CN102580603B - 微通道内利用低频间歇性磁场强化微混合的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开一种微通道内利用低频间歇性磁场强化微混合的方法，该方法在微通道的一侧壁面加工微小的软磁体阵列；在微通道内注入具有相同的初速度和流量的两股流体，即含有超顺磁磁珠的悬浮液和生化样品溶液；在芯片外施加间歇性的均匀磁场，使软磁体在外加均匀磁场的激发下产生新的磁场。由于软磁体阵列中各个磁体产生的磁场的相互叠加以及与外加磁场的叠加，使得微通道内磁珠受到的磁场力沿着微通道轴线方向呈现出正负交替的空间变化，这种空间正负交替变化的磁场力随着外加间歇性磁场而时有时无，从而诱导微通道内的磁珠横向运动和轴向运动的交替出现，磁珠的运动扰乱了微通道内的层流流动，达到强化微混合的目的。

Description

微通道内利用低频间歇性磁场强化微混合的方法

技术领域

本发明涉及的是微电子技术领域的一种方法，特别是通过低频间歇性磁场激发微流控芯片上的集成软磁体阵列以增强微混合效果的方法。

背景技术

随着科学技术的飞速发展，微纳技术迅速向各个学科渗透，进而由于多学科的交叉发展而催生出新兴的前沿科技领域，微流控技术就是在这样的背景下产生和发展起来的。该技术将化学、生物及医学等领域中所涉及的采样、混合、反应、分离、检测以及细胞的培养、分选、裂解等基本操作集成到数厘米见方的芯片上，从而取代传统的生化实验室的功能，具有试剂耗量极微，检测速度极快，获取信息极多等优点。因此，微流控分析系统在生物、医学、节能、环境监测与保护等众多领域都具有十分广阔的应用前景。

混合是任何生化反应得以进行的必要条件，也是微流控芯片中最基本和必需的操作。在微流控芯片内，复杂的生化样品中的目标物在得到分离和检测前，须先进行混合与反应，使得功能磁珠与样品中的目标物质通过生化反应的方式结合在一起，混合效果的好坏决定了生化反应的程度，反应进行的程度进而又决定了后续的分离与检测的效率。在微通道内，流体的雷诺数通常很小(一般小于10)，因而不能发生常规尺度下的湍动混合。在没有外在的扰动因素下，流体的混合仅仅靠扩散完成，混合效率很低，混合时间过长。混合不充分导致了生化反应进行得不完全，以至整个微系统分析效率低下；混合时间过长也成为了整个微分析系统的瓶颈，从而使微流控技术分析速度快的优势大为削弱。

为提高混合效率，国内外学者对微通道内的混合进行了大量的研究。总体来说，可将强化混合的方式分为两类，即被动式混合和主动式混合。被动式混合利用微通道结构的变化(凹、凸、障碍物等)强化混合，其优点是不耗能，但强化混合的效果有限；主动式混合是利用外加热力、压力、电场力以及磁场力等扰动强化微混合的方式。与被动式混合相比，主动方式强化微混合的效果更加理想。通过文献调研发现，目前对于利用磁场强化微混合效率的方式还存在以下不足：(1)磁场扰动的方式多采用交变磁场甚至恒定的磁场，而事实上，磁珠受到的磁场力并不随外加磁场的方向改变而改变，而是与磁场梯度的方向相同，因此间歇性的磁场扰动比交变磁场更有利于强化微通道内的混合效果；(2)目前的微混合器内的磁场由电线圈产生，受到焦耳热的限制，产生的磁场一般较弱，在流速较大时，磁场力不足以扰动流场，从而达不到强化混合的目的。

发明内容

本发明针对现有技术的不足，提出了一种利用间歇性磁场激发集成在微流控芯片上的软磁体阵列以强化微混合效率的方法，集成软磁体阵列在外加磁场的激发下产生较大的磁场梯度，使得原本轴向运动的磁珠在较强的磁场力下产生横向运动(与微通道轴向垂直)，磁珠的运动扰乱了微通道内的层流状态，间歇性的磁场力使得流体的横向运动和轴向运动周期性的交替发生，从而达到强化混合的目的。

