CN102652672A - 检测、分级、监测和随访纤维化的方法和设备 - Google Patents

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CN102652672A CN2012100550750A CN201210055075A CN102652672A CN 102652672 A CN102652672 A CN 102652672A CN 2012100550750 A CN2012100550750 A CN 2012100550750A CN 201210055075 A CN201210055075 A CN 201210055075A CN 102652672 A CN102652672 A CN 102652672A
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Abstract

本发明涉及检测、分级、监测和随访纤维化的方法和设备。公开了使用核磁共振特别是使用旋转坐标内自旋点阵弛豫时间，亦称做自旋锁定弛豫时间(T1ρ)来检测、分级和随访个体的组织或器官内纤维化的方法和设备。

Description

检测、分级、监测和随访纤维化的方法和设备
发明领域
本发明涉及检测、分级、监测和随访个体中纤维化的方法以及设备，特别地涉及使用核磁共振成像检测、分级、监测和随访个体中纤维化的方法以及设备。 
背景 
进行性纤维化是肝脏、肾脏和其它内脏的一些疾病一个特征，最终会导致器官衰竭，从而引起死亡或需要器官移植。这些疾病在全世界影响数以百万计的人。例如，肝脏疾病导致的纤维化在美国是主要的非恶性胃肠死因。 
作为多种慢性肝脏疾病的共同特征，肝脏纤维化涉及在细胞外基质内的胶原蛋白、蛋白多糖和其它大分子的积聚。细胞外基质中蛋白质的积聚促使与邻近的肝门汇管区和中央静脉桥接瘢痕的形成。最终，进行性肝纤维化导致为所有晚期肝脏疾病特征的肝硬化(1)。患者早期可无临床症状或仅具有轻微的非特异性症状直到发展成肝硬化。肝硬化患者可能出现肝功能代偿失调的各种后遗症，包括静脉曲张出血、腹水、肝性脑病以及肝衰竭和肾衰竭。肝硬化还是发展成肝癌的危险因素。肝脏纤维化起初被认为是不可反转的，但现在被认为是具有减轻可能性的动态过程(1)。 
迄今，可行于临床实践的无创测试对检测早期或中期的隐匿性肝损伤没有足够的敏感度或特异性。肝活检组织检查是确定和分期肝脏纤维化的参考标准。然而，它是有可能导致并发症的创伤性检查。肝硬化的组织学评估有主观性，并且取决于抽样部位(3)。组织病理学专家的诠释的差异范围可能高达20％(4)。这些限制使得肝活检组织检查不适于一般人群的分析和纵向监测。为了更好地处理进展性肝硬化的个体，特别是那些可以从早期干预获益的个体，需要可重复且可靠的无创方法来评价 纤维化级数，并监测对药物治疗的反应。 
发明概述 
本发明公开了使用核磁共振成像来检测、分级和随访个体内纤维化的方法和设备。
根据本发明的一方面，提供了使用核磁共振成像检测或监测个体的组织或器官内纤维化的方法，其包括采集所述个体的组织或器官内的旋转坐标内自旋点阵弛豫时间(T1ρ)加权图像，使用量化方法产生所述个体的组织或器官内目的区域(ROI)的T1ρ值以及将所述个体的组织或器官内T1ρ值与所述组织或器官内T1ρ值的正常标准、或者与其它时间点从所述个体的组织或器官获得的T1ρ值进行比较，其中所述个体的组织或器官内T1ρ值比正常标准增加指示所述个体的组织或器官有纤维化，或者与其它时间点从所述个体的组织或器官获得的T1ρ值比较，所述T1ρ值的增加或减少指示所述个体的组织或器官内纤维化发展或减轻。 
在本发明方法的优选实施方案中，T1ρ值比正常标准所增加的程度指示纤维化的严重性，并且T1ρ值随时间增加或减少的速度指示所述个体的组织或器官内纤维化发展或减轻的快慢。 
在本发明方法的优选实施方案中，使用T1ρ弛豫理论模型在源自获得的T1ρ加权图像的逐点像素基础上产生T1ρ图谱，然后从所述T1ρ图谱获得目的区域(ROI)的T1ρ值。 
在本发明方法的优选实施方案中，使用T1ρ弛豫理论模型从获得的T1ρ加权图像的所述目的区域(ROI)中的所有像素来获得T1ρ平均值。 
