CN102417469A - 一种新的合成来曲唑有关物质4，4′,4″-三腈苯基甲烷的方法 - Google Patents

一种新的合成来曲唑有关物质4，4′,4″-三腈苯基甲烷的方法 Download PDF

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Abstract

本发明旨在得到大量的纯度较高的来曲唑有关物质4，4′，4″-三腈基苯基甲烷（Ⅰ），通过以4-甲基苯腈为原料，在强碱存在的条件下与4-氟苯腈反应，经过柱层析以及重结晶得到纯度较高的目标产物。

Description

一种新的合成来曲唑有关物质4,4′,4″-三腈苯基甲烷的方法
技术领域
本发明涉及来曲唑有关物质4，4′，4″-三腈基苯基甲烷的合成方法。
背景技术
来曲唑，4，4′-（1H-1，2，4-三唑-1-基亚甲基）双苄腈（Ⅳ），为新一代芳香酶抑制剂，化学结构式如下：
Figure 2011103416636100002DEST_PATH_IMAGE001
Ⅳ
为人工合成的苄三唑类衍生物，主要通过抑制芳香化酶使雌激素水平下降，从而消除雌激素对癌细胞生长的刺激作用，主要用于绝经后女性晚期乳腺癌的一线治疗药。
美国专利EP0236940描述了来曲唑的合成方法，通过将4-腈基溴苄（Ⅴ）
Figure 261975DEST_PATH_IMAGE002
Ⅴ
与1H-1,2,4-三氮唑（Ⅵ）
Figure 2011103416636100002DEST_PATH_IMAGE003
Ⅵ
反应获得4-[1-（1,2,4-三唑基）甲基]苄腈（Ⅶ），
Ⅶ
之后与4-卤代苯甲腈（Ⅲ）
Figure 2011103416636100002DEST_PATH_IMAGE005
Ⅲ
在叔丁醇钾存在的条件下反应得到来曲唑。
    美国专利US5352795、US4978672也对来曲唑的合成做了相关报道，关键步骤与EP0236940相同，也是采用4-[1-（1,2,4-三唑基）甲基]苄腈与4-氟-苯甲腈在叔丁醇钾存在的条件下完成。
CN101253160A中也有来曲唑相关合成的报道，关键步骤4-[1-（1,2,4-三唑基）甲基]苄腈与4-氟-苯甲腈的对接也是在碱性条件下完成。
而在4-腈基溴苄（Ⅱ）合成过程中大都采用4-甲基苯腈（Ⅱ）
Figure 460317DEST_PATH_IMAGE006
Ⅱ
与NBS在过氧化物引发下得到。
纵观现有合成工艺，大都无法避免4-甲基苯甲腈的产生、甚至作为起始物料，在碱性条件下几乎无法避免的与4-氟苯腈的接触，因此4，4′，4″-三腈基苯基甲烷（Ⅰ）的产生在所难免，但是相比较来曲唑以及来曲唑其他杂质，该化合物的产生条件比较苛刻，在来曲唑合成过程中，由于反应条件的限制，同时由于其他反应的竞争作用直接导致该化合物只是微量的产生，所以从终产品中分离提纯比较困难，而文献中没有该化合物的合成方法报道。但是做为来曲唑的有关物质，生产上需要对产生的相关杂质进行定性或定量的分析，而且做为来曲唑的已知杂质，相关纯品4，4′，4″-三腈基苯基甲烷（Ⅰ）的存在显得尤为重要。
发明内容
本发明提供了制备4，4′，4″-三腈基苯基甲烷的方法。
本发明旨在得到大量的纯度较高的来曲唑有关物质4，4′，4″-三腈基苯基甲烷（Ⅰ），
Figure 2011103416636100002DEST_PATH_IMAGE007
Ⅰ
通过以4-甲基苯腈为原料，在强碱存在的条件下与4-氟苯腈反应。由于产生的杂质较多，需要柱层析以及重结晶才能得到纯度较高的目标产物，所得化合物4，4′，4″-三腈基苯基甲烷（Ⅰ）纯度较高，能够在生产上做为相关杂质的对照品，制备路线如下式：
Figure 481625DEST_PATH_IMAGE008
在具体实验的过程中我们对起始物料的比例、反应的溶剂、温度以及相关的强碱做了相应的考察。
4-甲基苯腈和4-氟苯腈投料在1：10之间，优选1：2.5。
反应溶剂以碱性溶剂为好，优选DMF。
反应温度为-20℃～100℃，优选20℃。
柱层析溶剂为石油醚、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷、甲醇、乙醇以及相关溶剂的组合。
用到的强碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢化钠、氨基钠、叔丁醇钾、丁基锂等碱性试剂，优选叔丁醇钾。
具体实施方式
