5-氯-2，4-二氟-苯磺酰氯替代2-氟-5-甲基-苯磺酰氯。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)＝7.29(d，J＝8.6Hz，2H)，7.84(t，J＝9.4Hz，1H)，8.10(d，J＝8.8Hz，2H)，8.90(s，1H)，11.14(s，1H)，12.30(br，1H)。

MS(ES+)：m/e＝437.1(M+H)，氯模式。

实施例40：N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2，3，4-三氯-苯磺酰胺

标题化合物通过对实施例19中描述的方法进行适应性改变来制备，其用2，3，4-三氯-苯磺酰氯替代2-氟-5-甲基-苯磺酰氯。

MS(ES+)：m/e＝470.9(M+H)，氯模式。

实施例41：N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2，3，4-三氟-苯磺酰胺

标题化合物通过对实施例19中描述的方法进行适应性改变来制备，其用2，3，4-三氟-苯磺酰氯替代2-氟-5-甲基-苯磺酰氯。

MS(ES+)：m/e＝421.2(M+H)，氯模式。

实施例42：5-氯-N-[4-[3-[(5-氯-2，4-二氟-苯基)磺酰基氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2，4-二氟-苯磺酰胺

标题化合物作为合成N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-5-氯-2，4-二氟-苯磺酰胺中的副产物分离。

MS(ES+)：m/e＝647.1(M+H)，氯模式。

实施例43：5-氯-N-[4-[3-[(5-氯-1，3-二甲基-吡唑-4-基)磺酰基氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-1，3-二甲基-吡唑-4-磺酰胺

标题化合物作为合成5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酸[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]酰胺中的副产物分离。

MS(ES+)：m/e＝611.1(M+H)，氯模式。

实施例44：2，4，5-三氟-N-[4-[3-[(2，4，5-三氟苯基)磺酰基氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]苯磺酰胺

标题化合物作为合成N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-苯基]-2，4，5-三氟-苯磺酰胺中的副产物分离。

MS(ES+)：m/e＝615.1(M+H)，氯模式。

实施例45：N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-苯基]-5-氰基-2-氟-苯磺酰胺

标题化合物根据实施例17中描述的方法制备，得到11％的产率，其用5-氰基-2-氟-苯磺酰氯替代2-氰基-5-甲基-苯磺酰氯作为起始原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)＝5.70(br s，3H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，7.71(m，1H)，8.07(d，J＝8.7Hz，2H)，8.25(m，1H)，8.40(dd，J＝1.9，6.5Hz，1H)，8.88(s，1H)，11.22(s，1H)，12.32(s，1H)。

MS(ES+)：m/e＝410.2(M+H)，氯模式。

实施例46：N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-苯基]-2-氰基-5-甲氧基-苯磺酰胺

标题化合物根据实施例17中描述的方法制备，得到15％的产率，其用2-氰基-5-甲氧基-苯磺酰氯替代2-氰基-5-甲基-苯磺酰氯作为起始原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)＝3.89(s，3H)，5.70(br s，3H)，7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，7.36(dd，J＝2.5，8.6Hz，1H)，7.54(d，J＝2.5Hz，1H)，8.02(d，J＝8.6Hz，1H)，8.10(d，J＝8.8Hz，2H)，8.88(s，1H)，11.13(s，1H)，12.32(s，1H)。

MS(ES+)：m/e＝422.3(M+H)。

实施例47：N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-苯基]-2-氰基-5-氟-苯磺酰胺

标题化合物根据实施例17中描述的方法制备，得到15％的产率，其用2-氰基-5-氟-苯磺酰氯替代2-氰基-5-甲基-苯磺酰氯作为起始原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)＝5.71(br s，3H)，7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，7.76(m，1H)，7.96(dd，J＝2.6，8.2Hz，1H)，8.11(d，J＝8.7Hz，2H)，8.22(dd，J＝5.1，8.6Hz，1H)，8.89(s，1H)，11.27(s，1H)，12.33(s，1H)。

MS(ES+)：m/e＝410.2(M+H)。

实施例48：N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-苯基]-2-氟-5-甲氧基-苯磺酰胺

标题化合物根据实施例17中描述的方法制备，得到11％的产率，其用2-氟-5-甲氧基-苯磺酰氯替代2-氰基-5-甲基-苯磺酰氯作为起始原料。

¹H-NMR(DMSO-d₆)：δ(ppm)＝3.79(s，3H)，5.68(br s，3H)，7.21-7.26(m，1H)，7.28(d，J＝8.7Hz，2H)，7.32-7.39(m，2H)，8.06(d，J＝8.7Hz，2H)，8.87(s，1H)，10.97(s，1H)，12.30(s，1H)。

MS(ES+)：m/e＝415.2(M+H)。

实施例49：1-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]-3-(吡啶-3-基)脲

向25mgN-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2-氟-5-甲基-苯磺酰胺在0.5ml二噁烷的溶液中加入9mg 3-异氰酰基-吡啶和7mg1，3-二甲基咪唑啉-2-酮，反应混合物在室温下搅拌16h。然后反应混合物在减压条件下浓缩，粗产物通过制备性HPLC(C18反相柱，用含有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱)纯化。包含产物的级分冷冻干燥得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。产率：2mg。