在本发明方法的优选实施方案中，所述T1ρ弛豫理论模型为单指数衰减模型或多指数衰减模型。 
在本发明方法的优选实施方案中，使用由下列方程描述所述T1ρ单指数衰减模型，其中TSL为自旋锁脉冲时间： 
M(TSL)＝M0*exp(-TSL/T1ρ)。 
在本发明方法的优选实施方案中，将自旋锁脉冲与二维或三维MRI脉冲序列共同使用。 
在本发明方法的优选实施方案中，自旋锁脉冲包括旋转回波自旋锁脉冲或其它自旋锁脉冲。 
在本发明方法的优选实施方案中，二维或三维MRI脉冲序列包括自旋回波(SE)序列、快速自旋回波(FSE)序列、梯度回波(GRE)序列、回波平面成像(EPI)序列以及三维平衡快速场回波(bFFE)序列等。 
在本发明方法的优选实施方案中，优选地将所述旋转回波自旋锁脉冲与三维平衡快速场回波(bFFE)序列共同使用以形成T1ρ加权图像。 
在本发明方法的一个实施方案中，纤维化选自肝脏纤维化、肾脏纤维化以及其它的内脏纤维化，优选为肝脏纤维化。 
在本发明方法的一个实施方案中，所述个体包括人或动物。 
在本发明方法的一个实施方案中，所述检测的其它时间点与本次检测的时间点能具有在检测中期望的时间间隔，例如四周、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、一年、两年等。 
在本发明方法的一个实施方案中，所述采集置可以在任何对特定磁场具有适合的自旋锁频率的主磁场强度下进行，例如低于1.5T的低磁场、1.5T至3T的高磁场以及高于3T的超高磁场。 
根据本发明的另一方面，提供了使用核磁共振成像检测或监测个体的组织或器官内纤维化的设备，其包括： 
采集所述个体的组织或器官内的旋转坐标内自旋点阵弛豫时间(T1ρ)加权图像的采集装置； 
使用量化方法处理所述个体的组织或器官内目的区域(ROI)的T1ρ值的处理装置；和 
将所述个体的组织或器官内T1ρ值与所述组织或器官内T1ρ值的正常标准、或者与其它时间点从该个体的组织或器官获得的T1ρ值进行比较的比较装置； 
其中所述个体的组织或器官内T1ρ值比正常标准增加指示所述个体的组织或器官有纤维化，或者与其它时间点从该个体的组织或器官获得的T1ρ值比较，所述T1ρ值的增加或减少指示所述个体的组织或器官内纤维化发展或减轻。 
在本发明设备的优选实施方案中，T1ρ值比正常标准所增加的程度 指示纤维化的严重性，并且T1ρ值随时间增加或减少的速度指示所述个体的组织或器官内纤维化发展或减轻的快慢。 
在本发明设备的优选实施方案中，所述处理装置运行以下量化方法： 
使用T1ρ弛豫理论模型在源自获得的T1ρ加权图像的逐点像素基础上产生T1ρ图谱，然后从所述T1ρ图谱获得目的区域(ROI)的T1ρ值。 
在本发明设备的一优选实施方案中，所述处理装置运行以下量化方法： 
使用T1ρ弛豫理论模型从获得的T1ρ加权图像的所述目的区域(ROI)中的所有像素来处理T1ρ平均值。 
在本发明设备的一优选实施方案中，T1ρ弛豫理论模型为单指数衰减模型或多指数衰减模型，优选地使用由下列方程描述所述T1ρ单指数衰减模型，其中TSL为自旋锁脉冲时间： 
M(TSL)＝M0*exp(-TSL/T1ρ)。 
在本发明设备的一优选实施方案中，所述采集装置将自旋锁脉冲与二维或三维MRI脉冲序列共同使用。 
在本发明设备的一优选实施方案中，自旋锁脉冲包括旋转回波自旋锁脉冲或其它自旋锁脉冲。 
在本发明设备的一优选实施方案中，二维或三维MRI脉冲序列包括自旋回波(SE)序列、快速自旋回波(FSE)序列、梯度回波(GRE)序列、回波平面成像(EPI)序列以及三维平衡快速场回波(bFFE)序列等。 
在本发明设备的一优选实施方案中，采集装置将所述旋转回波自旋锁脉冲与三维平衡快速场回波(bFFE)序列共同使用以形成T1ρ加权图像。 
在本发明设备的一个实施方案中，纤维化选自肝脏纤维化、肾脏纤维化以及其它的内脏纤维化，优选为肝脏纤维化。 
在本发明设备的一个实施方案中，所述个体包括人或动物。 
在本发明设备的一个实施方案中，所述检测的其它时间点与本次检测的时间点能具有在检测中期望的时间间隔，例如四周、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、一年、两年等。 
