CN102970917A - 与阿兹海默病相关的视网膜β淀粉样蛋白成像方法、系统 - Google Patents
与阿兹海默病相关的视网膜β淀粉样蛋白成像方法、系统 Download PDFInfo
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Abstract
本发明描述了以成像眼球视网膜中的β淀粉样蛋白方法的方式来对阿兹海默病进行诊断和潜在治疗。还介绍了实施成像和治疗的优选装置。基本理念是利用成像方法来表征视网膜β淀粉样蛋白(下文指Aβ)的深度位置、分类并表征沉积物类型、定量存在的量，以此来诊断阿兹海默病并确定疾病阶段。本文描述的方法包括视网膜Aβ沉积物的图像引导治疗。
Description
相关专利申请的交叉引用
此专利申请涉及并要求于2010年5月5日提交的美国临时专利申请第61/282,999号的优先权，其全部内容为了所有意图和目的以明确引用的方式并入本文。
发明领域
本发明阐述了以眼球视网膜β淀粉样蛋白成像的方法来诊断、追踪变化和潜在治疗阿兹海默病。
发明背景
用于阿兹海默病诊断的现有方法主要是对症状进行临床评价。所推荐的方法具有侵入性，包括评估对脑脊液、血液中的β淀粉样蛋白(Aβ)和其他物质或者基因标记物等等。其他脑部扫描的方法价格昂贵且未得到广泛应用，包括利用与Aβ相结合的具有放射性同位素标记物标记的分子，通过MRI和PET扫描脑部。在神经组织中存在Aβ被认为是阿兹海默病的指示。对于阿兹海默病需要易于利用、客观、相对低成本的诊断法，具有对疾病进程进行纵向量化的可能性，所述方法灵敏且特异，能够更早、更准确地诊断。视网膜神经组织中的Aβ的示差检测提供了这样的诊断法。
光学成像由于其相对非侵入性且没有辐射曝露的风险而具有优势。在诊断阿兹海默病中，已提议脑部的光学成像，但这最适合于穿过疾病的啮齿动物模型的薄颅骨而不是穿过人颅骨成像。
提供眼球成像的光学方法是有优势的，其提供了阿兹海默病的鉴别诊断。眼球光学成像利用的对可见光和红外光波长透明的光学窗口穿过眼球前部，其具有比大脑散射更少光的优势。这允许眼球后部的神经组织(即神经视网膜)得以成像。还存在对阿兹海默病的动物模型(包括但不限于阿兹海默病的啮齿动物模型)中疾病的诱导、进程和治疗结果进行持续成像的需要。
发明概述
因而所述方法目的在于阿兹海默病疑似患者的鉴别诊断和视网膜Aβ沉积物可能的治疗方法。
实施方案提供了用于哺乳动物眼球视网膜β淀粉样蛋白(Aβ)或其任意前体蛋白的检测和成像以检测阿兹海默病的方法，所述方法包括以下步骤：
a)利用具有足够深度分辨率的视网膜成像光对视网膜进行大视场成像，以保证检测到位于视网膜前表面附近或之上且与阿兹海默病相关的Aβ或其任意前体，大视场成像产生完全覆盖视网膜的正面部分，并且检测与阿兹海默病相关的Aβ或其任意前体蛋白标记物作为视网膜大视场成像期间接近视网膜前表面附近或之上位置的函数；以及
b)若在视网膜前表面附近或之上的位置中至少一个区域出现标记物，那么放大并提高所述至少一个区域的分辨率，表征Aβ或其任意前体的大小和形状，或者Aβ或其任何前体的标记物的强度，确认其在前表面附近或之上的位置，并将Aβ或其任意前体的特性与患有阿兹海默病的哺乳动物的诊断相关联。
对前表面附近或之上的位置进行大视场成像的步骤a)可包括光学相干断层扫描(OCT)，其包括以下步骤：
a)利用来自具有足够带宽的光源的光照亮前表面附近或之上的位置，以产生约50微米或更小的视网膜深度分辨率，
b)将光聚集于视网膜的前层，
c)在视网膜表面至约50微米深度进行A型扫描，以便产生耗时较短且完整的扫描，以及
d)在B型扫描配置中选取邻线扫描间隔等于或小于视网膜上所估计的点扩展函数，大约10微米，使视网膜的完全正面覆盖得以实现。
用于检测Aβ或其任意前体的标记物的步骤b)可以包括向眼球施加与Aβ或其任意前体结合的荧光物，其包括：
a)将射入的视网膜成像光束导向前表面附近或之上的位置，以获得前表面附近或之上的位置的图像；
b)将射入的荧光激发光束导向前表面附近或之上的位置，利用选自单或双光子激发的波长激发荧光物质与Aβ或其任意前体相结合；
c)将射入的荧光激发光束与射入的视网膜成像光束相结合；
d)将射出的视网膜成像光束从射出的荧光中过滤出来，所述射出的荧光由结合至存在于前表面附近或之上的位置的任意Aβ或其任意前体的荧光物质发出；
e)检测射出的荧光和射出的视网膜成像光束并记录各自的图像；
f)将射出的视网膜成像光束图像与射出的荧光图像相叠加；以及
g)定量与前表面附近或之上的Aβ或其任意前体相结合的荧光物质发出的荧光量和位置。
通过参考以下详细描述和附图实现对本发明的功能和优势方面的进一步了解。
附图简要说明
现在参考附图仅以示例的方式描述的实施方案，其中：
图1是视网膜细胞层(2-10)示意图，其中在我们对坏死视网膜研究和其他人对动物坏死视网膜研究中发现的Aβ的位置用星号表示(1)。发现与视网膜色素上皮细胞(10)相关的玻璃膜疣(11)与视网膜疾病、老年性黄斑变性相关，不是神经变性疾病。与阿兹海默病相关的Aβ靠近视网膜上表面(内界膜，2)或正好在其下，它与神经节细胞(4)及其神经纤维(视神经纤维层，(3))的神经细胞层相结合。还有Mueller细胞足形成2，其不与Aβ结合。在动物模型中，在其他细胞层(5、6、7、8、9)中发现稀疏沉积物，有时与阿兹海默病相关。
图2示出具有本研究小组在患有阿兹海默病和其他不明痴呆症的坏死视网膜中发现的Aβ沉积物位置的视网膜的正面图。这些位置为成像方法的设计提供了信息—因为沉积物很少在远的外围组织中发现，靠近视网膜中心凹越来越多，并且优先靠近水平子午线出现。图中，1代表视网膜的中心区，2代表中心区以外的视网膜表面，3代表中心凹，4代表视神经乳头，5代表视网膜外围区域。
图3示出在患有阿兹海默病的坏死视网膜中发现的荧光沉积物的形状。这包括环状(1)、纤维状(2)和球状(3)。这些形状的尺寸和外形对于区分由于阿兹海默病而存在来自分散的晶状体纤维的Aβ非常重要(其中一个由本发明人发现)，所述Aβ位于坏死视网膜表面。推测在已知白内障手术期间切除晶状体后会留下这种纤维。本发明人预期这些沉积物的尺寸和形状与它们的数量和位置相结合，可用于诊断阿兹海默病的阶段和亚型。
图4示出阿兹海默病诊断方法及Aβ沉积物潜在治疗方法的关键步骤。第一步(1)中应将1a、1b和1c相结合。若认为必须进行第三步，则接着进行第二步。
图5给出完成图4中的步骤1、2、3的射入光的优选实施。左侧的框尽可能共享光学器件，若它们具有不同的光源，则进入眼球时光束便成直线复合。荧光成像和CSLO光源之间或荧光成像和OCT光源之间可共享光源。可选择OCT和/或CSLO光源，以允许反射之后的其它光学信号的光谱分析。任何不同的光源可通过偏振光学器件发射或一些可绕开偏振光学器件进入偏振光学器件后面的光束路径。自适应光学校正器件将被共享，一些扫描光学器件在通道之间尽可能被共享。在此配置中，光束在射入路径中会被自适应光学校正。然而，在更广的视场中，这种校正会模仿平面镜，或者被嵌入系统的平面镜取代。在更窄的视场中，当有必要长时间评估Aβ标记物时，软件和硬件通道补偿眼球运动，以便保持成像检测器集中在可能的Aβ结构上。
图6给出离开眼球和重新进入仪器的光的光束路径的优选实施。在此配置中，光束在返回路径中会通过自适应光学器件重新校正。然而，在更广的视场中，这种校正会模仿平面镜，或者被嵌入系统的平面镜取代。漏洞扫描(descanning)和其他光学器件会尽可能多地被共享。在此实施中，所有光束的偏振在射出路径中得到评估——这在其他实施中可被改变，以便将光束在偏振评估之前导向任意组件。荧光检测可在漏洞扫描之前或之后进行。OCT检测包括本实施中的光谱分析。在其他实施中，光谱分析可在CSLO通道或荧光通道中应用。在更窄的视场中，当有必要长时间评估Aβ标记物时，软件和硬件通道补偿眼球运动，以便保持成像检测器集中在可能的Aβ结构上。
发明详述
本发明的各种实施方案和方面会在下文中详细阐述。下文的描述和图解释了本发明但并不解释为对本发明的限制。所描述的大量特定详细资料为本发明的各种实施方案提供了全面理解。然而，某些情况下，为了对本发明的实施方案提供简明地论述，并未描述一些众所周知或常规的详细资料。
本文使用的术语“包括/包含”被解释为包括在内且是开放式的，并不排外。特别是用在本说明书包括权利要求书中，“包括/包含”及其变体表示特定特征、步骤或成分被包括在其中。这些术语不能解释为排除其他特征、步骤或成分的存在。
本文使用的术语“示例的”意为“可作为例子、实例或例证”，不应当解释为比本文公开的其他配置优选或有利。