实施例一：
将22.4g叔丁醇钾、0.2L二甲基甲酰胺加入1L三口瓶，降温至-10℃，搅拌10min，于该温度下滴加11.7g4-甲基苯腈溶解在150mlN,N-二甲基甲酰胺的溶液，控制滴加时间在30min以上，滴毕，保温搅拌30min，于该温度下滴加25.0g4-氟苯腈溶解在150mlN,N-二甲基甲酰胺中的溶液，滴毕，于该温度下保温搅拌4h。反应毕，加入3N盐酸萃灭，调pH至中性，搅拌30min，减压浓缩，至无液体蒸出，得红棕色油状物，浓缩物中加入500ml水和500ml乙酸乙酯，搅拌10min，分液，有机相无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得红棕色油状液体。石油醚和乙酸乙酯洗脱，得到产品50mg。
实施例二：
将22.4g叔丁醇钾、0.2LN,N-二甲基甲酰胺加入1L三口瓶，降温至-10℃，搅拌10min，于该温度下滴加11.7g4-甲基苯腈溶解在150mlN,N-二甲基甲酰胺的溶液，控制滴加时间在30min以上，滴毕，保温搅拌30min，于该温度下滴加25.0g4-氟苯腈溶解在150mlN,N-二甲基甲酰胺中的溶液，滴毕，自然升温搅拌过夜。反应毕，加入3N盐酸萃灭，调pH至中性，搅拌30min，减压浓缩，至无液体蒸出，得红棕色油状物，浓缩物中加入500ml水和500ml乙酸乙酯，搅拌10min，分液，有机相无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得红棕色油状液体。石油醚和乙酸乙酯洗脱，得到产品0.3g。
实施例三：
将33.6g叔丁醇钾、0.2LN,N-二甲基甲酰胺加入1L三口瓶，降温至-10℃，搅拌10min，于该温度下滴加11.7g4-甲基苯腈溶解在150mlDMF的溶液，控制滴加时间在30min以上，滴毕，保温搅拌30min，于该温度下滴加25.0g4-氟苯腈溶解在150mlN,N-二甲基甲酰胺中的溶液，滴毕，自然升温搅拌过夜。反应毕，加入3N盐酸萃灭，调pH至中性，搅拌30min，减压浓缩，至无液体蒸出，得红棕色油状物，浓缩物中加入500ml水和500ml乙酸乙酯，搅拌10min，分液，有机相无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得红棕色油状液体。石油醚和乙酸乙酯洗脱，得到产品1.1g。
实施例四：
将7.2g氢钠、0.2L二甲基甲酰胺加入1L三口瓶，降温至-10℃，搅拌10min，于该温度下滴加11.7g4-甲基苯腈溶解在150mlN,N-二甲基甲酰胺的溶液，控制滴加时间在30min以上，滴毕，保温搅拌30min，于该温度下滴加25.0g4-氟苯腈溶解在150mlN,N-二甲基甲酰胺中的溶液，滴毕，自然升温搅拌过夜。反应毕，加入3N盐酸萃灭，调pH至中性，搅拌30min，减压浓缩，至无液体蒸出，得红棕色油状物，浓缩物中加入500ml水和500ml乙酸乙酯，搅拌10min，分液，有机相无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得红棕色油状液体。石油醚和乙酸乙酯洗脱，得到产品0.7g。
实施例五：
将16.8g氢氧化钠、0.2LN,N-二甲基甲酰胺加入1L三口瓶，降温至-10℃，搅拌10min，于该温度下滴加11.7g4-甲基苯腈溶解在150mlDMF的溶液，控制滴加时间在30min以上，滴毕，保温搅拌30min，于该温度下滴加25.0g4-氟苯腈溶解在150mlN,N-二甲基甲酰胺中的溶液，滴毕，自然升温搅拌过夜。反应毕，加入3N盐酸萃灭，调pH至中性，搅拌30min，减压浓缩，至无液体蒸出，得红棕色油状物，浓缩物中加入500ml水和500ml乙酸乙酯，搅拌10min，分液，有机相无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得红棕色油状液体。石油醚和乙酸乙酯洗脱，得到产品0.3g。
实施例六：
将实施例四、五所得产品1.0g加入20ml乙醇重结晶，于-20℃下冷藏析晶3h，过滤，滤饼用少量冷的乙醇洗涤，得到白色固体粉末0.7g。HPLC纯度97.9%。1H-NMR（CDCl3，300MHz）：δ5.72（s，1H），δ7.19~7.22（d，6H），δ7.62~7.66（d，6H）。
Figure 2011103416636100002DEST_PATH_IMAGE009

