CN102469954A - 确定呼出一氧化氮的方法和设备 - Google Patents

Abstract

公开了一种确定呼出一氧化氮(NO)的水平的方法和设备。该方法涉及测量在受检者执行的潮式呼吸操纵的一次或多次呼气(30，32)中的呼出NO的水平(34)和对应的呼气流速。将该数据用于描述了呼出NO的流量相关性的模型以导出与固定流速对应的呼出NO的值，尤其是与50ml/s的固定流速对应的呼出NO水平。在操纵期间，可以应用流量限制(31)的变化，以便改变呼气的总流速。该方法提供了以良好精度确定呼出NO水平的简单快速方法，并且适用于儿童。

Description

确定呼出一氧化氮的方法和设备

技术领域

本发明涉及用于基于潮式呼吸操纵确定肺中一氧化氮产量的方法和设备，具体而言，涉及执行或使用起来相对快速并简单且适用于儿童的方法和设备。

背景技术

已知可以将呼出空气中一氧化氮(NO)的浓度用作各种病理状况的指标。例如，呼出NO的浓度是气道炎症的无创标记。气道炎症通常存在于患哮喘的人体内，可以在测试中使用高浓度呼出NO的监测，这在识别哮喘中是有用的。此外，可以使用呼出NO的测量来在抗炎哮喘管理中监测吸入的皮质类固醇效力。

测量呼出NO的标准化方法要求在至少5cm H₂O的过压下，在50ml/s的固定呼气流速下进行至少10秒(或儿童为6秒)的单次呼气测试。在如下论文中陈述了美国胸腔协会和欧洲呼吸协会推荐的标准化方法：“ATS/ERS Recommendations for Standardized Procedures for the Online andOffline Measurement of Exhaled Lower Respiratory Nitric Oxide and NasalNitric Oxide，2005”，American Journal of Respiratory and Critical CareMedicine，Vol.171，第912-930页2005。

对于一些成年人和年幼儿童来说，以恒定流速呼气仍然是困难或不可能的。因此，美国FDA指出，测量呼出的NO需要受过训练的保健专业人员指导，并且该测量不能用于婴儿或由7岁以下的儿童使用。(FDA 510(k)摘要，NIOX MINO，Aerocrine AB)。

已经提出了替代的呼吸操纵，例如潮式呼吸、屏住呼吸和多次固定流量呼气。专利申请US2007/0282214描述了一种涉及一系列单次呼吸呼气的方法，其中每次呼气都保持在恒定流速，但对于不同呼气使用不同流速。因此，这种方法要求受检者保持一系列不同的恒定流速，因此增加了执行测试的复杂性。这些替代程序的另一个困难是不能容易地将结果与当前的标准化方法比较。

发明内容

因此本发明的目的是提供一种用于测量呼出NO水平的方法，其减轻了至少一些上述缺点。

于是，根据本发明，提供了一种测量呼出一氧化氮的方法，包括如下步骤：得到潮式呼吸操纵期间获得的呼出空气中一氧化氮的水平和对应的呼气流速的多个测量结果；将所述测量结果应用到描述呼出一氧化氮的流量相关性的模型；以及使用所述模型导出与固定流速对应的呼出一氧化氮的值。

这种方法利用了在潮式呼吸操纵期间获得的测量结果。潮式呼吸是更简单明了且自然的呼吸过程，因此较利用固定流量的单次呼气执行的测试或需要屏息一段时间执行的测试而言受检者能够简单得多地执行。于是，利用潮式呼吸操纵的呼出NO测量可以由受检者自己执行而无需指导，并且该测量可能与三岁或更大年龄的儿童合作。潮式呼吸一般涉及到成年人每分钟4-20次呼吸，儿童每分钟20-40次呼吸的呼吸频率，以及成年人每次呼吸300-1000ml，儿童100-500ml的呼出体积。

呼出NO的潮式呼吸测量与标准化测试具有若干显著差异。在标准化呼出NO测量条件下，即50ml/s流速的单次呼吸操纵下，呼出NO高度依赖于流量。因此，需要精确控制标准化测试中的流速，准则要求将流速控制到+/-10％之内。在潮式呼吸测量中，不需要这种特定的流速控制，因此更容易执行测试。

假设呼吸率为每分钟4-20和20-40次呼吸(分别针对成年人和儿童)，潮式呼吸操纵期间的呼气流量一般更高，典型地从100到1000ml/s。在这些较高流速下，NO浓度更低，需要更高灵敏度的呼出NO监测系统。此外，必须要在充分高的时间分辨率下操作装置，以便捕捉到呼气期间的呼出NO的呼吸分布。

本发明这一方面的方法利用了潮式呼吸期间获得的测量结果，并将测量结果应用到描述肺中NO产量的适当模型。每个测量结果都包括呼出空气中检测的NO水平的测量结果，即检测的NO浓度或量，以及进行NO测量的点处或附近的呼气的流速。在描述呼出一氧化氮的流量相关性的模型中使用这些测量结果以导出与固定流速对应的呼出NO的值。换言之，将潮式呼吸测量结果转换成与固定流速下预期的水平对应的呼出NO水平。

方便地，导出的呼出NO的值对应于50ml/s或附近的固定流速，例如45-55ml/s的流速。如前所述，50ml/s的固定流速是美国胸廓协会(ATS)和欧洲呼吸协会(ERS)当前推荐并广泛接受的标准。因此，当前将与50ml/s的固定流速对应的呼出NO水平用作评估哮喘中的气道炎症的标准。因此，本发明这一方面的方法提供了可以与利用ATS和ERS推荐的标准化程序获得的测量结果直接比较的呼出NO的值。不过，该值是利用用潮式呼吸操纵采集的测量结果获得的值。

