CN102976974A - Phenyl benzyl propionyl-N-methyloxyxamic urease inhibitor and synthesis and use thereof - Google Patents

Phenyl benzyl propionyl-N-methyloxyxamic urease inhibitor and synthesis and use thereof Download PDF

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CN102976974A CN2012105905453A CN201210590545A CN102976974A CN 102976974 A CN102976974 A CN 102976974A CN 2012105905453 A CN2012105905453 A CN 2012105905453A CN 201210590545 A CN201210590545 A CN 201210590545A CN 102976974 A CN102976974 A CN 102976974A
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Abstract

The invention discloses a phenyl benzyl propionyl-N-methyloxyxamic compound of which the structural general formula is figured as follows. The compound has a good inhibition effect on urease, and can be used for preparing a medicament, such as an anti-gastritis medicament, an anti-gastric ulcer medicament and an anti-lithangiuria medicament. The invention further discloses a method for preparing the compound.

Description

Phenylbenzyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid type urease inhibitor and synthetic and purposes
Technical field
The present invention relates to method for making and their application in preparation gastritis, Gastric Ulcer Treatment of a class phenylbenzyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid type urease inhibitor.
Technical background
Hp (Helicobacter pylari) can cause the various diseases such as gastritis, stomach ulcer, duodenal ulcer, gastratrophy, intestinal epithelial metaplasia, cancer of the stomach, gastric lymphoma.The World Health Organization in 1994 and IARC classify H.pylori as first kind carcinogen.According to statistics, world population nearly half infected H.pylori, infection rate is up to 80-90% in developing country.The infection rate of China is about 60%.Gastritis sufferer's H.pylori recall rate is 80-90%, and Peptic Ulcers is higher, reaches more than 95%.The stomach ulcer that surpasses 90% duodenal ulcer and about 80% is due to the H.pylori.Eradicating H.pylori is the prerequisite for the treatment of above-mentioned disease and preventing from recurring.What elimination H.pylori was the most frequently used at present is triplex process: a kind of proton pump inhibitor (omeprazole or lansoprazole) and two kinds of microbiotic (amoxycilline Trihydrate bp, Ofloxacine USP 23 or metronidazole).But omeprazole has obvious side effect: cause except meeting the side effects such as stomachache, vomiting, flatulence, also can cause liver weight increase etc.; Bring out in addition carcinoid of stomach, cause the danger such as renal failure.H.pylori produces resistance easily to used microbiotic in addition, and therefore, the efficient of this method descends just year by year.
As everyone knows, be a strong acid environment in the stomach, the main reason that Hp can be survived in stomach is its urease activity.The ammonia that the urease hydrolyze urea discharges can improve the pH value, and current research shows that urea molecule is Hp perception and the key factor of avoiding gastric acid environment in the receptor structure.Therefore the H.pylori that act as of urease has built a suitable microenvironment.Some other germ, such as proteus vulgaris (Proteus vulgaris), Proteus mirabilis (Proteus mirabilis), ureaplasma urealyticum (Ureaplasma urealyticum) etc., after they infect urinary tract system, because the effect of urease causes the pH of urine and raises, the precipitation that causes the materials such as magnesium ammonium phosphate, and then develop into lithangiuria.Have the pathogenic bacteria of urease activity or lean on urease hydrolyze urea generation ammonia to provide nitrogenous source for the vital movement of self, or utilize the alkalescence of ammonia to provide a suitable microenvironment for its existence.So blocked urease activity, just can effectively kill this class germ.Therefore, urease inhibitor will become the first-line drug of this class disease for the treatment of.But existing urease inhibitor comes with some shortcomings, because active low, consumption is large, caused some side effects, and highly active di(2-ethylhexyl)phosphate amides urease inhibitor is unstable in sour environment, has hindered its application clinically such as N-acetylhydroxylamine.Therefore the screening of new and effective low toxicity urease inhibitor is the key of this class medicine of exploitation.
Summary of the invention
Utilize computer modeling technique, based on the scaffold hopping principle, designed and synthesized the new urea enzyme inhibitors with structure shown in the I.Test shows that some compound has shown good inhibition activity to urease.
Figure BDA00002685235400021
The object of the invention is to design and synthesize a series of phenylbenzyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (I) type urease inhibitor, on the basis of further investigation structure activity relationship, found the new urea enzyme inhibitors that activity is higher, toxic side effect is lower, and the method for making of phenylbenzyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid series compound is provided.
Technical scheme of the present invention is as follows:
One class phenylbenzyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid compound, they have following general structure:
Figure BDA00002685235400022
R among the formula I 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6And R 7Definition take from arbitrary group of following each group:
(1) R 4=R 5=R 7=H and R 1=R 2=R 3=OH, R 6=CH 3, C 2H 5, NO 2, CN, NMe 2, NEt 2, F, Cl, Br, OMe or OEt;
(2) R 4=R 6=R 7=H and R 1=R 2=R 3=OH, R 5=CH 3, C 2H 5, NO 2, CN, NMe 2, NEt 2, F, Cl, Br, OMe or OEt;
(3) R 4=R 7=H, R 1=R 2=R 3=OH and R 5=R 6=NO 2, CN, NH 2, NHR, NR 2, F, Cl, Br, OH, OMe or OEt;
(4) R 4=H, R 1=R 2=R 3=OH and R 5=R 6=R 7=OH, OMe or OEt;
(5) R 1=R 4=R 5=R 7=H and R 2=R 3=OH, R 6=CH 3, C 2H 5, NO 2, CN, NMe 2, NEt 2, F, Cl, Br, OMe or OEt;
(6) R 1=R 4=R 6=R 7=H and R 2=R 3=OH, R 5=CH 3, C 2H 5, NO 2, CN, NMe 2, NEt 2, F, Cl, Br, OMe or OEt;
(7) R 1=R 4=R 7=H, R 2=R 3=OH and R 5=R 6=OH, F, Cl, Br, OMe or OEt;
(8) R 1=R 4=H, R 2=R 3=OH and R 5=R 6=R 7=OH, OMe or OEt;
(9) R 1=R 2=R 4=R 5=R 7=H and R 3=OH, R 6=CH 3, C 2H 5, NO 2, CN, NMe 2, NEt 2, F, Cl, Br, OMe or OEt;
(10) R 1=R 2=R 4=R 6=R 7=H and R 3=OH, R 5=NO 2, NMe 2, F, Cl, Br, OMe or OEt.