MS(ES+)：m/e＝519.3(M+H)。

实施例50：1-(4-氯苯基)-3-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]-脲

标题化合物通过对实施例49中描述的方法进行适应性改变制备，其用1-氯-4-异氰酰基-苯替代3-异氰酰基-吡啶。

MS(ES+)：m/e＝552.2(M+H)，氯模式。

实施例51：2-氯-N-[4-[3-[[2-氯-4-三氟甲基-苯基]磺酰基氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基]苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺

标题产物作为在合成N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰胺中的副产物分离。

MS(ES+)：m/e＝711.1(M+H)，氯模式。

实施例52：N-[6-[4-(萘-1-基磺酰基氨基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]萘-1-磺酰胺

标题化合物独立地作为N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]萘-1-磺酰胺合成中的副产物分离。

MS(ES+)：m/e＝607.3(M+H)。

实施例53：2，4，6-三氯-N-[4-[3-[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基]苯基]苯磺酰胺

标题产物独立地作为在合成N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2，4，6-三氯-苯磺酰胺中的副产物分离。

MS(ES+)：m/e＝710.1(M+H)，氯模式。

实施例54：N-[3-甲基-4-[[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]氨磺酰基]苯基]乙酰胺

标题化合物根据实施例10中描述的方法制备，得到1％的产率，其用4-乙酰基氨基-2-甲基-苯磺酰氯替代2，3-二氯-苯磺酰氯作为起始原料。作出如下变化。粗反应混合物蒸发至干燥，重新溶解在DMF中并通过制备性HPLC(C18反相柱，用含有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱)纯化。包含产物的级分冷冻干燥得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。

MS(ES+)：m/e＝437.2(M+H)。

实施例55：2-甲基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-5-硝基-苯磺酰胺

标题化合物根据实施例10中描述的方法制备，得到18％的产率，其用2-甲基-5-硝基-苯磺酰氯替代2，3-二氯-苯磺酰氯作为起始原料。作出如下变化。粗反应混合物蒸发至干燥，重新溶解在DMF中并通过制备性HPLC(C18反相柱，用含有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱)纯化。包含产物的级分冷冻干燥得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。

MS(ES+)：m/e＝425.2(M+H)。

实施例56：N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2-硝基-4-三氟甲基-苯磺酰胺

标题化合物根据实施例10中描述的方法制备，得到5％的产率，其用2-硝基-4-三氟甲基-苯磺酰氯替代2，3-二氯-苯磺酰氯作为起始原料。作出如下变化。粗反应混合物蒸发至干燥，重新溶解在DMF中并通过制备性HPLC(C18反相柱，用含有0.1％TFA的水/MeCN梯度洗脱)纯化。包含产物的级分冷冻干燥得到三氟乙酸盐形式的标题化合物。

MS(ES+)：m/e＝479.1(M+H)。

药理学试验

本发明的化合物抑制SGK-1的能力通过在酶活性测定中确定它们对经分离的SGK酶对磷酸从ATP转移至标记的底物肽上的丝氨酸/苏氨酸残基的催化能力的影响以及在细胞测定中通过测定它们对细胞功能的影响进行了评估。在一个细胞测定中，测量U2OS细胞中的糖原合成酶激酶3β(GSK3beta)的SGK-1依赖性磷酸化；在另一个功能性电生理测定中，在 A6单层细胞中测量上皮钠离子通道电流(ENaC)的SGK-1依赖性激活；以及在另一个测定中在小鼠ATDC5软骨形成细胞(chondrogenic ATDC5 cell)中测量软骨细胞肥大性分化。

A)酶活性测定

在底物磷酸化测定中测试化合物对血清及糖皮质激素调节激酶1(SGK-1)的抑制活性，该测定设计为测量经分离的酶对磷酸从ATP转移到荧光标记的底物肽上的丝氨酸/苏氨酸残基上的催化能力，其使用杆状病毒系统(Biomol，Hamburg，Germany，目录号4-331)中产生的重组人体SGK-1酶。合成的荧光标记的肽底物包含(5(6)-羧基荧光素)-RPRAATF-NH₂。磷酸化底物肽和非磷酸化底物肽用基于微流方法的caliper life science的实验室芯片技术(caliper life science′s lab-chip technology based on a micro fluidics method)分离。所有的流体流动均设立在芯片上，其通过向经由互联的通道从各种来源传输流体的泄水井(waste well)施加几个psi的真空度设立。由于磷酰基为双负电荷，在压力驱动下的流体动力流和电场中的电压驱动流下，荧光标记的肽底物及其磷酸化产物在不同的时间出现在测定点的测定窗口中。底物的转换因此可以确定为产物的峰面积与底物峰面积和产物峰面积之和的比例。

酶反应可以在包含25mM Tris-HCl(pH值7.4)、5mM MgCl₂、2mMMnCl₂、2mM DTT和0.03％牛血清白蛋白的缓冲液中进行。酶用测试化合物在24℃预培养30min。激酶反应通过加入包含肽底物(最终浓度为1μM)和ATP(最终浓度为10μM)的底物来引发。37℃下培养60min后，酶反应通过加入包含100mM Hepes(pH7.4)和35mM EDTA的缓冲液来终止。