已知有肺中NO产量和扩散的各种不同模型并可在本发明这一方面的方法中用作描述呼出NO的流量相关性的模型。这些模型中的关键要素是：i)肺系统的几何结构的描述，其常常具有简化的室形式，ii)NO的生成，以及iii)NO扩散。例如，NO交换动力学的二室模型通过刚性气道室和柔性肺泡室表示肺，例如参见Tsoukias等人的如下文章：“Atwo-compartmentmodel of pulmonary nitric oxide exchange dynamics”，J.Appl.Physiol，Vo1.85，第653-999页，1998。在如下文章中描述了三室模型：P.Condorelli等人“Characterizing airway and alveolar nitric oxide exchange during tidal breathingusing a three-compartment model”，J.Appl.Physiol.Vol 96，第1832-1842页，2004。另一种模型是具有轴向扩散的喇叭模型，其考虑了气道的喇叭形状并假设轴向扩散是支配性NO扩散机制，例如参见US 2007/0282214或P.Condorelli等人，J.Appl.Physiol.Vol 102，第417-425页，2007的文章。具有轴向扩散的喇叭模型能够对肺中流量相关的NO产量提供良好描述，但在数学上比二室和三室模型更加复杂，且需要使用近似解析解或数值解。所有上述模型都形成了通过偏微分对流扩散方程描述气道系统中各种气体的生成和运输的更一般模型的近似，其中将3维非对称气道结构映射到通过直径变化的轴向对称管的流动。尽管当前优选包括轴向扩散的模型，但可以利用任何适当模型应用该方法。

描述呼出NO的流量相关性的模型一般基于各种流量无关的参数。二室模型例如具有三个流量无关的参数：稳态肺泡浓度、气道壁扩散量和气道壁浓度(或者，替代气道壁浓度参数，也可以使用NO的最大气道壁通量)。稳态肺泡浓度和气道壁浓度将随着任何气道炎症的严重性变化，而气道壁扩散量是与气道壁和气流之间NO转移相关的气体扩散参数，其对于健康和哮喘人员而言仅有轻微不同。具有轴向扩散的喇叭模型的Condorelli近似具有三个流量无关的参数，其中两个随着肺炎症的严重性变化，即稳态肺泡浓度和NO的最大气道壁通量，一个描述轴向气体扩散。尽管来自二室模型和轴向扩散支配的喇叭模型的与炎症严重性相关的流量无关的参数具有类似名称，但它们的实际值取决于模型，仅能够在特定流量范围之内以简单方式转换值。

该方法涉及使用测量结果(即呼出空气中一氧化氮水平和对应呼气流速的测量结果)确定随炎症严重性改变的模型的至少一个流量无关的参数。通过适当选择模型和相关的流量无关的参数，仅仅一个这样的参数就能够将潮式呼吸测量结果适当转换成与固定流量对应的呼出NO水平，该方法因此可以包括从所述测量结果确定仅一个流量无关的参数。如下文更详细所述，使用仅需要确定一个流量无关的参数的模型意味着，可以使用不施加流量限制或施加小的恒定流量限制的潮式呼吸操纵中获得的测量结果确定这一个参数。

方便地，该模型可以是结合了轴向扩散的模型，因为炎症严重性主要与最大气道壁通量参数相关，并且与忽略轴向扩散的模型相反，稳态肺泡浓度小。于是，在结合了轴向扩散的模型中，可以忽略稳态肺泡浓度或将其设置于某个恒定值。于是，该方法可以包括使用具有稳态肺泡NO浓度的恒定贡献或无贡献的模型。

该方法可以涉及将该模型中与气体扩散相关的参数中的至少一个和/或与炎症相关的至少一个其他参数设置成恒定值。可以将参数中的至少一个设置成群体平均值，即事先针对群体确定的平均值。对于一些参数，基于性别、年龄等可能存在不同的群体平均值，可以选择用于受检者的适当值。将这些参数设置成群体平均值显然会导致一些不精确，但发明人发现，仍然能够获得固定流速下呼出NO水平的充分精确的值。此外或替代地，可以将至少一个流量无关的参数设置成事先针对特定测试受检者获得或估计的个人值。可以使用该方法针对特定测试受检者监测固定流量NO值的每天或更长期变化。可以针对受检者确定一个或多个流量无关的参数的值并用于所有后续测量中。

因此该模型结合了随炎症变化的一个或多个流量无关的参数，该参数是从呼出NO水平和对应流速的测量结果确定的。将剩余的参数设置为常数、对受检者而言相关的群体平均值或使用针对受检者事先估计或确定的值。于是，一旦已经确定了相关的流量无关的参数，就可以使用该模型提供与固定流速，尤其是50ml/s的固定流速对应的呼出NO的值。方便地，该模型具有解析解。

在一个实施例中，所述模型中呼出一氧化氮C_呼出的流量相关性基于下式给出的解析表达式

方程1

其中表示呼出空气的流速，D_气道表示一氧化氮的气道壁扩散系数，D_轴向表示一氧化氮的轴向扩散常数。C_肺泡是与稳态肺泡NO浓度相关的流量无关的贡献。c₁、c₂、c₃和c₄是从与描述气道树中一氧化氮产量、对流和扩散的微分方程的数值解的拟合中导出的正常数。在一种模型中，c₁可以具有1左右的值，c₂可以具有0.4的值，c₃可以具有2200左右的值，c₄可以具有0.25左右的值。

J_受检者是流量无关的参数，其对于受检者而言是特定的，并且是从呼出NO水平和流速的测量结果中确定的。因此该方法涉及基于测量结果确定J_受检者的值，然后利用该解析表达式找到特定流速

例如50ml/s的呼出一氧化氮C_呼出的值。

方便地，在测试期间不用任何显著流量限制来执行潮式呼吸操纵。例如，除了测量设备中固有的任何流量限制之外，可以不施加流量限制来执行潮式呼吸操纵。或者，该方法可以包括利用小的恒定流量限制获得的测量结果。不过，在一些实施例中，该方法可以使用在潮式呼吸操纵期间获得的多个测量结果，该操纵涉及改变应用到呼气的流量限制，从而在与至少一个其它测量结果的流量限制条件不同的条件下获得所述测量结果中的至少一个。

在潮式呼吸操纵期间降低的NO水平和测量NO水平中涉及的较短测量时间的组合意味着来自测量系统的噪声可能变得显著，即使对于现有最好检测器而言也是如此。从大量呼气进行测量能够改进精度，但涉及显著长于标准化测试的测量时间。

本发明方法的一个实施例使用在潮式呼吸操纵期间采集的数据，在该操纵期间向呼气阶段应用流量限制的变化，从而针对至少两个不同的流量限制条件测量呼出空气中NO的水平，即检测的NO的量或浓度。这样能够改进从该模型导出的所得固定流量值的精度并辅助确定适当模型的超过一个的流量无关的参数。

