CN102405016A - 非侵入性生物医学检测和监测装置 - Google Patents

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Abstract

本公开涉及一种非侵入性且连续的生物医学检测以及非侵入性且连续的监测方法和设备，用于提取和分析非侵入性且连续地从受试者皮肤提取的间质液，包括使用一非脉冲电压结合一脉冲电压非侵入性地电穿孔皮肤以及施加负压的步骤。

Description

非侵入性生物医学检测和监测装置
相关申请案的交叉引用
本申请案要求2009年2月20号申请的申请号为2,655,017的加拿大专利申请的优先权，其全部内容以引用方式并入本文。
技术领域
本公开文件涉及非侵入性的且连续的生物医学检测和/或非侵入性连续监测方法及设备，其通过不可逆地电穿孔受试者的皮肤以便非侵入性地且连续地提取通过皮肤的间质液。
背景技术
在诊断准确躯体症状和建立适当治疗中，早期的疾病检测和疾病监测是关键的因素。血浆常常被用作诊断、测量和证实疾病状态的材料。因此，它是寻找新颖生物标记的重要体液，生物标记不仅用作诊断工具，而且用以阐明表示被改变的自我平衡情况的疾病和机理中涉及的新的分子途径。
目前，仅仅通过侵入性技术来收集血浆。然而，血浆是用于可由侵入性源获得的全身性生物标记的最重要的可用资源，其他的生物基质已经被探究以筛选期望在更局部的水平下操作的生物标记。此类可替代的生物基质的一些实例为：肿瘤组织、脑脊髓液和抽吸水疱液。
抽吸水疱液的侵入性提取主要来源于间质液，这是期望发现许多重要生物标记的场所。间质液(或组织液)是浸泡和环绕多细胞动物细胞的溶液。它是细胞外液的主要成分，细胞外液还包括血浆和跨细胞液。与用以分析局部介质的真正侵入性皮肤活组织检查相似，可经由允许较少侵入性提取的工具来获得抽吸水疱液。侵入性抽吸水疱液可用作检测小分子的体液，诸如葡萄糖和乳酸盐、药、炎症的研究介质等等。因为抽吸水疱液包夹在水泡内部，不可以将其连同一传感器或复数个传感器一起使用以连续检测和/或连续监测靶分子，因为它不可以与任何集成传感器直接接触。
另一方面，皮肤覆盖着人体的全部外表面。归因于其尺寸和易接近性，皮肤对于多种应用是一有吸引力的目标。最值得注意的是，就方便性、非侵入性和药物降解的降低而言，透皮给药途径与其他的给药方法相比具有潜在的优势。透皮给药的主要障碍是皮肤的最外层，角质层。
角质层由几个扁平的、死亡的、角质化细胞的稠密填充层组成，角质化细胞主要由神经酰胺、胆固醇和游离脂肪酸构成的脂双分子层所围绕。角质层的总厚度从10μm到40μm不等，平均厚度为20μm。这种强烈的疏水性环境抑制亲水性颗粒/液体通过，阻滞内部水分蒸发和外部分子的穿透。因此，皮肤的保护功能提供了强大的障碍，且限制了可透皮给药的药物的数量。
目前，检验一个人自身的葡萄糖浓度是非常普遍的，且包括从指尖取一滴血，经由葡萄糖传感器来分析该滴血。这种方法是不连续的，因此1型和2型的糖尿病患者可能经常一天多次地经历低血糖或高血糖或两者都有的状态。此外，甚至在短期期间但是经常重复的低血糖或高血糖状态，对糖尿病患者的健康状态具有灾难性的影响。从长远来看，即使可由上述方法来控制葡萄糖的浓度，这些重复的状态可导致肾和/或肝功能退化，且可能导致诸如心血管并发症的其他恶化。因此，非常需要可以连续地监测体内葡萄糖浓度，以便将该浓度维持在其正常阈值内的新设备。