A kind of method for preparing phenylbenzyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid series compound, it comprises the following steps:
Step 1. is got 2-R 4-3- R5-4R 6-5R 7Substituted benzene Acetyl Chloride 98Min. (IV) is dissolved in the anhydrous diethyl ether, adds 1-R 1-2-R 2-3-R 3Substituted benzene (III) and a certain amount of catalyzer trifluoromethanesulfonic acid ketone stir 10～25h, and the ratio of amount of substance is: 2-R 4-3-R 5-4R 6-5R 7Substituted benzene Acetyl Chloride 98Min. (IV): 1-R 1-2-R 2-3-R 3Substituted benzene (III): trifluoromethanesulfonic acid ketone=1:(2～3): 2, the control temperature of reaction is between 60 ~ 120 ℃, reaction 6 ~ 36h, cooling is poured in the beaker of trash ice and 30% concentrated hydrochloric acid, and the mass ratio of trash ice and 30% hydrochloric acid is 2:1, stir 30min, static layering, water merges organic phase with a small amount of benzene extracting twice.The gac that adds dehydrated alcohol and 5% refluxed 30 minutes, and filtered while hot adds sherwood oil, cools off to get white crystal, i.e. 2-R 1-3-R 2-4-R 3-2 '-R 4-3 '-R 5-4 '-R 6-5 '-R 7Replace phenylbenzyl ketone (II);
Figure BDA00002685235400031
Step 2. is with 2-R 1-3-R 2-4-R 3-2 '-R 4-3 '-R 5-4 '-R 6-5 '-R 7Replace phenylbenzyl ketone (II), Zn, NH 4Cl, ethyl bromoacetate are ground evenly together, the ratio of amount of substance: 2-R 1-3-R 2-4-R 3-2 '-R 4-3 '-R 5-4 '-R 6-5 '-R 7Replace phenylbenzyl ketone (II): Zn:NH 4Cl: ethyl bromoacetate=1:12:8:(1～5).After room temperature leaves standstill 7～24h, pour saturated NH into 4Cl solution, AcOEt extraction, anhydrous MgSO 4Drying boils off solvent, uses the silicagel column purifying, and eluent volume ratio: AcOEt: sherwood oil=2:1～1:9 obtains 3-(2 '-R 4-3 '-R 5-4 '-R 6-5 '-R 7Substituted benzyl)-3-(2-R 1-3-R 2-4-R 3Substituted-phenyl)-3-hydroxy-propionic acid ethyl ester (V);
Step 3. is with 3-(2 '-R 4-3 '-R 5-4 '-R 6-5 '-R 7Substituted benzyl)-3-(2-R 1-3-R 2-4-R 3Substituted-phenyl)-3-hydroxy-propionic acid ethyl ester (V) is dissolved in anhydrous methanol, adds CH 3Behind NHOHHCl, the sodium methylate, stir 10～35h, the ratio of amount of substance is: 3-(2 '-R 4-3 '-R 5-4 '-R 6-5 '-R 7Substituted benzyl)-3-(2-R 1-3-R 2-4-R 3Substituted-phenyl)-3 hydroxy-propionic acid ethyl ester (V): CH 3NHOHHCl:CH 3ONa=1:4:(2～8), boil off methyl alcohol, add deionized water, with the AcOEt extraction, merge organic layer, MgSO 4Drying boils off solvent, uses the silicagel column purifying, and eluent volume ratio: AcOEt: sherwood oil=3:1～1:7 gets 3-(2 '-R 4-3 '-R 5-4 '-R 6-5 '-R 7Substituted benzyl)-3-(2-R 1-3-R 2-4-R 3Substituted-phenyl)-and 3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (I), wherein said R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6And R 7Definition identical with above-mentioned definition.
Figure BDA00002685235400042
Phenylbenzyl propionyl of the present invention-N-methyl hydroxamic acid series compound has preferably inhibition active to urease, and wherein some is better than the activity of positive control N-acetylhydroxylamine.Therefore can be for the preparation of the medicine of gastritis, stomach ulcer or anti-lithangiuria.
Embodiment
Further describe the present invention by following examples, but should notice that scope of the present invention is not subjected to any restriction of these embodiment.
Embodiment 1:3-(4-luorobenzyl)-and 3-(3, the 4-dihydroxy phenyl)-preparation of 3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (32)
Get 0.7mL in fluorophenylacetyl chloride dissolving and the 20mL anhydrous diethyl ether, again to wherein adding 1.1g1,2-dihydroxy-benzene and 3g trifluoromethanesulfonic acid ketone, at 90 ℃ of lower 22h that stir, cooling is poured in the beaker of 10g trash ice and 5g 30% concentrated hydrochloric acid, stir 30min, static layering, water merges organic phase with a small amount of benzene extracting twice.Concentrated, the gac that adds dehydrated alcohol and 5% refluxed 30 minutes, and filtered while hot adds sherwood oil, cools off to get white crystal 3,4-dihydroxyl-4 '-fluorine phenylbenzyl ketone 2.19g, productive rate 89%.Get again 738mg3,4-dihydroxyl-4 '-fluorine phenylbenzyl ketone, 1.9gZn, 1.1gNH 4Cl, 1.3mL ethyl bromoacetate are ground together, leave standstill 8h, pour the saturated NH of 100mL into 4Extract anhydrous MgSO behind the Cl solution with AcOEt 4Dry, boil off solvent, purification by silica gel column chromatography, eluent volume ratio: AcOEt: sherwood oil=1:5 gets yellow oily liquid 3-(4-luorobenzyl)-3-(3, the 4-dihydroxy phenyl)-3-hydroxy-propionic acid ethyl ester 771mg, productive rate 81%, with the 3-(4-luorobenzyl)-3-(3, the 4-dihydroxy phenyl)-3-hydroxy-propionic acid ethyl ester 334mg is dissolved in the 5mL anhydrous methanol, stirs the lower CH of adding 3NHOHHCl334mg, CH 3ONa378mg, stirring at room 17h adds the 8mL deionized water after boiling off methyl alcohol, and the AcOEt extraction merges organic layer, anhydrous MgSO 4Drying boils off solvent, purification by silica gel column chromatography, eluent volume ratio: AcOEt: sherwood oil=1:2 gets white solid 3-(4-luorobenzyl)-3-(3, the 4-dihydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (32) 245mg, productive rate 73%.Fusing point: 153～155 ℃.EIMS?m/z：335[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.24（s，1H），8.75（s，1H），7.29（dd，2H），7.19（dd，2H），6.98~6.91（m，2H），6.71（d，1H），5.57（s，1H），5.35（s，2H），3.27（s，3H），3.16（s，2H），2.61~2.47（m，2H）。
Embodiment 2:
Press the similar method of embodiment 1, be raw material with the phenylbenzyl ketone of different replacement forms, synthesized the listed phenylbenzyl propionyl of table 1-N-methyl hydroxamic acid series compound 1～80.