本文使用的术语“约/大约”和“大概”，当与粒子尺寸范围、混合物成分或其他物理性质和特征连用时，意为涵盖尺寸范围内上下限中可能存在的微小变化，以不排除平均大部分尺寸满足但在统计学上可存在该范围之外的尺寸的实施方案。本申请不打算排除诸如这些的实施方案。
本文使用的短语“正面”指的是从晶状体方向面朝着视网膜看到的视图，光束也从此方向进入。观察者可看见二维前表面，如在前表面之下成像，则可看见视网膜细胞的其他2D图层。
本文使用的短语“大视场成像”是指在眼球后部的传统临床成像中正常成像的成像视场，在这种成像方法中，进行至少10度×10度正面图像，或更大的正面图像，或三维图像(其中正面尺寸为至少10度×10度)。
本文使用的短语“标记物”是为了指出生物标记物的子集。美国国立卫生研究院的正式定义中，生物标记物是“客观测量和评估的特征作为正常生物过程或致病过程的指示剂”。在此认为致病过程是存在β淀粉样蛋白或其任意前体。
本文使用的短语“进行A型扫描”理解为意指在视网膜OCT扫描期间，A型扫描是轴向扫描，代表透过视网膜层沿着光传播轴反射的光学振幅。
本文使用的短语“进行B型扫描”理解为意指在视网膜OCT扫描期间，B型扫描是横断层面成像，其中图像的一个轴是A型扫描并且反射振幅以灰度或伪色度表示。
本文使用的短语“进行C型扫描”理解为意指在视网膜OCT扫描期间，C型扫描是跨越相等光学延迟处的结构截面，该结构在视网膜中相当于冠状截面，其常被修饰以从平行于视网膜玻璃体表面的横截面的数据集中产生C型扫描。
本文使用的短语“利用自适应光学”或“应用自适应光学校正来聚焦光”指的是校正入射在视网膜上的射入光的波阵面并进一步校正从视网膜射出反射的波阵面。与波阵面校正之前细胞，射入的校正在视网膜上形成点图像在横向和深度上更小。接下来，提高横向分辨率，使得靠得更近(并且垂直于光的方向)的物体得到分辨。在一些成像方法中，通过在其他物体中通过校正射入波阵面或通过校正射出波阵面或通过校正二者，也可提高深度分辨率。提高深度分辨率意味着可以分辨沿着光传播方向的更小间隔的两个物体。
本文使用的短语“视网膜上的小点扩散函数”涉及视网膜上接近最小点的扩散函数，其由来自瞳孔点光源的光衍射产生。当自适应光学校正达到最佳状态时，接近最小。
本文使用的短语“视网膜上计算的小点扩散函数”指的是如果自适应光学校正没有达到最佳状态，当波阵面为球形时，点扩散函数会大于给定的最小点，并且可从不同于球体的残余波阵面中计算得出，所述球体通常由自适应光学器件系统的数据给定。
本文使用的短语“视网膜上估计的小点扩散函数”指的是由于瞳孔大小的衍射而将它估计为最小的可能点。
提供下列例子使本领域技术人员理解并实施本发明的实施方案。不应当将这些例子视为限制本文实施方案的范围，而只是本文实施方案的例证和代表。
下文的具体实施方案以举例的方式给出，并且应当认识到，这些实施方案易受到各种修饰和替代的形式。可以进一步理解的是，本权利要求书并不仅意图限于本文所披露的具体方式，而且涵盖落入本申请精神和范围的全部修饰体、等同体和替代物。
通过各种技术在眼球晶状体中发现了Aβ。在阿兹海默病动物模以及阿兹海默病患者和正常人的眼球晶状体中发现。因此，其似乎不足以特异地诊断阿兹海默病。另外，众所周知，阿兹海默病通过损坏眼球视网膜的神经细胞的方式来降低视觉功能。在我们申请临时专利的时候，在阿兹海默病动物模型、与其他疾病相关的人坏死视网膜中发现了Aβ。在我们的研究之前，曾报道过单个视网膜，其中Aβ的出现与阿兹海默病相关的证据不充分。没有证据表明活体人的视网膜Aβ与阿兹海默病相关。
在人体玻璃膜疣中发现了Aβ，玻璃膜疣是与不同的疾病——老年性黄斑变性相关的畸形。这些沉积物位于神经视网膜下面。还在青光眼中发现了Aβ，青光眼是视网膜神经元受损的疾病。青光眼和阿兹海默病之间的联系尚不明确。
因此，在神经视网膜中对Aβ进行定位可能很重要，它在该部位可能会对视觉功能产生有害作用。另外，假设神经视网膜中Aβ的类型和密度与其在大脑中的存在有关系。由此，定位神经视网膜中Aβ的方法有利于阿兹海默病的诊断、疾病程度的追踪、阿兹海默病的疗效的评估以及潜在的视网膜Aβ沉积物的治疗效果。这些优势可以应用于出现类似阿兹海默病的病症的人和动物中，其中进行了新的诊断法和治疗法的测试。
通过对大量眼球组织中的Aβ进行检测来诊断阿兹海默病的概念之前就已论述过。然而，在我们申请临时专利之前，所提议的方法不足以特异的区分由于其他原因(如老年性黄斑变性)而存在的Aβ与由于阿兹海默病(或相关的神经退行性疾病)引起的Aβ，或甚至解释由于视网膜组织的背景荧光。已有人提出了对由于患病青光眼中Aβ的存在而损伤的视神经纤维层进行成像的方法。他们的方法无法区分Aβ引起的损伤与其他来源引起的损伤(包括推测青光眼中损伤视神经纤维层的其他机制)。专利并未将Aβ沉积物或这些沉积物引起的损伤与阿兹海默病诊断联系起来。对视网膜神经层之内或附近的Aβ直接成像会更特异并且更助于诊断。
本发明人对诊断为阿兹海默病(且诊断没有青光眼)患者的坏死视网膜进行了研究，首次在阿兹海默病患者的坏死视网膜神经层中发现并表征了Aβ，而在未诊断为阿兹海默病(或痴呆症)患者的视网膜中没有发现Aβ。我们发现与Aβ相关的荧光物质可从背景中区分出来。阿兹海默病视网膜中的沉积物出现的空间位置与AMD相关的沉积物的位置不同。这些沉积物位于神经纤维层和神经节细胞层附近——由动物模型研究期望的位置。
在提交本申请基于的美国临时专利申请优先权之后，发表的研究同样表明在阿兹海默病患者的坏死视网膜和阿兹海默病动物模型的视网膜中的荧光沉积物，但在未诊断为阿兹海默病患者的视网膜中没有沉积物(Koronyo-Hamaoui,M,et al.,Identification of amyloidplaques in retinas from Alzheimer's patients and noninvasive in vivooptical imaging of retinal plaques in a mouse model,(阿兹海默病患者视网膜中淀粉样斑块的鉴别以及小鼠模型中视网膜斑块的非侵入性体内光学成像),Neurolmage,2011 2011 Jan;54Suppl 1:S204-17)。该后续研究的作者并未论述将由荧光鉴别的沉积物的表征为其尺寸、形状，或最重要的是如何在体内确定它们在视网膜内的深度定位。
本发明人最初使用荧光对沉积物进行定位。接着使用另外的成像技术来确定沉积是否位于视网膜神经细胞层之内或附近。部分荧光沉积物位于视网膜更深处，与AMD一致。然而，我们还对靠近视网膜前表面层、神经节神经细胞层以及其相关神经纤维(视神经纤维层)和这些纤维顶部之上的内界膜的Aβ沉积物进行了定位。另外，本发明人利用高分辨率成像技术对位于神经细胞层附近的沉积物形态进行了研究。此形态与Aβ一致且不同于一个视网膜前表面上发现的晶状体碎片的形态。沉积物形态与之前研究的Aβ沉积物的形态和阿兹海默病相关的大脑中发现的形态相一致。因此，它有利于高分辨率成像技术的发展和应用，允许在细胞层中定位沉积物和表征活体眼球中的沉积物。
在本申请中，本发明人还绘制了阿兹海默病或相关痴呆症患者的坏死视网膜中Aβ沉积物的分布，也就是说，沉积物与视觉中央区域有关。有时会出现多个沉积物，而有时只出现稀疏分布的沉积物。发现这些沉积物通常更接近视网膜水平中线和更靠近中央视网膜，而不在远的外围中。利用这些发现来设计这样的沉积物定位的成像方法是有用的。
与其他神经退行性疾病和痴呆症(包括青光眼)相关的Aβ沉积物也可通过本文提出的方法来发现。已在青光眼相关的动物模型中发现Aβ。这并不足为奇，因为众所周知青光眼也会使大脑及视网膜的神经组织受损。然而，若神经层中定位Aβ，那么在阿兹海默病得到确诊之前，可以评估与青光眼相关的眼球中的症状和变化，以排除青光眼的可能性。
本专利申请公开了可用于人体和动物活体视网膜的成像方法，以发现、表征和潜在治疗与阿兹海默病相关的Aβ。最近已开发出许多新的视网膜成像方法，其中部分方法具有分辨Aβ沉积物与周围结构所需的分辨率和覆盖率。然而，再高的深度分辨率意味着只能对视网膜薄层成像，用此深度进行完全深度成像是耗时的。同样地，更高的横向分辨率允许得到该维度的分辨，但是它通常限制了具有全分辨率和覆盖率的一次成像的视网膜区域，并且延长了对整个视网膜成像的成像时间。因此，为了在合理的成像时间内找到稀疏的沉积物，比较可行的是靶向视网膜中更可能发现Aβ的区域。选择和调试显像模式以产生所需的视网膜分辨率和覆盖率同样有利。另外，在低分辨率成像条件下使用Aβ标记物是合理的，其中不仅可检测出Aβ，同时还能使其不被分辨成单独的沉积物。
