CN102417469A - 一种新的合成来曲唑有关物质4,4′,4″-三腈苯基甲烷的方法 - Google Patents
一种新的合成来曲唑有关物质4,4′,4″-三腈苯基甲烷的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明旨在得到大量的纯度较高的来曲唑有关物质4,4′,4″-三腈基苯基甲烷(Ⅰ),通过以4-甲基苯腈为原料,在强碱存在的条件下与4-氟苯腈反应,经过柱层析以及重结晶得到纯度较高的目标产物。
Description
技术领域
本发明涉及来曲唑有关物质4,4′,4″-三腈基苯基甲烷的合成方法。
背景技术
来曲唑,4,4′-(1H-1,2,4-三唑-1-基亚甲基)双苄腈(Ⅳ),为新一代芳香酶抑制剂,化学结构式如下:
Ⅳ
为人工合成的苄三唑类衍生物,主要通过抑制芳香化酶使雌激素水平下降,从而消除雌激素对癌细胞生长的刺激作用,主要用于绝经后女性晚期乳腺癌的一线治疗药。
美国专利EP0236940描述了来曲唑的合成方法,通过将4-腈基溴苄(Ⅴ)
Ⅴ
与1H-1,2,4-三氮唑(Ⅵ)
Ⅵ
反应获得4-[1-(1,2,4-三唑基)甲基]苄腈(Ⅶ),
Ⅶ
之后与4-卤代苯甲腈(Ⅲ)
Ⅲ
在叔丁醇钾存在的条件下反应得到来曲唑。
美国专利US5352795、US4978672也对来曲唑的合成做了相关报道,关键步骤与EP0236940相同,也是采用4-[1-(1,2,4-三唑基)甲基]苄腈与4-氟-苯甲腈在叔丁醇钾存在的条件下完成。
CN101253160A中也有来曲唑相关合成的报道,关键步骤4-[1-(1,2,4-三唑基)甲基]苄腈与4-氟-苯甲腈的对接也是在碱性条件下完成。
而在4-腈基溴苄(Ⅱ)合成过程中大都采用4-甲基苯腈(Ⅱ)
Ⅱ
与NBS在过氧化物引发下得到。
纵观现有合成工艺,大都无法避免4-甲基苯甲腈的产生、甚至作为起始物料,在碱性条件下几乎无法避免的与4-氟苯腈的接触,因此4,4′,4″-三腈基苯基甲烷(Ⅰ)的产生在所难免,但是相比较来曲唑以及来曲唑其他杂质,该化合物的产生条件比较苛刻,在来曲唑合成过程中,由于反应条件的限制,同时由于其他反应的竞争作用直接导致该化合物只是微量的产生,所以从终产品中分离提纯比较困难,而文献中没有该化合物的合成方法报道。但是做为来曲唑的有关物质,生产上需要对产生的相关杂质进行定性或定量的分析,而且做为来曲唑的已知杂质,相关纯品4,4′,4″-三腈基苯基甲烷(Ⅰ)的存在显得尤为重要。
发明内容
本发明提供了制备4,4′,4″-三腈基苯基甲烷的方法。
Ⅰ
通过以4-甲基苯腈为原料,在强碱存在的条件下与4-氟苯腈反应。由于产生的杂质较多,需要柱层析以及重结晶才能得到纯度较高的目标产物,所得化合物4,4′,4″-三腈基苯基甲烷(Ⅰ)纯度较高,能够在生产上做为相关杂质的对照品,制备路线如下式:
在具体实验的过程中我们对起始物料的比例、反应的溶剂、温度以及相关的强碱做了相应的考察。
4-甲基苯腈和4-氟苯腈投料在1:10之间,优选1:2.5。
反应溶剂以碱性溶剂为好,优选DMF。
反应温度为-20℃~100℃,优选20℃。
柱层析溶剂为石油醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇以及相关溶剂的组合。
用到的强碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢化钠、氨基钠、叔丁醇钾、丁基锂等碱性试剂,优选叔丁醇钾。
具体实施方式
实施例一:
将22.4g叔丁醇钾、0.2L二甲基甲酰胺加入1L三口瓶,降温至-10℃,搅拌10min,于该温度下滴加11.7g4-甲基苯腈溶解在150mlN,N-二甲基甲酰胺的溶液,控制滴加时间在30min以上,滴毕,保温搅拌30min,于该温度下滴加25.0g4-氟苯腈溶解在150mlN,N-二甲基甲酰胺中的溶液,滴毕,于该温度下保温搅拌4h。反应毕,加入3N盐酸萃灭,调pH至中性,搅拌30min,减压浓缩,至无液体蒸出,得红棕色油状物,浓缩物中加入500ml水和500ml乙酸乙酯,搅拌10min,分液,有机相无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩得红棕色油状液体。石油醚和乙酸乙酯洗脱,得到产品50mg。
实施例二:
将22.4g叔丁醇钾、0.2LN,N-二甲基甲酰胺加入1L三口瓶,降温至-10℃,搅拌10min,于该温度下滴加11.7g4-甲基苯腈溶解在150mlN,N-二甲基甲酰胺的溶液,控制滴加时间在30min以上,滴毕,保温搅拌30min,于该温度下滴加25.0g4-氟苯腈溶解在150mlN,N-二甲基甲酰胺中的溶液,滴毕,自然升温搅拌过夜。反应毕,加入3N盐酸萃灭,调pH至中性,搅拌30min,减压浓缩,至无液体蒸出,得红棕色油状物,浓缩物中加入500ml水和500ml乙酸乙酯,搅拌10min,分液,有机相无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩得红棕色油状液体。石油醚和乙酸乙酯洗脱,得到产品0.3g。
实施例三:
将33.6g叔丁醇钾、0.2LN,N-二甲基甲酰胺加入1L三口瓶,降温至-10℃,搅拌10min,于该温度下滴加11.7g4-甲基苯腈溶解在150mlDMF的溶液,控制滴加时间在30min以上,滴毕,保温搅拌30min,于该温度下滴加25.0g4-氟苯腈溶解在150mlN,N-二甲基甲酰胺中的溶液,滴毕,自然升温搅拌过夜。反应毕,加入3N盐酸萃灭,调pH至中性,搅拌30min,减压浓缩,至无液体蒸出,得红棕色油状物,浓缩物中加入500ml水和500ml乙酸乙酯,搅拌10min,分液,有机相无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩得红棕色油状液体。石油醚和乙酸乙酯洗脱,得到产品1.1g。