Each R group of phenylbenzyl propionyl in table 1 general formula I-N-methyl hydroxamic acid series compound
Sequence number R 1 R 2 R 3 R 4 R 5 R 6 R 7
1 OH OH OH H H F H
2 OH OH OH H H Cl H
3 OH OH OH H H Br H
4 OH OH OH H H OMe H
5 OH OH OH H H OEt H
6 OH OH OH H H NO 2 H
7 OH OH OH H H NMe 2 H
8 OH OH OH H H NEt 2 H
Sequence number R 1 R 2 R 3 R 4 R 5 R 6 R 7
9 OH OH OH H H CN H
10 OH OH OH H H Me H
11 OH OH OH H H Et H
12 OH OH OH H F H H
13 OH OH OH H Cl H H
14 OH OH OH H Br H H
15 OH OH OH H OMe H H
16 OH OH OH H OEt H H
17 OH OH OH H NO 2 H H
18 OH OH OH H NMe 2 H H
19 OH OH OH H NEt 2 H H
20 OH OH OH H CN H H
21 OH OH OH H Me H H
22 OH OH OH H Et H H
23 OH OH OH H OH OH H
24 OH OH OH H OMe OMe H
25 OH OH OH H OEt OEt H
26 OH OH OH H F F H
27 OH OH OH H Cl Cl H
28 OH OH OH H Br Br H
29 OH OH OH H OH OH OH
30 OH OH OH H OMe OMe OMe
31 OH OH OH H OEt OEt OEt
32 H OH OH H H F H
33 H OH OH H H Cl H
34 H OH OH H H Br H
35 H OH OH H H OMe H
Sequence number R 1 R 2 R 3 R 4 R 5 R 6 R 7
36 H OH OH H H OEt H
37 H OH OH H H NO2 H
38 H OH OH H H NMe 2 H
39 H OH OH H H NEt 2 H
40 H OH OH H H CN H
41 H OH OH H H Me H
42 H OH OH H H Et H
43 H OH OH H F H H
44 H OH OH H Cl H H
45 H OH OH H Br H H
46 H OH OH H OMe H H
47 H OH OH H OEt H H
48 H OH OH H NO 2 H H
49 H OH OH H NMe 2 H H
50 H OH OH H NEt 2 H H
51 H OH OH H CN H H
52 H OH OH H Me H H
53 H OH OH H Et H H
54 H OH OH H OH OH H
55 H OH OH H OMe OMe H
56 H OH OH H OEt OEt H
57 H OH OH H F F H
58 H OH OH H Cl Cl H
59 H OH OH H Br Br H
60 H OH OH H OH OH OH
61 H OH OH H OMe OMe OMe
62 H OH OH H OEt OEt OEt
Sequence number R 1 R 2 R 3 R 4 R 5 R 6 R 7
63 H H OH H H F H
64 H H OH H H Cl H
65 H H OH H H Br H
66 H H OH H H OMe H
67 H H OH H H OEt H
68 H H OH H H NO 2 H
69 H H OH H H NMe 2 H
70 H H OH H H NEt 2 H
71 H H OH H H CN H
72 H H OH H H Me H
73 H H OH H H Et H
74 H H OH H F H H
75 H H OH H Cl H H
76 H H OH H Br H H
77 H H OH H OMe H H
78 H H OH H OEt H H
79 H H OH H NO 2 H H
80 H H OH H NMe 2 H H
Annotate: initial feed is all available from aldrich company
Embodiment 3: the Inhibiting enzyme activity of compound
Add 25 μ L Jack bean(sword beans in 96 orifice plates) urease (4U) and 25 μ L(1mM) solution of test compound, at 37 ℃ of lower 2h that cultivate, then add the phosphoric acid buffer 55 μ L that contain 100mM urea and 100mM, at 30 ℃ of lower 15min that cultivate, add 45 μ L phenol reagents (containing phenol 1% and the mixing solutions that contains Sodium Nitroprusside 0.005%) and 70 μ L alkali reagents (mixing solutions that contains the NaOCl of NaOH0.5% and 0.1% reactive chlorine), after at room temperature placing 50min, with the OD value under the microplate reader mensuration 630nm, percent inhibition is calculated as follows:
All tests are all carried out (the K of 0.01M in pH is 8.2 solution 2HPO 4, the EDTA of 1mM, the LiCl of 0.01M), active height is with half inhibiting rate IC 50Represent IC 50Less, the activity of this compound is higher, the results are shown in Table 2.
The result shows: part phenylbenzyl propionyl of the present invention-N-methyl hydroxamic acid series compound has preferably inhibition active to urease, and some are higher than the activity of positive control N-acetylhydroxylamine.
Table 2 phenylbenzyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid series compound is to the restraining effect (IC of sword bean urease 50)
Sequence number IC 50（μM） Sequence number IC 50（μM） Sequence number IC 50（μM）
1 33 28 124 55 342
2 63 29 447 56 147
2 451 30 12 57 349
4 194 31 66 58 62
5 152 32 71 59 513
6 68 33 3.0 60 8.5
7 184 34 131 61 179
8 143 35 61 62 173
9 584 36 59 63 526
10 278 37 157 64 45
11 83 38 259 65 78
12 346 39 2.2 66 0.2
13 57 40 125 67 65
14 65 41 217 68 206
15 0.1 42 143 69 295
16 285 43 126 70 4.8
17 142 44 31 71 321
18 1.2 45 71 72 138
19 41 46 94 73 138
20 82 47 346 74 59
21 125 48 122 75 137
22 1.1 49 0.7 76 63
23 339 50 8.2 77 310
24 113 51 0.3 78 325
25 34 52 97 79 212
26 49 53 196 80 62
27 85 54 41 N-acetylhydroxylamine 17
The result shows, compound 15,18,22,33,39,32,49,51,60,66, the 70 pairs of sword bean ureases have aobvious restraining effect, and restraining effect is higher than N-acetylhydroxylamine, active best 170 times of reaching N-acetylhydroxylamine.
The above embodiment of the present invention shows: in synthetic phenylbenzyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid series compound, the Urease inhibitor effect of a part is higher than the positive control N-acetylhydroxylamine, anxious poison experiment to rat shows, compound 18,39,51,66 dosage reach the non-toxic that this dosage of 5g/kg(is the pharmacopeia regulation) time, do not find that rat has the poisoning sign, therefore under normal dose, they are safe as medicinal application.
The fusing point of compound 1～80, mass spectrum and hydrogen spectrum data:
The 3-(4-luorobenzyl)-and 3-(2,3,4-trihydroxy-phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (1):
Mp181～183℃；EIMS?m/z：351[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.36（s，1H），8.82（s，1H），7.25（dd，2H），7.16（dd，2H），6.40（d，1H），6.23（d，1H），5.61（s，1H），5.36（s，3H），3.32（s，3H），3.11（s，2H），2.72~2.55（m，2H）。
The 3-(4-chlorobenzyl)-and 3-(2,3,4-trihydroxy-phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (2):
Mp203～205℃；EIMS?m/z：367[M+]；1H?NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.42（s，1H），8.83（s，1H），7.44（dd，2H），7.26（dd，2H），6.42（d，1H），6.24（d，1H），5.61（s，1H），5.33（s，3H），3.32（s，3H），3.14（s，2H），2.75~2.57（m，2H）。
The 3-(4-bromobenzyl)-and 3-(2,3,4-trihydroxy-phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (3):
Mp233～235℃；EIMS?m/z：411[M+]；1H?NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.39（s，1H），8.73（s，1H），7.88（dd，2H），7.18（dd，2H），6.37（d，1H），6.26（d，1H），562（s，1H），536（s，3H），329（s，3H），312（s，2H），277~264（m，2H）。