本发明是通过以下技术方案实现的，包括步骤如下：

步骤一，采用电镀等微加工工艺，在微通道的一侧集成软磁体阵列，软磁体之间等距布置。

所述微通道的宽度为100-200μm，长度为1-3mm。

所述的微通道一侧加工2-10个软磁体构成软磁体阵列，软磁体阵列厚度为10-100μm，宽度为50-100μm。

所述的软磁体材料为镍或镍铁合金，软磁体大小均为100×100μm，间距为50μm。

步骤二，在微通道内注入两股流体，两股流体具有相同的初速度和流量。一股为含有超顺磁磁珠的悬浮液，位于集成软磁阵列的对侧，一股为生化样品溶液，位于集成软磁体阵列的同侧。

所述流体的初速度在0.2mm/s～0.6mm/s之间变化。

所述磁珠悬浮液浓度为1×10¹⁶～1×10¹⁷个/m³，质扩散系数为0.9×10^-11m²/s-1.7×10^-11m²/s之间。

步骤三，在芯片外施加间歇性的均匀磁场(由电磁线圈产生)，该均匀磁场激发软磁体阵列后，软磁体会产生一个高梯度的磁场，两磁场叠加后使得微通道内磁珠受到的磁场力增强，并诱发两股流体的轴向运动和横向运动交替出现，从而达到强化混合的目的。

所述的外加均匀磁场的大小为0.01T，频率在0.5～20Hz之间变化。

本发明利用磁珠受到的磁场力方向决定于磁场的梯度方向，而不随外磁场本身的方向改变而改变的特点，同时配合集成软磁体能够在微通道局部范围内产生较大的磁场梯度的优势，提出了间歇性磁场强化微混合的方式。由于常用磁珠的超顺磁性，即施加磁场时，磁珠的磁性较强，撤出磁场时，磁珠的磁性消失，这使得磁珠在施加磁场的半个周期内横向运动从而带动流体的横向扰动，而在未施加磁场的半个周期内磁珠又只沿着微通道轴向运动，如此交替往复(即间歇性的施加磁场力)，使得微通道内的混合效率大大提高。综合这些物理现象的机理和特点，设计了本发明的强化混合方法。

本发明的混合方法，可以建立数学模型，通过耦合求解磁场方程，流体的连续性方程和动量方程以及浓度方程，分析间歇性磁场强化微混合的特性。

本发明集成软磁体必须在外置磁场激发下才能产生磁场，因此，总磁场包括两部分，即外置磁场和软磁体在外磁场磁化下产生的磁场。总磁通密度B为外加均匀磁场的磁通密度B₀与软磁体产生的磁通密度B₁的矢量叠加，即

B＝B₀+B₁                             (1)

考虑到软磁体的高磁导率及施加的外磁场较强，本发明的软磁体被饱和磁化，软磁体产生的磁场B₁为

$B_1=\left\{\begin{array}{ccc}{\mathrm{\μ}}_0{H}_1+{\mathrm{\μ}}_0{M}_{\mathrm{es}}& \left(\mathrm{in}{\mathrm{\Ω}}_1\right)& \left(2a\right)\\ {\mathrm{\μ}}_0{H}_1& \left(\mathrm{in}{\mathrm{\Ω}}_2\right)& \left(2b\right)\end{array}\right.$

其中μ₀为真空磁导率(μ₀＝4π×10^-7N/A²)；H₁为软磁体产生的磁场强度；M_es为软磁体饱和磁化强度；Ω₁表示软磁体区域；Ω₂表示除软磁体外的其它计算区域。考虑到H₁＝-▽φ₁及▽·B₁＝0(高斯定律)，可得到磁标势φ₁满足