目前，关于这一点在市场上有一些突破。事实上，所有可用的技术都是侵入性的，因为要将传感器放置在皮肤下，且这些技术并不是非常精确的，因为其需要常规校准且不能持续超过一周。这是由雅培(Abbott)商业化的Navigator
Figure BPA00001448264000021
的例子。市场上存在的Navigator
Figure BPA00001448264000022
产品并不是仅有的侵入性设备，但是所有的已知产品缺乏精确性，需要校准且不能长期持续。根据非侵入性技术的定义，首要的必要条件之一为传感器应放置在体外。
几个专利已推荐可通过测量间质液中的葡萄糖水平来监测血液中的葡萄糖水平。为了获得间质液样本，必须克服角质层的障碍作用。美国专利4,775,361公开了一种方法，其使用足以去除角质层而不会显著损害下面的表皮的波长、脉冲长度、脉冲能量、脉冲数和脉冲重复频率的脉冲激光来去除受试者皮肤区域的角质层。这种方法将导致传感器与间质液接触。然而，由于间质液以负压出现在体内或是其运动受到限制的事实，其精确性是不可靠的，因此，这种方法应该与那些基于对手指穿孔以获得一滴血的方法差不多。
美国专利5,423,803公开了一种除去人皮肤中表面的表皮皮肤细胞(即角质层)的方法。将在至少一个光波长处具有较高吸收的一污染物局部地应用于皮肤表面。一些污染物被迫渗入表面的表皮细胞之间的间隔。用上述波长的短激光脉冲照射已处理的皮肤部分，这些脉冲中的至少一个具有足够的能量以致使一些颗粒爆破，扯掉表面的表皮细胞。这些污染物包括1微米的石墨颗粒，且使用的激光为Nd:YAG激光。另外，这种方法将导致传感器与间质液接触。然而，由于间质液以负压出现在体内或是其运动受到限制的事实，其精确性是不可靠的，因此，这种方法应该与那些基于对手指穿孔以获得一滴血的方法差不多。
WO 94/09713公开了一种对皮肤穿孔的方法，包括以下步骤：(a)用足够的能量密度将一椭圆形状的激光束聚焦在皮肤的表面处，以产生至少与角质层一样深且至多与毛细管层一样深的孔；以及(b)产生至少一个孔，各个孔具有在0.05mm至0.5mm之间的宽度以及等于或小于2.5mm的长度。另外，这种方法将导致传感器与间质液接触。然而，由于间质液以负压出现在体内或是其运动受到限制的事实，其精确性是不可靠的，因此，这种方法应该比得上那些基于对手指穿孔以获得一滴血的方法。与这种方法相关的另一个问题是：所获得的孔的深度是不可控制的，因此导致传感器与间质液和全血接触。
已经生产了用于测量葡萄糖水平的最低限度侵入性方法和装置。例如，美国专利5,730,714描述了一种使用离子电渗疗法的方法和设备，在该案例中，离子电渗疗法在进行测量时采用恒低压和恒电流，对于受试者而言其可能是不舒服的或至少是不方便的。欧洲专利0889703描述了一种利用辐射检测分析物的方法和设备。所描述的两种方法都并不精确，因为它们在接近应进行分析的电极处的间质液中产生了离子运动。即使该电极测定了浓度，其并不代表与整体间质液中的相同。
不同的方法与透皮给药相联合。这些方法包括离子电渗疗法和电穿孔法。因而，暂时地突破皮肤的障碍作用的一种可能是使用电穿孔，从而产生横跨角质层的脂基结构的水通道。因此，必须在皮肤的相同部分上重复电穿孔，因为水通道是可逆的且孔会在极短的时间消失。此外，就直径而言，孔是非常小的，故获得具有其所有成分的间质液是几乎不可能的，且若不缺乏，则甚至在强抽吸的帮助下所获得的数量仍是非常小的。