应当注意，本发明的方法不需要或未视图达到恒定流速呼气，并且由于在潮式呼吸操纵中进行测量，因此流速在每次呼气期间都可能变化。不过，改变流量限制将对呼气期间的流速产生相应影响，即，如果同一受检者在不同流量限制下进行两次潮式呼吸呼气，例如第一次呼气所应用的流量限制比第二次呼气所应用的更大，则两次呼气都将具有流速范围之内的变化，但第一次呼气期间的平均流速将低于第二次呼气期间的平均流速。

因此在潮式呼吸操纵中改变应用到呼气的流量限制将导致呼气期间总体的流量变化。如上所述，NO水平的检测取决于流速，因此对流速施加变化将导致所测量的呼出NO水平的相应变化。

流速和所检测的NO水平中的这种诱发变化能够辅助确定模型的流量无关的参数。尽管正常潮式呼吸确实涉及流速的变化，从而涉及所检测NO水平的变化，然而施加流量限制会造成流量调制，通常会实现更大范围的流速和被测量的NO水平。所检测的NO水平的这种更大范围能够帮助改进建模的精度，因此改进与固定流速对应的呼出NO水平的导出值的精度。

尽管由于潮式呼吸中涉及到更高的流速使得每次测量的信噪比低得多，但通过向在不同流速采集的多个测量结果应用流量相关的模型，可以实现与标准化测试一样好的精度。

要认识到，如上所述，在正常潮式呼吸期间，在呼气期间流速将会变化。于是，在流量限制没有任何变化的一次或多次潮式呼吸呼气期间进行几次测量一般会获得不同流速下一定范围的NO值，足以用在一些模型中。不过已经发现，尽管在执行潮式呼吸操纵的个体之间呼气流速可能变化范围较宽，但对于大多数人而言个体的流量范围是相对有限的。通过应用可变的流量限制，扩展了个体的流量范围，采集到可用于建模中的额外数据。

该方法可以包括采集数据的步骤，即使测试受检者执行潮式呼吸操纵并在操纵期间得到多个测量结果。在潮式呼吸操纵期间，方便地使用过滤器从吸入的空气中清除NO，在呼出NO的常规测量中这是标准做法。

无论是否应用流量限制变化，都可以执行较短的潮式呼吸操纵。方便地，期间测量NO水平的潮式呼吸操纵持续时间为一分钟或更短，即整个测试的持续时间为一分钟或更少。如果施加流量限制的变化，则通过施加变化，使得可以在每种流量限制条件下采集适当量的数据。

由于该方法涉及潮式呼吸，因此优选在较短时期内采集呼出空气中NO水平的每个测量结果，使其应用于潮式呼吸操纵的相对恒定呼气流量部分。于是，该方法可以涉及使用具有时间分辨率的NO检测器，该时间分辨率足以测量潮式呼吸期间NO模式，例如具有短采样时间的采样NO检测器。例如，检测器可以是化学发光分析器，例如在呼出NO分析器领域中公知的分析器。因此，本发明这一方面的方法可以涉及在每次呼气期间得到多个测量结果，并可以涉及在不同流量限制条件的每种下得到多个测量结果。

考虑到不需要任何具体的流速值，因此可以无需向受检者提供任何关于流速的反馈来执行本发明的方法。受检者简单地通过测量装置尽可能正常地呼吸。这使得本发明的方法特别适合于儿童，且意味着，可以无需对施行测试的人进行专门训练而执行测试。

向呼气应用较低流量限制，即不对呼气进行显著阻碍，来方便地执行潮式呼吸操纵。这样再次得到了自然呼吸操纵，这容易由包括儿童的大多数受检者实现。因此潮式呼吸操纵可以至少包括利用5cmH₂O或更小的过压，方便地利用2cmH₂O或更小的过压在呼气期间采集的一些测量结果。2cmH₂O或更小的过压对于大多数受检者而言将几乎无法觉察，从而不会干扰正常的潮式呼吸。尽管该方法不要求任何特定的流量限制，但使用测量NO水平和流速的设备，例如使用具有细菌/病毒过滤器的接口件或面罩和吹管，可能固有地会导致一些小的流量限制，因此导致一些小的过压。

在施加流量限制的变化时，流量限制条件中的至少一个可以涉及导致2cmH₂O或更小的过压的流量限制。优选地，每种流量限制条件都引起小于5cmH₂O，优选2cmH₂O或更小的过压。在向呼气通道应用流量限制的情况下，这意味着最大流量限制必须充分低，以便引起小于5cmH₂O，或优选2cmH₂O或更小的过压。

潮式呼吸操纵的至少一部分具有较低过压意味着对于很多受检者而言，在呼气期间软腭可以不闭合。这样造成了如下可能：在流速低时的呼气开始和呼气结束时，有来自鼻腔的空气污染。因此优选地，在后续分析中不使用在呼气开始或呼气结束期间采集的任何测量结果。该方法可以涉及仅在呼气阶段的中间期间采集NO水平的测量结果，但可能更简单的是在整个呼气期间采集测量结果，接下来忽略在呼气的开始和/或结束采集的测量结果。也可以忽略在由于诸如咳嗽或窒息动作的任何原因导致呼吸操纵中断时的测量结果。这种被中断的呼气可能被受检者或施行测试的人注意到。可以将其余测量结果看做有效测量结果，采集有效测量结果的时期是总有效分析时间。

当在潮式呼吸操纵期间施加流量限制时，为了确保流量调制，可以布置流量限制变化的幅度以给出所测量的NO水平中的显著变化。显著变化表示考虑到测量次数或总有效分析时间时充分大于NO检测误差的变化，以给出至少与上述单次呼吸、恒定流速标准化测试相当的精度。如这里使用的，术语总有效分析时间是指潮式呼吸操纵期间获得可用于后续分析的测量结果的每个时期的总时间。于是，总有效分析时间是呼气期间获得可用数据的每个时期的总和。对于具有恒定速率采样时间的NO检测器，总有效分析时间实际是获得的测量结果数量的指示。

