CN102885846A - 2-硫代-6-氮杂尿苷在制备抗hiv-1病毒的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及2-硫代-6-氮杂尿苷在制备抗HIV-1病毒的药物中的应用。所述的药物能够抑制HIV-1辅助蛋白Vpu降解宿主限制因子BST-2，提高细胞表面BST-2含量，从而抑制HIV-1病毒释放。
Description
技术领域
本发明属于医药生物领域，具体涉及2-硫代-6-氮杂尿苷在制备抗HIV-1病毒的药物中的应用。
背景技术
病毒的耐药性是目前艾滋病药物治疗中最亟需解决的问题。耐药是病毒的药物作用靶位蛋白变异的结果。因为耐药株经常对一组抗病毒药物耐药，并且同一类药物之间交叉耐药非常常见。HIV-1之所以能够迅速产生针对现有临床应用的抗病毒药物的耐药性，其主要根源在于这些药物所针对的靶点都是病毒本身。而病原病毒天然就具有高变异的特点，在药物的选择压力下，很容易引起病毒的迅速变异从而产生耐药。因此，解决HIV-1的耐药性问题的关键之一在于必须突破传统的“以病原病毒本身为靶”的药物发展模式。
在生物进化的漫长过程中，宿主细胞会形成针对不同病原病毒的防御体系，而病毒也会形成特异性的拮抗机制，以逃避宿主细胞的抑制作用。最近研究发现，宿主限制因子BST-2（也命名为Tetherin/HM1.24/CD317）可抑制包括HIV-1在内的多种包膜病毒的释放。BST-2属II型整合膜蛋白，整个蛋白为同源二聚体，异源糖基化，大小为30-36kDa。BST-2在多种细胞中均有表达，包括末端分化B细胞、骨髓基质细胞、激活的T细胞和树突状浆细胞、Hela细胞，并且干扰素诱导可显著增强表达水平。
BST-2将新生的成熟HIV-1病毒颗粒束缚在细胞膜表面，阻止其释放。束缚的病毒颗粒被内吞到细胞的CD63内体结构（CD63-positiveendosomal compartments）中降解。研究表明，BST-2不仅可以阻止游离病毒颗粒的释放，而且可以抑制HIV-1病毒颗粒的主要传播方式—细胞间扩散。
HIV-1通过其编码的辅助蛋白Vpu来拮抗BST-2的抑制作用。Vpu通过其跨膜区同BST-2跨膜区相互作用，下调膜表面BST-2，使BST-2远离其作用位点，并且通过溶酶体途径降解BST-2，从而提高病毒释放。如能阻止Vpu降解BST-2，提高细胞表面BST-2含量，则可以抑制病毒释放，从而达到抗病毒效果。
化合物2-硫代-6-氮杂尿苷（2-thio-6-azauridine，CAS号：27089-56-1）是一种核苷类似物，是乳清酸核苷单磷酸脱羧酶（orotidine monophosphate decarboxylase）的抑制剂。最先报道该化合物具有抗多种RNA病毒活性，如日本脑炎病毒（Japanese encephalitisvirus）、黄热病毒（yellow fever virus）、白蛉热病毒（sandfly fevervirus）、西尼罗病毒（West Nile virus）、副流感病毒（parainfluenzavirus）。也有文献报道其具有抗肿瘤的活性，对小鼠L1210白血病体内体外实验均有活性，其抗肿瘤机制是通过抑制嘧啶核苷酸的从头合成途径。该化合物细胞水平的毒性较小，半数抑制浓度（IC50）大于1000μg/ml。
现有技术中，未见化合物2-硫代-6-氮杂尿苷在制备抗HIV-1病毒的药物方面的报道。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明的目的是提供2-硫代-6-氮杂尿苷在制备抗HIV-1病毒的药物方面的新用途。
本发明提供2-硫代-6-氮杂尿苷在制备抗HIV-1病毒的药物中的应用。
优选地，所述的药物为HIV-1的辅助蛋白Vpu降解宿主限制因子BST-2的抑制剂。
优选地，所述的药物为提高细胞表面BST-2含量的药物。
更优选地，所述的药物为抑制HIV-1病毒释放的药物。
由于2-硫代-6-氮杂尿苷能够抵抗HIV-1病毒，因此能够将2-硫代-6-氮杂尿苷作为有效成分制备抗HIV-1病毒的药物。