在本发明设备的一个实施方案中，所述采集装置可以在任何对特定 磁场具有适合的自旋锁频率的主磁场强度下运行，例如低于1.5T的低磁场、1.5T至3T的高磁场以及高于3T的超高磁场。 
附图简述 
图1表示对于每个成像序列，将五个目的区域(ROI)布置在大鼠肝实质区域的每个断层上以量化T1加权图像(a)上的肝信号强度和T1ρ图谱(b)上的T1ρ值。 
图2表示肝脏T1ρ绝对值(A)和常规T1加权图像上的标准化肝脏信号(B)的纵向随访MRI测量。在胆管结扎(BDL)之后的第8天，BDL大鼠肝脏(n＝8)趋于具有更高的肝脏T1ρ值，虽然其中的一半与假手术大鼠肝脏(n＝4)的值重叠。在第15天，七个BDL大鼠肝脏具有比假手术大鼠肝脏更高的T1ρ值。BDL大鼠肝脏(n＝6)T1ρ值在第21天进一步增加。在第21天没有检测假手术大鼠。在第29天，两组大鼠出现明显的区分。在常规T1加权图像上的标准化肝脏信号未表现出在时间过程中BDL大鼠和假手术大鼠的区分(B)。实线：BDL大鼠；点线：假手术大鼠。 
图3表示胆管结扎(BDL)手术后第24天和第28天的肝脏T1ρ绝对值(A)和常规T1加权图像上的标准化肝脏信号强度(B)。肝脏T1ρ值将BDL大鼠(n＝5)和假手术对照大鼠(n＝5)清楚地区分(A)。所有BDL大鼠的肝脏T1ρ值从第24天至第38天增加，而对照组的该值保持稳定。常规T1加权图像上的标准化肝脏信号未表现出在时间过程中BDL大鼠和假手术大鼠的区分(B)。实线：BDL大鼠；点线：假手术大鼠。 
图4表示在手术后第24天假手术大鼠肝脏(对照，上排)和胆管结扎(BDL)大鼠肝脏(下排)的色阶T1ρ图谱。BDL大鼠肝脏显示出比对照大鼠肝脏(橙黄色)更高的T1ρ值(红色)。箭头：扩张的胆管。虚线箭头：胃部中的气体。 
图5表示H&E染色切片(初始放大率×100)。假手术大鼠显示正常的肝脏组织学(A至D)。分别在第8、15、24和38天观察到在胆道结扎(BDL)大鼠中的胆管增殖和肝脏炎症浸润；并且从第8天至24天肝脏病理改变严重程度逐渐发展(E至H)。 
图6表示在不同时间点胆管结扎(BDL)大鼠和假手术大鼠(对照)的苦味酸天狼猩红(Picrosirius red)染色的胶原沉淀(初始放大率×100)。在假手 术大鼠正常肝脏组织中观察到中央静脉和肝脏汇管区周围苦味酸天狼猩红阳性的少量纤维丝(A至D)，而在BDL大鼠中第8天观察到少量的胶原纤维沉积(E)，在第15、24和38天发现明显的肝脏纤维化(F至H)。在BDL大鼠中从第8天至第24天出现明显的肝脏纤维化进展。 
图7表示手术后不同时间点的肝脏胶原面积。BDL：胆道结扎；数据为平均值±标准差。 
实施方案详述 
术语 
如本文所用，术语“弛豫”描述了几个过程，其中在非平衡态中制备的核磁化通过所述过程恢复至平衡分布。换言之，弛豫描述了自旋如何快速地“忘记”其所指向的方向。可以在成像应用中测量该自旋弛豫率。 
不同的物理过程是形成核自旋磁化矢量M的组分弛豫的原因，所述矢量M平行且垂直于外部磁场B0(其通常沿向z轴)。将两个主要的弛豫过程分别称为T1弛豫和T2弛豫。 
如本文所用，纵向(或自旋点阵)弛豫时间(T1)是核自旋磁化的z组分Mz朝向其热平衡值Mz，eq恢复的衰变常数。通常， 
M z ( t ) = M z , eq - [ M z , eq - M z ( 0 ) ] e - t / T 1
在特殊情况中： 
·如果M已倾斜进入xy平面，则Mz(0)＝0且该恢复简单地为： 
M z ( t ) = M z , eq ( 1 - e - t / T 1 )
即在一时间常数T1之后，磁化恢复至其平衡值的63％。 
·在通常用于测量T1值的反转恢复试验中，反向初始磁化是，Mz(0)＝-Mz，eq，因此该恢复遵循： 
M z ( t ) = M z , eq ( 1 - 2 e - t / T 1 )
T1弛豫涉及重新分配核自旋态的占据数以达到热平衡分布。显然，这并非能量守恒的。此外，自发发射在NMR频率可忽略不计。因此，真正孤立的核自旋将表示可忽略的T1弛豫率。然而，各种弛豫机理允许核自旋与其周围的点阵交换能量，使得自旋占据数平衡。T1弛豫涉及与周围点阵相互作用的事实为另一种描述(自旋点阵弛豫)的来源。 