The 3-(4-methoxy-benzyl)-and 3-(2,3,4-trihydroxy-phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (4):
Mp199～201℃；EIMS?m/z：363[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.43（s，1H），8.87（s，1H），7.13（dd，2H），6.94（dd，2H），6.37（d，1H），6.27（d，1H），5.58（s，1H），5.32（s，3H），3.83（s，3H），3.30（s，3H），3.11（s，2H），2.70~2.58（m，2H）。
The 3-(4-ethoxy benzyl)-and 3-(2,3,4-trihydroxy-phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (5):
Mp202～204℃；EIMS?m/z：377[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.35（s，1H），8.76（s，1H），7.18（dd，2H），6.96（dd，2H），6.43（d，1H），6.28（d，1H），5.67（s，1H），5.35（s，3H），4.10~4.05（m，2H），3.32（s，3H），3.12（s，2H），2.70~2.54（m，2H），1.02（t，3H）。
The 3-(4-nitrobenzyl)-and 3-(2,3,4-trihydroxy-phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (6):
Mp199～201℃；EIMS?m/z：378[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.36（s，1H），8.65（s，1H），8.21（dd，2H），7.51（dd，2H），6.40（d，1H），6.22（d，1H），5.52（s，1H），5.31（s，3H），3.28（s，3H），3.10（s，2H），2.69~2.58（m，2H）。
3-(4-N, N-dimethylamino benzyl)-3-(2,3,4-trihydroxy-phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (7):
Mp207～209℃；EIMS?m/z：376[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.40（s，1H），8.81（s，1H），7.13（dd，2H），6.67（dd，2H），6.48（d，1H），6.21（d，1H），5.67（s，1H），5.30（s，3H），3.32（s，3H），3.11（s，2H），3.02（s，6H），2.60~2.49（m，2H）。
3-(4-N, N-diethylin benzyl)-3-(2,3,4-trihydroxy-phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (8):
Mp228～230℃；EIMS?m/z：404[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.32（s，1H），8.71（s，1H），7.12（dd，2H），6.73（dd，2H），6.39（d，1H），6.24（d，1H），5.54（s，1H），5.42（s，3H），3.43~3.38（m，4H），3.30（s，3H），3.10（s，2H），2.58~2.50（m，2H），1.05（t，6H）。
3-(4-cyano group benzyl)-and 3-(2,3,4-trihydroxy-phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (9):
Mp189～190℃；EIMS?m/z：358[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.44（s，1H），8.70（s，1H），7.61（dd，2H），7.47（dd，2H），6.40（d，1H），6.28（d，1H），5.64（s，1H），5.33（s，3H），3.33（s，3H），3.12（s，2H），2.75~2.58（m，2H）。
The 3-(4-methyl-benzyl)-and 3-(2,3,4-trihydroxy-phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (10):
Mp175～176℃；EIMS?m/z：347[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.02（s，1H），8.68（s，1H)，7.22（dd，2H），6.98（dd，2H），6.43（d，1H），6.31（d，1H），5.61（s，1H），5.35（s，3H），3.27（s，3H），3.14（s，2H），2.61~2.47（m，2H），2.31（s，3H）。
The 3-(4-Ethylbenzyl)-and 3-(2,3,4-trihydroxy-phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (11):
Mp197～199℃；EIMS?m/z：361[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.45（s，1H），8.66（s，1H），7.05（dd，4H），6.56（d，1H），6.31（d，1H），5.70（s，1H），5.40（s，3H），3.29（s，3H），3.12（s，2H），2.68~2.49（m，2H），2.62~2.56（m，2H），1.05（t，3H）。
The 3-(3-luorobenzyl)-and 3-(2,3,4-trihydroxy-phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (12):
Mp182～184℃；EIMS?m/z：351[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.36（s，1H），8.69（s，1H），7.41~7.36（m，1H），7.09~7.03（m，2H），6.85（dd，1H），6.40（d，1H），6.32（d，1H），5.38（s，3H），5.27（s，1H），3.31（s，3H），3.22（s，2H），2.60~2.47（m，2H）。
The 3-(3-chlorobenzyl)-and 3-(2,3,4-trihydroxy-phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (13):
Mp200～201℃；EIMS?m/z：367[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.38（s，1H），8.74（s，1H），7.52（s，1H），7.35~7.24（m，2H），7.20~7.13（m，1H），6.43（d，1H），6.27（d，1H），5.70（s，1H），5.35（s，3H），3.32（s，3H），3.11（s，2H），2.70~2.55（m，2H）。
The 3-(3-bromobenzyl)-and 3-(2,3,4-trihydroxy-phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (14):
Mp232～234℃；EIMS?m/z：411[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.39（s，1H），8.78（s，1H），7.42~7.37（m，2H），7.30~7.23（m，2H），6.42（d，1H），6.25（d，1H），5.61（s，1H），5.38（s，3H），3.32（s，3H），3.28（s，2H），2.72~2.57（m，2H）。
The 3-(3-methoxy-benzyl)-and 3-(2,3,4-trihydroxy-phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (15):
Mp198～199℃；EIMS?m/z：363[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.29（s，1H），8.59（s，1H），7.31（t，1H），7.05（s，1H），6.89~6.80（m，2H），6.40（d，1H），6.24（d，1H），5.67（s，1H），5.37（s，3H），3.83（s，3H），3.32（s，3H），3.10（s，2H），2.73~2.61（m，2H）。
The 3-(3-ethoxy benzyl)-and 3-(2,3,4-trihydroxy-phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (16):
Mp204～206℃；EIMS?m/z：377[M +]；H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.45（s，1H），876（s，1H），725（t，1H），707（s，1H），687~680（m，2H），636（d，1H），629（d，1H），5.74（s，1H），5.33（s，3H），4.06（q，2H），3.31（s，3H），3.09（s，2H），2.78~2.62（m，2H），1.02（t，3H）。
The 3-(3-nitrobenzyl)-and 3-(2,3,4-trihydroxy-phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (17):
Mp207～208℃；EIMS?m/z：378[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.46（s，1H），8.74（s，1H），8.20~8.08（m，2H），7.70~7.60（m，2H），6.45（d，1H），6.22（d，1H），5.66（s，1H），5.29（s，3H），3.34（s，3H），3.11（s，2H），2.77~2.61（m，2H）。
3-(3-N, N-dimethylamino benzyl)-3-(2,3,4-trihydroxy-phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (18):
Mp206～208℃；EIMS?m/z：376[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.34（s，1H），8.73（s，1H），7.22（t，1H），6.78~6.71（m，2H），6.67~6.60（m，1H），6.35（d，1H），6.28（d，1H），5.50（s，1H），5.32（s，3H），3.32（s，3H），3.10（s，2H），3.03（s，6H），2.80~2.62（m，2H）。
3-(3-N, N-diethylin benzyl)-3-(2,3,4-trihydroxy-phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (19):
Mp228～230℃；EIMS?m/z：404[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.39（s，1H），8.75（s，1H），7.25（t，1H），7.10~7.05（m，1H），6.79（s，1H），6.64~6.61（m，1H），6.48（d，1H），6.30（d，1H），5.65（s，1H），5.32（s，3H），3.45（q，4H），3.31（s，3H），3.08（s，2H），2.62~2.49（m，2H），1.05（t，6H）。
3-(3-cyano group benzyl)-and 3-(2,3,4-trihydroxy-phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (20):
Mp188～190℃；EIMS?m/z：358[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.38（s，1H），8.79（s，1H），8.01（s，1H），7.78~7.70（m，1H），7.59~7.53（m，1H），7.10（t，1H），6.36（d，1H），6.28（d，1H），5.60（s，1H），5.35（s，3H），3.33（s，3H），3.12（s，2H），2.76~2.64（m，2H）。
The 3-(3-methyl-benzyl)-and 3-(2,3,4-trihydroxy-phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (21):