离子电渗疗法使用简单的动电电流，依靠药物穿过经受电场影响的皮肤的主动运输，且人们知道，离子电渗疗法通常比注射传送少100倍的药物量，但是比口服提供更高的局部浓度。在离子电渗疗法中，组分渗透的潜在途径受到限制，使得大多数药物经由附属(appendageal)孔透过皮肤，诸如毛囊和汗腺。这些途径仅仅占皮肤表面的大约0.1％，使得当大面积组织需要处理时经由离子电渗疗法的药物传递效率低下。此外，经由附属物(appendage)的穿透是缓慢的。此外，经由离子电渗疗法的经皮给药的原理也依靠物类从较浓侧到较不浓侧或在皮肤上的扩散。就间质液提取来说，由于相比于以正压存在的血液，间质液以负压存在于体内，因而不存在主要限制间质液流动的扩散，除非使用强烈的抽吸，而且孔比较大且为永久性的。
相反，经由电穿孔可用的经皮途径的数目大于离子电渗疗法的超过500倍。为了改善药物吸收和使角质层的保护品质失效，离子电渗疗法设备厂商有时推荐经由微晶换肤术来除去表皮。虽然这似乎增强了渗透性，但电穿孔并不需要这个步骤。电穿孔，亦称为电通透，是用以描述由于应用某些短而强烈的电场横跨细胞膜、细胞或组织导致的细胞膜的透化作用的术语。
电穿孔使用高压电微扰，且引起脂质层重定向，以形成亲水性的孔或微管道。高压脉动已显示：增强了尺寸从诸如Na+和CI的小离子，例如到诸如钙黄绿素、磺酰罗丹明、美托洛尔的中型分子，到诸如肝素、寡聚核苷酸的大分子，或到微米量级的乳胶微球不等的化合物到达或横跨皮肤的运输。另外，经由电穿孔的经皮给药的原理也依靠物类从更浓侧到较不浓侧的扩散。就间质液提取来说，不存在主要限制间质液流动的扩散，除非使用强烈的抽吸，而且孔比较大且为永久性的。
DermaWave无针美塑系统(No-Needle Mesotherapy SystemTM)使用短的、强烈的电脉冲，其改变皮肤上层的电势且在膜中形成水孔。这些孔或微管道，很多，其仅在一个条件下提供将化合物均匀地传递至组织的机会，即，化合物从更浓区域(皮肤之上)扩散到较不浓区域(皮肤下面)，而不需要改变、变化或除去角质层。电穿孔以类多米诺骨牌方式进行，横跨组织或皮肤的上层，最强烈的影响直接在药物应用附件之下。一些设备厂商利用分离的附件传送电脉冲和局部给药。这种技术有一些问题，因为有效的电穿孔需要以一致的方式将电能传递至组织，同时传递药物。当脉冲关闭且扩张时间可能经由增加脉冲波形的持续时间而增加时，微管道在几毫秒之后回到处理前尺寸。然而，为了达成最大的运输潜力，处理策略需要涂药器与待处理的组织区域相对连续地接触。
WO 00/78207中公开：皮肤的反向/可逆的电穿孔可用以接近间质液样本。当使用高压电脉冲进行时，电穿孔因而是一种使角质层可逆分裂的非常通用的方法。脉冲场强足以产生超过0.5伏特的跨膜电位的短脉冲(微秒至毫秒)引起膜电介质的电容性故障，导致瞬时渗透率增加，直到膜在该脉冲之后某时恢复。电学上，皮肤可以被模拟为与存在于角质层中的大多数电阻相并联的电阻器和电容器。因而，若皮肤暴露于电脉冲，则大部分脉冲电压将碰到角质层，使得其成为电穿孔的位点。在皮肤上施加脉冲电压的理论模型提示：当且仅当在已处理的皮肤之上施加负压，电穿孔产生于脂质层和角质细胞膜中，以使得离子、亲脂液体或大体上具有其大多数组分的间质液可以直接地流过角质层中的开孔。因此，由于间质液在体内具有负压的事实，在没有强抽吸的帮助下，不可能将间质液驱出体外。取决于施加脉冲的振幅，这些电穿孔可能太小且太罕见而检测不到，取决于电穿孔的过程，其直径仅为几纳米且仅持续几毫秒至几分钟。