对于化合物的剂量响应的测定，10mM DMSO储备液以10个点，3倍系列稀释度进行稀释和测试，一式两份进行，起始于30mM的最终浓度。利用四参数曲线拟合分析数据，固定的最小值和最大值实验性地定义为每块板上平均的正和负对照。表1中给出了表示该测定中测得的对SGK-1抑制作用的IC₅₀值(以μM(毫摩尔/升)为单位)。

表1.表示实施例化合物对SGK-1酶活性抑制作用的IC₅₀值

实施例编号	IC₅₀[μM]	实施例编号	IC₅₀[μM]
				1	0.03	12	0.004
2	0.439	13	0.003
				3	0.496	14	0.003
4	0.419	15	0.002

[0576]

5	0.005	16	0.002
				6	0.002	35	0.001
7	0.002	42	0.413
				8	0.196	43	1.050
9	0.003	45	0.047
				10	0.013	46	0.002
11	0.002

B)测定对U2OS细胞中GSK3β的SGK-1依赖性磷酸化的影响

已经证实，糖原合酶激酶3β(GSK3beta)是SGK-1的磷酸化目标(Sakoda，H.，Gotoh，Y.，Katagiri，H.，Kurokawa，M.，Ono，H.，Onishi，Y.，Anai，M.，Ogihara，T.，Fujishiro，M.，Fukushima，Y.，Abe，M.，Shojima，N.，Kikuchi，M.，Oka，Y.，Hirai，H.，Asano，T.；Differing roles of Akt and serumand glucocorticoid-regulated kinase in glucose metabolism，DNA synthesis，and oncogenic activity.J.Biol.Chem.278(2003)，25802-25807)。本发明的化合物抑制血清及糖皮质激素调节激酶1(SGK-1)的酶活性的能力在细胞测定中测定，该细胞测定测量了在用重组BacMam病毒转染后过度表达重组SGK-1和GSK3β的U2OS细胞(ATCC HTB-96)中GSK3β的SGK-1依赖性磷酸化作用。

U2OS细胞在1∶1的Dulbecco改进的Eagle培养基(Dulbecco’s modified Eagle media)/Ham’s F12和10％的热灭活胎牛血清(FCS Gold)中于37℃、7％的CO₂和95％的相对湿度下培养。收集细胞，并与含有50MOI(感染复数)的人类SGK-1(天冬氨酸取代了丝氨酸422的氨基酸S61-L431)表达构建体(expression construct)的BacMam病毒和含有125MOI的人类GSK3β表达构建体的BacMam病毒混合。与BacMam病毒混合的细胞悬浮液在250μL培养基中以每个孔3×104个细胞的量接种于96孔μCLEAR板(Greiner)上。为了降低AKT引起的GSK3β背景磷酸化，加入1μL选择性的AKT抑制剂(最终浓度为2μM)。以250倍的最终浓度加入1μL测试化合物的溶液。细胞在37℃、7％的CO₂和95％的相对湿度下培养。6h后，培养基被吸出，50μL固定溶液(磷酸盐缓冲液(PBS)中的3.7％的多聚甲醛)在10min内加入。在移除固定溶液后，通过每个孔加入200μL PBT(PBS中0.2％的Triton X-100)将细胞浸透5min。移除PBT后，通过每个孔加入200μL封闭液(PBS中1％的牛血清白蛋白)封闭细胞。移除封闭液，1h内加入50μL第一抗体(兔抗磷酸化GSK-3β(Ser9)和小鼠抗GSK-3β)。用PBS洗涤细胞3次后，加入50μL第二抗体(Alexa Fluor 594山羊抗兔lgG和Alexa Fluor 488山羊抗小鼠lgG)并避光培养1h。用PBS洗涤细胞3次后，加入200μL PBS。用ImageXpress MICRO(Molecular Devices)测量荧光信号。IC₅₀值用磷酸化GSK3β相对于弥补非特异性的影响的总GSK3β的比值计算，并列在表2中。

表2.实施例化合物抑制U2OS细胞中GSK3β的SGK-1依赖性磷酸化的的IC₅₀值。

实施例编号	IC₅₀[μM]	实施例编号	IC₅₀[μM]
				1	1.4	14	2.9
5	0.63	15	2.4
				6	2.1	16	1.5
7	2.6	35	0.69
				12	1.5

C)用于测量A6单层细胞中ENaC-电流的SGK-1依赖性激活的功能性电生理测定

SGK-1在A6细胞中作为对低渗冲击诱导的响应被上调(Alvarez de la Rosa et al.；J.Gen.Physiol.124(2004)，395-407)。作为SGK-1诱导的结果，质膜中ENaC功能上调，SGK-1抑制剂对于功能性ENaC表面表达的影响可以用Ussing室技术(Ussing chamber technology)进行研究。