注意T1弛豫率通常非常依赖于NMR频率，因此随磁场强度B显著地变化。在样品中少量的顺磁物质极大地加速了弛豫。通过脱气去除溶解的氧，液体样品的T1/T2容易地提高至10秒的数量级。 
如本文所用，术语“横向或自旋-自旋弛豫时间T2”是垂直于B0的M的组分(指定为Mxy或MT)的衰变常数。例如，在时间为零时的初始xy磁化将如下衰变至零(即平衡态)： 
M xy ( t ) = M xy ( 0 ) e - t / T 2
即在一时间常数T2后，横向磁化矢量下降至其初始值的37％。 
T2弛豫是复杂的现象，但在其大部分基本水平上，其相当于横向核自旋磁化的脱散。局部磁场的随机波动导致不同自旋的即时NMR进动频率中的随机变化。因此，丧失了初始的核自旋相位相干性，直至最终相位混乱且没有净xy磁化强度。因为T2弛豫仅涉及其它核自旋的相位，其常称为“自旋-自旋”弛豫。 
T2值通常比T1值更不依赖于磁场强度B。 
旋转坐标内弛豫T1ρ
上述讨论描述了在恒定磁场B0的存在下核磁化强度的弛豫。其称为实验室坐标系中的弛豫。称为旋转坐标内弛豫的另一种技术是在磁场B0连同时间依赖射频(RF)脉冲磁场B1的存在下核磁化强度的弛豫。在B0中核的拉莫尔频率下，磁场B1在垂直于B0的平面中旋转，同时核在此垂直于B0的平面内的旋转速率与B1场相同，而呈相对静止状态。B1的强度通常远小于B0的强度。在这些环境下，磁化的弛豫与磁场B1中实验室坐标系弛豫相似。沿B1的磁化组分恢复的衰变常数称为在旋转坐标内自旋点阵弛豫时间，或自旋锁定弛豫时间，并且标记为T1ρ(T1ρ)。在自旋坐标中的弛豫是有用的，因为其提供了与核的慢运动有关的信息。在生物组织中，T1ρ对比对大分子组合物灵敏，并且提供了不同于常规T1或T2类成像方法的对比。 
本文所用的术语“个体”涉及人类或动物。动物优选选自猴子、狗、马、鹿、猪、豚鼠、绵羊、山羊、牛、野牛、兔子、猫、大鼠和小鼠。 
具体实施方案
本发明涉及使用核磁共振成像检测、分级、监测和随访个体内纤维化的方法和设备。 
本发明提供了使用核磁共振成像检测或监测个体的组织或器官内纤维化的方法，其包括采集所述个体的组织或器官内的旋转坐标内自旋点阵弛豫时间(T1ρ)加权图像，使用量化方法测量所述个体的组织或器官内目的区域(ROI)的T1ρ值以及将所述个体的组织或器官内T1ρ值与所述组织或器官内T1ρ值的正常标准、或者与其它时间从所述个体的组织或器官获得的T1ρ值进行比较，其中所述个体的组织或器官内T1ρ值比正常标准增加指示所述个体的组织或器官有纤维化，或者与其它时间从所述个体的组织或器官获得的T1ρ值比较，所述T1ρ值的增加或减少指示所述个体的组织或器官内纤维化发展或减轻。 
根据本发明的另一方面，提供了使用核磁共振成像检测或监测个体的组织或器官内纤维化的设备，其包括： 
采集所述个体的组织或器官内的旋转坐标内自旋点阵弛豫时间(T1ρ)加权图像的采集装置； 
使用量化方法测量所述个体的组织或器官内目的区域(ROI)的T1ρ值的处理装置；和 
将所述个体的组织或器官内T1ρ值与所述组织或器官内T1ρ值的正常标准、或者与其它时间点从该个体的组织或器官获得的T1ρ值进行比较的比较装置； 
其中所述个体的组织或器官内T1ρ值比正常标准增加指示所述个体的组织或器官有纤维化，或者与其它时间点从该个体的组织或器官获得的T1ρ值比较，所述T1ρ值的增加或减少指示所述个体的组织或器官内纤维化发展或减轻。 
在本发明的实施方案中，纤维化选自肝脏纤维化、肾脏纤维化以及其它内脏纤维化，优选为肝脏纤维化。 
在本发明的一个实施方案中，T1ρ的正常标准为从没有纤维化组织或器官的正常个体或正常个体群中测定的T1ρ值，所述正常标准能由包括本文所公开的测量T1ρ方法的各种方法而测定。 
在本发明的一个实施方案中，所述其它时间点的检测与本次检测的 时间点能具有在检测中期望的时间间隔，例如四周、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、一年、两年等。 
在本发明的实施方案中，MRI数据采集可以在任何对特定磁场具有适合的自旋锁频率的主磁场强度下进行，例如低于1.5T的低磁场、1.5T至3T的高磁场以及高于3T的超高磁场。 
