CN102687003B - 分离或反应系统的无菌连接 - Google Patents

Abstract

一种分离或反应单元(1;1';81;81';101)和用于无菌地连接这样的单元的方法。该分离或反应单元(1;1';81;81';101)包括至少一个流体入口(3a,3b,5a,5b;3a',3b',5a',5b';85a,85b;103a,103b)和至少一个流体出口(3a,3b,5a,5b;3a',3b',5a',5b';85a,85b;103a,103b)。入口或出口中的至少一个由至少一个膜(7,9;11;87a,87b;107a,107b)密封，并且在膜和分离或反应单元之间的接触表面是无菌的。膜适于与在另一个分离或反应单元上或在分离或反应单元可能应连接的流体分配单元(20;57;61)上的对应的膜配合，并且所述配合的膜适于在配合之后两个两个地一起被拉出，使得在这两个连接的单元上的对应的流体入口/出口无菌地配合。

Description

分离或反应系统的无菌连接

技术领域

本发明涉及分离或反应单元、流体分配单元、分离或反应系统和用于在至少两个分离或反应单元之间或在至少一个分离或反应单元和至少一个流体分配单元之间提供无菌连接的方法。

背景技术

也称为一次性系统的单次使用系统越来越多地在生物工艺工业中使用。例如，诸如色谱系统、过滤系统或生物反应器系统的分离或反应系统目前已经至少部分地被作为一次性系统提供。这消除了如常规可重复使用设备所要求的那样在处理之前、在过程或循环之间或在处理之后在重复使用之前对清洁和清洁验证的需要。利用一次性系统，交叉污染被避免。

在设备自身的制造期间，需要单次使用设备的生物负荷控制来消除在将单次使用设备投入产品接触之前的清洁需要。这通常通过在受控环境(清洁室)中制造单次使用设备并常常紧接着进行消毒过程(γ辐射)来实现。然而，对生物负荷控制水平的要求可针对不同应用而变化，对设备的一定程度的生物负荷控制不仅是某些应用所需要的，而且对于使用一次性设备的大多数应用而言被视为是优选的。这种设备在受控环境中的生产是必要的，以在生物负荷控制程序之前确保低的初始污染物水平，从而降低例如内毒素水平。

灭菌和无菌是用来限定生物负荷水平受不同程度控制的系统、一台设备或流体导管的状态的术语。

无菌连接器可用来互连单次使用设备以及还有单次使用设备与生物负荷受控(被清洁、消毒等)的常规重复使用设备。可用的无菌连接器为例如得自GE Healthcare的ReadyMate连接器和得自Pall的Kleenpack。

无菌连接器在生物制造中的典型应用是在流体管线、分离单元(过滤器、色谱柱、吸附器、隔膜吸附器、膨胀或流化床吸附器)或反应单元(例如采用酶转化的生物反应器、反应单元或(生物)转化单元)之间的连接。

由多个单元构成的一次性分离系统的实例在US20070241048中有所描述。这种系统的问题在于，为了在组装单元时在过程侧保持无菌性(或生物负荷控制)，组装必须在受控环境(LAF工作台)中进行。

利用当前可获得的技术的可能解决方案是用无菌连接器连接各个单独的一次性分离或反应单元。然而，这不是成本高效的，并且分离效率由于互连流体管线中的高滞留容积而降低。

因此，就系统容量而言，当前可获得的一次性分离或反应系统是不灵活的。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种更灵活的分离或反应系统。

这通过根据权利要求18所述的方法来实现。这样，可通过无菌方式组合多个不同的分离或反应单元。这样，客户可自行设计分离或反应系统并提供具有所需容量的无菌分离或反应系统。

这也通过根据权利要求16所述的分离或反应系统且通过根据权利要求1所述的分离或反应单元来实现，并且也可能通过根据权利要求10所述的流体分配单元来实现。

适当的实施例在说明书和从属权利要求中有所描述。

附图说明

图1a示出根据本发明的一个实施例的分离单元。

图1b示出根据本发明的另一个实施例的分离单元。

图2a和图2b示出在根据本发明的一个实施例的分离系统中将与图1a所示分离单元一起使用的流体分配单元的两侧。

图3示出提供给例如如图1a或图1b所示的分离单元或如图2a和图2b所示的流体分配单元的膜和连接部分。

图4a示出在连接系统之前的根据本发明的一个实施例的分离系统。该系统包括如图1a所示的两个分离单元、如图2a和图2b所示的一个流体分配单元以及一个端板。

图4b示出可以在如图4a所示的分离系统中使用的流体分配单元的另一个实施例。这里使用了两个流体分配单元，其中一个仅提供了进料入口，而另一个提供了渗透物出口和渗余物出口。