$\left\{\begin{array}{ccc}\▿\·(-{\mathrm{\μ}}_0{\▿\mathrm{\φ}}_1+{\mathrm{\μ}}_0{M}_{\mathrm{es}})=0& \left(\mathrm{in}{\mathrm{\Ω}}_1\right)& \left(3a\right)\\ \▿\·(-{\mathrm{\μ}}_0{\▿\mathrm{\φ}}_1)=0& \left(\mathrm{in}{\mathrm{\Ω}}_2\right)& \left(3b\right)\end{array}\right.$

由于计算区域远大于软磁体尺度，故在计算域四周，边界条件采用磁绝缘条件，即：n·(▽φ₁)＝0。

由于混合时采用的磁珠浓度一般较大，考虑磁珠与流体的相互作用时，必须采用双向耦合模型，因此，微通道内流场和浓度场的控制方程分别如下：

流场方程

▽·u_f＝0                            (4)

${\mathrm{\ρ}}_f\frac{{\∂u}_f}{\∂\mathrm{\τ}}+{\mathrm{\ρ}}_f(u_f\·\▿)u_f=-\▿P_f+{\mathrm{\η}}_f{\▿}^2{u}_f+f_m---\left(5\right)$

其中u_f为流体速度，P_f为压力，ρ_f为流体密度，η_f为流体粘度，体积力f_m＝cF_mδ(τ)，F_m为单个磁珠受到的磁场力，而磁场由前述的磁场方程(3)决定；δ(τ)为周期函数，其值随着时间周期性地取0或1，从而实现磁场的间歇性。实际上，若以外置的电磁线圈激发集成软磁体，并周期性的开启(取1)和关闭(取0)外置磁场，则集成软磁体产生的磁场便可以以磁场方程(3)计算得到的磁场乘以函数δ(τ)来描述，但值得注意的是，磁场开闭的频率不能太高，否则须求解一般化的麦克斯韦电磁方程组；c为磁珠浓度，由以下方程描述

浓度方程

$\frac{\∂c}{\∂\mathrm{\τ}}+u_f\·\▿c=D{\▿}^{2}c---\left(6\right)$

其中D为磁珠的扩散系数，由下式计算

$D=\frac{{\mathrm{\κ}}_{B}T}{6{\mathrm{\π\η}}_f{R}_p}---\left(7\right)$

其中R_p为磁珠半径，T为流体温度，κ_B为波尔兹曼常数。可见，磁珠粒径越小，扩散系数越大，对于直径为50nm的磁珠，25℃时在水中的扩散系数仅为1.0×10^-11m²/s，若不施加磁场，而只靠扩散实现磁珠和生化样品的混合，则混合时间将相当长。在计算方程(6)时，首先将浓度无量纲化，即方程(6)两端同时除以磁珠的入口浓度C₀，得到

$\frac{{\∂c}^{*}}{\∂\mathrm{\τ}}+u_f\·\▿c^{*}=D{\▿}^2{c}^{*}---\left(8\right)$

其中c^*＝c/C₀，据此，c^*在0和1之间变化。

上述方程的边界包括微通道的入口，出口和壁面，其对应的边界条件如下表所示。求解流场时，微通道的入口为速度抛物线分布，即入口远离集成磁体，流体的速度不受磁场的影响，微通道的壁面为速度不滑移条件，微通道的出口为压力为0的条件。浓度方程的边界条件为：微通道入口为浓度条件(在磁珠一侧浓度为1，而在生物样品一侧的浓度为0)，微通道出口为质量对流条件，微通道壁面为绝缘边界。

流场方程的初始条件为速度和压力都为0，浓度方程的初始条件为c^*＝0(y＜h/2)和c^*＝1(y＞h/2)。而在计算磁场对浓度场的影响时，以微通道内纯扩散的稳态分布浓度场为初始条件。基于以上方程组、边界条件和初始条件，采用有限元数值方法，计算了微通道内的功能磁珠与生化样品的混合特性。