在T1ρ测量的一个实施方案中，能以各种MRI二维或三维脉冲序列进行诸如旋转回波自旋锁脉冲的自旋锁脉冲用于T1ρ成像，所述脉冲序列例如自旋回波(SE)序列、快速自旋回波(FSE)序列、梯度回波(GRE)序列、回波平面成像(EPI)序列以及三维平衡快速场回波(bFFE)序列。优选地，以三维平衡快速场回波(bFFE)序列进行旋转回波自旋锁脉冲用于T1ρ成像。在其它实施方案中，在适当的MRI安全规则允许的特定吸收率(SAR)约束下，能将自旋锁频率设定在数十赫兹至几千赫兹。例如在0.5T时能将自旋锁频率设定为2000Hz以上或在1.5T时设定为1000Hz以上。在特定实施方案中，对于肝脏扫描，在3T时可以将自旋锁频率设定为500Hz。对于T1ρ映像，自旋锁脉冲的时间(TSL)能设定为诸如0ms、10ms、20ms、30ms、40ms以及50ms。根据特定应用能够使用更多或更少的TSL。 
通常能使用各种MRI二维/三维脉冲序列来进行T1ρ成像。在bFFE预备模块的特定实施方案中，使用伴有空扫描的半-α脉冲和启动脉冲以接近稳态，但保持T1ρ加权预备。将随后的正常相的交变bFFE读数用于采集。将采集后的TI(延迟时间)设定为在下次T1ρ预备之前能恢复平衡磁化强度既可，例如6000ms。根据具体扫描要求设定短TE(回波时间)和TR(重复时间)，例如使用3T扫描器进行肝脏扫描时，分别将TE和TR设为2.6ms和5.2ms。通过对空间分辨率、信噪比(SNR)和扫描时间的要求来确定三维像素尺寸，例如对于肝脏其为0.5×0.62×2.00mm3。同理，翻转角可设为40度，并且信号平均次数(NSA)可设为4，其也取决于特定的扫描要求。在MRI控制台上或离线使用软件程序处理图像。例如，利用自制的IDL程序(ITTVIS，Boulder，CO USA)或Matlab(MathWorks，Natick MA USA)以处理肝脏图像从而形成T1ρ图谱。 
在优选实施方案中，使用如下方程所述的单指数衰减模型，对每像 素在不同自旋锁定时间(TSL)得到的影像信号强度进行拟合，从而产生逐点像素的T1ρ图谱： 
M(TSL)＝M0*exp(-TSL/T1ρ) 
该方程由对数线性化，然后用于使用线性回归将像素强度数据拟合为相对于TSL时间的函数来产生T1ρ图谱。以直线拟合的-1/斜率的形式计算T1ρ。 
为了量化T1ρ图谱上T1ρ值的组织信号强度，例如，将五个目的区域(ROI)布置在各个组织薄壁区域的断层上(图1)，若采用五个断层，则对于每个图像序列导致来自每个肝脏的一共25个ROI。对于T1ρ图像，将这25个ROI的平均值作为个体的T1ρ值。 
实施例 
方法 
已知大鼠胆管结扎(BDL)可以导致胆汁淤积性肝损伤、纤维化以及肝硬化(6)。本研究使用大鼠BDL肝脏纤维化模型探讨了MR T1ρ成像在肝脏纤维化评价中的作用。 
当地Animal Experimentation Ethics Committee(动物实验道德规范委员会)批准了草案和规程。使用了七十只具有200g至250g体重的雄性Sprague-Dawley大鼠。在25℃的空调房间内，以12小时明/12小时暗的循环来饲养动物。大鼠可以自由采食食物和水。在全身麻醉状态下进行胆管结扎(BDL)。使用无菌技术完成上腹部切口，将正常胆管在接近肝脏处进行隔离和双重结扎，在两根结扎线之间将胆管切断。在对照组大鼠，除胆管结扎和横切以外，用同一方法进行假手术。 
MRI研究
相隔一个月的间隔进行两次动物研究。第一次研究涉及手术后第8天、第15天、第21天和第29天后的BDL大鼠和假手术组大鼠的纵向MRI随访。第二次研究涉及手术后第24天和第38天的另一批次BDL大鼠和假手术大鼠的MRI研究。在3T临床扫描仪(Achieva，Philips Healthcare，Best，The Netherlands)上进行MRI数据采集。在麻醉后，将动 物仰卧放置，并且将人腕部射频(RF)线圈用作信号发送和接受。选择五个轴向断层以贯穿肝脏。获得T1ρ图谱和T1加权图像。 
T1ρ测量 