如WO 00/78207中所描述的，由反向电穿孔所获得的皮肤上的开孔持续几秒至几分钟，且这些开孔具有约为数纳米的较小直径。此外，为了分析间质液中的一个分析物或复数个分析物，反向或可逆的电穿孔单独并不能导致间质液的提取。因此，增强作用或增强作用的结合用以进一步帮助间质液的提取。WO 00/78207中的该技术中描述了此种增强作用，其中电极浸入不同的溶液中，以便增强不同的分析物从间质液到环绕电极的溶液中的扩散。很明显，比起其所解决的困难，该技术只是对分析一个分析物或复数个分析物增加了更多的困难。
使用可逆电穿孔的另一个实例是WO 01/62144中所描述的方法，其中通过使用反向或可逆电穿孔连同使用抽吸进行间质液的提取。如WO01/62144中所清楚地描述的，这些开孔并不持续数天，而最多几分钟。在WO01/62144中，脂质体因而用以增强皮肤的透化作用。此外，甚至借助于脂质体以增加开孔的持续时间，这些开孔具有约数纳米的较小的直径，且所提取的间质液中的分析物的浓度并不能反映体内间质液中的浓度，正如WO01/62144中所清楚地描述的。
因而，期望具备一种可以连续地监测体内葡萄糖浓度的设备，以一种可以持续达校准之间的长时间段的非侵入性方式。
发明内容
根据本公开，现提供一种用于非侵入性且连续地从受试者提取间质液的方法，包括以下步骤：不可逆地电穿孔皮肤；在经不可逆地电穿孔的皮肤区域或附近处施加一负压以提取间质液；从皮肤收集已提取的间质液。
根据本公开，现还提供一种用于非侵入性且连续地从受试者的皮肤提取间质液的设备，包括：用于通过在至少一个第一移动或固定电极与一第二固定电极之间产生一非脉冲电压和一脉冲电压来不可逆地电穿孔皮肤的工具；在皮肤上面提供一负压的一真空泵；用于收集从皮肤提取的间质液的一收集室。
在一具体实施例中，该方法还包括分析从皮肤提取的间质液中的一分析物或复数个分析物的浓度的步骤。
在另一具体实施例中，在至少一第一移动或固定电极与一第二固定电极之间产生一非脉冲电压和一脉冲电压，用于不可逆地电穿孔皮肤。
在一进一步的具体实施例中，分析物为葡萄糖。
在一进一步的具体实施例中，负压为大约-0.3psi至大约-14.7psi。
在一具体实施例中，该方法还包括传送提取自皮肤的间质液中的分析物浓度的分析报告的步骤。
在另一具体实施例中，收集间质液和分析所提取的间质液中的分析物的浓度的步骤由一止回阀来调节，例如但不限于，一单向阀。
在另一具体实施例中，负压为脉冲或连续式的。
进一步地，施加于不可逆电穿孔的皮肤区域或附近位置的负压可由一压力传感器来监控。
在另一具体实施例中，受试者为动物或人。
在一进一步的具体实施例中，收集室包括用于收集从皮肤提取的间质液的一提取室。
在另一具体实施例中，至少一个第一和第二电极包含在收集室中。
在另一具体实施例中，提取室为与用于不可逆电穿孔的第一和第二电极相分离的部分。
在一具体实施例中，该设备进一步包括用于分析提取自皮肤的间质液中的一分析物或复数个分析物的一生物传感器或复数个传感器。
生物传感器或复数个传感器可以包括：一电化学传感器或一光学传感器；一有线或无线的通讯设备；一传感电极、一参比电极和一反电极；和/或一传感电极以及充当一参比和一反电极的一伴随电极。
在一进一步地具体实施例中，生物传感器或复数个传感器连续地分析从皮肤提取的间质液中的葡萄糖的浓度。
在一具体实施例中，该设备进一步包括用于将该设备固定在受试者的皮肤上的附着装置，诸如一手镯、一皮带或其组合。
在一具体实施例中，该设备进一步包括用于监控施加于皮肤上的压力的一压力传感器。