沉积物数量和密度的变化引发了我们的假设：数量和密度可能是疾病发展阶段的标志。本发明人的研究还用参考资料证明了阿兹海默病患者的坏死视网膜内的不同类型的Aβ沉积物，并且根据这些结果，推测这些不同类型的Aβ沉积物可对疾病的亚型和/或严重程度提供深入了解。它们允许通过量化和表征Aβ而对阿兹海默病分阶段。
曾用作Aβ标记物的硫磺素-s在整个视网膜内产生漫射荧光和独特的硫磺素-s信号。然而，在最简单的光学成像中，利用(用于坏死视网膜的)摄像机或泛光照明和用于在活体眼球中视网膜成像系统的摄像机，荧光信号不会定位到同一深度的平面。此外，简单的荧光测量并不允许定量疾病严重程度或表征沉积物。本文所提出的方法会对视网膜中的Aβ进行准确地定位，并且区别阿兹海默病(或神经退化性疾病)相关的视网膜中的Aβ和由其他原因引起的Aβ。本发明人观测到荧光(指示在人体坏死视网膜表面上的Aβ)着色的结构与晶状体碎片相一致。此碎片很可能在晶状体切除和IOL植入之后出现。其他人在与老年性黄斑变性相关的人视网膜前表面的玻璃膜疣中观测到Aβ。重要的是区分随年龄增长而更普遍的这些疾病(晶状体碎片，AMD)引起的Aβ与随着年龄增长同样普遍的阿兹海默病引起的Aβ。
其他的Aβ荧光标记物已使用于坏死视网膜中和定位脑组织的Aβ，或者已发展成Aβ的潜在标记物。
除荧光标记物之外，先前论述的非视网膜位置中的其他Aβ标记物包括其单独或连同染料刚果红与偏振光相互作用；其与产生光谱特征的光相互作用。在此同样推测光可显示不同的光路和/或散射特征。
血液和脊髓液的光谱已被假定为阿兹海默病的潜在诊断法。过去，视网膜中的光谱主要用于评估血管组织和血液中的含氧量，以及评估老化视网膜和AMD以及视网膜中央区域色素中的脂褐素。据发明人所知，尚未假定评估与阿兹海默病相关的视网膜中Aβ存在的方法。
通过软件和硬件方法控制眼球运动，以使光刺激在自适应光学校正过程中准确地置于视网膜上。在新方法中需要使用这种技术，来在一段长时间内评估来自具有与阿兹海默病相关的Aβ特征的结构的Aβ标记物以得到确认。本发明中必需的步骤，首先是利用深度分辨率成像视网膜表面附近，所述深度分辨率足以区分视网膜前层(包括视网膜神经纤维层(NFL)和神经节细胞层(GCL))与来自更后层的底层神经元(包括光感受器和视网膜色素上皮细胞(RPE)以及任何相关的脂褐素沉积物和玻璃膜疣，已知含有与AMD相关的Aβ)(图1)。该方法包括视网膜相对大面积的正面扫描，相当快速，优选地，在人体中应当沿水平方向延伸约140度，与鼻骨和颞骨到视神经乳头沿水平方向呈±70度，具有与水平方向呈±20度成像。
本发明人的初步研究是关于阿兹海默病患者和其他非特异痴呆症患者的坏死视网膜的测量，表明在该范围内存在Aβ沉积物。迄今为止，大多数沉积物位于视神经乳头20度以内，但是少数沉积物位于更远的鼻骨和颞骨，并且有时是在该视网膜中成像的唯一沉积物。随着此种成像技术的成熟，视网膜区域可以被调节到阿兹海默病过程中Aβ首先被发现的区域，或疾病首先最有可能出现的区域，或疾病最可能随着时间发展的区域。该首次成像步骤中的关键在于成像光束覆盖整个区域，以便小而稀疏的沉积物不被漏掉。其次，所测量的信号必须来自前层(图2)。
图4概括了用于诊断阿兹海默病的Aβ成像所需的步骤。在第一步中，需要足够的深度分辨率来区分视网膜前层和更靠后的层。尽管成像方法必须无间隙地对有所感兴趣的视网膜全部正面区域取样，但是此阶段中不需要横向分辨率。在该第一步中，需要分析从视网膜返回的光线或其他能源用于符合阿兹海默病的视网膜区域中的Aβ标记物。备选标记物包括荧光物质、光谱信号、差分偏振信号、光程差或者散射光差异。这些信号可能来自Aβ或其任意前体分子。第二步是利用更高放大率放大预期区域中显示出现标记物的区域，然后在之前鉴别的区域内评估标记物的形状和尺寸特征以及强度和空间分布信号，利用自适应光学校正来得到所需的横向分辨率。第三步，如有认为必要的话，可对Aβ沉积物进行基于图像的光引导治疗。
更具体地，用于第一步中成像的方法在校正深度对更大区域的视网膜成像如图4所示，它包括但不限于，并入光学方法的视网膜泛光照明来限制可能的视场深度(即成像视网膜的厚度)，但不限于立体成像法。具有或未具有提高的深度分辨率的共焦激光扫描检眼镜经过共焦针孔和/或自适应光学校正可提供高达20微米的分辨率，比估计所需的50微米更好。如果只使用共焦针孔或无针孔的检测器，没有自适应光学器件，那么应当选取正好在内界膜表面前部的成像平面，以便更低的深度分辨率仍然能够分离前层的Aβ成像信号与后层的Aβ成像信号。泛光照明和共焦激光扫描检眼镜(CSLO)都具有完全覆盖的优势，但限制条件是无论是否具有自适应光学，CSLO的扫描器在理想情况下应当连续移动，或者这些步骤应当不大于视网膜点扩展函数的计算大小，以便仍然能够观测到来自稀疏沉积物的光信号。实际上，在自适应光学校正的CSLO中给定现实的扫描仪分辨率，这意味着成像场是5度×5度(25平方度)，其在感兴趣区域之上扫描，从中央凹向外按带移动以覆盖140度×40度的感兴趣区域(5600平方度)，在大约8分钟的扫描中可成像220个视场。
如果CSLO未被自适应光学校正，但是焦点偏移内界膜前部，是10度×10度的视场大小允许完整覆盖小的、稀疏的沉积物(100平方度)，以上文所述的相同方式更快速地扫描5600平方度的关注区域。
超高分辨率的光学相干断层成像术(UHROCT)具有足以产生所需视网膜深度分辨率的带宽的光源，同样是初始大视场成像的备选，并且能够在视网膜前层聚焦。此外，实现完全正面覆盖视网膜是非常重要的。连续扫描产生完全覆盖。在普通B型扫描配置中选取邻线间隔扫描，邻线间隔应当在10微米左右，以便大致匹配视网膜上的点扩展。所需的扫描深度只有自视网膜表面50微米左右，这样A型扫描深度应当限于产生更快的扫描。再次，给定普通的数码分辨率，如果初始大视场成像并未对UHROCT进行AO校正，那么扫描应当是约10度×10度。然而，较之上述给定A型扫描需要的CSLO扫描，此种扫描方法所花费的时间更多。
第一步中，利用高速非自适应光学校正的CSLO扫描来鉴别Aβ标记物，之后UHROCT扫描描述标记物明显的区域的组合是有利的。限制区域和UHROCT扫描的深度将节约时间，但是更高的UHROCT深度分辨率将确认标记物来自与阿兹海默病相关的层中的Aβ。
Aβ标记物的双光子荧光成像具有视网膜前层所需的深度分辨率。内源性荧光标记物的成像需要太多的画面和时间，以便在大范围内得到分辨率和足够的信号。如果Aβ可利用的外源性荧光标记物具有大的横截面和亮度且无毒性，则该成像是可行性。优选的是在红外线中激发的标记物。于是传递光与CSLO宽场成像通道和双光子激发通道中的光可能相同，从而简化仪器设计。
所需的深度分辨率很可能小于50微米。如果能展示活体视网膜所需的深度分辨率，也可以使用其他成像技术，如超高分辨率超声、光声技术或PET。
视网膜较大区域的成像方法与存在Aβ的标记物相结合(图4)。因此，视网膜可以更低的分辨率成像，它可用于加速整个视网膜的覆盖率。第一种可能的标记物包括对人体无毒的荧光分子，其包括但不限于，智能光学探针(只有在与Aβ结合时才发射特征荧光信号)和其他荧光染料，如近红外荧光噁嗪染料AOI987、姜黄素衍生物CRANAD-2、硫磺素T、硫磺素S或其衍生物、或者刚果红。如果使用荧光，那么视网膜大范围成像的方法包括会以单或双光子激发来激发所选择分子的波长，分离入射光和荧光的过滤系统，以及对荧光敏感的检测器。选择检测器滤光器和检测器来突出与Aβ结合的标记物的荧光波长，以使背景组织荧光不明显。
可使用的可能的荧光标记物是那些能穿越血脑屏障的标记物。这允许在本方法中进行静脉给予。但是，由于待染色的结构靠近视网膜前表面，可以使用其他递送荧光标记物的方法，包括玻璃体内注射。用于晶状体染色的递送方法同样可用于将染色剂递送至视网膜前部，比单独染色晶状体具有潜在提高的特异性。
可以将光用于释放选择的可通过脂质体胶囊递送的荧光染料。在检测出Aβ的视网膜区域中，这种染料的释放可通过光在视网膜表面附近的视网膜血管上定位。在荧光的单或双光子激发的情况下，激发光束可能集中于视网膜表面或稍微在视网膜前部，其目的是激发更靠近视网膜前表面的Aβ沉积物和减少从与阿兹海默病无关的更深的沉积物返回的荧光。上述荧光还可用于确定Aβ沉积物的结构和形状(图3)(如图4第2步)。同样，Aβ可用荧光染料标记，其他染料可于标记Aβ前体或更小的Aβ亚基。这些预计发生在我们发现Aβ沉积物的相似区域。