用于对A6细胞的Ussing室测量的原料和方法：爪蟾肾细胞系A6(Rafferty，K.A.；Mass culture of amphibia cells：methods and observations concerning stability of cell type.In：Biology of Amphibian Tumors，edited by M.Mizell.New York：Springer-Verlag，1969，p.52-81)用于实验。细胞在细胞培养瓶(Nunc)中于28℃下在加湿的气氛中(4％CO₂)培养。培养液中包含7∶3的Leibovitz’s L-15(Sigma-Aldrich)/Coon′s(Sigma-Aldrich)培养基的混合物，所述培养基补充有10％胎牛血清(PAA)、20％无菌水、25mM碳酸氢钠(Sigma-Aldrich)、100U/ml青霉素(PAA)和100μg/ml链霉素(PAA)。培养基的渗透压为270mOsml/Kg H₂O。细胞用accutase(PAA)分离并接种到transwell过滤器小室(transwell filter insert)(聚酯0.4μm孔径，Corning)中用于电生理学测定，密度为0.4×10⁶细胞/过滤器。细胞培养7-10天，并通过在细胞培养基中使用EVOM2欧姆表(World Precision Instruments)重复测量电阻确定融合的A6单层细胞。具有＞10千欧电阻的单层膜认为是融合的。带有融合的A6细胞的过滤器转移到连续灌流的Ussing室中，并且电生理学参数在开路条件下用跨上皮钳放大器(transepithelial clamp amplifier，EP Disign)测量。短路电流(I’sc)通过欧姆定律计算。Ussing室实验的Ringer-溶液包含：NaCl： 122mmol/L(等渗＝260mOsml/Kg H₂O)或82mmol/L(低渗＝180mOsml/KgH₂O)；KHCO₃：2.5mmol/L；CaCl₂：1mmol/L；MgCl₂：1mmol/L；葡萄糖：5mmol/L。pH值调整到8.2。所有测量均在室温下进行。阿米洛利，上皮钠离子通道(ENaC)-依赖性性离子转运抑制剂，在25μM浓度下使用。

为了评价SGK抑制剂对ENaC-介导的跨上皮电流的作用，A9单层细胞首先用等渗Ringer-溶液从细胞层的管腔和基底外侧平衡5分钟。阿米洛利(amiloride)施加至管腔位点(luminal site)以建立基础ENaC-依赖性电流(I’sc _基础)。然后细胞层从基底外侧用等渗缓冲液或对照等渗缓冲液中的化合物灌流10min。通过历时45min施加低渗Ringer溶液至A6细胞层两侧来刺激导致增加的ENaC活性和随后在I’sc方面增加的SGK信号转导。低渗冲击(I’sc _低渗)后ENaC-依赖性I’sc通过在实验结束时施用阿米洛利来确定。阿米洛利敏感的Isc总的变化计算为ΔI’sc＝I’sc_低渗-I’sc_基础。实验方案允许检测和排除对ENaC具有固有作用的化合物，但是进行研究的化合物并没有对ENaC产生直接影响。测试化合物对ΔI’sc的抑制通过相对于用没有用测试化合物处理的对照单层测量的ΔI’sc确定。IC₅₀值通过将数据拟合到一般的剂量响应方程中确定。

对于实施例1的化合物，在该测试中，IC₅₀值测定为2.1μM。

D)对小鼠ATDC5软骨形成细胞中的软骨细胞肥大性分化的效果的确定

ATDC5细胞分析被用作体外模型，通过监测作为肥大性分化的特异性标志物的X型胶原(Col10a1)的表达水平来测定本发明的化合物对软骨细胞肥大性分化的影响。

背景：ATDC5细胞为衍生自多能AT805畸胎癌细胞的克隆小鼠胚胎细胞系(Atsumi T，Miwa Y，Kimata K，Ikawa Y.；A chondrogenic cell line derived from a differentiating culture of AT805 teratocarcinoma cells.Cell Differ.Dev.30(1990)，109-116)。细胞可以进行胰岛素依赖型软骨形式细胞分化，需要不同的分化阶段，在体外培养45天内其从未分化阶段开始，亚融合阶段、浓集阶段、软骨结节形成阶段和钙化阶段。软骨分化可以在胰岛素触发的分化后两周内通过测量软骨主要胶原蛋白(Col2a1)和蛋白聚糖(AGC1)和用阿尔新蓝染色的糖胺聚糖的表达来证实，并且肥大性分化可以通过在体外培养21天内的X型胶原(Col10a1)的表达来控制，所述X型胶原为软骨细胞肥大的特异性标志物(Shukunami C，Shigeno C，Atsumi T，Ishizeki K，Suzuki F，Hiraki Y.；Chondrogenic differentiation of clonal mouse embryonic cell line ATDC5 in vitro：differentiation-dependent gene expression of parathyroid hormone(PTH)/PTHrelated peptide receptor.J.Cell.Biol.133(1996)：457-468)。生长因子BMP-2已知用于刺激细胞分化并能刺激早期和晚期阶段的ATDC5分化(Shukunami C，Ohta Y，Sakuda M，Hiraki Y.；Sequential progression of the differentiation program by bone morphogenetic protein-2 in chondrogenic cell line ATDC5.Exp.Cell Res.241(1998)，1-11)。甲状腺激素三碘甲状腺原氨酸(T3)促进了生长板软骨细胞的肥大性分化(Robson H，Siebler T，Stevens DA，Shalet SM，Williams GR；Thyroid hormone acts directly on growth plate chondrocytes to promote hypertrophic differentiation and inhibit clonal expansion and cell proliferation.Endocrinology.141(2000)：3887-3897)。BMP2和T3的加入可以加快ATDC5的肥大性分化，导致在10-14天间强烈诱导Col10a1表达。历时14天将SGK-抑制剂加入到正在分化的ATDC5细胞中，并且对Col10a1基因表达进行定量以测定对软骨细胞肥大性分化的影响。