本发明还公开2-硫代-6-氮杂尿苷作为HIV-1的辅助蛋白Vpu降解宿主限制因子BST-2的抑制剂的应用。本发明人经研究意外地发现，2-硫代-6-氮杂尿苷能抑制HIV-1的辅助蛋白Vpu对宿主限制因子BST-2的降解，因此2-硫代-6-氮杂尿苷能作为HIV-1的辅助蛋白Vpu降解宿主限制因子BST-2的抑制剂。
本发明还公开2-硫代-6-氮杂尿苷在抑制HIV-1的辅助蛋白Vpu降解宿主限制因子BST-2中的应用。2-硫代-6-氮杂尿苷能抑制HIV-1的辅助蛋白Vpu对宿主限制因子BST-2的降解。
本发明还公开2-硫代-6-氮杂尿苷在提高细胞表面BST-2含量中的应用。2-硫代-6-氮杂尿苷能提高细胞表面BST-2含量。
本发明还公开2-硫代-6-氮杂尿苷在抑制HIV-1病毒释放中的应用。2-硫代-6-氮杂尿苷能抑制HIV-1病毒释放。
本发明人发现了化合物2-硫代-6-氮杂尿苷的新活性。2-硫代-6-氮杂尿苷能够抑制HIV-1的辅助蛋白Vpu降解宿主限制因子BST-2，提高细胞表面宿主限制因子BST-2的含量，从而抑制HIV-1病毒释放，达到抗HIV-1病毒的效果。因此该化合物作为HIV-1的辅助蛋白Vpu降解宿主限制因子BST-2的抑制剂，能用于抗HIV-1病毒。
本发明突破了传统的“以病原病毒本身为靶”的药物发展模式，解决了HIV-1的耐药性问题。
附图说明
图1示出Cell-ELISA方法检测2-硫代-6-氮杂尿苷对细胞膜表面BST-2表达水平的影响；
图2示出流式细胞术检测2-硫代-6-氮杂尿苷对细胞膜表面BST-2表达水平的影响；
图3示出化合物2-硫代-6-氮杂尿苷对BST-2mRNA转录的影响；
图4示出化合物2-硫代-6-氮杂尿苷对Vpu表达水平的影响；
图5示出化合物2-硫代-6-氮杂尿苷对HIV病毒颗粒释放的影响；
图6示出化合物2-硫代-6-氮杂尿苷对病毒感染性的测试结果；
图7示出化合物2-硫代-6-氮杂尿苷对IFNα诱导的IFNAR1降解的影响；
图8示出化合物2-硫代-6-氮杂尿苷对于Vpu、BST-2和β-TrCP2三者复合物相互作用的影响；
图9示出化合物2-硫代-6-氮杂尿苷对于Vpu诱导的BST-2泛素化的影响；
图10示出化合物2-硫代-6-氮杂尿苷抗HIV-1活性的IC50。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1化合物2-硫代-6-氮杂尿苷抑制Vpu下调细胞表面的BST-2
稳定表达Vpu蛋白的Hela-Vpu细胞为岑山等（岑山等。筛选拮抗Vpu降解BST-2活性的抗病毒药物的方法。专利申请号：201010123002.1）构建筛选得到，其表面BST-2被Vpu下调，较正常Hela低。
将Hela细胞和Hela-Vpu细胞接种于96孔板中，每孔细胞为1.0×104个。在37℃、5%CO2孵箱中培养24h后，分别加入二甲基亚砜（DMSO）、2-硫代-6-氮杂尿苷处理，继续培养24h后，采用Cell-ELISA的方法检测细胞膜表面BST-2的表达水平。检测过程为：吸去旧培养基，PBS洗两次，每次2min。每孔加入100μl4%多聚甲醛，室温固定20min。弃去，加入150μl PBS洗三次，每次1min。每孔加入50μl2%BSA配制的BST-2抗体，浓度为1：5000，37℃培养1h。PBS洗四次，每次1-2min。每孔加入50μl2%BSA配制的HRP驴抗兔（donkey anti-rabbit）抗体，浓度为1：6000，室温培养40min。PBS洗四次，每次1-2min。每孔加入100μl TMB显色液（现配现用），避光反应30min。每孔加入50μl0.5MH2SO4或者1M HCl终止反应，立即于450nm处测定吸光值。结果如图1所示，5μM2-硫代-6-氮杂尿苷可以提高50%Hela-Vpu细胞表面BST-2水平，而对正常Hela细胞表面BST-2水平没有明显的提高。