Aβ沉积物的第二种可能的标记物是光谱(图4，步骤1b)。这包括但不限于拉曼光谱、吸收光谱、荧光相关光谱、NMR光谱、准弹性光散射光谱、圆二色谱以及傅里叶变换光谱，其中傅里叶变换光谱是首次用于视网膜预期层中Aβ沉积物的测量。用于光谱的光束可以是与用于CSLO或UHROCT成像的同一光束，但不限于此。即使不是同一光束，光谱光束应该集中于靠近视网膜前层。所查询的光谱信号必须是未被眼球中的水或老年晶状体色素所吸收的信号，并且应当从视网膜中返回，更确切地说是从视网膜玻璃体界面50微米以内的视网膜层返回。光谱信号可由Aβ沉积物单独产生或由与染料(例如但不仅限刚果红)结合的Aβ沉积物产生。前面所述的光谱还可用于确定Aβ沉积物的结构和形状(图4，步骤2)。同样地，Aβ可通过光谱标记和检测，光谱也可用于标记Aβ前体或Aβ更小的亚基。这些预计发生在我们观测到Aβ沉积物的相似区域。
作为第三种可能的标记物，偏振成像(图4，步骤1b)可与CSLO或UHROCT成像、或上述任何其他的标记物技术以及下述第四种标记物(光散射)联用。于是与不含Aβ沉积物的视网膜相比，Aβ沉积物通过偏振光(即光学活性)的差分吸收、散射或反射，或者通过偏振光谱、或者通过来自Aβ沉积物的偏振光的差分反射来显现。由于沉积物的纤维状性质，可以预料沉积物本身会有光学活性。此外，可使用光学活性的染料(例如但不限于刚果红)。这可能包含表征视网膜中的一个或多个琼斯矩阵或穆勒矩阵分量，或者通过已知增强具有差异偏振特性的结构的比对的偏振成像方法(例如利用穆勒矩阵旋光法改良的共焦激光扫描检眼镜)或检测结构，其原因是它们对光的偏振特性具有不同的作用。还能使用深度分辨的偏振OCT。上文所述的偏振成像也可用于表征沉积物和确定沉积物的结构和形状(图3)(图4，步骤2)。
第四种可能的标记物(图4，步骤1b)是包括以下的Aβ沉积物具有散射特征和差异内源性特性的光。对于靠近前界膜的沉积物，由于视网膜表面的深度变形，没有荧光可显现Aβ沉积物，在上述任何技术中显现，或作为不同光程长度显现，利用光学相干断层成像术或利用应用间接光阑的共焦激光扫描检眼镜显现。对分辨来自其他视网膜层非常重要的高度差为1微米至几微米(通常小于10微米)。因此，如果内源性Aβ特性作为标记物成像，则上述任何显像模式所需的深度分辨率必需是极好的。例如，OCT光谱需要比确定源于视网膜50微米前层的OCT信号的荧光信号的光谱更宽。UHROCT扫描应当包括视网膜玻璃体界面，以便评估由于Aβ沉积物靠近表面出现的变形或光程差。为确定沉积物的结构和形状(图3)，需进行更密集OCT扫描(图4，步骤2)。
为使共焦激光扫描检眼镜检测由Aβ沉积物引起的视网膜表面变形，CSLO需要进行自适应光学校正，可能还需要用双光子源来照亮以进一步提高深度分辨率。为使CSLO检测来自视网膜玻璃体表面散射的光，在视网膜玻璃体界面前方对仪器进行调焦时可使用间接的共焦针孔。
可使用其他光学技术来评估内界膜表面是否由Aβ沉积物造成变形。有些方法评估来自内界膜反射的镜面反射本性，并且可用于评估正常年龄匹配的个体与阿兹海默病患者继发的Aβ沉积物的变化。还可以使用通过散射光测量大约1微米至几微米大小的粒子的其他方法，因为每个沉积物或一群沉积物的出现会形成差分散射光。这些方法包括上文所描述的偏振法。可使用前述任何Aβ沉积物的光散射特征或差异内源性光学性质或者评估内界膜变形，以便确定Aβ沉积物的结构和形状(图3)(图4，步骤2)。
在步骤1中(图4)，视网膜(或者所考虑的分区)中Aβ沉积物及密度的图会产生纵向比较，并可与从坏死视网膜和动物模型中收集的数据进行对比。采用此方法，可产生Aβ沉积物的结构和密度变化的群体数据，以及它们在具有疾病分期的视网膜中所处的位置(相对于内界膜的深度和相对于中央凹的视网膜位置)(用单独的方法测定)。还考虑了与所选标记物有关的光强。这会依次引入阿兹海默病诊断、疾病严重程度和亚型的度量标准，导致疾病进程的监测和任何疗法在人体或动物模型中的效用。
如果上述标记物对阿兹海默病特异且敏感，而且步骤1中的沉积物数量和/或位置和/或密度对阿兹海默病的进程敏感，那么步骤2(图4)对诊断器械并非必要的。然而，结果可能被存在的晶状体碎片污染，已知晶状体碎片对Aβ呈阳性，并且预期在实施过白内障手术的视网膜表面附近。
一旦确定沉积物的位置和密度，就能表征它们出现的视网膜各区域中的单个沉积(图4，步骤2)。这可能有助于疾病的分期和疾病变体的确定。由于预期显现的沉积物是稀疏的或簇成团(与坏死视网膜中的情况一样)，这可能不会花费太多时间。这会需要更高分辨率(和更小视场)的成像方法。在此阶段，将从晶状体碎片中区分出沉积物，测定大小并可以分类成无定形沉积物、环状沉积物、纤维状沉积物和大概斑状的沉积物，这些都与阿兹海默病相一致，并且可对标记物的强度和高分辨率做出测量。此外，更高的分辨率允许确定沉积物的尺寸(横向长度和高度)。
由其他原因引起的沉积物(包括外形尺寸与晶状体碎片相一致的那些沉积物)不会导致阿兹海默病的诊断。预期晚期疾病与更大的沉积物和较多的纤维状或斑状沉积物相关。将所有的步骤结合到一个仪器是必须的，所述仪器是使视场由大变小的变焦距系统，或者具备均衡高分辨率仪的低横向分辨率仪器。为达到所需的高分辨率，以便在动物模型和人眼球中成像小沉积物，可能会需要自适应光学校正器件(包括但不限于自适应光学校正的CSLO或OCT或其组合)，具有足够的波前校正与像素分辨率来分辨并分类横向尺寸为几微米至大约10微米(环状沉积物)或至大约20微米(纤维状沉积物)和40微米或更大(无定形沉积物)的沉积物，正如本发明人在坏死视网膜中所发现的。
在确定疾病进程和阿兹海默病变体中，上述标记物可联合使用。在此种情况下，可采用最敏感的标记物对具有另外的标记物的Aβ沉积物进行定位，这些另外的标记物只能评估已定位Aβ沉积物的区域。
步骤1中，可能出现没有足够的光从Aβ特异性标记物返回(或当评估多个标记物以明确分类为Aβ沉积物或分类疾病)的情况。如发生该情况，可将控制眼球运动的软件或硬件模块与以上步骤1b(图4)中所述的标记物中的一个联合使用。补偿眼球运动的方法包括实时软件补偿和硬件补偿。这些方法能够将眼球运动控制在几微米内。这让可能含有Aβ阳性标记物信息的光从视网膜单一区域进行收集延长的时间段，具有Aβ沉积物的预期尺寸，产生更高的信号并使区域得到确认，或者不作为与阿兹海默病或亚型相符合的Aβ。
与阿兹海默病相符合的Aβ沉积物成像还会促进它们的治疗。这种治疗可使用具有更小视场的同一全部CSLO通道或CSLO通道子集，自适应光学校正以及眼球移动补偿，以便利用激光束切除稀疏的沉积物，并且不会影响邻近组织。可能提前校正和提前成形的激光束会集中在Aβ沉积物之上或者其稍微前部，使其被切除。另外，与Aβ结合的染料会被提前递送至沉积物中(大概用于诊断目的)，并且可以利用被染料吸收的激光束。此染料可以是荧光染料，其中所递送用于切除的光具有比用于激发荧光的光更高的局部视网膜辐照度。激光能量可以是连续或简短的脉冲。
本文所述的方法还能使Aβ沉积物的其他光敏治疗具有可能性。此原理可以直接通过光用于沉积物(如上文所述)，或者通过任何方法包括但不限于静脉注射和玻璃体内注射用于递送至Aβ沉积物的药剂。具有疗效的药剂是密封的，光可以影响密封性，以便在沉积物附近(非常靠近Aβ沉积物并且可能受Aβ沉积物不利影响的神经元)释放治疗药物。光能的作用机制通常打算被单光子、双光子或多光子吸收，引起任何机制的损坏。这包括但不限于热机制或沉积物的其他直射光治疗，药物的光敏化，随后释放药物的分子的光敏化，药物通过光能从密封壳(从分子内或较大密封壳中)中的释放等等。
可将本文公开的方法扩展至做出已知与青光眼相关的Aβ沉积物位置的图。可以通过对沉积物以及沉积物的尺寸、形状、密度、位置和与以上所述的任何标记物的相互作用进行成像，来鉴别青光眼与阿兹海默病。如果青光眼与阿兹海默病中的Aβ沉积物不存在这些不同的特征，那么将对影响视网膜的神经变性疾病作出诊断。与这两种病症相关的其他症状将会用于鉴别诊断。其他神经变性疾病可能引起可通过上述方法表征的Aβ沉积物。在这些病症中，Aβ沉积物的特征可能会不同，或者可能需要评估其他症状以区分神经变性病症。
本文所述的方法特别设计用于区分与阿兹海默病(和其他神经变性疾病)相关的Aβ沉积物，以及玻璃膜疣中作为老年性黄斑变性(AMD)的严重程度的标记物出现的Aβ沉积物。然而，如果所用光的聚焦位置从前部移向后部，靠近RPE和玻璃膜疣的位置，上述方法便能推广用于诊断和评估AMD的进程。
优选实施