实施例四:
将7.2g氢钠、0.2L二甲基甲酰胺加入1L三口瓶,降温至-10℃,搅拌10min,于该温度下滴加11.7g4-甲基苯腈溶解在150mlN,N-二甲基甲酰胺的溶液,控制滴加时间在30min以上,滴毕,保温搅拌30min,于该温度下滴加25.0g4-氟苯腈溶解在150mlN,N-二甲基甲酰胺中的溶液,滴毕,自然升温搅拌过夜。反应毕,加入3N盐酸萃灭,调pH至中性,搅拌30min,减压浓缩,至无液体蒸出,得红棕色油状物,浓缩物中加入500ml水和500ml乙酸乙酯,搅拌10min,分液,有机相无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩得红棕色油状液体。石油醚和乙酸乙酯洗脱,得到产品0.7g。
实施例五:
将16.8g氢氧化钠、0.2LN,N-二甲基甲酰胺加入1L三口瓶,降温至-10℃,搅拌10min,于该温度下滴加11.7g4-甲基苯腈溶解在150mlDMF的溶液,控制滴加时间在30min以上,滴毕,保温搅拌30min,于该温度下滴加25.0g4-氟苯腈溶解在150mlN,N-二甲基甲酰胺中的溶液,滴毕,自然升温搅拌过夜。反应毕,加入3N盐酸萃灭,调pH至中性,搅拌30min,减压浓缩,至无液体蒸出,得红棕色油状物,浓缩物中加入500ml水和500ml乙酸乙酯,搅拌10min,分液,有机相无水硫酸钠干燥。过滤,滤液减压浓缩得红棕色油状液体。石油醚和乙酸乙酯洗脱,得到产品0.3g。
实施例六:
Claims (10)
2.权利要求1的方法,其中所述的非质子性溶剂为N,N-甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、甲酰胺、乙酰胺等,以及以上溶剂的混合物,优选N,N-二甲基甲酰胺。
3.权利要求1的方法,其中所述强碱为有机强碱和无机强碱以及有机碱和无机碱的混合物。
4.权利要求3的方法,有机强碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、丁基锂、二异丙基氨基锂、苄基锂钠氢、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾等以及以上化合物的混合物;无机强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢钠、氢钾、氢钙、氨基钠等以及以上化合物的混合物。优选叔丁醇钾。强碱加入量为加入4-甲基苯腈(II)摩尔数的0.1~30倍,优选3倍。
5.权利要求1的方法,降温搅拌温度为-30~20℃,优选-10℃。
6.权利要求1的方法,4-卤代苯腈为4-氟苯腈、4-氯苯腈、4-溴苯腈、4-碘苯腈以及以上化合物的混合物,优选4-氟苯腈。
7.权利要求1的方法,4-卤代苯腈加入量为4-甲基苯腈摩尔数的2~30倍,优选加入2.5倍。
8.权利要求1的方法,升温搅拌反应唯独为0~180℃,优选20~30℃。
9.权利要求1的方法,柱层析洗脱用溶剂为石油醚、乙酸乙酯、环己烷、正己烷、庚烷、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、正丁醇以及以上溶剂的混合物,优选石油醚/乙酸乙酯=3/1洗脱。
10.权利要求1的方法,重结晶用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙醚、石油醚、正己烷、环己烷、三氯甲烷、二氯甲烷以及以上溶剂的混合物,优选甲醇和乙醇。
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---|---|---|---|---|
US4978672A (en) * | 1986-03-07 | 1990-12-18 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles |
WO2004076409A2 (en) * | 2003-02-06 | 2004-09-10 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Regiospecific process for the preparation of 4-[1- (4-cyanophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)methyl]benzonitrile |
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2011
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---|---|---|---|---|
US4978672A (en) * | 1986-03-07 | 1990-12-18 | Ciba-Geigy Corporation | Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles |
WO2004076409A2 (en) * | 2003-02-06 | 2004-09-10 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Regiospecific process for the preparation of 4-[1- (4-cyanophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)methyl]benzonitrile |
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