在一些实施例中，流量限制的变化大小可能足以导致所测量的NO水平的变化显著大于NO检测误差(1σ)除以总有效分析时间平方根，例如至少大25倍。

可以由受检者自己施加流量变化。由于该方法涉及潮式呼吸且不关心将流速保持在恒定指定值，而是实现流速的相对变化，所以受检者能够容易地施加呼气相对速率的变化。例如，受检者可以在一次或多次呼气期间正常呼吸，还可以在一次或多次其他呼气期间以自己施加的减小的流速来呼吸。在这种实施例中，该方法可以包括测量流速并为受检者提供关于当前流速的反馈的步骤。指示可以为受检者提供如何改变流速，即应用多大自我施加的流量变化的指导。该指示可以包括增大或减小流速的指示，或者可以指示相对于上和/或下阈值的当前流速，阈值将不会被跨过。该指示可以考虑到实现不同流速或当前呼气范围的受检者指示先前呼气的实际或平均流率或流量范围。该指示可以是视觉的或听觉的，或两者兼之。

这样的指示器可以基于当前在恒定流速呼出NO检测器中使用的指示器。不过，将要认识到，本发明的方法与已知方法的不同在于，不需要受检者维持特定的恒定流速。

不过，优选地，改变流量限制的步骤包括改变测量装置的呼气路径的流量限制。

从上文将认识到，施加流量限制的变化并非需要在每次测量期间在呼气路径中施加流量限制。于是，该方法可以涉及在未应用任何流量限制的情况下获得至少一个测量结果，即，在条件是未应用限制的流量限制条件下获得至少一个测量结果。当然，使用诸如面罩/接口件和吹管的设备收集呼出的空气进行分析可以提供某种最小程度的流量限制。不过，过压程度将很小，并且将没有对潮式呼吸的阻碍。于是，改变测量装置的呼气路径中流量限制的步骤可以包括向测量装置的呼气路径中引入或从其中去除流量限制的步骤。这可以由位于呼气通道中的可变流量限制器实现，可以改变可变流量限制器以不应用流量限制，或者可以通过向呼气通道中切换进或从其中切换出流量限制元件来实现，流量限制元件例如可以具有固定的流量限制。

技术人员将非常了解改变测量装置的呼气通道流量限制的各种方式。例如，通过打开和关闭阀门，可以选择提供不同水平的流量限制的呼气通道。可以在呼气通道中使用可变流量限制器，即可以改变流量限制的装置。可以向呼气通道中引入或从其中去除恒定流量限制以提供所需的变化。

根据设备，可以在离散的流量限制量之间改变流量限制，例如打开或关闭阀门，或者可以通过连续方式变化。

要认识到，可以无需向测试受检者提供关于流速的任何反馈来执行呼气通道中流量限制的改变。

可以手动或自动策动(instigate)流量限制的变化。在改变呼气通道中的流量限制以提供不同流量限制条件的情况下，策动流量变化包括由控制器自动或由被测试受检者或施行测试的人手动应用变化。在流量限制是自己施加的实施例中，策动变化包括向受检者指示需要流速变化。可以由施行测试的人给出或改变这种指示或可以自动提供这种指示。

可以布置该方法，使得在一定时间之后应用流量限制的变化，例如，可以在一种流量限制条件下开始测试，在设定时间之后，例如20s之后，改变流量限制以提供第二流量限制条件。不过，方便地，在呼气结束时或呼气之间应用流量限制的变化。换言之，可以利用特定流量限制执行一次或多次呼气，在呼气阶段结束时或在吸气阶段期间，改变流量限制，从而以不同的流量限制进行一次或多次后续呼气。这可以由测试受检者或施行测试的人通过在潮式呼吸操纵的适当部分期间向呼气通道的限制施加手动变化实现。类似地，施行测试的人可以在适当点改变用于自我施加的流量限制的指示。或者，可以在呼气之间自动施加流量限制。因此该方法可以涉及，例如通过检测呼气结束时流速的快速下降或表示吸气开始的过零来检测呼气之间的时期。

从上文将认识到，本发明的优选实施例因此涉及测量潮式呼吸操纵的多次呼气的NO水平。

该方法可以涉及在两个或更多个流量限制条件之间反复改变流量限制，例如，可以针对一次或多次呼气施加第一流量限制条件，针对一次或多次后继呼气施加第二流量限制，之后返回到第一流量限制条件。该方法还可以涉及三个或更多个不同流量限制条件。可以通过预定模式或序列在相应流量限制条件之间改变流量限制。例如，可以在相继呼气之间在第一流量限制条件和第二流量限制条件之间改变流量限制。如果一种流量限制条件是最小流量限制，另一种是较高流量限制，这种布置将导致流量限制增大的呼气与最小限制的呼气交替进行，以维持自然呼吸节奏。在备选实施例中，基于检测的呼吸模式在不同流量限制条件之间改变流量限制并从而进行修改以匹配当前的呼吸。施加到呼气的流量限制可以至少部分基于一次或多次先前呼气的平均流速的大小。

此外或替代地，可以在单次呼气期间施加至少一个流量限制的变化，从而在单次呼气期间在不同流量限制条件下采集两个或更多个测量结果。这种流量限制的变化可能涉及到流量限制的一个或多个离散的变化，或者可以涉及到流量限制随时间发生的连续变化。

在使用中，对于不同受检者，可以向每位受检者应用相同的流量限制。于是，可以使用较简单的设备针对每位受检者应用相同的流量限制的变化或指示自我施加的流量限制的量。不过，可能希望根据平均流速和/或个体的呼吸模式改变流量限制条件和流量限制的变化中的至少一个以便确保适当范围进行分析。

因此，本发明这一方面的方法提供了一种用于确定呼出NO的简单且容易的方法，不需要测试的受检者执行任何困难或复杂的呼吸操纵。受检者可以简单地在潮式呼吸操纵中正常呼吸。如上所述，这意味着可以对广范围的受检者，包括可能无法执行标准化测试的儿童使用本发明。在一些实施例中，在使用流量限制期间施加流量调制可被用于增大所检测的NO水平和流速的范围，这在以更大精度确定模型参数中可能是有用的。

将要注意，本发明涉及一种用于确定呼出空气中NO水平的方法，从而涉及一种用于测量特定气态成分的技术方法。可以由非专家、未受到医疗培训的操作员施行这种方法。接下来可以将该方法确定的关于呼出NO水平的信息用作测试或测试的一部分，以识别诸如哮喘的状况，于是该方法提供了可能辅助受过医疗培训的从业者的信息。