步骤1，优选实施为低横向分辨率线性共焦激光扫描检眼镜，其扫描线更宽(图5和图6)，可用于单光子荧光成像模式。虽然具有比其他仪器更低的横向分辨率，它能够保证在一些视场中照亮所有感兴趣的视网膜，且不会错过稀疏的、小的视网膜沉积物。可选择地，使用带有共焦针孔的完整共焦激光扫描检眼镜，以此提高深度分辨率。然后使用线性扫描共焦模块与所覆盖的其他模块的当前视场一起产生视网膜的参考图像(图5和图6、图12、图32)。优选实施的CSLO的波长为红外线。
参考图5，该仪器(16)新颖的方面是选择视场、所扫描的视网膜区域、深度和横向分辨率、荧光光学以及设计的其它方面，以使检测稀疏的Aβ沉积物并表征它们特征的能力在两步过程中最大化。用于引导光束至患者眼球的装置部分包括用于成像完整视网膜的低分辨率模块(12)，利用其它模块的视场位置指示它。共焦激光扫描检眼镜(14)的更低分辨率视场(10度×10度)提供了图4步骤1中所述的低分辨率图像，该图像通过在感兴趣的更大视网膜区域上的10度×10度的扫描得到。该模块具有两个新颖的方面：1)当视网膜玻璃体界面被聚焦且需要视网膜扫描时，该模块自动对稍微前部的视网膜玻璃体界面散焦，由此产生分布在前部视网膜的Aβ沉积物的检测，以及2)该模块的扫描光束产生视网膜的全面覆盖，使得成像光束总是覆盖单个小的Aβ沉积物。
荧光成像光源(18)与共CSLO共享扫描光学系统(26和其它扫描)、视场大小和聚焦位置，以此共享视网膜的完全覆盖以及可共享入射光束。该CSLO模块是独特的，因为它会选择荧光激发波长、光学系统(包括入射和发射滤光器)来检测Aβ沉积物或它们的前体。
具有光源宽度足以产生小于50微米的分辨率(20)的OCT模块在更其更大的视场中使用，利用校正眼球的色散来指示Aβ沉积物是否位于视网膜前表面50微米内。它与CSLO(26)共享一些扫描光学系统，由此无论何时CSLO和OCT扫描的位置都处于视网膜的同一区域。如果OCT模块在小野场成像中应用以提供另外的Aβ标记物，就需要具有更宽光源的UHR-OCT，以产生分辨率来表征Aβ沉积物的外形尺寸(深度约为3微米)。
转向反射镜(22)在所示的位置将所有光束(12、14、18、20)发送至(16)，这样就可控制并有可能改变射入光的偏振。22可被移动或复制，使得一些光束不产生偏振。当14的视场被改变为较小尺寸(3度×3度，更高的分辨率和更高的放大率)(图4，步骤2)时，26中的自适应光学校正被启动，以预先校正眼球的波阵面，并且该校正也适用于使用更小的放大视场的18和20。
在第2步中，如果来自标记物的信号很低，可激活眼球运动控制软件或硬件(30)。在图像引导治疗的过程中30也被激活。光束组合器(24)将所有进入眼球的光束组合，其中眼球光学系统与任何需要的光学校正结合，并将光聚焦在视网膜前表面(28)。
参考图6，用于接收患者眼球反射的光的装置部分包括：光学器件，例如使(相应光源的波长的)一部分光直接发送到光学器件、漏洞扫描器件和用于大视场成像器的检测器(32)的分束器(24)。其它光通过普通扫描光学器件和自适应光学校正器件(26)进行检测，其中自适应光学校正只在放大的小视场中才能激活。需要的话，光的部分或其它全部波长进入偏振光学器件(36)，然后经由转向反射镜(22)利用漏洞扫描器件用于CSLO输入波长的检测通道，以及用于发射波长(38)的荧光成像检测器。在该检测器之前，可能会有漏洞光学器件(其可与CSLO共享，34)，或者检测器区域可能更大而无需漏洞扫描。
与OCT的入射波长相对应的光被发送到OCT检测系统(40)，在该最佳实施中，所述系统包括记录Aβ沉积物或它们的前体的光谱特征的模块。
在使用中，优选实施的是利用具有荧光成像通道和10×10度初始大视场的共焦激光扫描检眼镜(14，34)。荧光成像方式(18，38)与对Aβ具有高特异性的荧光染料共同使用，具有高光子产额，并且在可进入眼球更多光的红外线中被激发。优选实施的是使用以脂类制剂静脉注射给予的染料(可穿过血神经视网膜屏障)，以便在视网膜中局部的光激发。如果染料在红外线中被激发，则可以通过将来自IR检测器的光引导至对荧光发射波长(38)敏感的检测器，使共焦激光扫描检眼镜由非荧光模式(34)转变为荧光模式。在荧光检测通道中还有色差校正器。如果整个仪器在更小的视场中具有自适应光学模块(26)(图5和图6)，则荧光激发在深度上会被定位于接近视网膜前表面的视网膜层(就是仪器聚焦的地方)，并且在这种实施中将不能使用荧光检测器前面的共焦针孔。为了使视网膜完全覆盖，优选实施的是在视场中使用荧光成像(18，38)，装有自适应光学镜为平面参考。当成像荧光结构时，激活更小的视场和自适应光学模块。如果荧光结构仍然极度聚集，它位于视网膜前层，与作为阿兹海默病的标记物发现的Aβ一致。
这是具有14、34的仪器模块(13，38)，将用于初始的更大视场中，以定位Aβ并形成视网膜密度和位置的示意图。在优选实施中，该仪器将与其余仪器共享自适应光学通道(26)(在小视场中增加深度分辨率)。该仪器具有可调节的焦距，以便在靠近视网膜前部获取图像，它具有允许在视网膜区域上10度×10度的视场被扫描至140度×40度的扫描模式，并且如果需要，它还具有能够平均大量画面以提高对荧光的敏感度。
为使仪器能够区别阿兹海默病的亚型和疾病阶段，CSLO模块具有更小的视场(更大的放大率，3度×3度)(14，34)，以便获得Aβ沉积物放大的高分辨率的视图，使它们在无论是否利用荧光(18，38)和利用自适应光学校正激活(26)的情况下都被表征。在该优选实施中包括了眼球运动追踪模块，这允许在类似的小视场中延长时间进行成像，以提高信噪比。
另外的仪器模块由UHR光学相干断层扫描模块(20，40)构成，该模块与CSLO共用慢速线性扫描和自适应光学模块。该模块具有与快速A型(深度)扫描相结合的5度x5度正面扫描。该A型扫描将在有限深度对前部视网膜集中进行，并且缩短了扫描的运行时间。在该实施中，UHROCT的光源是宽带红外光源，其深度分辨率为3微米。该光源与CSLO光源分离，使光学器件和扫描仪可共用，而且可以将光束发送至独立的检测器。这允许同时获取单独的沉积物的高分辨率CSLO和UHROCT图像，而且叠加增加的信息。预期可能需要另外的Aβ沉积物的标记物以更精确地表征它们。在该优选实施中，输入(16)和输出(36)臂上的穆勒矩阵(MM)偏振计模块可以与荧光模块、CSLO和/或UHROCT模块联合使用，以此提高Aβ沉积物的图像对比度，并表征它们与光的偏振态的相互作用。具有MM偏振计的UHROCT和CSLO将用于表征Aβ沉积物的大小、形态和类型。
在该优选实施中，具有自适应光学器件(26)和色散校正器的UHROCT(20,40)，将产生关于Aβ沉积物深度及它们在高分辨率正面视图中的深度剖面的另外的3D信息。这将允许仪器区分无定形沉积物和环状沉积物。在本优选实施中，为了额外表征附近的沉积物和任意前体分子，包括了具有IR光谱的OCT检测模块(20,40)。
治疗仪器的优选实施是在能量高于显像模式时将红外线CSLO光束用作治疗光束。利用自适应光学校正器件(26)，此疗法将集中在Aβ沉积物层，以使能量在横向和深度定位。CSLO扫描将被编程，使其仅在Aβ沉积物区域递送更高的能量。能量会由于在此波长激发的荧光染料的存在而被优先吸收。Aβ沉积物可通过这种方法切除。
在仪器的所有模块中实现高深度和横向分辨率所需的步骤包括：首先，校正眼球的一阶色差。这可以由许多方法来实现，其中优选的实施是利用消色差透镜，以在波长射入眼球的靶眼球内引入相反的色差。这理想地包括大量的与眼球色差相反的横向和纵向色差。所使用的优选波长范围在红外线中具有中点。此外，更高的高阶色散校正可提高UHROCT(20,40)模块的分辨率。第二步是校正眼球光学的二阶和更高阶色差。同时也可校正一阶色差。这通过利用自适应光学元件(26)来使进入眼球的波阵面预先失真来实现。此设备还可以使波阵面预先倾斜。预先失真和预先倾斜可以使射入视网膜感兴趣的点的波阵面在该点集中为球体。在优选实施中，该预先失真(预先倾斜，如果使用的话)可以通过利用波阵面测量装置测量反馈环中的波阵面来实现。优选的实施是闭环系统(26)。这种方法既适用于动物，用于眼球局部光疗的测试，也适用于人，用于基于光的疗法、追踪疗效和成像眼球。为了快速到达眼底感兴趣的前层，特别是在动物模型中，波阵面成形装置应当具有大的冲程量。优选的实施是使用磁反射镜，它具有所需的冲程量，但是任何其他的波阵面成形装置或具有相似有效冲程的装置组合也是可以的。同样优选的实施是进入瞳孔，这允许光进入可利用的全部瞳孔，其(在红外光下)不被天然或药物而由眼球晶状体孔径放大瞳孔来限定。使用特定波长的光可意味着，给予更大的有效孔径尺寸，光可以穿透虹膜。
应理解的是，如果检测出Aβ或其任意前体，可能要表征以鉴别与阿兹海默病相关的Aβ和与其他神经变性疾病包括青光眼相关的Aβ，致使对这些疾病的鉴别诊断。