利用间歇性磁场扰动流场的目的在于提高功能磁珠与生化样品的混合效率，混合效率(Mixing efficiency，ME)的定义为：

$\mathrm{ME}=(1-\frac{{\∫}_0^A|c^{*}-c_{\∞}^{*}|\mathrm{dA}}{{\∫}_0^A|c_0^{*}-c_{\∞}^{*}|\mathrm{dA}})\×100\%---\left(9\right)$

与现有技术相比，本发明在微通道壁面集成软磁体阵列，并利用间歇性外磁场激发软磁体，从而诱发间歇性的磁场力，使得微通道内的磁珠横向运动扰动流场，达到强化微混合的目的。

附图说明

图1本发明进行数值模拟的模型示意图；

图2施加磁场后混合效率随时间变化的曲线示意图；

图3混合效率随雷诺数变化的曲线示意图；

图4混合效率随磁场力大小变化的曲线示意图；

图5混合效率随斯特劳哈尔数变化的曲线示意图；

图6混合效率随微通道宽度变化的曲线示意图；

图7混合效率随流体温度变化的曲线示意图。

具体实施方式

下面结合附图对本发明的实施例作详细说明：本实施例以本发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。

步骤一，采用电镀等微加工工艺，在微通道的一侧集成软磁体阵列，软磁体之间等距布置。微通道的宽度为100-200μm，长度为1-3mm。微通道一侧加工10个软磁体构成软磁体阵列，软磁体材料为镍铁合金，软磁体大小均为100×100μm，软磁体间距均为50μm。软磁体在外加均匀磁场的激发下产生磁场，而外加磁场可由普通电磁线圈产生。

所述微通道在基底上甩SU8胶，采用微加工的方法加工而成；采用微加工的方法加工聚二甲基硅氧烷盖片，并与加工有微通道和软磁体阵列的玻璃或硅基底键合。

步骤二，在微通道内注入两股流体，两股流体具有相同的初速度和流量。一股为含有超顺磁磁珠的悬浮液，位于集成软磁阵列的对侧，一股为生化样品溶液，位于集成软磁体阵列的同侧。流体的初速度在0.2mm/s～0.6mm/s之间变化。磁珠粒径为50nm，浓度为1×10¹⁶～2×10¹⁷个/m³。每个磁珠内皆含有10nm左右的磁性颗粒，磁珠的有效磁化系数可设为1.5，扩散系数为1.0×10^-11m²/s。连续流入微通道内的两股流体在经过混合后又连续的从微通道出口流出。

步骤三，在芯片外施加间歇性的均匀磁场(由电磁线圈产生)，该均匀磁场激发软磁体阵列后，软磁体会产生一个高梯度的磁场，两磁场叠加后使得微通道内磁珠受到的较强的磁场力，该磁场力随着微通道轴线方向呈现正负交替的变化，在外加的间歇性磁场的激发下，空间正负交替变化的磁场力便时有时无，激发磁场的频率设为0.5至20Hz，外加磁场的大小为0.01T。在磁场力的诱发下，两股流体的轴向运动和横向运动交替出现，达到强化混合的目的。

本实施例中所有的结果都经过了网格无关性验证。

如图1所示，两股流体通过不同的入口1和2进入微通道3，经过混合后从微通道的出口7流出。4和6为微通道的壁面，在微通道的一侧壁面6上采用微加工工艺集成了软磁体阵列5。由于软磁体阵列的存在，使得外加的均匀磁场在微通道内产生了较大的磁场梯度，从而使得微通道内的磁珠受到磁场力的作用。由于每个磁体产生的磁场以及外加磁场的多重叠加，因而磁场力沿着微通道的轴向呈现正负交替的空间变化(磁极处为吸引力，相邻磁极之间的区域为排斥力)，磁场力诱导的磁珠运动扰乱了流体的层流状态，从而起到两流体的强化混合效果。

如图2所示，混合效率随着时间而快速的增加，且最后会趋向于稳定。在流体速度为0.4mm/s时，仅靠扩散的混合效率只有16％，在施加磁场力后，微通道内的混合效率从最初的16％迅速增加到接近70％，之后上升的速度十分缓慢。