对于T1ρ测量，在三维平衡快速磁场回波(bFFE)序列中进行旋转回波自旋锁脉冲。将自锁脉冲频率设定为500Hz，并且将1ms、20ms、30ms、40ms和50ms的自旋锁时间用于T1ρ映像。在b-FFE预备模块中，使用伴有空扫描的半-α脉冲和启动脉冲以接近稳态，但保持T1ρ加权预备。将随后的正常相交变bFFE读数用于采集。将采集后的TI(延迟时间)设定为6000ms以在下次T1ρ预备之前恢复平衡磁化强度。TE(回波时间)和TR(重复时间)分别为2.6ms和5.2ms。三维像素尺寸为0.5×0.62×2.00mm3。翻转角为40度，并且信号平均次数(NSA)为4。开发了自制IDL程序(ITTVIS，Boulder，CO USA)处理所有图像以形成T1ρ图谱。使用如下方程所述的单指数衰减模型，对每像素在不同自旋锁定时间(TSL)得到的影像信号强度进行拟合，从而产生逐点像素的T1ρ图谱： 
M(TSL)＝M0*exp(-TSL/T1ρ) 
该方程由对数线性化，然后用于使用线性回归将所有像素强度数据拟合为相对于TSL时间的函数来产生T1ρ图谱。以直线拟合的-1/斜率的形式计算T1ρ。 
常规T1测量 
通过具有TSE因子＝3、TE/TR＝10ms/400ms、三维像素尺寸＝0.5×0.62×2.00mm3且NSA＝2的快速自旋回波(TSE)序列来获取大鼠肝脏的常规T1加权图像。 
形态学 
由在小动物成像中有经验的放射学家评定T1加权MRI图像上的肝脏形态学、并进行绝对肝脏T1ρ的目的区域(ROI)测量和常规T1加权图像上的标准化肝脏信号强度测量。为了量化T1加权图像上的肝脏信号强度和T1ρ图谱上的T1ρ值，将五个目的区域(ROI)布置在肝实质区域的每 个断层上(图1)，五个层面共25个ROI。对于T1ρ，将这25个ROI的平均值认为是大鼠的数值。对于T1加权图像，通过相同图像上的背部肌肉的信号强度来标准化这些ROI的平均信号强度，即获得肝脏信号强度与背部肌肉强度的比。 
组织学分析
为了组织学分析，在手术后第8、15、24和38天分别处死动物(对于BDL和对照大鼠，每个时间点n＝6)。将肝脏样品在4％磷酸盐缓冲甲醛中固定并在石蜡中包埋。将5μm厚的切片在二甲苯中脱蜡并在梯度乙醇中再水合。为了将胶原蛋白可视化，除了标准的苏木素着色和曙红着色(H&E)，还用0.1％苦味酸天狼猩红处理所述切片。在包括照相显微镜和数码相机(Axiocam，Carl Zeiss Microscopy，Oberkochen，Germany)以及Bioquant Nova Prime软件(Bioquant Image Analysis Corporation，TN)的计算机化图像分析系统上进行组织形态学分析。通过连续视野采集载玻片上的整个肝脏切片，放大率均为×100同时没有重叠。计算各个切片中的所有视野的红色染色面积的平均值。对于各个肝脏切片，计算每个视野中纤维化的平均面积(以μm2计)。 
统计学
使用重复测量的方差分析(ANOVA)。在各个时间点比较处理组，并且在各组中采用随时间的线性趋势测试。使用统计软件包ASA 9.1版本(SAS Institute，Inc.，Cary，North Carolina)进行全部的统计分析。将5％的α水平用作显著性水平。 
结果 
MRI 
第一次研究中，在手术后第8天，尽管BDL大鼠趋于具有更高的肝脏T1ρ值，但不能区分这两组(46.7±2.9ms与44.7±1.2ms，P＞0.05，图2A，表1)。在第15天，在第8天为最低T1ρ值的一只BDL大鼠具有与对照大鼠相重叠的肝脏T1ρ值，而其余BDL大鼠肝脏具有与对照大鼠相比更 高的T1ρ值(52.6±6.0ms与43.8±1.5ms，P＝0.001)。在第29天，这两组大鼠间出现明显的区分(59.5±1.5ms与45.0±1.7ms，P＜0.001，图2A，表1)。在第二次研究中，T1ρ值明显地区分BDL大鼠肝脏和对照大鼠肝脏(图3A，表2)。从第24天(55.7±3.6ms)至第38天(62.3±2.2ms，P＝0.O15)，全部BDL大鼠的肝脏T1ρ值增加，而对照大鼠T1ρ值保持不变(45.1±1.5ms与44.4±2.3ms，P＝0.3，表2)。 
将从大鼠肝脏所得的常规T1加权图像表示为标准化肝脏信号(即肝脏/肌肉的信号强度比)。在BDL大鼠和假手术大鼠的标准化肝脏信号之间没有差别(图2B、图3B，P＞0.05)。 