此外，如果视网膜前表面上或附近的焦点平面被替换为PRE上或附近的可检测出Aβ的焦点平面，它可被表征且与老年性黄斑变性(AMD)相关，致使AMD的诊断。
因此总结起来，本发明提供的用于检测阿兹海默病的哺乳动物眼球视网膜β淀粉样蛋白(Aβ)或其任意前体的检测或成像方法，其包括以下步骤：
a)利用具有足够深度分辨率的视网膜成像光对视网膜进行大视场成像，以保证检测到位于视网膜前表面附近或之上且与阿兹海默病相关的Aβ或其任意前体，大视场成像完全覆盖视网膜的正面部分，并且检测与阿兹海默病相关的β淀粉样蛋白或其任意前体的标记物作为视网膜大视场成像期间接近视网膜前表面附近或之上的位置函数；以及
b)若在视网膜前表面附近或之上的位置中至少一个区域出现标记物，那么放大并提高所述至少一个区域的分辨率，表征Aβ或其任意前体的大小和形状，或者Aβ或其任何前体的标记物的强度，确认其在前表面附近或之上的位置，并将Aβ或其任意前体的特性与患有阿兹海默病的哺乳动物的诊断相关联。
检测时，所述方法包括将Aβ或其任意前体的大小、形状、位置、数量以及标记物的密度和强度中的任意一个或组合与诊断阿兹海默病相关联。
检测时，所述方法包括利用Aβ或其任意前体的大小、形状、位置、数量以及标记物的密度和强度与诊断阿兹海默病相关联的结果来确定阿兹海默病的阶段。
此外，所述方法可包括利用Aβ或其任意前体的大小、形状、位置、数量以及标记物的密度和强度与诊断阿兹海默病相关联的结果来确定所述疾病的亚型。
所述方法可包括利用Aβ或其任意前体的大小、形状、位置、数量以及标记物的密度与强度的任意组合的纵向变化来确定阿兹海默病在两个或更多个时间点之间的进程。
进行大视场成像的步骤a)可包括从人体获取一个或多个图像，其沿水平方向延伸约140度，也就是与鼻骨和颞骨至人类视神经乳头沿水平方向呈±70度，且在垂直方向40度也就是在水平方向呈±20度成像。
进行大视场成像的步骤a)可包括视网膜的泛光照明，其中包括限定被成像的视网膜视场的深度。
进行大视场成像的步骤a)可包括利用激光扫描检眼镜(SLO)获取前表面附近或之上位置的图像，所述激光扫描检眼镜具有限定区域的检测器，使得视场深度受检测器区域限制，所述方法包括以下步骤：
a)在内界膜表面正前方的平面成像前表面附近或之上的位置，使得深度分辨率允许将来自视网膜前层的Aβ或任意前体的图像信号与来自视网膜后层的图像信号分开；以及
b)连续扫描或按不大于所计算视网膜上点扩展函数的步长扫描，使得所扫描和成像的视网膜正面区域不存在间隙，从而可检测到来自稀疏沉积物的光。
进行大视场成像的步骤a)可包括利用共焦激光扫描检眼镜扫描前表面附近或之上的位置，其包括以下步骤：
a)通过配置产生约50微米或更小的深度分辨率的共焦针孔成像前表面附近或之上的位置；以及
b)对前表面附近或之上的位置进行连续扫描或按不大于视网膜上所估计的点扩展函数的步长扫描，使得所扫描和成像的视网膜正面区域不存在间隙，从而可检测出来自稀疏沉积物的光。具体而言，视网膜表面附近或之上的位置是按步长且利用自适应光学来产生50微米或更小的深度分辨率进行扫描的，并且包括：
a)计算视网膜上小点扩展函数，或者假定为3微米；以及
b)按足够小的步长对前表面附近或之上的位置进行扫描，使得所扫描和成像的视网膜正面区域不存在间隙，从而可检测出来自稀疏沉积物的光。
进行大视场成像的步骤a)可包括利用光学相干断层扫描(OCT)，其包括以下步骤：
a)利用来自具有足够带宽的光源的光照亮前表面附近或之上的位置，以产生约50微米或更小的视网膜深度分辨率，
b)将光聚集于视网膜的前层，
c)在视网膜表面至约50微米深度进行A型扫描，以便产生耗时较短且完整的扫描，以及
d)在B型扫描配置中选取邻线扫描间隔等于或小于视网膜上所估计的点扩展函数，大约10微米，使视网膜的完全正面覆盖得以实现。具体而言，光学相干断层扫描可以利用A型扫描配置、B型扫描配置和C型扫描配置中的任意一种或组合进行，以获得具有等于或小于50微米的深度分辨率的视网膜的完全正面覆盖。进一步地，具体而言，所述方法可包括应用自适应光学校正聚焦于视网膜前层的光，并且当进行B型扫描时，选择B型扫描配置中邻线扫描间隔等于或小于视网膜上所估计的点扩展函数，大约3微米，以获得视网膜的完全正面覆盖，具有视网膜上每单位距离产生更大的步长值。
进行大视场成像的步骤a)可包括通过在感兴趣的区域上完全覆盖的更小视场的扫描获得完全覆盖，所述扫描以允许在将视场移动至邻近位置之前在每个位置获取大量图像的速度进行，具有当前视场位置与所有邻近视场位置重叠，并且随着视场移动而调整焦点位置，以使焦点保持在视网膜表面附近。
进行大视场成像的步骤a)可包括获得通过在感兴趣的区域上完全覆盖的更小视场的扫描产生完全覆盖，所述扫描以允许在每个位置获取多于十二个画面的连续速度进行，并且随着成像视场的移动而调整焦点位置，以使焦点保持在视网膜表面附近。
进行大视场成像的步骤a)可包括光学成像，具有50微米或更小的深度分辨率，且在期望区域上完全覆盖正面视网膜。
进行大视场成像的步骤a)可包括利用正电子发射断层扫描(PET)对视网膜前表面附近或之上的位置进行成像。正电子发射断层扫描可利用配置具有50微米或更小的深度分辨率的正电子发射断层扫描装置且在期望区域上完全覆盖正面视网膜获得。
检测Aβ或其任意前体的标记物的步骤b)可包括向眼球施加与Aβ或其任意前体结合的荧光物质，其包括：
a)将射入的视网膜成像光束导向前表面附近或之上的位置，以获得前表面附近或之上的位置的图像；
b)将射入的荧光激发光束导向前表面附近或之上的位置，利用选自单或双光子激发的波长激发与Aβ或其任意前体相结合的荧光物质；
c)将射入的荧光激发光束与射入的视网膜成像光束相结合；
d)将射出的视网膜成像光束从射出的荧光中过滤出来，所述射出的荧光由结合至存在于前表面附近或之上的位置的任意Aβ或其任意前体的荧光物质发出；
e)检测射出的荧光和射出的视网膜成像光束，并记录各自的图像；
f)将射出的视网膜成像光束图像与射出的荧光图像相叠加；以及
g)定量与前表面附近或之上的位置的Aβ或其任意前体相结合的荧光物质发出的荧光量和位置。具体而言，所述方法可使用荧光激发光源、过滤器和用于检测射出的荧光和荧光物质的检测器，其配置成突出与Aβ相结合的荧光物质发出的荧光量，并且使任何背景组织荧光不明显。在这一点上，所述荧光物质可以是选自以下的荧光分子：噁嗪染料AOI987、姜黄素衍生物质、硫磺素T、硫磺素S、刚果红、其任意组合以及其任意生理相容性衍生物。具体而言，所述荧光物质可以是只在与Aβ或其任意前体结合时才发出特征荧光信号的光学探测分子。所述荧光物质可以是只在与Aβ或其任意前体结合时才发出特征荧光信号的纳米粒子。可选择这样的荧光物质，其可穿过血脑障壁，并且其中所述荧光物质作为纯荧光物质或与载体结合后，通过静脉给予递送至眼球。所述荧光物质作为纯标记物或与载体结合后，可通过玻璃体内注射递送。所述荧光物质可通过任何方法递送至眼后房并扩散至视网膜。所述荧光物质可被递送至泪膜，并通过眼角膜、眼前房和眼后房扩散至视网膜。所述荧光物质可被递送至眼前房，并通过眼前房和眼后房扩散至视网膜。所述荧光物质可被红外光激发，并且其中所述荧光激发光与视网膜成像光是同一波长。进行大视场成像的步骤a)可包括对Aβ或其任意前体的标记物进行荧光成像，利用双光子激发视网膜前表面附近的Aβ内源荧光，使得该成像产生视网膜前层所需的深度分辨率。
所述标记物可包括由Aβ单独或与染料结合的Aβ或者由其任意前体单独或与染料结合的其任意前体发射的光谱发射信号，所述光谱发射信号是以下信号中的任意一种或组合：拉曼光谱信号、吸收光谱信号、荧光相关光谱信号、NMR光谱信号、准弹性光散射光谱信号、圆二色光谱信号或傅立叶变换光谱信号，并且其中产生光谱发射信号的光的射入光束在视网膜前层附近或之上聚焦，并且其中所述射入光束选择这样的波长，使得光束穿过眼球前部结构时不会被吸收。
具体而言，所述产生光谱发射信号的光的射入光束可与视网膜成像光不同，而且具有受限制的带宽，以产生Aβ或其任意前体的光谱信号。或者，可选择地，用于产生光谱发射的光的射入光束与视网膜成像光相同。通过利用共焦激光扫描检眼镜结合光谱发射信号检测器，可以将所测量的光谱发射信号定位于视网膜前表面或视网膜前表面附近的区域。通过利用光学相干断层扫描结合光谱信号检测器，可以将所测量的光谱发射信号定位于视网膜前表面或视网膜前表面附近的区域。