如图3所示，微通道内的混合效率随着雷诺数的增加而降低。因为在磁场力不变的情况下，速度的增加导致流动在轴线方向的运动占据主导地位，使其横向的运动变得困难，因而混合效率随着雷诺数的增加而降低，但降低的速度越来越慢。

如图4所示，混合效率随着磁场力的增加而增加。因为磁场力是场量，又考虑到磁珠浓度归一化后，其绝对浓度对浓度方程没有影响，故可以通过改变磁珠的初始浓度实现N-S方程中体积力项(磁场力)的改变。为此，选定一个参考点f_m0，考察磁场力对混合效率的影响(f_m0对应的磁珠初始浓度为2×10¹⁷个/m³)，如图4所示，混合效率随着磁场力的增加而增加。在磁场力较小时，混合效率增加得很缓慢，磁场力从0.25f_m0增加到0.35f_m0时，混合效率只增加了3％，这是由于磁场力较小时，占主导作用的是压力驱动的流体沿微通道轴向的运动，磁场力的混合作用并不明显。随着磁场力的进一步增加，其对流动的影响越来越明显并逐渐占据主导地位，混合效率的也迅速增加，磁场力从0.4f_m0增加到0.5f_m0时，混合效率增加了13.5％。这说明，在一定条件下，存在一个最小的磁场力，只有当磁场力大于这一最小的磁场力时，混合效率才得以在磁场的作用下迅速增加。进一步增加磁场力时，混合效率的增加又变得缓慢，这是因为过大的磁场力会导致磁珠的分离，使得在一个周期内(半个周期施加磁场，半个周期没有施加磁场)，施加磁场力时，磁珠运动的距离太大而迅速运动到磁极的一侧，而在没有施加磁场力时，磁珠被释放，但因磁场力太大，磁珠又可能被下一个周期的磁场力拉回来。因此，磁珠很难均匀的分散在流体中，而是从一侧集中运动到另一侧，反而不利于混合的进行。

如图5所示，混合效率随着斯特劳哈尔数(磁场力的频率)的增加呈现先增后降的趋势，即在一定条件下存在一个最佳频率，使得混合效率最大。这是由于频率过低时，磁场力的扰动太慢，所以混合效率不高，混合效率随着磁场力频率的增加而增加。而频率太高时，一方面磁珠受到液体粘拽力的作用而滞后于磁场力的扰动，另一方面，磁珠受到磁场力作用后，又不能得到充分的释放，因而磁场的间歇性没有充分体现出来，且这一问题随着磁场力频率的进一步增加而越加严重，导致了混合效率的下降。最佳频率说明，N-S方程中的压力梯度项(使磁珠沿微通道轴向运动)和磁场力项(使磁珠沿微通道横向运动)之间存在着最佳的匹配。

如图6所示，由于计算过程中改变了h而保持其他参数不变，所以雷诺数以及斯特劳哈尔数等参数都发生了改变，变化范围为：Re＝0.047-0.094；St＝1.25-2.5。从图中可以看出，混合效率随着微通道宽度的增加而下降，且下降速度呈现先快后慢的趋势。比如，当通道宽度从100μm增加到110μm时，混合效率从68.2％迅速下降到38.3％，而通道宽度从190μm增加到200μm时，混合效率从18.6％下降到11.1％。这是因为磁场力随着距离的增加而迅速减小的原因，且磁场力的减小速度也呈现出先快后慢的趋势，详见第二章关于单侧磁极布置时微通道内磁场力分布情况的讨论。当微通道的宽度增加后，位于磁极对侧的磁珠受到的磁场力也越来越微弱，使得磁场力对流场的扰动效果不明显，导致了混合效率的下降。