Mp173～175℃；EIMS?m/z：347[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.26（s，1H），8.68（s，1H），7.50（t，1H），7.18（s，1H），7.10~7.02（m，2H），6.38（d，1H），6.28（d，1H），5.54（s，1H），5.32（s，3H），3.30（s，3H），2.98（s，2H），2.74~2.56（m，2H），2.30（s，3H）。
The 3-(3-Ethylbenzyl)-and 3-(2,3,4-trihydroxy-phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (22):
Mp198～199℃；EIMS?m/z：361[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.34（s，1H），8.78（s，1H），5.61（s，1H），6.43（d，1H），6.24（d，1H），5.33（s，3H），7.12~7.07（m，2H），7.24（s，1H），7.52（t，1H），3.32（s，3H），3.11（s，2H），2.60（q，2H），2.78~2.65（m，2H），1.05（t，3H）。
3-(3, the 4-dihydroxy benzyl)-3-(2,3,4-trihydroxy-phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (23):
Mp204～206℃；EIMS?m/z：365[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.26（s，1H），8.58（s，1H），6.89（d，1H），6.74~6.64（m，2H），6.47（d，1H），6.26（d，1H），5.63（s，1H），5.40（s，5H），3.31（s，3H），3.18（s，2H），2.69~2.48（m，2H）。
3-(3, the 4-dimethoxy-benzyl)-3-(2,3,4-trihydroxy-phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (24):
Mp220～222℃；EIMS?m/z：393[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.19（s，1H），8.87（s，1H），6.80~6.73（m，3H），6.43（d，1H），6.28（d，1H），5.54（s，1H），5.32（s，3H），3.83（s，6H），3.33（s，3H），3.11（s，2H），2.77~2.64（m，2H）。
3-(3,4-diethoxy benzyl)-3-(2,3,4-trihydroxy-phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (25):
Mp236～238℃；EIMS?m/z：421[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.27（s，1H），8.55（s，1H），6.80~6.72（m，3H），6.39（d，1H），6.33（d，1H），5.51（s，1H），5.41（s，3H），4.05（q，4H），3.32（s，3H），3.11（s，2H），2.64~2.47（m，2H），1.02（t，6H）。
3-(3, the 4-difluorobenzyl)-3-(2,3,4-trihydroxy-phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (26):
Mp202～204℃；EIMS?m/z：369[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.16（s，1H），8.67（s，1H），7.04（dd，1H），7.15（d，1H），6.78（d，1H），6.42（d，1H），6.28（d，1H），5.70（s，1H），5.32（s，3H），3.32（s，3H），3.15（s，2H），2.61~2.47（m，2H）。
3-(3, the 4-dichloro benzyl)-3-(2,3,4-trihydroxy-phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (27):
Mp226～227℃；EIMS?m/z：401[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.33（s，1H），8.78（s，1H），7.68（d，1H），7.45（d，1H），7.15（dd，1H），6.40（d，1H），6.28（d，1H），5.72（s，1H），5.35（s，3H），3.34（s，3H），3.22（s，2H），2.65~2.51（m，2H）。
3-(3, the 4-dibromo-benzyl)-3-(2,3,4-trihydroxy-phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (28):
Mp254～256℃；EIMS?m/z：491[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.45（s，1H），8.76（s，1H），7.42（d，1H），7.33（d，1H），7.12（dd，1H），6.43（d，1H），6.23（d，1H），5.58（s，3H），5.52（s，1H），3.30（s，3H），2.97（s，2H），2.76~2.50（m，2H）。
3-(3,4,5-trihydroxy-benzyl)-3-(2,3,4-trihydroxy-phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (29):
Mp215～217℃；EIMS?m/z：381[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.05（s，1H），8.56（s，1H），6.42（d，2H），6.33（d，1H），6.26（d，1H），5.62（s，1H），5.34（s，6H），330（s，3H），313（s，2H），264~252（m，2H）。
3-(3,4,5-trimethoxy benzyl)-3-(2,3,4-trihydroxy-phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (30):
Mp235～237℃；EIMS?m/z：423[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.26（s，1H），8.92（s，1H），6.43（d，1H），6.31（d，2H），6.24（d，1H），5.59（s，1H），5.34（s，3H），3.85（s，9H），3.31（s，3H），3.03（s，2H），2.70~2.59（m，2H）。
3-(3,4,5-triethoxy benzyl)-3-(2,3,4-trihydroxy-phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (31):
Mp249～251℃；EIMS?m/z：465[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.25（s，1H），8.87（s，1H），6.37（d，1H），6.33（d，2H），6.24（d，1H），5.57（s，1H），5.33（s，3H），4.09（q，6H），3.27（s，3H），3.10（s，2H），2.64~2.51（m，2H），1.02（t，9H）。
The 3-(4-luorobenzyl)-and 3-(3, the 4-dihydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (32):
Mp155～157℃。EIMS?m/z：349[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.27（s，1H），8.78（s，1H），7.29（dd，2H），7.16（dd，2H），6.98~6.90（m，2H），6.71（d，1H），5.57（s，1H），5.32（s，2H），3.24（s，3H），3.16（s，2H），2.58~2.47（m，2H）。
The 3-(4-chlorobenzyl)-and 3-(3, the 4-dihydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (33):
Mp183～185℃；EIMS?m/z：351[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.54（s，1H），8.66（s，1H），5.60（s，1H），6.96~6.89（m，2H），6.72（d，1H），5.38（s，2H），7.40（dd，2H），7.19（dd，2H），3.32（s，3H），3.02（s，2H），2.77~2.63（m，2H）。
The 3-(4-bromobenzyl)-and 3-(3, the 4-dihydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (34):
Mp224～226℃；EIMS?m/z：395[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.39（s，1H），8.58（s，1H），7.94（dd，2H），7.20（dd，2H），6.97~6.92（m，2H），6.71（d，1H），5.67（s，1H），5.34（s，2H），3.34（s，3H），3.14（s，2H），2.52~2.43（m，2H）。
The 3-(4-methoxy-benzyl)-and 3-(3, the 4-dihydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (35):
Mp176～177℃；EIMS?m/z：347[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.35（s，1H），8.66（s，1H），7.15（dd，2H），6.97~6.90（m，2H），6.94（dd，2H），6.78（d，1H），5.50（s，1H），5.32（s，2H），3.32（s，3H），3.02（s，2H），2.55~2.49（m，2H）。
The 3-(4-ethoxy benzyl)-and 3-(3, the 4-dihydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (36):
Mp195～197℃；EIMS?m/z：361[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.404（s，1H），8.65（s，1H），7.16（dd，2H），6.99~6.92（m，2H），6.93（dd，2H），6.70（d，1H），5.56（s，1H）5.30（s，2H），4.07（q，2H），3.31（s，3H），3.11（s，2H），2.62~2.52（m，2H），1.02（t，3H）。
The 3-(4-nitrobenzyl)-and 3-(3, the 4-dihydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (37):
Mp198～200℃；EIMS?m/z：362[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.29（s，1H），8.67（s，1H），8.23（dd，2H），7.57（dd，2H），6.97~6.93（m，2H），6.73（d，1H），5.52（s，1H），5.32（s，2H），3.30（s，3H），3.14（s，2H），2.70~2.53（m，2H）。
3-(4-N, the N-dimethyl benzyl)-3-(3, the 4-dihydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (38):
Mp193～194℃；EIMS?m/z：360[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.38（s，1H），8.76（s，1H），7.11（dd，2H），6.99~6.93（m，2H），6.71（dd，2H），6.72（d，1H），5.57（s，1H），5.31（s，2H)，3.29（s，3H），3.13（s，2H），3.02（s，6H），2.71~2.55（m，2H）。
3-(4-N, N-diethyl benzyl)-3-(3, the 4-dihydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (39):
Mp219～221℃；EIMS?m/z：388[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.28（s，1H），8.73（s，1H），7.12（dd，2H），6.98~6.91（m，2H），6.70（dd，2H），6.69（d，1H），5.51（s，1H），5.37（s，2H），3.43（q，4H），3.31（s，3H），3.10（s，2H），2.77~2.49（m，2H），1.05（t，6H）。