检测Aβ或其任意前体的标记物的步骤包括检测标记物，所述标记物是Aβ或其任意前体与递送至视网膜的视网膜成像光的偏振态相互作用的结果，并且Aβ沉积物或其任意前体通过由Aβ沉积物或其任意前体的光学活性产生的偏振光的差分吸收、散射和反射中的任何一种来检测。具体而言，可以限定权利要求1中在视网膜上所获取图像的每一个像素的偏振矩阵的一个或多个分量或分量组合，其中所述偏振矩阵包括琼斯矩阵和穆勒矩阵，以从周围组织中区分Aβ沉积物或其任意前体。将已知增强具有相异偏振特性的结构比对的偏振成像方法用于检测Aβ沉积物或其任意前体。将被称为共焦激光扫描检眼镜的偏振成像方法用于检测Aβ沉积物或其任意前体，其中所述共焦激光扫描检眼镜利用米勒矩阵旋光计改良。或者，将被称为深度分辨的偏振OCT的偏振成像方法用于检测Aβ沉积物或其任意前体。
所述方法可包括利用结合至Aβ或其任意前体的荧光物质，其中所述检测Aβ或其任意前体的标记物的步骤b)包括检测标记物，所述标记物是结合至Aβ或其任意前体的荧光物质与光的偏振态的组合相互作用的结果。
Aβ或其任意前体的标记物可包括从视网膜表面之上或附近的Aβ沉积物或其任意前体散射的光，并且使用光学方法来检测所述的散射光。具体而言，Aβ或其任意前体的标记物是从视网膜玻璃体界面散射的光，其导致该表面可检测的镜面反射的亮度减弱。所述散射光可利用间接光阑和自适应光学，通过共焦激光扫描检眼镜进行检测。
Aβ或其任意前体的标记物可以是约1至10微米之间的视网膜表面的变形，通过超高分辨率光学相干断层扫描成像，产生视网膜前表面附近的3D图像。
Aβ或其任意前体的标记物可以是视网膜前表面附近的视网膜局部区域中的光程长度差异，利用超高分辨率光学相干断层扫描显现。
Aβ或其任意前体的标记物可以是视网膜前表面附近的视网膜局部区域中的光程长度差异，利用具有自适应光学的共焦激光扫描检眼镜显现。
本文使用的术语“包括/包含”和“含有/涉及”均被解释为包括在内且是开放式的。具体地，在本文中使用时，“包括/包含”和“含有/涉及”及其变体表示特定特征、步骤或成分被包括在所述的发明中。这些术语不被解释为排除其他特征、步骤或成分的存在。
上文对本发明最佳方案的论述，旨在说明本发明的原理，但并不限制本发明为所阐述的特定方案。意图通过下列权利要求书及其等同物所包含的全部实施方案来限定本发明的范围。
Claims (58)
1.用于哺乳动物眼球视网膜β淀粉样蛋白(Aβ)或其任意前体的检测或成像以检测阿兹海默病的方法，其包括以下步骤：
a)利用具有足够深度分辨率的视网膜成像光对视网膜进行大视场成像，以保证检测到位于视网膜前表面附近或之上且与阿兹海默病相关的Aβ或其任意前体，大视场成像完全覆盖视网膜的正面部分，并且检测与阿兹海默病相关的Aβ或其任意前体蛋白的标记物作为视网膜大视场成像期间接近视网膜前表面附近或之上的位置函数；以及
b)若在视网膜前表面附近或之上的位置中至少一个区域出现标记物，那么放大并提高所述至少一个区域的分辨率，表征Aβ或其任意前体的大小和形状，或者Aβ或其任何前体的标记物的强度，确认其在前表面附近或之上的位置，并将Aβ或其任意前体的特性与患有阿兹海默病的哺乳动物的诊断相关联。
2.如权利要求1所述的方法，其包括将Aβ或其任意前体的大小、形状、位置、数量以及标记物的密度和强度中的任意一个或组合与诊断阿兹海默病相关联。
3.如权利要求1所述的方法，其包括利用Aβ或其任意前体的大小、形状、位置、数量以及标记物的密度和强度与诊断阿兹海默病相关联的结果来确定阿兹海默病的阶段。
4.如权利要求1所述的方法，其包括利用Aβ或其任意前体的大小、形状、位置、数量以及标记物的密度和强度与诊断阿兹海默病相关联的结果来确定所述疾病的亚型。
5.如权利要求1所述的方法，其包括利用Aβ或其任意前体的大小、形状、位置、数量以及标记物的密度与强度的任意组合的纵向变化来确定阿兹海默病在两个或更多个时间点之间的进程。
6.如权利要求1所述的方法，其中所述进行大视场成像的步骤a)包括从人体获取一个或多个图像，其沿着水平方向延伸约140度，也就是鼻骨和颞骨至人视神经乳头沿着水平方向呈±70度，在垂直方向40度也就是与水平方向呈±20度成像。
7.如权利要求1所述的方法，其中所述进行大视场成像的步骤a)包括视网膜的泛光照明，其中包括限定被成像视网膜视场的深度。
8.如权利要求1所述的方法，其中所述进行大视场成像的步骤a)包括利用激光扫描检眼镜(SLO)获取前表面附近或之上位置的图像，所述激光扫描检眼镜具有限定区域的检测器，使得视场深度受检测器区域限制，所述方法包括以下步骤：
a)在内界膜表面正前方的平面处成像前表面附近或之上的位置，使得深度分辨率允许将来自视网膜前层的Aβ或任意前体的图像信号与来自视网膜后层的图像信号分开，以及
b)连续扫描或按不大于视网膜上点扩展函数的计算大小的步长扫描，使得所扫描和成像的视网膜正面区域不存在间隙，从而可检测到来自稀疏沉积物的光。
9.如权利要求1所述的方法，其中所述进行大视场成像的步骤a)包括利用共焦激光扫描检眼镜扫描前表面附近或之上的位置，其包括以下步骤：
a)通过配置产生约50微米或更小的深度分辨率的共焦针孔成像前表面附近或之上的位置；以及
b)对前表面附近或之上的位置进行连续扫描或按不大于视网膜上点扩展函数的估计大小的步长扫描，使得所扫描和成像的视网膜正面区域不存在间隙，从而可检测出来自稀疏沉积物的光。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述前表面附近或之上的位置是按步长并且利用自适应光学来产生50微米或更小的深度分辨率进行扫描的，并且包括：
a)计算视网膜上小点扩展函数，或者假定为3微米，以及
b)按足够小的步长对前表面附近或之上的位置进行扫描，使得所扫描和成像的视网膜正面区域不存在间隙，从而可检测出来自稀疏沉积物的光。
11.如权利要求1所述的方法，其中所述对前表面附近或之上的位置进行大视场成像的步骤a)包括光学相干断层扫描，其包括以下步骤：
a)利用来自具有足够带宽的光源的光照亮前表面附近或之上的位置，以产生约50微米或更小的视网膜深度分辨率，
b)将光聚集于视网膜的前层，
c)在视网膜表面至约50微米深度进行A型扫描，以便产生耗时较短且完整的扫描，以及
d)在B型扫描配置中选取邻线扫描间隔等于或小于视网膜上所估计的点扩展函数，大约10微米，使视网膜的完全正面覆盖得以实现。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述光学相干断层扫描利用A型扫描配置、B型扫描配置和C型扫描配置中的任意一种或组合进行，以获得具有等于或小于50微米的深度分辨率的视网膜的完全正面覆盖。
13.如权利要求11所述的方法，其包括应用自适应光学校正聚焦于视网膜前层的光，并且当进行B型扫描时，选择B型扫描配置中邻线扫描间隔等于或小于视网膜上所估计的点扩展函数，大约3微米，以获得视网膜的完全正面覆盖，具有视网膜上每单位距离产生更大的步长值。
14.如权利要求1所述的方法，其中所述对前表面附近或之上的区域进行大视场成像的步骤a)包括通过在感兴趣区域上完全覆盖的更小视场的扫描获得完全覆盖，所述扫描以允许在将视场移动至邻近位置之前在每个位置获取大量图像的速度进行，具有当前视场位置与所有邻近视场位置重叠，并且随着视场的移动而调整焦点位置，以使焦点保持在视网膜表面附近。
15.如权利要求1所述的方法，其中所述对前表面附近或之上的位置进行大视场成像的步骤a)包括获得通过在感兴趣区域上完全覆盖的更小视场的扫描产生的完全覆盖，所述扫描以允许在每个位置获取多于十二个画面的连续速度进行，并且随着成像视场的移动而调整焦点位置，以使焦点保持在视网膜表面附近。
16.如权利要求1所述的方法，其中所述对前表面附近或之上的位置进行大视场成像的步骤a)包括光学成像，具有50微米或更小的深度分辨率，且完全覆盖期望区域上的正面视网膜。
17.如权利要求1所述的方法，其中所述对前表面附近或之上的位置进行大视场成像的步骤a)包括利用正电子发射断层扫描(PET)对视网膜前表面附近或之上的位置进行成像。
18.如权利要求1所述的方法，其中所述检测Aβ或其任意前体的标记物的步骤b)包括向眼球施加与Aβ或其任意前体结合的荧光物，其包括：
a)将射入的视网膜成像光束导向前表面附近或之上的位置，以获得前表面附近或之上的位置的图像；
b)将射入的荧光激发光束导向前表面附近或之上的位置，所述射入的荧光激发光束具有激发荧光物质与Aβ或其任意前体相结合的波长，选自单或双光子激发；
c)将射入的荧光激发光束与射入的视网膜成像光束相结合；
d)将射出的视网膜成像光束从射出的荧光中过滤出来，所述射出的荧光由结合至存在于前表面附近或之上的位置的任意Aβ或其任意前体的荧光物质发出；