对于形态学评定，除由手术引起的胆管扩张之外，全部BDL大鼠未表现出明显的肝脏硬化迹象(图7、图1)。 
由于存在T1ρ差异，色阶T1ρ图谱能够区分BDL大鼠肝脏和对照肝脏(图4)。 
表1：在胆管结扎手术或假手术之后第8天、第15天、第21天和第29天的大鼠肝脏T1ρ绝对值。 
假手术对照与胆管结扎(BDL)组的大鼠肝脏T1ρ值之间在第8天没有显著差异(P＝0.40)。该差异在第15天(P＝0.001)和第29天(P＜0.001)变得显著。在第21天，对照大鼠未经MR成像检查。对照大鼠在三个时间点没有显著差异(P＝0.83)。在所述四个时间点，BDL大鼠肝脏T1ρ值增加的趋势是显著的(P＜0.001)。使用重复测量的方差分析(ANOVA)。在各个 时间点比较处理组，并且在各组中采用随时间的线性趋势测试。使用统计软件包ASA 9.1版本(SAS Institute，Inc.，Cary，North Carolina)进行全部的统计分析。将5％的α水平用作显著性水平(与表2相同)。 
表2在胆管结扎手术或假手术后的第24天和第38天的大鼠肝脏T1ρ绝对值。 
Figure BDA0000140687270000141
假手术组与胆管结扎(BDL)组的大鼠肝脏T1ρ值之间在第24天和第38天有显著差异(分别为P＝0.0001和P＜0.0001)。对照大鼠在两个时间点没有显著差异(P＝0.30)。在所述两个时间点，BDL大鼠肝脏T1ρ值增加的趋势是显著的(P＝0.015)。 
组织学以及组织形态计量学 
H&E着色显示在不同时间点的假手术对照大鼠的肝脏组织学在正常范围内(图5A至D)。然而，在BDL后第8天，观察到肝门汇管区附近的胆管增殖和炎性细胞浸润(图5E)；在BDL后的第15天，全部大鼠发展成伴有纤维性隔膜生长的肝脏纤维化、肝实质细胞损失以及伴有炎症浸润的假小叶形成(图5F)；在BDL之后的第21天和第38天，全部大鼠具有胆汁性肝硬化和肝硬化结节表现(图5G和5H)，有明显胆管增生、纤维化桥(fibrotic bridges)和更显著的炎症浸润。 
对于苦味酸天狼猩红着色，在假手术大鼠肝脏中没有观察到组织结构异常(图6A至6D)。在BDL后的第8天，在BDL大鼠肝脏中观察到胶 原纤维(图6E)。在BDL后的第15天，大鼠发展成肝脏纤维化，其具有厚的且通常是完整的纤维性隔膜(图6F)。与接受BDL处理后第8天的大鼠相比，上述情况与胶原蛋白的显著增加有关(P＜0.01)(图7)。与接受BDL处理后第15天的大鼠相比，接受BDL后第24天或38天的大鼠具有更加明显的肝脏纤维化/肝硬化(图6G和6H)，与胶原蛋白面积显著提高相一致(图7)。第24天与第38天的胶原蛋白面积之间没有显著差异(P＞0.05)(图7)。 
讨论 
目前大鼠肝脏的研究结果显示出在BDL手术后第八天的肝脏汇管区出现胆管增生和炎性细胞浸润，然而，肝脏纤维化很轻。在该时间点，BDL大鼠显示出具有比对照大鼠(图2A)更高的肝脏T1ρ值的趋势。在第15天，BDL大鼠的肝脏有纤维化，有纤维性隔膜生长、肝实质细胞损失以及伴有炎症浸润。在这时间点，基于肝脏MR T1ρ成像能很大程度上区分BDL大鼠与正常对照大鼠。BDL手术后肝脏纤维化程度可能存在动物间个体差异，特别在早期阶段。有趣地是，注意到苦味酸天狼猩红组织学上胶原蛋白面积的组织形态学分析表明在第21天和第28天之间胶原蛋白含量没有增加(图7)。相比之下，MRI表明在第24天到第38天期间肝脏T1ρ值增加，意味着肝脏纤维化发展(图3)。这些结果意味着肝脏纤维化与T1ρ值增加有关，并且MR T1ρ成像能在评价肝脏纤维化发展中是敏感的。MR T1ρ成像是无创技术，其不涉及造影剂静脉注射或外部激发装置(例如弹性成像中的激发装置)。 
从上述说明，本方法相对于现有方法在表征纤维化方面具有优势和益处，这对相关领域技术人员而言是显而易见的。具体地，本发明提供了纤维化的无创测量。现已描述了本发明优选实施方案，可以进行众多更改和变动而不偏离基本的发明构思，这对于相关领域技术人员是显而易见的。尽管描述了与肝脏有关的优选实施方案，可以预见本方法可用于遭受纤维化的人体或构造的其它部分。对本领域技术人员显而易见的是所有这类更改和变动视为在本发明范围内，即由上述描述和所附权利要求确定的本质。 