细胞实验描述：ATDC5细胞维持在300cm²组织培养瓶中的DMEM/Ham’s F12+5％FCS中，所述DMEM/Ham’s F12+5％FCS补充有10μg/ml人转铁蛋白、30nM亚硒酸钠、50μg/ml卡那霉素，并在37℃，5％CO₂，95％空气的条件下生长。

为了启动细胞分化，9.9×10⁴个细胞接种在24孔板中并生长2天。培养基用10μg/ml人转铁蛋白、30nM亚硒酸钠、50μg/ml抗坏血酸和1μg/mlBMP2补充的DMEM/Ham’s F12+5％FCS交换。测定一式三份进行，化合物以10％的DMSO溶液形式加入，培养基每2-3天变化，包括化合物的补充。在细胞分化开始后第7天，1μM T3作为额外补充用在细胞培养基中。

细胞培养两周后，RNA分离并转化为cDNA用于通过定量实时PCR的基因表达的测定。细胞在600μl RLT缓冲液(Qiagen)中溶解，用RNA-easy Mini RNA分离试剂盒(Qiagen)分离总RNA，该试剂盒通过Qiacube系统(Qiagen)根据制造商的指示运行。RNA在30μl纯净水中分离，RNA的含量通过紫外光谱(Nanodrop，Peqlab)测量。对于cDNA合成，50ng总RNA用High Capacity cDNA反转录试剂盒(Applied Biosystems，产品编号4368813)根据制造商的说明反转录。简单的说，设置20μl的反应，包含4mM dNTPs、随机引物、RNAse抑制剂和1ul MultiScribe反转录酶并在25℃下孵育10min，在37℃下孵育120min以及85℃下孵育5min。

定量实时PCR：Taqman快速PCR反应以20μl进行，其使用Taqman Fast Advanced Master Mix(Applied Biosystems，产品编号4444965)和作为管家基因的RPL37a(Applied Biosystems，产品编号Mm01253851_g1)的Taqman基因表达测定物和用于胶原蛋白X型表达的Col10a1(Applied Biosystems，产品编号Mm00487041_m1)。简单地说，根据制造商的说明将2μl cDNA-反应混合物与10μl 2x Taqman Fast Advanced Master Mix，包含引物和5’-Fam标记的小沟结合Taqman探针的1μl Taqman基因表达测定物在快速热循环96孔板中合并。在Viaa7实时PCR系统(Applied Biosystems)中运行40个扩增循环，在95℃改性1s以及在60℃下退火/延伸20秒。收集荧光数据并转换成Ct值，且表达的值基于对照性Ct法计算(Nat.Protoc.3(2008)，1101-1108)；通过对照性C(T)法分析实时的PCR数据。

对于实施例6的化合物，在这个测试中，就抑制胶原蛋白X型表达而言确定的IC₅₀值为0.559μM。

Claims

1.呈其任意的立体异构体形式或任意比例的立体异构体混合物形式的式I的化合物，或其药学上可接受的盐，

其中，Ar选自苯基和五元或六元的单环芳香杂环，该五元或六元的单环芳香杂环包含1、2或3个相同或不同的环杂原子，该环杂原子选自氮、氧和硫，所述杂环经环碳原子连接，所述Ar均为未取代的或由一个或多个相同或不同的取代基R10取代的；

n选自0、1和2；

R2选自卤素、-(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基和-CN；

以及连接到Ar中相邻的环碳原子上的两个基团R10可与连接它们的碳原子一起形成五元至八元不饱和环，该不饱和环包含0、1或2个相同或不同的环杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫，并且该不饱和环为未取代的或被选自卤素、-(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基和-CN中的一个或多个相同或不同的取代基取代；

或者R11和R12，与连接它们的氮原子一起，形成四元至七元的饱和单环杂环，其中所述杂环除了连接R11和R12的氮原子，还包括0或1个另外的选自氮、氧和硫的环杂原子，并且该饱和单环杂环是未取代的或者被选自氟和(C₁-C₄)-烷基中的一个或多个相同或不同的取代基取代的；

R13选自H、(C₁-C₄)-烷基和(C₃-C₇)-环烷基；

R16选自H、(C₁-C₄)-烷基和(C₃-C₇)-环烷基；

R18选自H和(C₁-C₄)-烷基；

R19选自H、(C₁-C₄)-烷基和(C₃-C₇)-环烷基；

R20选自H、(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基、-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-环烷基、苯基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基、Het和-(C₁-C₄)-烷基-Het，其中苯基和Het均为未取代的或由一个或多个相同或不同的取代基R30取代的，

