CN102775418B - 新型手性季铵盐相转移催化剂的合成及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了通式（I）所示的手性季铵盐相转移催化剂，其中，X和Y独立地选自O或NHR，其中R为芳基或C1-C4的烷基；R1=H；R2=芳基或C1-C4的烷基；R3=H或苯基；R4=甲基、苄基或萘甲基；Z=BF4、PF6、Cl或Br。本发明利用非对称顺式2,5-二取代吡咯烷类化合物能发生一步关环——季铵化反应，生成具有五元三骈刚性结构的手性季铵盐，利用这一反应可以构建手性季铵中心，获得催化性能高和普适性强的手性季铵盐相转移催化剂，该类催化剂在不对称有机合成领域有着广泛而重要的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一系列新型手性季铵盐相转移催化剂的合成，属于有机药物合成领域。
背景技术
相转移催化（Phase Transfer Catalysis，PTC）是上世纪70年代发展起来的一种全新的绿色催化技术。顾名思义，这种技术能将分别处于非均相（互不相溶的两相）反应体系中的反应物从一相 “转移”到另一相，使反应物充分接触，从而大大加速反应进程。由于该技术具有高效、节能、绿色和普适的优点，无需使用贵重金属催化剂，一经发现，就迅速成为炙手可热的合成利器，被广泛应用于制药和石油化工等行业，取得了令人瞩目的经济效益和社会效益。1984年， Merck公司的合成化学家Dolling等报道了第一例不对称相转移催化烷基化反应，开启了利用不对称相转移催化制备手性化合物的序幕。
相转移催化的核心是相转移催化剂，耳熟能详的相转移催化剂有四丁基氯化铵（TBAC）和四丁基溴化铵（TBAB）等季铵盐类。手性相转移催化剂（Chiral
Phase-Transfer Catalysts, CPTC）按照其结构特性可分为两大类，一类是具有手性季铵或季鏻中心的相转移催化剂；另一类是基于手性碳骨架的季铵或季鏻盐催化剂。其杰出代表是金鸡纳生物碱衍生物相转移催化剂和基于轴手性联萘骨架的刚性螺环季铵盐相转移催化剂。
与传统的贵重金属催化剂相比，手性相转移催化剂的设计、合成及应用具有很大的挑战性：其一，缺乏构建手性季铵和季鏻中心的有效方法；其二，不对称相转移催化机理的研究相对滞后；其三，相转移催化中普遍使用的碱性介质对底物和产物的稳定性及绝对构型均有明显影响。特别是手性季铵和季鏻中心构建方法的缺乏，严重制约着不对称相转移催化的发展。因此，寻求高效构建手性季铵和季鏻中心的方法，对不对称相转移催化研究就显得极为重要和迫切。
发明内容
本发明的目的是提供一种具有催化性能高和普适性强的新型手性季铵盐相转移催化剂。
本发明的另一目的是提供上述新型手性季铵盐相转移催化剂的制备方法。
本发明还有一个目的是提供上述新型手性季铵盐相转移催化剂在不对称催化反应中的应用，特别是用于不对称烷基化反应、Michael串联反应等不对称有机反应，获得光学活性的非天然氨基酸、多取代芳并吡喃等重要药物中间体。
本发明实现过程如下：
通式（I）所示的手性季铵盐相转移催化剂，
其中，X 和 Y独立地选自 O或NHR，其中R为芳基或C1-C4的烷基；
R1 = H；R2 = 芳基或C1-C4的烷基；
R3 = H或苯基；R4 = 甲基、苄基或萘甲基；
Z = BF4、PF6、Cl或Br。
有两种方法可以合成得到上述手性季铵盐相转移催化剂。
合成方法
1
：
由各种光学纯非对称顺式2,5-二取代吡咯烷衍生物1、原甲酸酯（甲酯或乙酯）和氟硼酸铵（NH4BF4）或氟磷酸铵（NH4PF6）在甲苯中共热，一步关环——季铵化，生成手性季铵盐相转移催化剂。光学纯非对称顺式2,5-二取代吡咯烷衍生物1的合成参见文献（P.-A.