可以由适当编程的计算机执行得到多个测量结果并使用适当的肺模型导出与固定流速对应的呼出NO的值的方法，在本发明的另一方面中，提供了一种计算机程序，当在适当的计算机或计算机系统上运行并为其给予多个测量结果作为数据输入时，所述计算机程序执行上述方法。可以在计算机可读存储介质上存储该计算机程序。

本发明还涉及一种适当的设备，于是，在本发明的另一方面中，提供了一种用于确定呼出一氧化氮水平的设备，包括：呼气通道；一氧化氮检测器，其与所述呼气通道流体连通并布置成得到呼出空气中一氧化氮水平的多个测量结果；流速检测器，其与所述呼气通道流体连通，用于得到呼气流速的多个测量结果；以及处理器，其适于得到潮式呼吸操纵中获得的一氧化氮和呼气流速的多个测量结果并导出与固定流速对应的呼出一氧化氮的值。

该处理器向潮式呼吸操纵中获得的测量结果应用描述呼出一氧化氮的流量相关性的模型以导出固定流速下的呼出一氧化氮的值。因此可以布置该处理器以执行上文结合本发明第一方面描述的方法，包括上述方法的任何变体或实施例。具体而言，呼出一氧化氮的导出值可以对应于50ml/s或附近的固定流速，因此该值可以直接与利用标准化单次呼吸操纵获得的值相比。

可以布置处理器以基于上述方程1给出的解析表达式确定呼出的NO。

该设备可以包括可工作于呼气通道上的可变流量限制器。可以使用可变流量限制器如上所述应用流量限制的变化。可以手动施加或可以自动施加该变化。因此该设备可以包括流量限制器控制器，该控制器适于控制可变流量限制器以改变流量限制。该处理器可以适于充当流量限制器控制器。在一个实施例中，控制器对流速检测器做出响应，以便在使用期间，在呼气结束时或在呼气之间应用至少一个流量限制的变化。

此外或替代地，该设备可以包括对流量检测器做出响应的反馈装置，用于向受检者提供关于呼气流速的反馈。该反馈装置可以包括用于显示当前流速的至少一个可视显示器和/或用于可听地指示当前流速的至少一个音频装置。

该设备可以包括用于保存关于一个或多个受检者的个人数据的存储器。个人数据可以包括历史呼出一氧化氮数据，即一次或多次先前测试中记录的测量结果和/或从这种先前测试导出的一氧化氮值。个人数据可以包括已经针对特定测试受检者导出或估计的一个或多个模型参数。

本发明的这些和其他方面将从下文描述的实施例变得显而易见并参考其加以进一步描述。

附图说明

现在将参考附图仅以举例方式描述本发明，其中：

图1a和1b图示了根据本发明的方法的实施例确定呼出NO的方法；

图2a和2b图示了根据本发明确定呼出NO的方法的其他实施例；

图3示出了针对潮式呼吸操纵的两次呼气的测量的流速、施加的流量限制和测量的NO水平；以及

图4示出了测量的呼出NO浓度相对于流速的倒数的绘图；

图5示出了从潮式呼吸操纵导出的50ml/s NO值与标准化程序中获得的50ml/s值的比较。

具体实施方式

图1a图示了本发明的第一实施例。测试中的受检者经由接口件2吸气和呼气。接口件可以是当前NO测量装备中使用的标准接口件。在吸气期间，接口件中的阀仅允许沿着吸气通道4的气流，经由NO过滤器6吸入空气以去除来自吸入空气的一氧化氮。接下来，受检者经由呼气通道8呼气。将要指出的是，呼气通道8没有与其关联的流量限制元件，除了呼气通道提供的最小限制之外，呼气没有障碍。

NO分析器12，例如现有的化学发光NO分析器接收呼出空气中的至少一些并测量该呼气期间的NO浓度。分析器12也可以基于快速响应的电化学NO传感器或NO到NO₂变换器与光声NO₂传感器的组合。在后一种情况下，过滤器单元6应当是NO_x过滤器，以从吸入空气中去除NO和NO₂。流速传感器14，例如差压传感器，测量呼气路径中最小限制上的压降，还确定呼气期间的流速并记录流速供稍后分析使用。除了测量压差之外，流速传感器14还可以基于超声传感器，在这种情况下，流动路径中不需要任何限制。流速传感器14还可以监测吸气通道的流速，以便改善潮式呼吸模式的分析。注意，根据到达NO检测器和流速传感器的不同路径长度以及这些检测器工作期间的任何相对延迟，可能需要对相对测量的时间应用校正以确保测量彼此对应。

在使用中，受检者正常呼吸，针对一次或多次呼气记录NO水平和对应的流速。优选地，在大约30秒到一分钟的测量时期期间采集测量结果以有足够的NO和流量测量数据用于分析。

在本发明的一个实施例中，受检者在测量期间简单地正常呼吸，采集关于NO水平和流速的数据并向处理器15提供进行分析。处理器可以具备存储器17以存储数据。如果测试中的受检者以前测试过，存储器可以存储关于该受检者的一些个人信息，并可以存储适于该受检者的各种模型参数。存储器可以与处理器集成，或者可以是可移除存储设备。

不过，在另一实施例中，在测量期期间应用一般的流量调制以增大检测的流速和NO水平的范围。在图1a中所示的实施例中，流量调制是由受检者自己施加的。

控制显示器16向受检者18指示流速，还指示在潮式呼吸操纵期间流速应如何变化。方便的方式为，受检者在一次或多次呼气时正常呼吸，然后在一次或多次后继呼气期间自我施加总流速的减少。例如，指标可以包括减小的流速状况不能超过的阈值或目标平均值，不过技术人员将理解，有很多方式可以向受检者传达要求的流速改变。

在简单实施例中，仅需要两个流速条件，例如正常流速和减小流速，所有流速可以包括流速超过100ml/s的呼气的大部分。在两个流量限制条件下都可以进行几次呼气，但测试的总持续时间可以小于一分钟。

图1b图示了替代布置，其中使用流量限制器施加稍微减小的呼气流速或提供流速的变化。该设备类似于图1a中示出的，但在这种情况下，在呼气通道中包括流量限制器10。小的流量限制将会导致呼气流速的轻微减小，因此导致检测的呼出NO水平相应增加。于是，施加轻微的流量限制可用于提高测量精度或限制潮式呼吸操纵所需的时间。应当将限制保持充分小以免阻碍潮式呼吸。流量限制器10也可以能够改变其施加的流量限制的程度。可以将其布置成，在一种配置中，不施加流量限制，在另一种配置中，施加小的流量限制。