图4c示出在第一连接位置的图4a的系统，在第一连接位置上，膜被两个两个地一起释放。

图4d示出在第二连接位置(插入夹具中)的图4a的系统，在第二连接位置上，提供了流体紧封连接。

图5a示出根据本发明的一个实施例的用于串联连接的色谱单元。

图5b示出根据本发明的另一个实施例的用于串联连接的色谱单元。

图5c示出其中可以连接如图5a或图5b所示单元的系统。

图6a示出色谱单元的另一个实施例，其中在各个单元内部设有分配/收集系统。

图6b示出其中可以连接如图6a所示单元的系统。

具体实施方式

在本说明书和权利要求中使用的词语“无菌”应具有广泛的定义，即包括任何生物负荷控制水平。生物负荷控制或无菌性可以生物体/ml或CFU(集落形成单位)来度量。在本发明的一个实施例中，无菌水平应低于100CFU/ml。后者对应于食品级产品所需的生物负荷控制水平。低生物负荷水平可通过灭菌过程来实现。例如，本发明的单元可经受γ消毒。其它可能的方法为高压灭菌或通过二氧乙烷进行生物负荷控制。

本发明涉及可以无菌方式连接的无菌分离或反应单元。合适地，该单元为一次性的。分离或反应单元可以例如为将设置在过滤系统中的过滤盒、将设置在色谱系统或反应单元中的色谱单元。该组过滤系统应至少包括诸如无菌过滤器、颗粒去除过滤器或除病毒过滤器的垂直流过滤器(Normal Flow Filters)和交叉流过滤器。该组色谱单元应包括填充床色谱柱、整体色谱柱(monoliths)或其它类型的固定床，而且还包括改性隔膜(隔膜吸附器)和为借助于吸附过程实现分离而采用的其它类型的表面或结构。吸附过程的本质可基于离子交换、生物亲和性、疏水性等，并且作为液基吸附过程适当地进行。该组反应单元应包括例如用于生物转化过程的固定床反应器，而且还包括依赖于至少部分地在自由溶液或流体中进行的反应的其它配置。

利用本发明，任何所需数量的分离或反应单元可以无菌方式在系统中彼此相连。这样，可以由单元构建具有任何所需容量的无菌系统，例如，过滤系统或色谱系统。此外，这些系统可以在无生物负荷控制的环境中构建，并且带有所有其连接的系统在过程侧将仍然是无菌的。根据本发明，在分离或反应单元的入口/出口上设置保护膜。膜在单元接受消毒之前适当地提供给单元。这意味着带有附连膜的分离或反应单元可以在非灭菌环境中处理，同时由其入口/出口限定的包括入口/出口的单元的内容物仍然保持灭菌或无菌。膜在入口/出口上折叠，并且一个单片膜伸到单元外部。膜应与在连接单元上的类似膜配合，并且这两个膜应通过在单元被压到一起时拉动伸到单元外部的两个单片而一起释放。这确保在两个单元上的入口/出口将以无菌方式连接。此外，为了允许在单元之间的流体紧封连接，在各个入口/出口周围或多个入口/出口周围(如果适合装置和应用)设有至少一个垫片。在垫片周围设有泡沫层，使得单元可被压到一起至第一无菌连接位置，在该位置上，保护膜可以被移除而不将无菌过程侧暴露于环境，该环境可以是非灭菌的。可压缩泡沫垫的目的是提供所需程度的容积变化性，以允许两个相对的泡沫垫抵靠彼此膨胀，从而在通过拉动移除相邻的折叠膜时保持无菌。该第一连接位置被框架装置或设置在各个单元上的锁定组件适当地固定(下面进一步描述)。

当膜已在该第一连接位置被释放时，单元被甚至进一步压到一起至第二位置。在第二位置上，通过已接合的垫片提供流体紧封。

适当地，分离或反应单元为一次性的，即，适于仅使用一次。一次性系统的一个优点是在使用系统之前不需要清洁和生物负荷控制，因为一次性系统在一定程度上已经是无菌的，并且不应再次使用，因而不需要在两次使用之间进行清洁。因此，本发明提供的无菌连接方法和机构在一次性系统中特别有意义。利用本发明，可以由客户将不同单元构建成所需容量的一次性系统(诸如过滤系统或色谱系统)，同时仍然满足无菌要求。下面给出本发明的一些示例实施例。