e)检测射出的荧光和射出的视网膜成像光束，并记录各自的图像；
f)将射出的视网膜成像光束图像与射出的荧光图像相叠加；以及
g)定量与前表面附近或之上的位置的Aβ或其任意前体相结合的荧光物质发出的荧光量和位置。
19.如权利要求18所述的方法，其中配置荧光激发光源、过滤器和用于检测射出的荧光和荧光物质的检测器，以突出与Aβ相结合的荧光物质发出的荧光量，并使任何背景组织荧光不明显。
20.如权利要求18所述的方法，其中所述荧光物质是选自以下的荧光分子：噁嗪染料AOI987、姜黄素衍生物质、硫磺素T、硫磺素S、刚果红、其任意组合以及其任意生理相容性衍生物。
21.如权利要求18所述的方法，其中所述荧光物质是光学探测分子，所述光学探测分子只在与Aβ或其任意前体结合时才发出特征荧光信号。
22.如权利要求18所述的方法，其中所述荧光物质是纳米粒子，所述纳米粒子只在与Aβ或其任意前体结合时才发出特征荧光信号。
23.如权利要求18所述的方法，其中选择这样的荧光物质，其可穿过血脑障壁，并且其中所述的荧光物质作为纯荧光物质或与载体结合后，通过静脉给予递送至眼球。
24.如权利要求18所述的方法，其中所述荧光物质作为纯标记物或与载体结合后，通过玻璃体内注射递送。
25.如权利要求18所述的方法，其中所述荧光物质通过任何方法递送至眼后房并扩散至视网膜。
26.如权利要求18所述的方法，其中所述荧光物质被递送至泪膜，并通过眼角膜、眼前房和眼后房扩散至视网膜。
27.如权利要求18所述的方法，其中所述荧光物质被递送至眼前房，并通过眼前房和眼后房扩散至视网膜。
28.如权利要求18所述的方法，其中所述荧光物质可被红外光激发，并且其中所述荧光激发光与视网膜成像光是同一波长。
29.如权利要求17所述的方法，其中所述正电子发射断层扫描利用正电子发射断层扫描装置获取，所述装置配置成具有50微米或更小的深度分辨率且在期望的区域上完全覆盖正面视网膜。
30.如权利要求18所述的方法，其中所述进行大视场成像的步骤a)包括：对Aβ或其任意前体的标记物进行荧光成像，利用双光子激发视网膜前表面附近的Aβ内源性荧光，使得该成像产生视网膜前层所需的深度分辨率。
31.如权利要求1所述的方法，其中所述标记物包括由Aβ单独或Aβ结合染料或者由其任意前体单独或其任意前体结合染料发射的光谱发射信号，所述光谱发射信号是以下信号中的任意一种或组合：拉曼光谱信号、吸收光谱信号、荧光相关光谱信号、NMR光谱信号、准弹性光散射光谱信号、圆二色光谱信号或傅立叶变换光谱信号，并且其中产生光谱发射信号的光的射入光束在视网膜前层附近或之上聚焦，而且射入光束选择这样的波长，使得光束穿过眼球前部结构时不会被吸收。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述产生光谱发射信号的光的射入光束与视网膜成像光不同，而且具有受限制的带宽，以产生Aβ或其任意前体的光谱特征。
33.如权利要求31所述的方法，其中用于产生光谱发射的光的射入光束与视网膜成像光相同。
34.如权利要求31所述的方法，其中通过利用共焦激光扫描检眼镜结合光谱发射信号检测器，将所测量的光谱发射信号定位于视网膜前表面或靠近视网膜前表面的区域。
35.如权利要求31所述的方法，其中通过利用光学相干断层扫描结合光谱特征检测器，将所测量的光谱发射信号定位于视网膜前表面或靠近视网膜前表面的区域。
36.如权利要求1所述的方法，其中所述检测Aβ或其任意前体的标记物的步骤包括：检测标记物，所述标记物是Aβ或其任意前体与递送至视网膜的视网膜成像光的偏振态相互作用的结果，并且Aβ或其任意前体通过Aβ沉积物或其任意前体的光学活性产生的偏振光的差分吸收、散射和反射中的任何一种来检测。
37.如权利要求36所述的方法，其中为从周围组织中区分Aβ沉积物或其任意前体，限定权利要求1中所获取视网膜图像的每一个像素的偏振矩阵的一个或多个分量或分量组合，其中所述偏振矩阵包括琼斯矩阵和穆勒矩阵。
38.如权利要求36所述的方法，其中将已知增强具有相异偏振特性的结构比对的偏振成像方法用于检测Aβ沉积物或其任意前体。
39.如权利要求36所述的方法，其中将被称为共焦激光扫描检眼镜的偏振成像方法用于检测Aβ沉积物或其任意前体，其中所述共焦激光扫描检眼镜利用米勒矩阵旋光计改良。
40.如权利要求36所述的方法，其中将被称为深度分辨的偏振OCT的偏振成像方法用于检测Aβ沉积物或其任意前体。
41.如权利要求19和36至38所述的方法，其中所述方法包括利用结合至Aβ或其任意前体的荧光物质，其中所述检测Aβ或其任意前体的标记物的步骤b)包括检测标记物，所述标记物是结合至Aβ或其任意前体的荧光物质与光的偏振态的组合相互作用的结果。
42.被称为偏振光谱法的利用权利要求31的方法结合权利要求36的方法，其中权利要求31中所述的标记物是由Aβ或Aβ结合染料或者由其任意前体或其任意前体结合染料发射的光谱发射信号，其中权利要求36所述方法中的检测光谱特征的步骤包括标记物，所述标记物是Aβ或其任意前体与光的偏振态相互作用的结果。
43.如权利要求1所述的方法，其中所述Aβ沉积物或其任意前体的标记物包括从视网膜表面之上或附近的Aβ沉积物或其任意前体散射的光，并且使用光学方法来检测所述的散射光。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述Aβ或其任意前体的标记物是从视网膜玻璃体界面散射的光，其导致该表面可检测的镜面反射的亮度减弱。
45.如权利要求43所述的方法，其中所述散射光利用间接光阑和自适应光学，通过共焦激光扫描检眼镜进行检测。
46.如权利要求1所述的方法，其中所述Aβ或其任意前体的标记物是约1至10微米的视网膜表面的变形，通过超高分辨率光学相干断层扫描成像，产生视网膜前表面附近的3D图像。
47.如权利要求1所述的方法，其中所述Aβ或其任意前体的标记物是视网膜前表面附近的视网膜局部区域中的光程长度差异，利用超高分辨率光学相干断层扫描显现。
48.如权利要求1所述的方法，其中所述Aβ或其任意前体的标记物是视网膜前表面附近的视网膜局部区域中的光程长度差异，利用具有自适应光学的共焦激光扫描检眼镜显现。
49.如权利要求1所述的方法，其中若在步骤b)中视网膜位置的至少一个区域出现标记物，则其中放大和提高所述至少一个区域分辨率的步骤包括利用变焦系统，该系统在更高分辨率下使同一成像系统内的视场由大变小，所述成像系统包括自适应光学模块，其不对步骤a)中的光学质量提供校正，但在步骤b)中开启校正光学质量并提高分辨率，以便确认前表面附近或之上的Aβ或其任意前体，并表征其大小、形状。
50.如权利要求49所述的方法，其中所述成像系统是共焦激光扫描检眼镜。
51.如权利要求49所述的方法，其中所述成像系统是超高分辨率光学相干断层扫描仪。
52.如权利要求1所述的方法，其中若在步骤b)中视网膜位置至少一个区域出现标记物，并且其中放大和提高所述至少一个区域的分辨率的步骤包括利用变焦系统，该系统在更高分辨率下使同一成像系统内的视场由大变小，其中所述成像系统是超高分辨率光学相干断层扫描仪。
53.如权利要求1所述的方法，其中若在步骤b)中视网膜位置至少一个区域出现标记物，放大和提高至少一个区域的分辨率的步骤包括利用权利要求18至28和30至48任一项所述的方法，通过测量一个或多个标记物来表征Aβ或其任意前体的标记物的强度和特性。
54.如权利要求1所述的方法，其中若在步骤b)中视网膜位置至少一个区域出现标记物，放大和提高至少一个区域的分辨率的步骤包括利用权利要求18至28和30至48任一项所述的方法，通过测量一个或多个标记物来测量放大区域内的Aβ或其任意前体的标记物的变化。
55.如权利要求54所述的方法，其中测量偏振特性并推断纤维结构的程度。
56.如权利要求1所述的方法，其中若在步骤b)中视网膜位置至少一个区域出现标记物，表征Aβ或其任意前体的标记物的强度和特性的步骤通过眼动追踪模块辅助，使标记物长时间进入同一小视场内，以便提高来自标记物的信号的信噪比。
57.如权利要求1至56中任一项所述的方法，其中若检测到Aβ或其任意前体，包括表征它来区分与阿兹海默病相关的Aβ和与其它神经变性疾病相关的Aβ。
58.如权利要求1至56中任一项所述的方法，其中所述视网膜前表面之上或附近的焦点平面由RPE之上或附近的焦点平面取代，其中所检测和表征的Aβ与老年性黄斑变性(AMD)相关，从而产生AMD的诊断。
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