3-(4-cyano group benzyl)-and 3-(3, the 4-dihydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (40):
Mp160～162℃；EIMS?m/z：342[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.35（s，1H），8.77（s，1H），7.59（dd，2H），7.42（dd，2H），6.97~6.91（m，2H），6.71（d，1H），5.62（s，1H），5.33（s，2H），3.30（s，3H），3.12（s，2H），2.71~2.53（m，2H）。
The 3-(4-methyl-benzyl)-and 3-(3, the 4-dihydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (41):
Mp148～149℃；EIMS?m/z：331[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.44（s，1H），8.76（s，1H），7.15（dd，2H），7.00~6.92（m，4H），6.70（d，1H），5.54（s，1H），5.36（s，2H），3.29（s，3H），3.20（s，2H），2.78~2.65（m，2H），2.14（s，3H）。
The 3-(4-Ethylbenzyl)-and 3-(3, the 4-dihydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (42):
Mp168～170℃；EIMS?m/z：334[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.25（s，1H），8.28（s，1H），7.05（dd，4H），6.96~6.90（m，2H），6.72（d，1H），5.63（s，1H），5.20（s，2H），3.30（s，3H），3.11（s，2H），2.71~2.59（m，2H），2.60（q，2H），1.05（t，3H）。
The 3-(3-luorobenzyl)-and 3-(3, the 4-dihydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (43):
Mp156～157℃；EIMS?m/z：335[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.16（s，1H），8.40（s，1H），7.41~7.36（m，1H），7.12~7.05（m，2H），6.97~6.91（m，2H），6.83（dd，1H），672（d，1H），565（s，1H），530（s，2H），332（s，3H），311（s，2H），2.71~2.51（m，2H）。
The 3-(3-chlorobenzyl)-and 3-(3, the 4-dihydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (44):
Mp182～184℃；EIMS?m/z：351[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.24（s，1H），8.65（s，1H），7.49（dd，1H），7.37~7.29（m，2H），7.23~7.15（m，1H），6.99~6.93（m，2H），6.71（d，1H），5.62（s，1H），5.39（s，2H），3.32（s，3H），3.14（s，2H），2.63~2.53（m，2H）。
The 3-(3-bromobenzyl)-and 3-(3, the 4-dihydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (45):
Mp223～225℃；EIMS?m/z：395[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.47（s，1H），8.94（s，1H），7.45~7.41（m，2H），7.30~7.21（m，2H），6.99~6.92（m，2H），6.77（d，1H），5.59（s，1H），5.33（s，2H），3.31（s，3H），3.15（s，2H），2.65~2.50（m，2H）。
The 3-(3-methoxy-benzyl)-and 3-(3, the 4-dihydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (46):
Mp176～178℃；EIMS?m/z：347[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.25（s，1H），8.79（s，1H），7.24（t，1H），7.07（dd，1H），6.99~6.92（m，2H），，6.85~6.77（m，2H），6.70（d，1H），5.61（s，1H），5.36（s，2H），3.83（s，3H），3.32（s，3H），3.13（s，2H），2.62~2.53（m，2H）。
The 3-(3-ethoxy benzyl)-and 3-(3, the 4-dihydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (47):
Mp195～197℃；EIMS?m/z：361[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.37（s，1H），8.82（s，1H），7.25（t，1H），7.07（dd，1H），6.98~6.90（m，2H），6.88~6.80（m，2H），6.72（d，1H），5.57（s，1H），5.34（s，2H），4.09（q，2H），3.28（s，3H），2.98（s，2H），2.65~2.57（m，2H），1.02（t，3H）。
The 3-(3-nitrobenzyl)-and 3-(3, the 4-dihydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (48):
Mp198～199℃；EIMS?m/z：362[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.26（s，1H），8.71（s，1H），8.20~8.06（m，2H），7.73~7.64（m，2H），6.98~6.90（m，2H），6.70（d，1H），5.63（s，1H），5.34（s，2H），3.33（s，3H），3.12（s，2H），2.65~2.56（m，2H）。
3-(3-N, the N-dimethyl benzyl)-3-(3, the 4-dihydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (49):
Mp194～196℃；EIMS?m/z：360[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.43（s，1H），8.91（s，1H），7.26（t，1H），6.98~6.91（m，2H），6.78~6.61（m，4H），5.55（s，1H），537（s，2H），331（s，3H），314（s，2H），309（s，6H），269~257（m，2H）。
3-(3-N, N-diethyl benzyl)-3-(3, the 4-dihydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (50):
Mp219～220℃；EIMS?m/z：388[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.47（s，1H），8.93（s，1H），7.23~7.09（m，2H），6.98~6.90（m，2H），6.76~6.73（m，1H），6.74（d，1H），6.69~6.62（m，1H），5.54（s，1H），5.30（s，2H），3.41（q，4H），3.32（s，3H），3.10（s，2H），2.66~2.52（m，2H），1.05（t，6H）。
3-(3-cyano group benzyl)-and 3-(3, the 4-dihydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (51):
Mp158～159℃；EIMS?m/z：342[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.35（s，1H），8.84（s，1H），8.01（dd，1H），7.79~7.73（m，1H），7.59~7.54（m，1H），7.10（t，1H），6.98~6.92（m，2H），6.72（d，1H），5.60（s，1H），5.34（s，2H），3.32（s，3H），3.09（s，2H），2.63~2.54（m，2H）。
The 3-(3-methyl-benzyl)-and 3-(3, the 4-dihydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (52):
Mp147～149℃；EIMS?m/z：331[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.38（s，1H），8.77（s，1H），7.53（t，1H），7.15~6.92（m，5H），6.71（d，1H），5.53（s，1H），5.31（s，2H），3.32（s，3H），3.09（s，2H），2.68~2.56（m，2H），2.24（s，3H）。
The 3-(3-Ethylbenzyl)-and 3-(3, the 4-dihydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (53):
Mp167～169℃；EIMS?m/z：345[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.29（s，1H），8.74（s，1H），7.57（t，1H），7.20（dd，1H），7.17~7.10（m，2H），6.98~6.93（m，2H），6.68（d，1H），5.60（s，1H），5.32（s，2H），3.34（s，3H），3.14（s，2H），2.72~2.58（m，2H），2.60（q，2H），1.05（t，3H）。
3-(3, the 4-dihydroxy benzyl)-3-(3, the 4-dihydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (54):
Mp178～179℃；EIMS?m/z：349[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.27（s，1H），8.83（s，1H），6.98~6.92（m，2H），6.86（d，1H），6.74~6.68（m，3H），5.64（s，1H），5.31（s，4H），3.32（s，3H），3.11（s，2H），2.60~2.49（m，2H）。
3-(3, the 4-dimethoxy-benzyl)-3-(3, the 4-dihydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (55):
Mp205～207℃；EIMS?m/z：377[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.46（s，1H），8.87（s，1H），5.57（s，1H），6.78~6.71（m，3H），6.96~6.82（m，3H），5.43（s，2H），3.83（s，6H），3.34（s，3H），3.06（s，2H），2.67~2.59（m，2H）。
3-(3,4-diethoxy benzyl)-3-(3, the 4-dihydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (56):
Mp228～229℃；EIMS?m/z：405[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.27（s，1H），865（s，1H），693~682（m，3H），677~669（m，3H），561（s，1H），536（s，2H），4.10（q，4H），3.28（s，3H），3.10（s，2H），2.65~2.52（m，2H），1.03（t，6H）。
3-(3, the 4-difluorobenzyl)-3-(3, the 4-dihydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (57):