在另一具体实施例中，该设备进一步包括用于监控所提取的间质液的温度的一温度传感器。
在一具体实施例中，一阀安置在生物传感器与收集室之间，其在提取的间质液与由生物传感器分析的间质液之间创造不连续性。
在一具体实施例中，泵为一蠕动泵或一隔膜泵或一活塞泵。
在另一具体实施例中，生物传感器包括与聚(1-乙烯基咪唑)介质连同一分散的电子导体配合的双(2，2-二吡啶基)二氯锇(II)。
在一具体实施例中，该设备进一步包括通过一泵导管连接至提取室的一取样室，该取样室从皮肤收集已提取的间质液供其分析用。
在另一具体实施例中，取样室由连接至取样室的一隔膜连续地密封。
在另一具体实施例中，该设备进一步包括连接至压力传感器的一微控制器，以便监测和控制皮肤上面以及提取室内部的压力。
附图简要说明
下文结合附图以最佳说明方式介绍本发明的优选实施例，申请人注重实施例中的应用原理，并且在附加权利要求书中特别且清楚地指出和阐明。
图1A为本公开案的连接至皮肤的设备的横截面视图；
图1B为图1A中所见的环绕区域1B-1B的放大图，展示了在所分析的液体与包括在该设备中的取样室中新提取的液体之间创造不连续性的止回阀；
图1C为图1A中所见的环绕区域1C-1C的放大图，展示包括在该设备中的的连接至皮肤的该设备的提取室；
图2A为本公开案的连接至皮肤的该设备的一替代实施例的横截面视图；
图2B为图2A中所见的环绕区域2B-2B的放大图，展示连接至该替代设备的止回阀的输出提取通道；
图2C为图2A中所见的环绕区域2C-2C的放大图，展示连接至皮肤时的该替代实施例的提取室；
图2D为图2A中所见的环绕区域2D-2D的放大图，展示该替代设备中所包括的生物传感器和测量室；
图3A为该设备的仰视图，展示电极配置的一实例；
图3B为图3A中所示的该设备的电极配置的沿线3B-3B的横截面视图；及
图4为本公开案的连接至皮肤和一微控制器的该设备的横截面视图。
实施方式
本发明提供了一种以非侵入性方式从人体连续且长时间地获得足够量间质液的设备。本文所公开的方法和设备在于结合不可逆地电穿孔人的皮肤和抽吸间质液穿过通透和微开孔的皮肤。就本文所描述的不可逆电穿孔来说，我们指的是通过应用抽吸而产生永久性孔的方法。此外，就本文所描述的足够量间质液来说，我们指的是用于连续监测的最优化和所需要量的间质液，即使可以通过增加孔数量和提高负压来增加该量，以及可通过降低腔室内的负压和减少孔数量来交替地减少该量。
不可逆的电穿孔，或某些电脉冲永久地穿透细胞膜的能力，主要用于脱落微生物和体外细胞，且仅作为可逆组织电穿孔应用的上限电参数来研究。可逆电穿孔的各种应用需要细胞在程序中存活下来，因此，随后细胞死亡的不可逆电穿孔的现象明显不是所期望的。因此，不可逆电穿孔被认为是一种非期望的副作用，且仅被研究以界定诱发可逆电穿孔的上限电参数(Rubinsky，2007，癌症研究和治疗中的技术，6：255-259)。
本公开描述了一种用于非侵入性和连续地提取间质液穿过皮肤的方法。在下文中将了解的该方法提供了一种获得开孔的精确方式，这些开孔持续数天或只要进行间质液中的一分析物或复数个分析物的监测就存在。根据本公开案的这些开孔大约数微米，其不同于在现行技术中所描述的大约数纳米。此外，本实施方式中所描述的该方法的效力已通过将其应用在五个人类志愿者上而得到了证实，其中一人为2型糖尿病患者。如本公开案中所描述的电穿孔为不可逆电穿孔，其导致皮肤或角质层的不可逆开孔。这些开孔持续数天，因此，在皮肤的相同区域有和没有其他电穿孔的情况下，可以进行已提取的间质液中的一个或复数个分析物的精确和准确的监测。本公开提供如下文所解释的非脉冲DC电压的施加，在施加不可逆电穿孔所必需的脉冲电压的同时，非脉冲DC电压以固定电流在电极之间和脉冲之间施加。