图1a示出根据本发明的一个实施例的分离单元1。在该实施例中，分离单元为旨在进行交叉流过滤过程的过滤盒1。在该实例中，过滤盒包括在过滤盒1左侧的两个第一入口/出口3a、3b(参见图1a)和在过滤盒1右侧的两个第二入口/出口5a、5b。入口/出口的数量当然可以变化。根据本发明，第一膜7设置在过滤盒的左侧，以覆盖第一入口/出口3。第二膜9设置在过滤盒的右侧，以覆盖第二入口/出口5a、5b。在图1b中，示出了根据本发明的分离单元1'的另一个实施例。这里，在分离单元1'的左侧的第一入口/出口3a'、3b'和在分离单元1'的右侧的第二入口/出口5a'、5b'被一个单个膜11覆盖。在这些视图中，仅能看到过滤盒1、1'的一侧。然而，这些单元的后侧以相同方式适当地设计有入口/出口和覆盖膜(可以看到膜从后侧指向外)。在膜7、9、11和过滤盒1、1'之间的表面是无菌的。如在说明书开头所描述的，根据要求，无菌可以表示不同的生物负荷控制水平。

图2a和图2b示出在根据本发明的一个实施例的分离系统中将与图1a所示分离单元1一起使用的流体分配单元20。在该实施例中，流体分配单元20适于在过滤系统中使用，并且在适于连接到过滤单元的侧(图2a的前侧)、在与入口/出口3a、3b、5a、5b的位置对应的位置上包括四个入口/出口。在该实例中，分配单元入口23设置在分配单元20的右侧的下部(参见图2a)，并且第一分配单元出口25 (渗透物 – 渗余物?)设置在入口23上方，并且第二分配单元出口27和第三分配单元出口29设置在分配单元20的左侧。所有入口/出口23、25、27、29都与适于连接的过滤单元1的入口/出口3a、3b、5a、5b对应地设置。根据本发明，分配单元入口/出口由膜覆盖。在该实施例中，第一膜30覆盖分配单元入口23和第一分配单元出口25，并且第二膜31覆盖第二分配单元出口27和第三分配单元出口29。此外，这些膜30、31具有与在该流体分配单元应连接到的过滤盒上的第一膜7和第二膜9相同的尺寸。如上所述，在膜和流体分配单元之间的表面为无菌的。

在图2b中，示出了图2a所示流体分配单元20的另一侧。这里示出在流体分配单元20的另一侧连接到分配单元入口23上的分配单元流体入口连接件23'。此外，示出在流体分配单元20的另一侧均连接到对应的出口上的第一分配单元流体出口连接件25'、第二分配单元流体出口连接件27'和第三分配单元流体出口连接件29'。

图3示出提供给例如如图1a或图1b所示的分离单元或如图2a和图2b所示的流体分配单元的作为无菌屏障的膜和连接部分。在图3中，使用了与图1a的右侧的膜相对应的参考标号。在横截面中示出了入口/出口，这里为图1a的第一入口/出口3a。(然而，所有其它入口/出口可以被类似地示出)。在第一入口/出口3a周围设有垫片41。一个垫片可以设置在分离/反应单元和流体分配单元两者上的入口/出口中的各个周围。在一些情况下，也可以在不止一个入口/出口周围提供一个垫片。此外，在垫片41周围设有压缩泡沫层43。折叠膜7设置在第一入口/出口3a、垫片41和泡沫层43上。在膜7和垫片41和泡沫层43之间的连接表面为如上所述无菌的。

膜7被不均匀地折叠，使得膜双重地设置在分离或反应单元或流体分配单元上，并且作为单片最上层伸出到分离单元、反应单元或流体分配单元外面。在连接系统时，这部分被用于将膜与匹配的膜一起抓紧和拉出。当如图1所示两个分离单元连接时，膜两个两个地一起配合，并且在连接期间，希望膜被两个两个地一起被拉出。这样，分离单元的无菌表面(此前被膜覆盖)将配合，并且将保持无菌性。下文将更详细地描述。