如图7所示，计算时固定微通道的宽度h＝100μm，磁场力的频率f＝5(对应的斯特劳哈尔数为1.25)和流体的平均速度U＝0.4mm/s。当流体的温度改变后，流体的粘度发生了明显的变化，从而使得雷诺数发生改变，计算表明，当流体的温度从20℃增加到60℃时，雷诺数从0.040增加到0.086。同时，流体的温度增加后，磁珠布朗运动变得更加剧烈，即扩散系数增加(见式(7))，计算表明，当流体温度从20℃增加到60℃时，磁珠的扩散系数从0.9×10^-11m²/s增加到1.7×10^-11m²/s。从图中可以看出，混合效率随着流体温度的增加而迅速增加，当流体温度从20℃增加到60℃时，混合效率从62.2％增加到了82.4％。尽管如此，微通道内流体的温度过高会显著改变混合后的生化反应的速率甚至导致可能生化样品的不可逆破坏，因此微流控芯片内的温控十分重要。因此，上述研究表明，增加流体温度并将温度控制在合适范围内，对提高功能磁珠与生化样品的混合效率十分有利。

从以上实施例可以看出，本发明通过在微通道的壁面加工微小的软磁体阵列，并使软磁体在外加均匀磁场的激发下产生新的磁场。由于软磁体阵列中各个磁体产生的磁场的相互叠加以及与外加磁场的叠加，使得微通道内磁珠受到的磁场力沿着微通道轴线方向呈现出正负交替的空间变化(各磁极处为吸引力，相邻磁极之间的区域为排斥力)，这种空间正负交替变化的磁场力随着外加间歇性磁场而时有时无，从而诱导微通道内的磁珠横向运动和轴向运动的交替出现，磁珠的运动扰乱了微通道内的层流流动，达到强化微混合的目的。

尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍，但应当认识到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。在本领域技术人员阅读了上述内容后，对于本发明的多种修改和替代都将是显而易见的。因此，本发明的保护范围应由所附的权利要求来限定。

Claims (8)

1.一种利用低频间歇性磁场强化微混合的方法，其特征在于包括如下步骤：

步骤一，采用电镀微加工工艺，在微通道的一侧集成软磁体阵列，软磁体之间等距布置；

步骤二，在微通道内注入两股流体，两股流体具有相同的初速度和流量，一股为含有超顺磁磁珠的悬浮液，位于集成软磁阵列的对侧，一股为生化样品溶液，位于集成软磁体阵列的同侧；所述的软磁体材料为镍或镍铁合金，软磁体大小均为100×100μm，间距为50μm；

步骤三，在芯片外施加间歇性的均匀磁场，所述的间歇性的外加均匀磁场频率在0.5～20Hz之间变化，该均匀磁场激发软磁体阵列后，软磁体会产生一个高梯度的磁场，两磁场叠加后使得微通道内磁珠受到的磁场力增强，并诱发两股流体的轴向运动和横向运动交替出现，从而达到强化混合的目的。

2.根据权利要求1所述的利用低频间歇性磁场强化微混合的方法，其特征是，所述的微通道一侧加工2-10个软磁体构成软磁体阵列，软磁体阵列厚度为10-100μm，宽度为50-100μm。

3.根据权利要求1或2所述的利用低频间歇性磁场强化微混合的方法，其特征是，所述微通道的宽度为100-200μm，长度为1-3mm。

4.根据权利要求1所述的利用低频间歇性磁场强化微混合的方法，其特征是，所述流体的初速度在0.2mm/s～0.6mm/s之间变化。

5.根据权利要求1所述的利用低频间歇性磁场强化微混合的方法，其特征是，所述的磁珠悬浮液浓度为1×10¹⁶～2×10¹⁷个/m³。

6.根据权利要求1或5所述的利用低频间歇性磁场强化微混合的方法，其特征是，所述的磁珠悬浮液的质扩散系数为0.9×10^-11m²/s-1.7×10^-11m²/s之间。

7.根据权利要求1所述的利用低频间歇性磁场强化微混合的方法，其特征是，所述的间歇性的外加均匀磁场的大小为0.01T。

8.根据权利要求1所述的利用低频间歇性磁场强化微混合的方法，其特征是，连续流入微通道内的两股流体在经过混合后又连续的从微通道出口流出。

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