例如，可以通过受检者或进行测试的人手动地，或由控制器(图1b中未示出)自动地将可变流量限制器设置成第一流量限制，例如，没有流量限制。受检者然后开始正常呼吸，一段时期之后，可变流量限制器改变所应用的流量限制，例如以增大流量限制。流量限制变化之间的时间长度可以是固定的，或者，在手动改变限制时，受检者或进行测试的人可以在若干次呼气之后改变流量限制。

注意，在这种布置中，未向受检者提供关于当前流速的反馈，因为不需要这样的反馈。

在其他实施例中，如图2a和2b中所示，可以针对受检者的呼吸模式调节流量限制的改变。图2a示出了类似于图1a中所示的布置，但其中显示器16受到对流量传感器14做出响应的自适应控制器20的控制。注意，在图2a和2b中所示的实施例中，流速传感器被示为与接口件2集成，这样允许其方便地监测吸入和呼出通道的流速，但其他布置也是可能的。

控制器20从检测到的流速确定受检者的呼吸模式，并基于此确定适当的变化。这可能涉及到确定指示受检者应当施加流速变化的最好时间和/或确定应当以减小的流速执行多少次呼气。此外或替代地，其可能涉及基于所测量的流速改变阈值流速的指示或目标平均流速。

图2b示出了类似于图1b所示的布置，但具有控制器20，其基于所测量的流速控制可变流量限制器10。这种自适应流量控制器使得能够根据呼吸模式调整流量限制器变化的时刻并能够针对受检者的个体呼气流量优化流动范围。将所测量的吸气和呼气流量用于触发限制设置的变化。可以在有快速流量限制或在过零时在呼气结束时这样做。

对于本发明的所有实施例，对呼气的任何流量限制都可以较低。如上所述，在测量期间涉及受检者在整个期间都自然呼吸的情况下，即没有任何流量限制变化的情况下，除了利用例如接口件和吹管施加的任何最小流量限制之外，呼气通道中可能没有任何流量限制。对于一些实施例而言，可以有额外的流阻，但其优选施加低流量限制，以免显著干扰自然呼吸。即使在测量期间有流量限制变化时，一种流量限制条件也可以包括无流量限制。

这意味着受检者在呼气期间经受的接口件压力可能小于5cmH₂O，更优选低于2cm H₂O(98.067Pa)。这种低水平压力是优选的，因为它不会干扰正常的潮式呼吸操纵。不过，较低压力将意味着受检者的软腭在潮式呼吸操纵期间将保持打开。这样，在流量低的从吸气过渡到呼气以及呼气过渡到吸气前后，可能发生来自鼻腔的空气污染，这种空气通常具有高的NO浓度。在呼气的中部期间，流量充分高，可以防止污染。

因此，处理器15向所测量的NO分布曲线应用分析窗口以丢弃在呼气开始和结束阶段可能被污染的部分。此外，从分析中排除掉例如因为咳嗽或窒息动作而被干扰的呼气。总的有效分析时间是分析窗口时间长度之和，忽略受干扰的呼气。

图3图示了两次呼气的呼气流速和对应的NO水平，其中在呼气通道中施加了流量限制。该图示出了所测量的流速、应用的相对流量限制和所测量的呼出NO的浓度。图3还图示了应用到两次呼气的分析窗口。

在第一次呼气30期间，应用恒定的流量限制31，在呼气结束时减小限制。这种减小可以由监测呼吸模式以及检测到流速快速减小或过零来触发。可以看到，以减小的流量限制进行的第二次呼气32的流速具有大于第一次呼气的平均大小。在两次呼气中，流速都在整个呼气期间变化。对于第一次呼气30，在开始呼气的快速增加之后，流速从大约200ml/s变为150ml/s。对于第二次呼气32，流速从接近400ml/s改变为大约250ml/s。于是，显然获得了较高流速下的测量结果并且在呼气期间有显著的变化。

可以清楚地看到对所检测的NO浓度的影响。线条34表示检测器采集的数据，可以看出在第二次呼气中，所测量的浓度显著低于第一次呼气中的浓度。这是由于第二次呼气的流速高的原因。

还可以看到，由于从吸气过渡到呼气前后气道中的滞留时间增加以及低呼气流量范围中鼻腔NO污染，在吸气开始时，所测量的NO水平一般更高。鼻腔NO污染也可能发生于呼气结束时。线条36表示在已经应用测量窗口识别有效数据并已经进行拟合之后的数据。这样识别了呼气，忽略与呼气开始或结束相关联的任何数据，并且还忽略了受到例如咳嗽或吞咽打断的任何呼气。所得的窗口38界定了每次呼气的分析时间，每次分析时间的总和给出了总有效分析时间，在本范例中大约为13秒。

两次呼气发生在大约30秒的时间内。能够在短时间内达到正常的潮式呼吸节奏，测试持续时间能够容易达到30秒到一分钟左右或更少。

一旦处理器识别了有效数据，就将测量结果用于确定肺模型中的一个或多个流量无关的参数。

可以使用各种肺模型。肺中一氧化氮产量的二室模型是公知的，例如，如Tsoukias等人在下文中所述：“A two compartment model of pulmonarynitric oxide exchange dynamics”，JAppl Physiol 1998；85：653-666。

这种二室模型将肺描绘为体积约为150ml的圆柱形刚性气道室和柔性的肺泡室。由两个参数，即气道扩散量和NO的气道壁浓度或NO的最大气道壁通量，来描述气道室。由单个参数，即NO的稳态肺泡浓度，来描述肺泡室。由下式给出根据二室模型，作为流量

函数的呼出NO浓度C_呼出：

方程2

呼出的NO浓度取决于由根据气道扩散系数D_气道和流量的项加权的壁浓度C_壁和肺泡浓度C_肺泡。对于所有相关流量，即从高于潮式呼吸方案到低于50ml/s，该解析表达式都是有效的。