Mp186～188℃；EIMS?m/z：353[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.12（s，1H），8.76（s，1H），7.17（s，1H），7.07（dd，1H），6.96~6.90（m，2H），6.81（d，1H），6.76（d，1H），5.58（s，1H），5.34（s，2H），3.32（s，3H），3.07（s，2H），2.55~2.48（m，2H）。
3-(3, the 4-dichloro benzyl)-3-(3, the 4-dihydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (58):
Mp218～219℃；EIMS?m/z：385[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.28（s，1H），8.69（s，1H），7.66（d，1H），7.45（s，1H），7.11（dd，1H），6.98~6.92（m，2H），6.76（d，1H），5.66（s，1H），5.30（s，2H），3.32（s，3H），3.10（s，2H），2.66~2.53（m，2H）。
3-(3, the 4-dibromo-benzyl)-3-(3, the 4-dihydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (59):
Mp249～250℃；EIMS?m/z：475[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.27（s，1H），8.64（s，1H），7.46（d，1H），7.33（s，1H），7.14（dd，1H），6.96~6.91（m，2H），6.70（d，1H），5.67（s，1H），5.39（s，2H），3.31（s，3H），3.07（s，2H），2.66~2.53（m，2H）。
3-(3,4,5-trihydroxy-benzyl)-3-(3, the 4-dihydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (60):
Mp201～203℃；EIMS?m/z：365[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.34（s，1H），8.64（s，1H），6.98~6.92（m，2H），6.72（d，1H），6.44（s，2H），5.57（s，1H），5.37（s，5H），3.32（s，3H），3.12（s，2H），2.61~2.51（m，2H）。
3-(3,4,5-trimethoxy benzyl)-3-(3, the 4-dihydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (61):
Mp231～233℃；EIMS?m/z：407[M+]；1H?NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.25（s，1H），8.84（s，1H），6.97~6.91（m，2H），6.71（d，1H），6.35（s，2H），5.65（s，1H），5.32（s，2H），3.83（s，9H），3.30（s，3H），3.17（s，2H），2.71~2.54（m，2H）。
3-(3,4,5-triethoxy benzyl)-3-(3, the 4-dihydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (62):
Mp245～247℃；EIMS?m/z：449[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.29（s，1H），8.57（s，1H），6.98~6.92（m，2H），6.69（d，1H），6.35（s，2H），5.58（s，1H），5.34（s，2H），4.10（q，6H），3.32（s，3H），3.13（s，2H），2.63~2.52（m，2H），1.03（t，9H）。
The 3-(4-luorobenzyl)-the 3-(4-hydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (63):
Mp137～139℃；EIMS?m/z：319[M+]；1H?NMR（400MHz，CDCl3，δ）：10.20（s，1H），8.64（s，1H），7.35（dd，2H），7.27（dd，2H），7.15（dd，2H），6.68（dd，2H），5.52（s，1H），5.35（s，1H），3.29（s，3H），3.14（s，2H），2.62~2.48（m，2H）。
The 3-(4-chlorobenzyl)-the 3-(4-hydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (64):
Mp156～158℃；EIMS?m/z：335[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.35（s，1H），8.80（s，1H），7.48（dd，2H），7.37（dd，2H），7.26（dd，2H），6.66（dd，2H），5.60（s，1H），5.36（s，1H），3.33（s，3H），3.09（s，2H），2.67~2.56（m，2H）。
The 3-(4-bromobenzyl)-the 3-(4-hydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (65):
Mp210～212℃；EIMS?m/z：379[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.39（s，1H），8.80（s，1H），7.92（dd，2H），7.36（dd，2H），7.18（dd，2H），6.65（dd，2H），5.67（s，1H），5.35（s，1H），3.32（s，3H），3.10（s，2H），2.71~2.58（m，2H）。
The 3-(4-methoxy-benzyl)-the 3-(4-hydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (66):
Mp145～146℃；EIMS?m/z：331[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.22（s，1H），8.93（s，1H），7.36（dd，2H），7.19（dd，2H），6.94（dd，2H），6.68（dd，2H），5.62（s，1H），5.38（s，1H），3.83（s，3H），3.34（s，3H），3.12（s，2H），2.67~2.55（m，2H）。
The 3-(4-ethoxy benzyl)-the 3-(4-hydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (67):
Mp169～171℃；EIMS?m/z：345[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.33（s，1H），8.81（s，1H），7.40（dd，2H），7.22（dd，2H），6.90（dd，2H），6.70（dd，2H），5.59（s，1H），5.37（s，1H），4.10（q，2H），3.30（s，3H），3.09（s，2H），2.68~2.58（m，2H），1.02（t，3H）。
The 3-(4-nitrobenzyl)-the 3-(4-hydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (68):
Mp175～177℃；EIMS?m/z：346[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.43（s，1H），8.85（s，1H），8.25（dd，2H），7.55（dd，2H），7.38（dd，2H），6.63（dd，2H），5.60（s，1H），5.31（s，1H），3.31（s，3H），3.09（s，2H），2.68~2.57（m，2H）。
3-(4-N, the N-dimethoxy-benzyl)-the 3-(4-hydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (69):
Mp163～165℃；EIMS?m/z：344[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.45（s，1H），8.91（s，1H），7.37（dd，2H），7.11（dd，2H），6.73（dd，2H），6.66（dd，2H），5.56（s，1H），5.36（s，1H），3.33（s，3H），3.15（s，2H），3.09（s，6H），2.72~2.58（m，2H）。
3-(4-N, N-diethoxy benzyl)-the 3-(4-hydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (70):
Mp203～205℃；EIMS?m/z：372[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.25（s，1H），8.77（s，1H），7.37（dd，2H），7.16（dd，2H），6.73（dd，2H），6.65（dd，2H），5.58（s，1H），5.30（s，1H），3.41（q，4H），3.27（s，3H），3.12（s，2H），2.62~2.51（m，2H），1.05（t，6H）。
3-(4-cyano group benzyl)-the 3-(4-hydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (71):
Mp143～145℃；EIMS?m/z：326[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.35（s，1H），8.72（s，1H），7.55（dd，2H），7.47（dd，2H），7.35（dd，2H），6.68（dd，2H），5.64（s，1H），5.36（s，1H），3.34（s，3H），3.14（s，2H），2.70~2.57（m，2H）。
The 3-(4-methyl-benzyl)-the 3-(4-hydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (72):
Mp134～133℃5；EIMS?m/z：315[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）10.47（s，1H），8.79（s，1H），7.38（dd，2H），7.18（dd，2H），6.99（dd，2H），6.70（dd，2H），5.63（s，1H），5.38（s，1H），3.31（s，3H），3.13（s，2H），2.70~2.57（m，2H），2.04（s，3H）。
The 3-(4-Ethylbenzyl)-the 3-(4-hydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (73):
Mp146～148℃；EIMS?m/z：329[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.28（s，1H），8.72（s，1H），7.40（dd，2H），7.07（dd，4H），6.67（dd，2H），5.61（s，1H），5.36（s，1H），3.34（s，3H），3.12（s，2H），2.62~2.49（m，2H），2.30（q，2H），1.05（t，3H）。
The 3-(3-luorobenzyl)-the 3-(4-hydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (74):
Mp179～181℃；EIMS?m/z：319[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.33（s，1H），8.914（s，1H），7.39（dd，2H），7.36（t，1H），7.06（dd，2H），6.87（s，1H），6.69（dd，2H），5.54（s，1H），5.31（s，1H），3.31（s，3H），3.11（s，2H），2.56~2.47（m，2H）。
The 3-(3-chlorobenzyl)-the 3-(4-hydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (75):
Mp137～139℃；EIMS?m/z：335[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.35（s，1H），8.76（s，1H），7.49（s，1H），7.39（dd，2H），7.35~7.32（m，2H），7.15（dd，1H），6.67（dd，2H），5.56（s，1H），5.33（s，1H），3.29（s，3H），3.12（s，2H），2.63~2.50（m，2H）。
The 3-(3-bromobenzyl)-the 3-(4-hydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (76):