R21选自H、(C₁-C₄)-烷基和(C₃-C₇)-环烷基；

R23和R24彼此独立地选自H和(C₁-C₄)-烷基；

R30选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基和-CN；

Het为四元至七元饱和的、部分不饱和的或芳香的单环杂环，其包含1个或2个相同或不同的选自氮、氧或硫的环杂原子，所述杂环经环碳原子连接；

其中，所有环烷基任选被一个或多个相同的选自氟和(C₁-C₄)-烷基的取代基取代；

其中所有烷基，独立于可存在于烷基基团上的任何其他取代基，任选被一个或多个氟取代基取代。

2.根据权利要求1的呈其任意的立体异构体形式或任意比例的立体异构体混合物形式的式I的化合物，或其药学上可接受的盐，其中

Ar选自苯基和五元或六元的单环芳香杂环，该五元或六元的单环芳香杂环包含1或2个相同或不同的环杂原子，该环杂原子选自氮、氧和硫，所述杂环经环碳原子连接，所述Ar均为未取代的或由一个或多个相同或不同的取代基R10取代的；

n选自0、1和2；

R1选自H、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)₂-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R14、(C₁-C₄)-烷基以及-(C₁-C₄)-烷基-O-R18；

R2选自卤素、-(C₁-C₄)-烷基和-CN；

R10选自卤素、(C₁-C₄)-烷基、-O-(C₁-C₄)-烷基、-N(R19)-R20、-N(R21)-N(R19)-R20、-N(R21)-C(O)-R22、-NO₂、-C(O)-N(R23)-R24和-CN，

以及连接到Ar中相邻的环碳原子上的两个基团R10可与连接它们的碳原子一起形成五元至七元不饱和环，该不饱和环包含0、1或2个相同或不同的环杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫，并且该不饱和环为未取代的或被一个或多个相同或不同的选自卤素、-(C₁-C₄)-烷基和-CN的取代基取代；

R11和R12彼此独立地选自H和(C₁-C₄)-烷基，

或者R11和R12，与连接它们的氮原子一起，形成四元到六元的饱和单环杂环，其中所述杂环除了连接R11和R12的氮原子，还包括0或1个另外的选自氮、氧和硫的环杂原子，并且该饱和单环杂环是未取代的或者被选自氟和(C₁-C₄)-烷基中的一个或多个相同或不同的取代基取代的；

R13选自H和(C₁-C₄)-烷基；

R14和R15彼此独立地选自(C₃-C₇)-环烷基、苯基、-(C₁-C₄)-烷基-苯基、Het和-(C₁-C₄)-烷基-Het，其中苯基和Het均为未取代的或由一个或多个相同或不同的取代基R30取代的；

R18选自H和(C₁-C₄)-烷基；

R19选自H和(C₁-C₄)-烷基；

R20选自H、(C₁-C₈)-烷基、(C₃-C₇)-环烷基和-(C₁-C₄)-烷基-(C₃-C₇)-环烷基；

或者R19和R20，与连接它们的氮原子一起，形成四元到六元的饱和单环杂环，其中所述杂环除了连接R19和R20的氮原子，还包括0或1个另外的选自氮、氧和硫的环杂原子，并且该饱和单环杂环是未取代的或者被选自氟和(C₁-C₄)-烷基中的一个或多个相同或不同的取代基取代的；

R21选自H和(C₁-C₄)-烷基；

R22选自(C₁-C₄)-烷基和(C₃-C₇)-环烷基；

R23和R24彼此独立地选自H和(C₁-C₄)-烷基；

R30选自卤素、(C₁-C₄)-烷基和-CN；

3.根据权利要求1和2任一项的呈其任意的立体异构体形式或任意比例的立体异构体混合物形式的式I的化合物，或其药学上可接受的盐，其中

n选自0和1；

R1选自H、-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)₂-R15、-N(R13)-C(O)-NH-R14和(C₁-C₄)-烷基；

R2选自卤素和-(C₁-C₄)-烷基；

以及连接到Ar中相邻的环碳原子上的两个基团R10可与连接它们的碳原子一起形成五元至七元不饱和环，该不饱和环包含0、1或2个相同或不同的环杂原子，该杂原子选自氮、氧和硫，并且该不饱和环为未取代的或被选自卤素和-(C₁-C₄)-烷基中的一个或多个相同或不同的取代基取代；

R11和R12彼此独立地选自H和(C₁-C₄)-烷基，

或者R11和R12，与连接它们的氮原子一起，形成五元或六元的饱和单环杂环，其中所述杂环除了连接R11和R12的氮原子，还包括0或1个另外的选自氮、氧和硫的环杂原子，并且该饱和单环杂环是未取代的或者被选自氟和(C₁-C₄)-烷基中的一个或多个相同或不同的取代基取代的；

R13选自H和(C₁-C₄)-烷基；

R19选自H和(C₁-C₄)-烷基；

R20选自H和(C₁-C₄)-烷基；

R21选自H和(C₁-C₄)-烷基；

R22选自(C₁-C₄)-烷基；

R30选自卤素、(C₁-C₄)-烷基和-CN；

Het为五元或六元饱和的、部分不饱和的或芳香的单环杂环，其包含1个或2个相同或不同的选自氮、氧或硫的环杂原子，所述杂环经环碳原子连接；

4.根据权利要求1-3任一项的呈其任意的立体异构体形式或任意比例的立体异构体混合物形式的式I的化合物，或其药学上可接受的盐，其中

n选自0和1；

R2选自卤素和-(C₁-C₄)-烷基；

以及连接到Ar中相邻的环碳原子上的两个基团R10可与连接它们的碳原子一起形成五元至七元不饱和环，该不饱和环包含0、1或2个氧原子作为环杂原子，并且该不饱和环为未取代的或被选自卤素和-(C₁-C₄)-烷基中的一个或多个相同或不同的取代基取代；