Wang, Z.-S. Xu, C.-F. Chen, X.-G. Gao, X.-L. Sun, S.-Y. Zhang, Facile synthetic
route to enantiopure unsymmetric cis-2,5-disubstituted pyrrolidines. Chirality ,
2007, 19 (7), 581–588）。
具体合成路线如下:
其中，X 和 Y独立地选自 O或NHR，其中R为芳基或C1-C4的烷基；R1 = H；R2
= 芳基或C1-C4的烷基； Z = BF4或PF6。
合成方法
2
：
先由各种光学纯非对称顺式2,5-二取代吡咯烷衍生物1和原甲酸酯在甲苯中共热，一步关环，不经分离；再加入烯丙基溴或芳甲基氯（芳甲基溴）进行季铵化，获得手性季铵盐相转移催化剂。
具体合成路线如下：
其中，X 和 Y独立地选自 O或NHR，其中R为芳基或C1-C4的烷基；R1 = H；R2
= 芳基或C1-C4的烷基；R3 = H或苯基；R4
= 甲基、苄基或萘甲基；Z =Cl或Br。
发明人大量研究表明，非对称顺式2,5-二取代吡咯烷类化合物能发生一步关环——季铵化反应，生成具有五元三骈刚性结构的手性季铵盐，该反应是顺式2,5-二取代吡咯烷的特有反应，利用这一反应可以构建手性季铵中心，获得手性季铵盐相转移催化剂。发明人继而对这些催化剂在不对称有机合成中的应用进行了系统研究，发现这些催化剂均可以高效催化不对称烷基化反应、Michael串联反应等，获得光学活性的非天然氨基酸、多取代芳并吡喃等重要药物中间体。实验证明这些催化剂具有催化性能高和普适性强的特点，在不对称有机合成领域有着广泛而重要的应用。
附图说明
图1 为手性季铵盐相转移催化剂2a的核磁共振氢谱（1H NMR）；
图2为手性季铵盐相转移催化剂2a的核磁共振碳谱（13C NMR）；
图3为手性季铵盐相转移催化剂2a的X-射线单晶衍射结构；
图4 为不对称烷基化产物6的核磁共振氢谱（1H NMR）；
图5 为不对称Michael串联反应产物7的核磁共振氢谱（1H NMR）；
图6 为不对称Michael串联反应产物8的核磁共振氢谱（1H NMR）。
具体实施方式
实施例
1
：手性季铵盐相转移催化剂
2a
的合成（方法
1
）
将3.60 g（10.0
mmol）光学纯非对称顺式2,5-二取代吡咯烷衍生物1a、1.60 g氟硼酸铵（NH4BF4）放入100 ml单口圆底烧瓶中，抽真空通氮气三次，氮气氛围下用注射器将10 ml原甲酸三甲酯和10 ml新蒸干燥甲苯加入到上述反应瓶中，加热至80 ℃，搅拌反应两小时。薄层层析（TLC）检测反应完全。氮气氛围下冷却至60 ℃，减压蒸馏，除去多余的原甲酸三甲酯和溶剂甲苯，得到棕色粘稠状残余物。将该残余物用20 ml正己烷和2 ml二氯甲烷重结晶两次，得到淡黄色颗粒状晶体2a 2.92
g。产率为61.0%。母液缓慢挥发获得2a的单晶，用于X-射线衍射分析。手性季铵盐相转移催化剂2a的氢谱（1H NMR）、碳谱（13C NMR）和X-射线单晶衍射结构见附图1-3。
化合物2a的氢谱1H NMR（500 MHz, CDCl3） δ: 7.88-7.86 (d, 2H), 7.56-7.12 (m, 11H), 7.00 (d, 2H),
6.14 (s, 1H), 5.82 (t, 1H), 4.69-4.65 (m, 1H), 4.41-4.38 (m, 1H), 3.64-3.61 (m,
1H), 3.32 (s, 3H), 2.83-2.75 (m, 1H), 2.56-2.53 (m, 1H), 2.12-2.10 (m, 1H),
1.91-1.83 (m, 1H)。
化合物2a的碳谱13C NMR（500 MHz, CDCl3） δ: 130.1, 129.9, 129.2, 128.8, 128.1, 125.2, 124.4, 122.6,
116.1, 108.5, 79.6, 79.3, 51.1, 49.7, 30.6, 27.4。