图1中反应了本文包含的设备的一实施例，其展示方法的典型应用，且经设计为用于对已提取的经皮液体的偶尔或连续取样。该取样方法可以为手动或自动的。该设备包括一绝缘体30，其使用粘合的或任何其他适当的密封产品或保持方法18穿过角质层28保持与皮肤12接触。体30与角质层28的接触主要包括构成主要提取室10的一个开孔。提取室10提供用于至少一个激励电极14和一泵导管32的通道。
提取室10可完全由聚合材料、聚合材料或任何其他电传导或绝缘材料的组合制得。在使用浴室或淋浴和/或液体可以环绕提取室10的任何场合的时候，该设备可由一材料覆盖以便其用于游泳池中。提取室10可以包括一密封孔，以便可离该设备远距离地分析所收集的新鲜提取的液体。此外，为了增加如本文所描述的提取室10的紧固性，诸如手镯或皮带的非过敏性材料可用于稳定化该设备与皮肤12之间的接触。
在将提取室10应用于皮肤12上之前，可用医学中使用的任何已知化学品或简单地使用肥皂和/或水温和地清洁皮肤12，以洗净此皮肤12。优选地，使用在清洁之后蒸发的任何化学品，以使得它们不会在皮肤12的表面留下任何残留物。此外，化学品或肥皂不应诱发皮肤12的任何过敏反应，也不应改变皮肤12的结构。一旦皮肤12已被温和地洗净，在诸如粘合剂18或皮带或手镯的非过敏性材料的帮助下，将提取室10附接在已洗净的皮肤12的顶部。
皮肤12的优选部分为覆盖人手臂的皮肤的任何部分，但是本文所描述的设备和方法可以使用大多数的体皮肤。
泵导管32与取样室34相接触，此处所选择的取样设备应能收集所提取的经皮液体的样本。可以(例如)通过供取样室34连续密封用的一隔膜36来进行收集。取样室34、泵导管32和提取室10(例如)通过一止回阀或一单向阀24与一泵26相隔离，这样就在已分析的液体与待分析的新鲜提取的液体之间创造不连续性。止回阀24可以为在已分析液体与新鲜提取的液体之间产生或促进获得不连续性的任何工具。通过施加可控的负压连续地进行提取，该负压施加在(例如)由提取室10、提取或泵导管32和取样室34组成的导管系统中。该可控的负压在泵26作用下来维持，且使用可定位在止回阀24之前或之后的压力传感器20或压力开关来连续地监测和控制该负压的水平。
通过以开/闭方式或连续调制的方式激活泵26来获得该负压。可使用压力传感器20或一压力开关来控制该负压的实际值。泵26和压力传感器20可处于一微控制器(图4)的控制下，该微控制器将通过读取压力传感器20或压力开关的实际状态来连续地或不连续地监测该设备的实际压力，且因此将以连续的、不连续的或调制的方式激活或无效泵26的操作，以便获得所要的负压。还可以并入一温度传感器，以提高设备的效率和在需要时校正生物传感器22或复数个生物传感器的读数。