Claims (10)

1.制备4，4′，4″-三腈苯基甲烷(I)
Figure DEST_PATH_FDA0000133158440000011
所述方法为在非质子性溶剂中，强碱存在的条件下降温搅拌，加入4-甲基苯腈(II)
Figure DEST_PATH_FDA0000133158440000012
搅拌一段时间后加入4-卤代苯腈(III)
Figure DEST_PATH_FDA0000133158440000013
升温搅拌反应一段时间后，得到红棕色油状物，其中包含有目标化合物(I)，经过柱层析，重结晶得到高纯度的4，4′，4″-三腈苯基甲烷(I)。
2.权利要求1的方法，其中所述的非质子性溶剂为N，N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲酰胺、乙酰胺等，以及以上溶剂的混合物，优选N，N-二甲基甲酰胺。
3.权利要求1的方法，其中所述强碱为有机强碱和无机强碱以及有机碱和无机碱的混合物。
4.权利要求3的方法，有机强碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、丁基锂、二异丙基氨基锂、苄基锂钠氢、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾等以及以上化合物的混合物；无机强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢钠、氢钾、氢钙、氨基钠等以及以上化合物的混合物。优选叔丁醇钾。强碱加入量为加入4-甲基苯腈(II)摩尔数的0.1～30倍，优选3倍。
5.权利要求1的方法，降温搅拌温度为-30～20℃，优选-10℃。
6.权利要求1的方法，4-卤代苯腈为4-氟苯腈、4-氯苯腈、4-溴苯腈、4-碘苯腈以及以上化合物的混合物，优选4-氟苯腈。
7.权利要求1的方法，4-卤代苯腈加入量为4-甲基苯腈摩尔数的2～30倍，优选加入2.5倍。
8.权利要求1的方法，升温搅拌反应唯独为0～180℃，优选20～30℃。
9.权利要求1的方法，柱层析洗脱用溶剂为石油醚、乙酸乙酯、环己烷、正己烷、庚烷、二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、正丁醇以及以上溶剂的混合物，优选石油醚/乙酸乙酯＝3/1洗脱。 
10.权利要求1的方法，重结晶用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙醚、石油醚、正己烷、环己烷、三氯甲烷、二氯甲烷以及以上溶剂的混合物，优选甲醇和乙醇。  
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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US4978672A (en) * 1986-03-07 1990-12-18 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles
WO2004076409A2 (en) * 2003-02-06 2004-09-10 Sun Pharmaceutical Industries Limited Regiospecific process for the preparation of 4-[1- (4-cyanophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)methyl]benzonitrile

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4978672A (en) * 1986-03-07 1990-12-18 Ciba-Geigy Corporation Alpha-heterocyclc substituted tolunitriles
WO2004076409A2 (en) * 2003-02-06 2004-09-10 Sun Pharmaceutical Industries Limited Regiospecific process for the preparation of 4-[1- (4-cyanophenyl)-1-(1,2,4-triazol-1-yl)methyl]benzonitrile

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