化合物2a的单晶数据：分子式 C26H27BF4N2O;
分子量470.31; Monoclinic; P2(1);
a = 8.887(4)Å, b = 10.259(4)Å, c = 13.390(6)Å; alpha = 90°, beta = 101.714(7)°,
gamma = 90°; Volume = 1195.4(9)Å3;
Crystal size = 0.33×0.18×0.11 mm。
实施例
2
：手性季铵盐相转移催化剂
2b
的合成（方法
2
）
氮气氛围下，将3.60 g（10.0
mmol）光学纯非对称顺式2,5-二取代吡咯烷衍生物1a、1.35 ml（12.0 mmol）原甲酸三甲酯和10 ml新蒸干燥甲苯在50 ml单口圆底烧瓶中80℃搅拌反应两小时。薄层层析（TLC）检测反应物1a已经反应完全。氮气氛围下，给上述反应液中直接用注射器加入1.20
ml苄溴，80℃搅拌反应。薄层层析（TLC）检测反应完全。减压蒸馏，除去溶剂甲苯，得到棕黑色粘稠状残余物。将该残余物用20 ml正己烷和2 ml二氯甲烷重结晶两次，得到淡黄色颗粒状固体2b 2.16
g。产率为40.0%。核磁氢谱和碳谱表征制备得到了目标化合物手性季铵盐相转移催化剂2b。
实施例
3
：手性季铵盐相转移催化剂
3a
的合成（方法
1
）
将2.84 g（10.0
mmol）光学纯非对称顺式2,5-二取代吡咯烷衍生物1b、1.60 g氟硼酸铵（NH4BF4）放入100 ml单口圆底烧瓶中，抽真空通氮气三次，氮气氛围下用注射器将10 ml原甲酸三甲酯和10 ml新蒸干燥甲苯加入到上述反应瓶中，加热至80 ℃，搅拌反应两小时。薄层层析（TLC）检测反应完全。氮气氛围下冷却至60 ℃，减压蒸馏，除去多余的原甲酸三甲酯和溶剂甲苯，得到深黄色粘稠状残余物。将该残余物用20 ml正己烷和2 ml二氯甲烷重结晶两次，得到浅黄色至白色粉末状固体3a 2.53
g。产率为64.0%。核磁氢谱和碳谱表征制备得到了目标化合物手性季铵盐相转移催化剂3a。
实施例
4
：手性季铵盐相转移催化剂
3b
的合成（方法
2
）
氮气氛围下，将2.83 g（10.0
mmol）光学纯非对称顺式2,5-二取代吡咯烷衍生物1b、1.35 ml（12.0 mmol）原甲酸三甲酯和10 ml新蒸干燥甲苯在50 ml单口圆底烧瓶中80℃搅拌反应两小时。薄层层析（TLC）检测反应物1b已经反应完全。氮气氛围下，给上述反应液中直接用注射器加入1.20
ml苄溴，80℃搅拌反应。薄层层析（TLC）检测反应完全。减压蒸馏，除去溶剂甲苯，得到棕色粘稠状残余物。将该残余物用20 ml正己烷和2 ml二氯甲烷重结晶，得到黄色粉末状固体3b 2.64
g。产率为57.0%。核磁氢谱和碳谱表征制备得到了目标化合物手性季铵盐相转移催化剂3b。
实施例
5
：手性季铵盐相转移催化剂
4a
的合成（方法
1
）
将1.90 g（10.0
mmol）光学纯非对称顺式2,5-二取代吡咯烷衍生物1c、1.60 g氟硼酸铵（NH4BF4）放入100 ml单口圆底烧瓶中，抽真空通氮气三次，氮气氛围下用注射器将10 ml原甲酸三甲酯和10 ml新蒸干燥甲苯加入到上述反应瓶中，加热至80 ℃，搅拌反应两小时。薄层层析（TLC）检测反应完全。氮气氛围下冷却至60 ℃，减压蒸馏，除去多余的原甲酸三甲酯和溶剂甲苯，得到棕色固体残余物。将该残余物用20 ml正己烷和4 ml二氯甲烷重结晶两次，得到黄色粉末状固体4a 2.70
g。产率为72.0%。核磁氢谱和碳谱表征制备得到了目标化合物手性季铵盐相转移催化剂4a。
实施例
6
：手性季铵盐相转移催化剂
4b
的合成（方法
2
）
氮气氛围下，将1.90 g（10.0
mmol）光学纯非对称顺式2,5-二取代吡咯烷衍生物1c、1.35 ml（12.0 mmol）原甲酸三甲酯和10 ml新蒸干燥甲苯在50 ml单口圆底烧瓶中80℃搅拌反应两小时。薄层层析（TLC）检测反应物1c已经反应完全。氮气氛围下，给上述反应液中直接用注射器加入1.20