图4a示出在连接系统之前的根据系统的一个实施例的分离系统。该系统包括如图1a所示的两个分离单元1、如图2a和图2b所示的一个流体分配单元20以及一个端板51。在该实例中，端板51不包括任何入口或出口。然而，端板只是设有与最靠近的分离单元1上的膜配合的膜的平坦表面。这里可以看到当系统连接时膜将如何两个两个地一起配合。

图4b示出图4a的分离系统的另一个实施例。在该实施例中，使用仅具有一个入口连接件59的第一流体分配单元57和具有三个出口连接件63a、63b、63c的第二流体分配单元61来代替图4a的流体分配单元20和端板51。这将提供不同类型的分离系统，但通过使用膜进行无菌连接的创造性思想是相同的。

端板和分配板的其它配置是可能的。例如，滤液出口(渗透物)可以通过单个出口连接件而不是使用如图4a和图4b所示两个出口连接件来收集。同样地，流体连接件、板和盒的其它位置或定向是可能的。

图4c示出在第一连接位置的图4a的系统，在第一连接位置上，膜在箭头的方向上两个两个地一起被释放。该第一连接位置已通过使将彼此连接的表面聚集到一起并将系统及其单元锁定在该第一位置而实现。这可以例如借助于闭锁组件实现，其中在分离或反应单元的各个连接侧和在流体分配单元上设有配合的锁定部件。这可以例如是在单元的一侧的带有钩的突起和在另一侧的适于接纳突起的凹部。当把突起按入凹部中时，钩需要经过凸肩，凸肩将把钩闭锁就位。

实现第一连接位置的另一种备选方案是使系统进入夹紧装置中，从而在盒和端部单元上施加适度的压缩力。在该第一连接位置，伸到分离单元1和流体分配单元20及端部单元51外面的膜的部分两个两个地一起被抓紧和从系统拉出。

图4d示出在第二连接位置的图4a的系统，在第二连接位置上，提供流体紧封连接。通过在朝向彼此的方向上向流体分配单元20和端部单元51施加更多力，即在系统的所有部件之间的距离将更小并且垫片被接合，来实现该第二连接位置。在该实例中，分离系统设置在包括第一压缩板71a和第二压缩板71b的压缩装置的内部，在压缩板上可施加压缩力，以便实现所需流体紧封。压缩装置71a、71b可锁定在压缩位置，使得保持流体紧封。

图5a示出根据本发明的一个实施例的色谱单元81形式的分离单元，其用于串联连接。在该实施例中，单位作为立方体来提供。色谱单元81包括带有过滤器85a和85b的填充床83，过滤器85a和85b在填充床83的各个端部中且分别面向单元的顶部和底部。在这种情况下，这些过滤器85a、85b将为单元的入口/出口。在各个过滤器85a、85b上设有与关于本发明的前述实施例所述类型相同的保护膜87a和87b。这样，该色谱单元可以连接到相同类型的另一个色谱单元，并且色谱柱可以无菌地连接。

图5b示出根据本发明的另一个实施例的用于串联连接的色谱单元81’。与图5a所示色谱单元的唯一区别是该单元作为圆柱体来提供。其它几何形状的填充床是可能的。填充床可分别由颗粒和悬浮液制成。相反，多孔结构的色谱单元也可以作为块体来提供，例如，作为以化学的方式制备的单块或作为烧结结构。如前所述，填充床和单元可配置为例如用于生物转化的反应单元。

图5c示出系统91，其中可以连接如图5a或图5b所示的单元81、81'。该系统包括包含底部压缩板94a和上压缩板94b的压缩装置93，在底部压缩板94a和上压缩板94b之间应放置所需数量的色谱单元81、81'。底部压缩板94a包括第一入口/出口95a，并且上压缩板包括第二入口/出口95b。系统91还包括在底部压缩板94a和将定位在系统中的色谱单元之间的第一分配板97a。第一分配板97a进一步连接到第一入口/出口95a且设有根据本发明的膜99a。膜99a适于与色谱单元81、81'的膜87b配合，膜87b定位在应连接的单元的最下位置。系统91还包括第二分配板97b，其定位在上压缩板94b和将放入系统中的单元之间。第二分配板97b连接到第二入口/出口95b上且设有根据本发明的膜99b。

在图5c中示出了如何将三个色谱单元81、81'设置在系统91中。而且在本发明的该实施例中，单元在压缩板94a和94b之间被压缩至第一位置，在第一位置上，配合的膜被释放；然后压缩至第二位置，在第二位置上，提供了流体紧封。