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Claims (10)

1.使用核磁共振成像检测或监测个体的组织或器官内纤维化的方法，其包括采集所述个体的组织或器官内的旋转坐标内自旋点阵弛豫时间(T1ρ)加权图像，使用量化方法测量所述个体的组织或器官内目的区域(ROI)的T1ρ值以及将所述个体的组织或器官内T1ρ值与所述组织或器官内T1ρ值的正常标准、或者与其它时间点从所述个体的组织或器官获得的T1ρ值进行比较，其中所述个体的组织或器官内T1ρ值比正常标准增加指示所述个体的组织或器官有纤维化，或者与其它时间点从所述个体的组织或器官获得的T1ρ值比较，所述T1ρ值的增加或减少指示所述个体的组织或器官内纤维化发展或减轻。
2.如权利要求1所述的方法，其中T1ρ值比正常标准所增加的程度指示纤维化的严重性，并且T1ρ值随时间增加或减少的速度指示所述个体的组织或器官内纤维化发展或减轻的快慢。
3.如权利要求1-2任一项所述的方法，其中所述量化方法选自：
使用T1ρ弛豫理论模型在获得的T1ρ加权图像的逐点像素基础上产生T1ρ图谱，然后从所述T1ρ图谱获得目的区域(ROI)的T1ρ值；或
使用T1ρ弛豫理论模型从获得的T1ρ加权图像的所述目的区域(ROI)中的所有像素来获得T1ρ平均值。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述T1ρ弛豫理论模型为单指数衰减模型或多指数衰减模型，优选地使用由下列方程描述所述T1ρ单指数衰减模型，其中TSL为自旋锁脉冲时间：
M(TSL)＝M0*exp(-TSL/T1ρ)。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中将自旋锁脉冲与二维或三维MRI脉冲序列共同使用，所述自旋锁脉冲包括旋转回波自旋锁脉冲或其它自旋锁脉冲，所述二维或三维MRI脉冲序列包括自旋回波(SE)序列、快速自旋回波(FSE)序列、梯度回波(GRE)序列、回波平面成像(EPI)序列以及三维平衡快速场回波(bFFE)序列等，优选地将所述旋转回波自旋锁脉冲与三维平衡快速场回波(bFFE)序列共同使用以形成T1ρ加权图像。
6.如权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述纤维化选自肝脏纤维化、肾脏纤维化和其它内脏纤维化，优选地为肝脏纤维化。
7.如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述个体包括人或动物。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，所述检测的其它时间点与本次检测的时间点能具有在检测中期望的时间间隔，例如四周、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月、一年、两年等。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，所述采集可以在任何对特定磁场具有适合的自旋锁频率的主磁场强度下进行，例如低于1.5T的低磁场、1.5T至3T的高磁场以及高于3T的超高磁场。
10.使用核磁共振成像检测或监测个体的组织或器官内纤维化的设备，其包括：
采集所述个体的组织或器官内的旋转坐标内自旋点阵弛豫时间(T1ρ)加权图像的采集装置；
使用量化方法测量所述个体的组织或器官内目的区域(ROI)的T1ρ值的处理装置；和
将所述个体的组织或器官内T1ρ值与所述组织或器官内T1ρ值的正常标准、或者与其它时间点从该个体的组织或器官获得的T1ρ值进行比较的比较装置；
其中所述个体的组织或器官内T1ρ值比正常标准增加指示所述个体的组织或器官有纤维化，或者与其它时间点从该个体的组织或器官获得的T1ρ值比较，所述T1ρ值的增加或减少指示所述个体的组织或器官内纤维化发展或减轻。
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