ml苄溴，80℃搅拌反应。薄层层析（TLC）检测反应完全。减压蒸馏，除去溶剂甲苯，得到棕黑色粘稠状残余物。将该残余物用20 ml正己烷和4 ml二氯甲烷重结晶，得到黄色粉末状固体4b 2.40
g。产率为54.0%。核磁氢谱和碳谱表征制备得到了目标化合物手性季铵盐相转移催化剂4b。
实施例
7
：手性季铵盐相转移催化剂
2a
催化不对称烷基化反应
将研细的KOH（0.29
g，5.0 mmol）和K2CO3
（0.70 g，5.0
mmol）混合，加入到50 mL单口圆底烧瓶中，放入磁力搅拌子，再加入0. 97
g（5.0 mmol）底物 5和24 mg（0.05 mmol）催化剂2a，抽真空换氮气三次，用注射器加入15 mL CH2Cl2，室温搅拌5分钟，氮气氛围下用注射器加入0.60 mL (5 mmol)
溴苄，室温搅拌12 h，TLC监控反应。待反应结束后，滤除不溶物，浓缩上样快速柱层析得1.32 g清亮油状产物6，产率91%，测得比旋光度为+127°（c = 1.0， CH2Cl2，文献报道为+191.4°），对映体过量为64% ee。产物6的氢谱（1H NMR）见附图4。
化合物 6的氢谱1H NMR（400 MHz, CDCl3） δ: 7.81 (m, 1H), 7.79-7.04 (m, 13H), 6.60 (m, 2H),
4.12-4.10 (m, 1H), 3.24-3.14 (m, 2H), 1.44-1.42 (d, 9H)。
实施例
8
：手性季铵盐相转移催化剂
2a
催化不对称迈克尔串联反应之一
将水杨醛（0.61 g， 5
mmol）、硝基烯烃（0.76 g， 5.2
mmol）、Cs2CO3 （1.95 g， 6 mmol）和0.24 g催化剂2a加入到50 mL单口圆底烧瓶中，放入磁力搅拌子，加入15 mL
CH2Cl2，室温搅拌3小时，再加入2.0 mL丙酮，
室温搅拌过夜。TLC监控反应。待反应结束后，滤除不溶物，浓缩上样快速柱层析得2.36
g白色固体产物7，产率76%，非对映体过量大于95% 。产物7的氢谱（1H NMR）见附图5。
化合物 7的氢谱1H NMR（400 MHz, CDCl3） δ: 7.50-7.33 (m, 6H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.02-6.96 (m,
2H), 5.55 (s, 1H), 5.18 (d, 1H), 3.80-3.77 (m, 1H), 3.32-3.26 (m, 1H),
3.14-3.10 (m, 1H), 2.17 (s, 3H)。
实施例
9
：手性季铵盐相转移催化剂
2a
催化不对称迈克尔串联反应之二
将水杨醛换为邻香兰素，依照上述操作可获得迈克尔串联产物8，产率为72%，非对映体过量大于95% 。产物8的氢谱（1H NMR）见附图6。
化合物 8的氢谱1H NMR（400 MHz, CDCl3） δ: 7.49-7.35 (m, 5H), 6.95-6.88 (m, 3H), 5.49 (s, 1H),
5.17 (d, 1H), 3.78-3.76 (m, 4H), 3.32-3.25 (m, 1H), 3.12-3.08 (m, 1H), 2.18 (s,
3H)。
Claims (3)
1.结构式（I）所示的化合物，
。
2.权利要求1所述化合物的合成方法，其特征在于：由非对称顺式2,5-二取代吡咯烷衍生物与原甲酸三甲酯以及氟硼酸铵在甲苯中共热，一步关环季铵化，
。
3.权利要求1所述化合物在不对称烷基化反应和Michael串联反应中的应用。
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| 有机催化不对称Michael 加成反应;李宁 等;《有机化学》;20091231;第29卷(第7期);第1018-1038页 * |
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