在介于皮肤12与泵26之间的腔室10内产生真空，以便改善粘附力、经皮液体的连续提取、已提取液体的循环，以及因此的已提取液体中一个分析物或复数个分析物的连续监测。优选地，真空泵26能够提供一真空，该真空将提供足够的抽吸，以延伸间质液的样本将被从中提取的区域中的皮肤的部分。因为由真空泵26提供的抽吸延伸了皮肤的适当部分，由真空泵26提供的抽吸还使得所延伸的部分变得完全充满间质液。适合于本文所界定的该设备的真空泵26可以为一蠕动泵、隔膜泵、活塞泵、转动叶片泵或将执行先前所阐明的所需要的功能的任何其他泵。通常，真空泵26优选使用一自包含的永磁式DC电动机。适合于本发明的真空泵是本领域的普通技术人员所熟知的且是市场上可买到的。真空泵26优选能够提供降至大约-14.7psi的差压，且更优选在大约-0.3psi至大约-10.0psi下操作。由真空泵26提供的真空可以为连续或脉冲的。优选连续的真空，因为其与脉冲真空所相关的相比需要更少的元件。优选地，所施加的真空不会引起对皮肤的不可逆损害。优选地，所施加的真空不会对皮肤产生持续达几天的挫伤和褪色。还优选地，所施加的真空水平和真空施加的持续时间不会如此过度，以至于其引起真皮与表皮的分离，其导致形成充满液体的水疱。
通过在两个电极(14，16)或形成电极网的复数个电极之间施加脉冲电压来进行皮肤的不可逆电穿孔。作为本文此技术的一实例，该过程的激励部分经由使用至少两个电极14和16来进行，一个电极16可以为固定的且与角质层28连续接触。其中一个激励电极14可以与或不与角质层28保持接触。电极14可以通过一机械运动前往或离开角质层28移动，该机械运动可穿过密封隔膜36进行。
本文的不可逆电穿孔的目标结果是角质层28的非侵入性有效电通透，在应用抽吸时具有永久性开孔，而没有任何疼痛感觉，且其可允许连续的经皮液体提取长达所需要的时间之久。此处，经皮液体为间质液。连续的液体提取在此处意欲指穿过皮肤12，包括角质层28中的开孔，进入提取室10的间质液连续流。
如本文所描述的，通过变化和驱动不同的参数来完成不可逆电穿孔，包括：非脉冲下限DC电压(VF/V)、在电极之间流经皮肤12的电流的强度(I/mA)、施加的脉冲电压的振幅(VA/V)、脉冲周期(ms)、工作循环(％)和持续时间(s)。非脉冲下限DC电压可以定义为脉冲之前和脉冲之间的脉冲电压的最小值。可以在脉冲前几秒或在开始不可逆电穿孔时立即以相同的电流强度施加该电压。表1显示与所有上述不同参数有关的典型值。此处，VF为在脉冲之前和脉冲之间施加在电极(14，16)之间的非脉冲电压，且其值可以在0至施加的脉冲电压值之间变化，I为或恒定或可变的电流强度，VA为所施加脉冲电压值，其具有可以包括在几伏特至数百伏特之间的值，且最小值为VF，且其余的参数具有通常的含义。
表1
与皮肤的不可逆电通透有关的优选参数。
Figure BPA00001448264000121
在如图2所图示的该设备的一替代实施例中，提取室10为至少一个激励电极14和一泵导管32提供通道。该泵导管通过一测量室38，其中可通过一生物传感器或复数个生物传感器22分析所提取的经皮液体。取样室34、泵导管32、测量室38和输出提取通道40通过(例如)一止回阀或单向阀24与泵26相隔离，从而在已分析的液体与待分析的新鲜提取的液体之间创造不连续性。
电极(14，16)可在市场上买到。这些电极应通过其形式和安装最小化电场的深度，并因而降低刺激皮肤中神经的风险，从而使得该过程为无痛的。本文的电极14和电极16由任何电导体材料制成，且优选贵金属导体、或合金或非合金。电极(14，16)的末端可以具有任何形式。此外，本文的一些电极(14，16)可以具有较小的直径。两个电极(14，16)的距离、配置、直径和形式可以变化，只要它们不影响不可逆电穿孔的目标结果。适当的专属电极(14，16)的选择完全在本领域的技术人员的范畴内。
图3描述了该设备的激励部分的电极14和电极16配置的一实例。例如，固定电极16可具有圆形形状且也可以围绕电极14的位置定位。电极16可附至体30的表面。