本发明人采用流式细胞术检测方法，进一步确证化合物2-硫代-6-氮杂尿苷对Hela-Vpu细胞表面BST-2水平的影响。流式细胞术检测方法如下：将Hela-Vpu细胞接种于6孔板中，每孔细胞为2.0×105个。在37℃、5%CO2孵箱中培养24h后，加入二甲基亚砜、2-硫代-6-氮杂尿苷处理，继续培养24h后，将培养好的细胞消化，用含10%FBS的PBS冲洗下来，收集到EP管中，于4℃下300g离心5min，弃上清，加入1mL预冷含3%FBS的PBS清洗细胞，4℃300g离心5min，弃上清，共三次。每管加入100μl含2%BSA的PBS配制的BST-2抗体（1:800），4℃冰浴60min。于4℃下300g离心5min，弃上清，加入1mL预冷含3%FBS的PBS清洗细胞，4℃300g离心5min，弃上清，共三次。每管加入100μl含2%BSA的PBS配制的FITC标记羊抗兔（1:200），冰浴40min。后续操作需要避光。于4℃下300g离心5min，弃上清，加入1mL预冷含3%FBS的PBS清洗细胞，4℃300g离心5min，弃上清，共三次。1mL PBS重悬细胞，流式细胞仪检测。结果与Cell-ELISA检测结果相同，如图2所示。
实施例2化合物2-硫代-6-氮杂尿苷对BST-2mRNA的转录的影响
为了测定化合物2-硫代-6-氮杂尿苷对BST-2mRNA转录的影响，将Hela-Vpu细胞接种于6孔板中，每孔细胞为2.0×105个。37℃、5%CO2孵箱中培养24h后，加入二甲基亚砜、2-硫代-6-氮杂尿苷处理，继续培养24h后，根据Invitrogen公司的TRIZOL使用说明，提取细胞总RNA。测定浓度后，取2μg总RNA，使用M-MLV逆转录酶和随机引物将RNA逆转录为cDNA。
cDNA扩增反应体系：SsoFast EvaGreen Supermix10μl，正向引物（10μM）1μl，反向引物（10μM）1μl，模板cDNA0.5μl，无RNA酶水7.5μl。反应条件为95℃，30sec；然后是40次循环，每次循环条件为95℃，5sec；60℃，20sec。熔解曲线为65℃-95℃，连续。
以管家基因gapdh为内对照，用2－ΔΔC T法分析bst-2mRNA转录水平的变化，正向引物和反向引物的序列见表1。
表1引物序列
结果如图3所示，5μM2-硫代-6-氮杂尿苷不影响BST-2mRNA的转录，说明2-硫代-6-氮杂尿苷对BST-2表达水平的提高是作用在转录后。
实施例3化合物2-硫代-6-氮杂尿苷的Vpu表达水平的影响
将Hela-Vpu细胞接种于6孔板中，每孔细胞为2.0×105个。37℃、5%CO2孵箱中培养24h后，加入二甲基亚砜、刀豆素A、2-硫代-6-氮杂尿苷处理，继续培养24h。刮取6孔板中细胞，1ml预冷PBS重悬，2×103g离心5min收集细胞，去上清，加入50μl预冷PBS重悬，再加入50μl2×上样缓冲液裂解细胞，沸水浴10min，每隔3min涡旋振荡。SDS-PAGE分离蛋白样品。转PVDF膜后，先后与一抗和二抗孵育，然后ECL显色。一抗使用如下浓度的兔源多克隆BST-2抗体（1:5000），兔源多克隆Vpu抗体（1：1000），鼠源单克隆β-actin抗体（1:2000）；辣根过氧化物酶标记的二抗使用如下浓度的山羊抗小鼠（1：2000），山羊抗兔（1：5000）。
结果如图4所示，用化合物2-硫代-6-氮杂尿苷处理过的Hela-Vpu细胞的BST-2的含量上升，但是Vpu的表达没有改变。刀豆素A（ConcanamycinA）是溶酶体降解途径抑制剂，在本实验中作为阳性对照化合物。刀豆素A能抑制Vpu降解BST-2，所以BST-2含量上升。
实施例4化合物2-硫代-6-氮杂尿苷抑制HIV-1的释放与细胞中的BST-2相关
将293T细胞接种于六孔板，每孔细胞数为3.0×105个。37℃、5%CO2孵箱中培养24h后，用env缺失的HIV-1全基因组质粒pNL-Luc-E-0.2μg和表达水泡性口炎病毒包膜的质粒pHCMV-G0.14μg共转染细胞，同时转染BST-2质粒和等量空载体作为对照，并且加二甲基亚砜和2-硫代-6-氮杂尿苷处理24h后收集上清中的病毒，0.22μm滤膜过滤。根据使用说明，采用p24抗原测定ELISA试剂盒（
HIV-1Ag购自Biomerieux公司）测出上清释放的病毒产量。
病毒HIV释放：结果如图5所示，在有BST-2存在的情况下2-硫代-6-氮杂尿苷能够明显抑制HIV的释放。在同时加化合物2-硫代-6-氮杂尿苷处理后，病毒的p24量，对照组（空载体）是实验组（BST-2）的四倍。