上文关于图5a、图5b和图5c描述的色谱单元81、81'也可作为块体材料(例如作为整体色谱柱)来提供。在这种情况下，不需要过滤器。然而，膜87a、87b以类似方式提供，并且可以使用与关于图5c描述的压缩装置类似的压缩装置91。

图6a示出具有色谱或反应单元101的形式的分离单元的另一个实施例，其中在各个单元内部设有分配/收集系统。在色谱或反应单元101的内部，在填充床的各个端部中设有分配/收集系统。这未示出。第一入口/出口103a显示在色谱或反应单元101的一侧的中间，并且第二入口/出口103b显示在色谱或反应单元101的另一侧的中间。在入口/出口103a、103b周围设有垫片105a、105b和泡沫层(未示出)，如图3中也示出的那样。根据本发明的膜107a、107b设置在各个入口/出口103a、103b上。

图6b示出其中可以连接如图6a所示单元的系统。该系统类似于图5c所示系统，并且这里不提供进一步的描述。膜如上所述两个两个地配合，并且如上所述在单元之间提供无菌连接。

在以上所述所有这些实施例中，与过程流体接触的部件和表面适当地选自符合(生物)医药制造或食品级质量中的典型材料要求的材料。例如，材料适当地符合USP Class VI和21 CFR 177。此外，这些材料适当地为非动物来源且符合EMEA/410/01。

Claims (9)

1.一种一次性系统，包括至少一个分离或反应单元(1; 1'; 81; 81'; 101)，每个分离或反应单元包括至少一个流体入口(3a, 3b, 5a, 5b; 3a', 3b', 5a', 5b'; 85a, 85b; 103a, 103b)和至少一个流体出口(3a, 3b, 5a, 5b; 3a', 3b', 5a', 5b'; 85a, 85b; 103a, 103b)，其特征在于

- 所述至少一个流体入口和所述至少一个流体出口布置在每个分离或反应单元的相对的接触表面上；

- 所述至少一个流体入口和至少一个流体出口每个都由位于相应接触表面上的膜(7,9; 11; 87a, 87b; 107a, 107b)密封；

- 在每个膜下的接触表面是无菌的；

- 所述相对的接触表面，包括所述膜适于与对应的另一个分离或反应单元或对应的分配单元的对应的接触表面的膜配合；

- 所述膜适于在如此配合之后作为一对从对应的配合接触表面之间一起被拉出，使得在对应的单元上的对应的流体入口/流体出口无菌地配合；

- 并且每个单元的所述接触表面包括可压缩泡沫垫，其能够向对应的接触表面的对应的垫膨胀，以保持所述无菌。

2.根据权利要求1所述的一次性系统，其特征在于，还包括布置成与使用的过程流体接触的部件和表面，其中所述部件和表面为无菌的。

3.根据权利要求1所述的一次性系统，其特征在于，还包括在每个流体入口/流体出口或多个流体入口/流体出口周围的垫片(41; 105a, 105b)，用于提供不透流体紧封。

4.根据权利要求3所述的一次性系统，其特征在于，所述可压缩泡沫垫包括在各个垫片(41; 105a, 105b)周围的泡沫层(43)，当对应的单元配合时，所述泡沫层(43)适于在各个垫片周围被压缩。

5.根据权利要求1所述的一次性系统，其特征在于，所述膜(7,9; 11; 87a, 87b; 107a, 107b)折叠在所述流体入口/流体出口上，以提供内层和外层，并且所述膜的外层伸到相应的单元外面且适于与对应的单元的对应的外层一起被拉动。

6.根据权利要求1所述的一次性系统，其特征在于，每个分离或反应单元为过滤单元。

7.根据权利要求1所述的一次性系统，其特征在于，每个分离或反应单元为色谱单元。

8.根据权利要求1所述的一次性系统，其特征在于，每个分离或反应单元为反应单元，所述反应单元由多孔结构制备成。

9.根据权利要求1所述的一次性系统，其特征在于，所述分配单元包括具有由密封膜(30, 31)覆盖的入口或出口(23, 25, 27, 29)的接触表面，由此在所述膜下的分配单元的接触表面是无菌的；并且其中

- 所述密封膜(30, 31)适于与在对应的分离或反应单元(1)的对应的接触表面上的对应的膜(7, 9)配合。