在潮式呼吸流速下检测到的NO水平有限的流量范围和较低信噪比意味着标准的潮式呼吸操纵不适于针对二室模型确定全部三个流量无关的参数C_壁、C_肺泡和D_气道。在从潮式呼吸数据确定50ml/s NO值时，C_壁和C_肺泡形成最相关的参数，而D_气道的精确值较不重要。在临床研究中，已经发现，气道扩散量与炎症严重性不直接相关。可以基于群体平均值估计气道扩散量。在使用潮式呼吸NO测量装置反复测量已经诊断患有哮喘的个体时，可以使用哮喘人员的群体平均值D_气道。或者，可能已经事先例如从不同测量结果导出了特定受检者的气道扩散量，并可以将其输入处理器中或从存储器17获得。

如果向潮式呼吸操纵应用流量调制，潮式呼吸流速的变化允许合理估计两个与炎症相关的参数C_壁和C_肺泡。图4示出了在图3所示的呼气期间采集的分析窗口之内的相关NO和流量数据点以及基于上文给出的表达式和固定D_气道的两参数拟合以导出C_壁和C_肺泡的散布点图。对应于第一次呼气的数据点图示为组44，其中施加了更高的流量限制。组42图示了针对流量限制较低的第二次呼气的数据点。检测的NO浓度的总范围由箭头40示出并对应于接近10ppb的NO浓度改变。

该图指示，呼出的NO测量范围40显著大于1σNO测量误差46，因此该程序符合提出的状况，即所测量的NO水平的变化优选比NO检测误差(1σ)除以总有效分析时间的平方根大至少25倍。从大约300到150ml/s的流量变化很好地位于容易执行的潮汐范围之内。

利用从数据导出的与炎症相关的两个参数以及从另一来源估计或获得的气道扩散参数，可以应用该模型的解析解以确定与50ml/s的固定流速或任何其他固定流速对应的呼出NO的值。与50ml/s的固定流速对应的呼出NO水平是最有用的，因为它对应于当前接受的ATS/ERS标准。

在针对特定受检者定期执行潮式呼吸呼出NO测试时，可以在存储器中存储来自一系列测量的肺泡浓度。例如，通过向这些较早肺泡浓度和当前浓度应用移动平均值，可以在两个参数拟合中考虑这些值。

尽管二室模型能够利用用充分变化的流速获得的数据或肺泡浓度的先验知识给出满意的结果，但当前优选包括轴向扩散的模型，因为它能够仅基于一个炎症参数，即NO的最大气道壁通量，在从潮式呼吸小到50ml/s的流量范围中提供流量相关的NO产量的充分精确描述。由于在结合了轴向扩散的模型中固有稳态肺泡浓度接近零值，因此仅有最大气道壁NO通量的描述为从潮式呼吸操纵确定与诸如50ml/s的固定流速对应的NO值提供了良好依据。轴向气体扩散常数在很大程度上是一般的气体扩散常数。应用由一个主要参数描述炎症的模型的主要优点在于，潮式呼吸数据的一参数拟合成为可能，不需要流量调制。在测量期间小流量限制或小流量调制仍然可能是有利的，因为这将导致对稍高一氧化氮值的采样(因为稍微降低的流速)，由此提高精度。

喇叭模型，例如US 2007/0282214中描述的模型是包括轴向扩散、NO的最大气道壁通量和稳态肺泡浓度的模型范例。这种模型还可以扩展成包括气道扩散量，以及例如取决于气道树轴向位置的NO的最大气道壁通量。应当指出，不能将针对包括轴向扩散的模型的NO的最大气道壁通量、稳态肺泡NO浓度和NO扩散量的值直接与它们在例如无轴向扩散的二室模型中的值进行比较。

由微分方程、描述NO产量的源项、肺泡和口区域的边界条件以及喇叭形状的描述定义包括轴向扩散的喇叭模型。在已知全部参数值时，通解是未知的，但可以获得数值解。仅基于大致的解析解或耗时且复杂的迭代数值程序，从实验数据确定一个或多个参数值才变得可能。

US 2007/0282214公开了针对包括NO的最大气道壁通量、稳态肺泡值和轴向扩散的喇叭模型的流量相关的NO产量的线性近似。在100-250ml/s的流量范围中该线性近似是有效的。大部分潮式呼吸操纵在这个流速范围之内，但对于一些受检者，潮式呼吸涉及更高流量。而且对于50ml/s的流速这种近似是无效的，因此利用这种近似确定与50ml/s的固定流速对应的NO值会有显著误差。

针对喇叭模型参数的典型值比较数值解和解析近似，本发明人发现，以下解析表达式针对25ml/s及以上的流量相当精确地描述了作为流量

的函数的NO产量C_呼出：

方程3

在这里，C_肺泡表示稳态肺泡浓度，J’_气道表示最大气道NO通量，D_气道表示NO的气道壁扩散量，D_轴向表示轴向气体扩散常数。对于50ml/s左右及以上的流量以及潮式呼吸中涉及的时间尺度，可以将D_气道和稳态肺泡值C_肺泡设置为零。作为D_轴向的典型值，可以取0.23cm²/s(The Properties of Gasesand Liquids，RC Reid等人，New York：McGraw-Hill，1988)。上文给出的近似解析解基于如下发现，即如下形式的扩散项(之积)：

${(1+\frac{c_1{D}_i}{\stackrel{\·}{V}})}^{-c_2}$ 方程4

c₁和c₂为常数，为喇叭状气道中流量相关的NO产量提供了良好描述。在分析测量数据时解析近似非常有用，因为它使得能够从实验数据简单而快速地确定一个或多个流量无关的参数以及确定固定流量的NO值。

图5示出了来自8位受检者的结果，包括5位健康个体(H)和3位哮喘患者(A)。在图中，将从潮式呼吸操纵导出的50ml/s的值与根据标准程序获得的50ml/s值比较。圆和误差条表示从标准固定流量呼气操纵获得的NO值及其标准偏差。十字线表示从潮式呼吸操纵获得的结果。除了为受检者8在右侧轴上表示呼出NO值之外，所有其他呼出NO值都在左侧轴上表示。潮式呼吸操纵由5个呼吸周期构成。通过NO去除过滤器吸入空气，在呼气流动路径中包括限制调制器。该分析基于在对应于呼气期间达到的最大体积的0.3到0.8倍的呼出体积(时间积分流量)的窗口中在上四次呼气期间收集的NO和流量样本。第一次呼气被丢弃，因为它常常受到较早吸入的鼻腔NO或来自环境空气的NO污染，它们尚未被从肺的肺泡部分中充分去除。为了进行分析，使用包括二室模型的一些方面以及喇叭模型的一些方面的模型。由特征为最大气道壁通量和气道扩散量的刚性管室描述气道的上部。由特征为稳态肺泡值的第二室描述气道的下部和肺泡区域，稳态肺泡值是从最大气道壁通量和沿气道的轴向扩散获得的。