释放病毒感染性测定：96孔板每孔接种1×105SupT1细胞，取上述方法收到的10μl上清病毒液感染SupT1，在37℃、5%CO2孵箱中培养培养48h后，裂解细胞，采用荧光素酶活性测定试剂盒LuciferaseAssay System（Promega）测定裂解液的荧光素酶活性。
结果如图6所示，在有BST-2存在的情况下2-硫代-6-氮杂尿苷可以明显抑制HIV的释放。在同时加化合物2-硫代-6-氮杂尿苷处理后，病毒的感染性对照组（空载体）是实验组（BST-2）的四倍。
实施例5化合物2-硫代-6-氮杂尿苷对IFNα诱导的IFNAR1降解的影响
将Hela细胞接种在六孔板上，每孔细胞数为2.0×105个。24小时后，在Hela细胞中转染带有flag标签的IFNR1质粒，转染40h后，用IFN-处理来诱导IFNAR1降解，同时用放线菌酮处理来阻断IFNAR1的新合成，再加入二甲基亚砜和2-硫代-6-氮杂尿苷处理细胞。最后收取细胞，用Western Blot分析细胞内IFNAR1的含量。结果如图7所示，2-硫代-6-氮杂尿苷对于IFNα诱导的IFNAR1降解没有抑制作用，因为IFNα诱导的IFNAR1降解与Vpu诱导的BST-2的降解过程类似，所以初步证明2-硫代-6-氮杂尿苷特异的针对Vpu降解BST-2。
实施例6化合物2-硫代-6-氮杂尿苷对于Vpu、BST-2和β-TrCP2三者复合物相互作用的影响
将293T细胞接种于六孔板，每孔细胞数为3.0×105个。37℃、5%CO2孵箱中培养24h后，在293T细胞中共转染表达N端融合蛋白Rluc的BST-2和C端融合EYFP的Vpu。转染24h后，用2-硫代-6-氮杂尿苷处理293T细胞24小时，测定BRET比值。当BST-2与Vpu相互作用时，融合的Rluc和EYFP相互靠近，Rluc催化底物腔肠素产生的光波可以发生能量转移，激发受体EYFP，产生激发光。如果化合物影响BST-2和Vpu的相互作用，BRET比值应该随之而改变，如果增强两者相互作用，BRET比值应该升高，如果抑制两者相互作用BRET比值应相应降低。结果如图8所示，2-硫代-6-氮杂尿苷对BST-2和Vpu的相互作用增强。随后，Co-IP实验结果也证实了2-硫代-6-氮杂尿苷增强了Vpu和BST-2的相互作用。
实施例7化合物2-硫代-6-氮杂尿苷对于Vpu诱导的BST-2泛素化的影响
Vpu通过与BST-2相互作用来介导BST-2泛素化，从而下调BST-2。我们进一步研究了化合物2-硫代-6-氮杂尿苷对Vpu介导的BST-2泛素化的影响。结果如图9所示，Vpu的存在确实增强了BST-2的泛素化，而IMB-AZ处理后，泛素化BST-2的量明显减少，说明2-硫代-6-氮杂尿苷引起的BST-2和Vpu相互作用的增强并不对应于BST-2泛素化的增强。
实施例8化合物2-硫代-6-氮杂尿苷抗HIV-1活性的IC50测定
96孔板每孔接种1×105SupT1细胞，取一定量的清病毒液感染SupT1，并且加不同浓度的化合物2-硫代-6-氮杂尿苷处理细胞。37℃、5%CO2孵箱中培养培养48h后，裂解细胞，采用荧光素酶活性测定试剂盒Luciferase Assay System（Promega）测定裂解液的荧光素酶活性。如图10所示，结果表明该化合物的IC50为1.5μM。
Claims (8)
1.2-硫代-6-氮杂尿苷在制备抗HIV-1病毒的药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其中所述药物为HIV-1的辅助蛋白Vpu降解宿主限制因子BST-2的抑制剂。
3.根据权利要求1所述的应用，其中所述药物为提高细胞表面BST-2含量的药物。
4.根据权利要求1所述的应用，其中所述药物为抑制HIV-1病毒释放的药物。
5.2-硫代-6-氮杂尿苷作为HIV-1的辅助蛋白Vpu降解宿主限制因子BST-2的抑制剂的应用。
6.2-硫代-6-氮杂尿苷在抑制HIV-1的辅助蛋白Vpu降解宿主限制因子BST-2中的应用。
7.2-硫代-6-氮杂尿苷在提高细胞表面BST-2含量中的应用。
8.2-硫代-6-氮杂尿苷在抑制HIV-1病毒释放中的应用。
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