R11和R12彼此独立地选自H和(C₁-C₄)-烷基；

R13选自H和(C₁-C₄)-烷基；

R19选自H和(C₁-C₄)-烷基；

R20选自H和(C₁-C₄)-烷基；

R21选自H和(C₁-C₄)-烷基；

R22选自(C₁-C₄)-烷基；

R30选自卤素和(C₁-C₄)-烷基；

Het为五元或六元饱和的、部分不饱和的或芳香的单环杂环，其包含1个选自氮、氧或硫的环杂原子，所述杂环经环碳原子连接；

5.根据权利要求1-4任一项的呈其任意的立体异构体形式或任意比例的立体异构体混合物形式的式I的化合物，或其药学上可接受的盐，其中

Ar选自2，3-二氯苯基、2，5-二氯-苯基、5-氯-2-肼基-苯基、5-氯-2-氰基-苯基、2-氰基-5-甲基-苯基、2-氟-5-甲基-苯基、2-氯-5-甲氧基-苯基、2，5-二氯-噻吩-3-基、8-氯-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基、5-氯-1，3-二甲基-吡唑-4-基、萘-1-基、2，4，6-三氯-苯基、5-氯-2-氟-苯基、2，4，5-三氟-苯基、2，4，5-三氯-苯基、5-氯-2，4-二氟-苯基、2，3，4-三氯-苯基、2，3，4-三氟-苯基、2-氯-4-三氟甲基-苯基、5-氰基-2-氟-苯基、2-氰基-5-甲氧基-苯基、2-氰基-5-氟-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、4-乙酰基氨基-2-甲基-苯基、2-甲基-5-硝基-苯基和2-硝基-4-三氟甲基-苯基；

n选自0和1；

R2选自卤素和-(C₁-C₄)-烷基；

R11和R12彼此独立地选自氢和(C₁-C₄)-烷基；

R13选自氢和(C₁-C₄)-烷基；

R30选自卤素和(C₁-C₄)-烷基；

其中所有环烷基基团任选被一个或多个相同的选自氟和(C₁-C₄)-烷基的取代基取代；

其中所有烷基基团，独立于可存在于烷基基团上的任何其他基团，任选被一个或多个氟取代基取代。

6.根据权利要求1-5任一项的呈其任意的立体异构体形式或任意比例的立体异构体混合物形式的式I的化合物，或其药学上可接受的盐，其中

Ar选自2，3-二氯苯基、2，5-二氯-苯基、5-氯-2-肼基-苯基、5-氯-2-氰基-苯基、2-氰基-5-甲基-苯基、2-氟-5-甲基-苯基、2-氯-5-甲氧基-苯基、2，5-二氯-噻吩-3-基、8-氯-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-基、5-氯-1，3-二甲基-吡唑-4-基、萘-1-基、5-氰基-2-氟-苯基、2-氰基-5-甲氧基-苯基、2-氰基-5-氟-苯基、2-氟-5-甲氧基-苯基、4-乙酰基氨基-2-甲基-苯基、2-甲基-5-硝基-苯基和2-硝基-4-三氟甲基-苯基；

n选自0和1；

R2选自卤素和-(C₁-C₄)-烷基；

R11和R12彼此独立地选自氢和(C₁-C₄)-烷基；

R13选自氢和(C₁-C₄)-烷基；

R30选自卤素和(C₁-C₄)-烷基；

7.根据权利要求1-6任一项的呈其任意的立体异构体形式或任意比例的立体异构体混合物形式的式I的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1选自氢和(C₁-C₄)-烷基。

8.根据权利要求1-6任一项的呈其任意的立体异构体形式或任意比例的立体异构体混合物形式的式I的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1选自-N(R11)-R12、-N(R13)-C(O)-R14、-N(R13)-S(O)₂-R15和-N(R13)-C(O)-NH-R14。

9.根据权利要求1-8任一项的式I的化合物，或其药学上可接受的盐，其选自：

N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2，3-二氯-苯磺酰胺、

2，5-二氯-N-[4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]苯磺酰胺、

2，5-二氯-N-[2-氟-4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]苯磺酰胺、

2，3-二氯-N-[2-氟-4-(1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-苯基]-苯磺酰胺、