方程5

在这里，f表示稳态肺泡浓度和最大气道壁浓度之比。可以从包括轴向扩散的微分方程的数值解导出f值。为了进行分析，使用f值0.01，D_气道为10ml/s。可以从NO与流量或NO与测量窗口之内的流量数据的倒数的一参数拟合容易地获得最大气道壁通量J’_气道。

可以看出，对于所有受检者，使用该模型针对50ml/s的呼出NO生成的值非常接近使用标准化固定流量测试测量的实际值。由此可见，可以使用在潮式呼吸操纵中采集数据的方式确定与50ml/s的固定流速对应的呼出NO的精确值。这样能够将测试结果与利用标准化方法获得的结果直接比较，然而可以在适合于大多数成年人和年幼儿童且可以自我施用的自然呼吸过程中采集数据。

尽管基于包括轴向扩散效应的二室模型的方法给出了相当令人满意的结果，但显然进一步细化是可能的。例如，通过包括气道形状的更实际描述以及在气道不同部分具有不同大小的NO源项。在一氧化氮分析器的时间响应模型中的包含项将能够加宽测量窗口并在更少次数的呼气之内获得精确分析。

应当指出，在施加限制调制时，可以采取比简单的两水平变化更复杂的形式。除了两个不同限制水平之外，可以使用三个或更多水平。还可以在呼气期间以连续方式改变限制。

在为后继呼气设置限制期间还可以考虑先前呼气中呼气流量的(平均)大小。这样能够考虑针对不同受检者的不同呼气流量并确保分析中有最佳流量范围可用。

上文所述并如附图所示的范例和实施例纯粹是为了例示本发明，不应将本发明视为受限于上述布置。通过研究附图、公开和所附权利要求，本领域的技术人员在实践请求保护的本发明时能够实现所公开实施例的其他变化。

在所附权利要求中，“包括”一词不排除其他元件或步骤，不定冠词“一”不排除多个。说明书中的任何附图标记不应被解释为限制其范围。除非明确指出，按照一定顺序提到一系列步骤的方法权利要求不排除按照不同顺序执行那些步骤。

Claims (15)

1.一种测量呼出一氧化氮的方法，包括如下步骤：

得到潮式呼吸操纵期间获得的呼出空气中一氧化氮的水平和对应的呼气流速(30，32)的多个测量结果(34)；

将所述测量结果应用到描述呼出一氧化氮的流量相关性的模型；以及

使用所述模型导出与固定流速对应的呼出一氧化氮的值。

2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述固定流速对应于50ml/s的流速。

3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中，将所述测量结果应用到所述模型的步骤包括使用所述测量结果确定所述模型的至少一个流量无关的参数。

4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述方法包括使用所述测量结果确定仅一个流量无关的参数。

5.根据任一前述权利要求所述的方法，其中，描述所述呼出一氧化氮的流量相关性的所述模型包括预设在恒定值、针对受检者的群体平均值或针对受检者的先前个人值的与气体扩散相关的至少一个流量无关的参数。

6.根据任一前述权利要求所述的方法，其中，描述呼出一氧化氮的流量相关性的所述模型并入了一氧化氮的轴向扩散，且所述模型并入了稳态肺泡NO浓度的恒定贡献或无贡献。

7.根据任一前述权利要求所述的方法，其中，所述模型中所述呼出一氧化氮C_呼出的流量相关性基于下式给出的解析表达式

其中，

表示所述流速，D_气道表示一氧化氮的气道壁扩散系数，D_轴向表示一氧化氮的轴向扩散常数，C_肺泡表示流量无关的贡献，c₁、c₂、c₃和c₄表示正常数，且其中，J_受检者是从所述测量结果确定的流量无关的参数。

8.根据任一前述权利要求所述的方法，其中，所述测量结果是在潮式呼吸操纵期间获得的，所述潮式呼吸操纵包括改变应用于呼气的流量限制(31)，从而在与至少一个其它测量结果的流量限制条件不同的条件下获得所述测量结果中的至少一个。

9.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中，所述测量结果是在具有自我施加的流量变化的潮式呼吸操纵期间获得的，从而在与至少一个其它测量结果的流量条件不同的条件下获得所述测量结果中的至少一个。

10.根据任一前述权利要求所述的方法，还包括丢弃在如下至少一个的期间采集的一氧化氮的测量结果的步骤：呼气的开始；呼气的结束；潮式呼吸操纵的第一次呼气；呼气被中断；或流速下降到预定阈值以下时。

11.一种计算机程序，当在适当的计算机或计算机系统上运行时，所述计算机程序执行根据任一前述权利要求所述的方法。

12.一种用于确定呼出一氧化氮水平的设备，包括：

呼气通道(8)；

一氧化氮检测器(12)，其与所述呼气通道流体连通并布置成得到呼出空气中一氧化氮的水平的多个测量结果；

流速检测器(14)，其与所述呼气通道流体连通，用于得到呼气流速的多个测量结果；以及

处理器(15)，其适于得到潮式呼吸操纵中获得的一氧化氮和呼气流速的多个测量结果并导出与固定流速对应的呼出一氧化氮的值。

13.根据权利要求12所述的设备，其中，所导出的呼出一氧化氮的值对应于50ml/s的固定流速。

14.根据权利要求12或13中任一项所述的设备，其中，所述设备包括用于保存关于一个或多个受检者的个人数据的存储器(17)，其中，所述个人数据包括已经针对特定测试受检者导出或估计的一个或多个模型参数。

15.根据权利要求12至14中任一项所述的设备，其中，所述设备包括处理器(15)，所述处理器适于基于下式给出的解析表达式计算呼出一氧化氮C_呼出的流量相关性

其中，

表示所述流速，D_气道表示一氧化氮的气道壁扩散系数，D_轴向表示一氧化氮的轴向扩散常数，C_肺泡表示流量无关的贡献，c₁、c₂、c₃和c₄表示正常数，且其中，J_受检者是从所述测量结果确定的流量无关的参数。

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