Mp213～214℃；EIMS?m/z：379[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.27（s，1H），8.79（s，1H），7.46~7.41（m，2H），7.36（dd，2H），7.30~7.21（m，2H），6.65（dd，2H），5.54（s，1H），5.34（s，1H），3.32（s，3H），3.10（s，2H），2.61~2.51（m，2H）。
The 3-(3-methoxy-benzyl)-the 3-(4-hydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (77):
Mp148～149℃；EIMS?m/z：331[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.18（s，1H），8.69（s，1H），7.36（dd，2H），7.29（t，1H），7.09（s，1H），6.86（dd，1H），6.81（dd，1H），6.67（dd，2H），5.50（s，1H），5.31（s，1H），3.83（s，3H），3.30（s，3H），3.09（s，2H），2.62~2.48（m，2H）。
The 3-(3-ethoxy benzyl)-the 3-(4-hydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (78):
Mp169～171℃；EIMS?m/z：345[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.37（s，1H），8.79（s，1H），7.38（dd，2H），7.30（t，1H），7.06（s，1H），6.86~6.80（m，2H），6.69（dd，2H），5.54（s，1H），5.33（s，1H），4.10（q，2H），3.33（s，3H），3.12（s，2H），2.67~2.59（m，2H），1.02（t，3H）。
The 3-(3-nitrobenzyl)-the 3-(4-hydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (79):
Mp176～179℃；EIMS?m/z：346[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.21（s，1H），8.89（s，1H），8.18（s，1H），8.06（dd，1H），7.70~7.65（m，2H），7.35（dd，2H），6.62（dd，2H），5.57（s，1H），5.34（s，1H），3.32（s，3H），3.13（s，2H），2.66~2.52（m，2H）。
3-(3-N, the N-dimethyl benzyl)-the 3-(4-hydroxy phenyl)-3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (80):
Mp165～166℃；EIMS?m/z：344[M +]； 1H?NMR（400MHz，CDCl 3，δ）：10.44（s，1H），8.72（s，1H），7.38（dd，2H），7.26（t，1H），6.76（dd，1H），6.71（s，1H），6.68（dd，2H），6.67（dd，1H），5.58（s，1H），5.37（s，1H），3.32（s，3H），3.15（s，2H），3.06（s，6H），2.70~2.52（m，2H）。

Claims (3)

1. a class phenylbenzyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid compound is characterized in that they have following general structure:
Figure FDA00002685235300011
R among the formula I 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6And R 7Definition take from arbitrary group of following each group:
(1) R 4=R 5=R 7=H and R 1=R 2=R 3=OH, R 6=CH 3, C 2H 5, NO 2, CN, NMe 2, NEt 2, F, Cl, Br, OMe or OEt;
(2) R 4=R 6=R 7=H and R 1=R 2=R 3=OH, R 5=CH 3, C 2H 5, NO 2, CN, NMe 2, NEt 2, F, Cl, Br, OMe or OEt;
(3) R 4=R 7=H, R 1=R 2=R 3=OH and R 5=R 6=NO 2, CN, NH 2, NHR, NR 2, F, Cl, Br, OH, OMe or OEt;
(4) R 4=H, R 1=R 2=R 3=OH and R 5=R 6=R 7=OH, OMe or OEt;
(5) R 1=R 4=R 5=R 7=H and R 2=R 3=OH, R 6=CH 3, C 2H 5, NO 2, CN, NMe 2, NEt 2, F, Cl, Br, OMe or OEt;
(6) R 1=R 4=R 6=R 7=H and R 2=R 3=OH, R 5=CH 3, C 2H 5, NO 2, CN, NMe 2, NEt 2, F, Cl, Br, OMe or OEt;
(7) R 1=R 4=R 7=H, R 2=R 3=OH and R 5=R 6=OH, F, Cl, Br, OMe or OEt;
(8) R 1=R 4=H, R 2=R 3=OH and R 5=R 6=R 7=OH, OMe or OEt;
(9) R 1=R 2=R 4=R 5=R 7=H and R 3=OH, R 6=CH 3, C 2H 5, NO 2, CN, NMe 2, NEt 2, F, Cl, Br, OMe or OEt;
(10) R 1=R 2=R 4=R 6=R 7=H and R 3=OH, R 5=NO 2, NMe 2, F, Cl, Br, OMe or OEt.
2. method for preparing phenylbenzyl propionyl claimed in claim 1-N-methyl hydroxamic acid series compound, it is characterized in that: it is comprised of the following step:
Step 1. is got 2-R 4-3-R 5-4R 6-5R 7Substituted benzene Acetyl Chloride 98Min. (IV) is dissolved in the anhydrous diethyl ether, adds 1-R 1-2-R 2-3-R 3Substituted benzene (III) and a certain amount of catalyzer trifluoromethanesulfonic acid ketone stir 10～25h, and the ratio of amount of substance is: 2-R 4-3-R 5-4R 6-5R 7Substituted benzene Acetyl Chloride 98Min. (IV): 1-R 1-2-R 2-3-R 3Substituted benzene (III): trifluoromethanesulfonic acid ketone=1:(2～3): 2, the control temperature of reaction is between 60～120 ℃, reaction 6 ~ 36h, cooling is poured in the beaker of trash ice and 30% concentrated hydrochloric acid, and the mass ratio of trash ice and 30% hydrochloric acid is 2:1, stir 30min, static layering, water merges organic phase with a small amount of benzene extracting twice.The gac that adds dehydrated alcohol and 5% refluxed 30 minutes, and filtered while hot adds sherwood oil, cools off to get white crystal, i.e. 2-R 1-3-R 2-4-R 3-2 '-R 4-3 '-R 5-4 '-R 6-5 '-R 7Replace phenylbenzyl ketone (II);
Step 2. is with 2-R 1-3-R 2-4-R 3-2 '-R 4-3 '-R 5-4 '-R 6-5 '-R 7Replace phenylbenzyl ketone (II), Zn, NH 4Cl, ethyl bromoacetate are ground evenly together, the ratio of amount of substance: 2-R 1-3-R 2-4-R 3-2 '-R 4-3 '-R 5-4 '-R 6-5 '-R 7Replace phenylbenzyl ketone (II): Zn:NH 4Cl: ethyl bromoacetate=1:12:8:(1～5).After room temperature leaves standstill 7～24h, pour saturated NH into 4Cl solution, AcOEt extraction, anhydrous MgSO 4Drying boils off solvent, uses the silicagel column purifying, and eluent volume ratio: AcOEt: sherwood oil=2:1～1:9 obtains 3-(2 '-R 4-3 '-R 5-4 '-R 6-5 '-R 7Substituted benzyl)-3-(2-R 1-3-R 2-4-R 3Substituted-phenyl)-3-hydroxy-propionic acid ethyl ester (V);
Step 3. is with 3-(2 '-R 4-3 '-R 5-4 '-R 6-5 '-R 7Substituted benzyl)-3-(2-R 1-3-R 2-4-R 3Substituted-phenyl)-3-hydroxy-propionic acid ethyl ester (V) is dissolved in anhydrous methanol, adds CH 3Behind NHOHHCl, the sodium methylate, stir 10～35h, the ratio of amount of substance is: 3-(2 '-R 4-3 '-R 5-4 '-R 6-5 '-R 7Substituted benzyl)-3-(2-R 1-3-R 2-4-R 3Substituted-phenyl)-3 hydroxy-propionic acid ethyl ester (V): CH 3NHOHHCl:CH 3ONa=1:4:(2～8), boil off methyl alcohol, add deionized water, with the AcOEt extraction, merge organic layer, MgSO 4Drying boils off solvent, uses the silicagel column purifying, and eluent volume ratio: AcOEt: sherwood oil=3:1～1:7 gets 3-(2 '-R 4-3 '-R 5-4 '-R 6-5 '-R 7Substituted benzyl)-3-(2-R 1-3-R 2-4-R 3Substituted-phenyl)-and 3-hydroxyl propionyl-N-methyl hydroxamic acid (I), wherein said R 1, R 2, R 3, R 4, R 5, R 6And R 7Definition identical with definition claimed in claim 1.
3. the application of phenylbenzyl propionyl claimed in claim 1-N-methyl hydroxamic acid series compound in preparation gastritis, stomach ulcer or anti-lithangiuria medicine.
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