N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2，5-二氯-苯磺酰胺、

N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-5-氯-2-肼基-苯磺酰胺、

N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-2-氟-苯基]-5-氯-2-氟-苯磺酰胺、

N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-2-氟-苯基]-2，5-二氯-苯磺酰胺、

N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-2-氟-苯基]-2，3-二氯-苯磺酰胺、

2，5-二氯-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]苯磺酰胺、

2，3-二氯-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]苯磺酰胺、

5-氯-2-氟-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]苯磺酰胺、

5-氯-2-氰基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]苯磺酰胺、

2-氰基-5-甲基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]苯磺酰胺、

2-氟-5-甲基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]苯磺酰胺、

2-氯-5-甲氧基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]苯磺酰胺、

N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2-氰基-5-甲基-苯磺酰胺、

N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2-氯-5-甲氧基-苯磺酰胺、

N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2-氟-5-甲基-苯磺酰胺、

N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-5-氯-2-氰基-苯磺酰胺、

N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2，5-二氯-噻吩-3-磺酰胺、

N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-8-氯-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-7-磺酰胺、

N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-5-氯-1，3-二甲基-吡唑-4-磺酰胺、

N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]环丙烷甲酰胺、

N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]四氢吡喃-4-甲酰胺、

N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]哌啶-4-甲酰胺、

N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]环戊烷甲酰胺、

2，3-二氯-N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]苯甲酰胺、

N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]环己烷甲酰胺、

N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]-2-苯基-乙酰胺、

N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]噻吩-3-甲酰胺、

4-氯-N-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]苯甲酰胺、

N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]萘-1-磺酰胺、

N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2，4，6-三氯-苯磺酰胺、

N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-5-氯-2-氟-苯磺酰胺、

N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2，4，5-三氟-苯磺酰胺、

N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2，4，5-三氯-苯磺酰胺、

N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-5-氯-2，4-二氟-苯磺酰胺、

N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2，3，4-三氯-苯磺酰胺、

N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2，3，4-三氟-苯磺酰胺、

N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2-氯-4-三氟甲基-苯磺酰胺、

5-氯-N-[4-[3-[(5-氯-2，4-二氟-苯基)磺酰基氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基]苯基]-2，4-二氟-苯磺酰胺、

5-氯-N-[4-[3-[(5-氯-1，3-二甲基-吡唑-4-基)磺酰基氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基]苯基]-1，3-二甲基-吡唑-4-磺酰胺、

2，4，5-三氟-N-[4-[3-[(2，4，5-三氟苯基)磺酰基氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基]苯基]苯磺酰胺、

N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-苯基]-5-氰基-2-氟-苯磺酰胺、

N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-苯基]-2-氰基-5-甲氧基-苯磺酰胺、

N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-苯基]-2-氰基-5-氟-苯磺酰胺、

N-[4-(3-氨基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-苯基]-2-氟-5-甲氧基-苯磺酰胺、

1-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]-3-(吡啶-3-基)脲、

1-(4-氯苯基)-3-[6-[4-[(2-氟-5-甲基-苯基)磺酰基氨基]苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]脲、

2-氯-N-[4-[3-[[2-氯-4-三氟甲基-苯基]磺酰基氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基]苯基]-4-三氟甲基-苯磺酰胺、

N-[6-[4-(萘-1-基磺酰基氨基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-3-基]萘-1-磺酰胺、

2，4，6-三氯-N-[4-[3-[(2，4，6-三氯苯基)磺酰基氨基]-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基]苯基]苯磺酰胺、

N-[3-甲基-4-[[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]氨磺酰基]苯基]乙酰胺、

2-甲基-N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-5-硝基-苯磺酰胺，和

N-[4-(3-甲基-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)苯基]-2-硝基-4-三氟甲基-苯磺酰胺。

10.根据权利要求1-9中任一项的式I的化合物的制备方法，

其包括使式II的化合物和式III的化合物反应得到式IV的化合物，并将式IV的化合物转化为式I的化合物，其中式II、III和IV中的R1、R2和n均如式I的化合物中所定义，或者存在呈被保护的形式或前体基团的形式的官能团，式II化合物中的G1基团为卤素或磺酰氧基，式II和IV化合物中的G3基团为卤素或保护基，式III和IV化合物中的G4基团为式为Ar-S(O)₂-NH-基团，其中Ar如式I化合物中所定义或者存在呈被保护的形式或氨基前体基团的形式的官能团，或G4为氨基，被保护的氨基或氨基的前体基团，以及式III化合物中的G5基团为三烷基锡烷基或硼酸基、硼酸酯基或环硼酸酯基。

11.根据权利要求1-9任一项的呈其任意的立体异构体形式或任意比例的立体异构体混合物形式的式I的化合物，或其药学上可接受的盐，用作药物。

12.药物组合物，其包括根据权利要求1-9任一项的呈其任意的立体异构体形式或任意比例的立体异构体混合物形式的式I的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

13.根据权利要求1-9任一项的呈其任意的立体异构体形式或任意比例的立体异构体混合物形式的式I的化合物，或其药学上可接受的盐，用作血清及糖皮质激素调节激酶的活性(SGK)的抑制剂，或用于治疗退化性关节病、退化性软骨变化、糖尿病、心血管疾病、纤维化、炎症过程、疼痛、肿瘤或脑梗死。

14.根据权利要求1-9任一项的呈其任意的立体异构体形式或任意比例的立体异构体混合物形式的式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于抑制血清及糖皮质激素调节激酶(SGK)，或用于治疗退化性关节病、退化性软骨变化、糖尿病、心血管疾病、纤维化、炎症过程、疼痛、肿瘤或脑梗死的药物中的用途。