图4描述控制结构的一实例，该控制结构是用于经皮液体的激励和提取过程的一部分。该设备的激励和提取部分可由一微控制器以连续或不连续的方式来控制，以便允许起始和维持该等过程以接近经皮液体。
微控制器还可以控制电激励在皮肤12上的应用。如果需要，可由微控制器控制电极14与皮肤12的机械接触。一旦在电极14和电极16之间建立了与角质层28的接触，则微控制器开始对皮肤不可逆电穿孔的过程。微控制器将能控制电压或施加的脉冲电压或非脉冲下限电压的时间、电流、重复频率、脉冲持续时间或脉冲的工作循环、电压和/或电流施加的持续时间、电压和电流的测量，以及可指导电压和电流施加开始和/或停止的条件的控制。
本发明还包含读取和分析从该生物传感器或复数个传感器22获得的信号，以便转换信息并将该信息发送至警报器或移动电话，例如，用于进一步扩散所获得的信息。所发送的信息可以具有许多种含义，诸如该分析物或该等复数个分析物的纯浓度，有关的人将采取的决策或仅仅是警告。
当用于连续监测葡萄糖的生物传感器22是基于电化学方法时，其可包括三个或两个电极。就三个电极配置而言，第一电极为普通的Ag/AgCI参比电极；一惰性的反电极构成第二电极；而第三电极为传感电极。传感电极包括由传感层围绕的惰性电子层。传感层是通过将诸如葡萄糖氧化酶的葡萄糖氧化还原酶、介质、电子导体的纳粉/微粉、交联剂、亲水材料、亲水性添加剂以及助粘剂的同质混合物沉淀于基于传感电极的电子层上获得的。
本文使用的术语“惰性的”具有所涉及的材料为化学、电化学、机械稳定的且不会干扰目标反应的含义。
当生物传感器22基于电化学方法时，其可以包括一聚合且电子绝缘的保护层，其可覆盖和保护参比电极、传感电极和反电极免受化学物种的不可逆吸收/吸收，或更大体而言使它们免受本性和初始特征的改变。
可选地，此技术中已知的任何传感元件可用于测定所关心的至少一个分析物的存在或数量，且作为生物传感器22的一部分的传感元件的特定特征对于本发明并非关键的。本文的生物传感器22指那些基于电化学、化学、生物化学和光学方法的。因而，任何分析物检测方法、传感器或适合所关心的分析物使用的系统，例如此技术中已知的光学或电化学传感器，可用于生物传感器22中，例如此技术中已知的无干扰的生物传感器。一个实例为使用基于与作为介质的聚(1-乙烯基咪唑)配合的双(2，2-二吡啶基)二氯锇(II)的酶电极。可(例如)通过一微控制器来读取生物传感器22或复数个生物传感器产生的信号，并储存或显示给使用者使用。经由具有直接连接或无线电连接和/或光学连接或其他的可用数据连接工具的任何可视或电子数据输送工具，数据可为最终可存取的以供审查。本文公开的生物传感器22可(例如)包括电化学传感器、水凝胶层、稳压器以及有线或无线通讯设备。可从该设备中移除生物传感器22，以使得可以将其独立地操纵和放置在离开该设备的其余部分的任何地方。
可由本文所公开的具有一生物传感器或电化学传感器22的该设备监测的分析物的一个实例为葡萄糖。在该液体中可以监测许多分析物。本文所公开的该设备允许长时间地连续监测分析物值。更具体而言，连续监测意欲针对在一天或数小时内多次监测分析物，而不是如此技术中已知的工具所进行的准时的监测。
就葡萄糖而言，本文所公开的生物传感器22具有传感电极上的一传感层、一参比和一反电极。该传感层是通过将诸如葡萄糖氧化酶的葡萄糖氧化还原酶、介质、电子导体的纳粉/微粉、交联剂、亲水材料、亲水性添加剂以及助粘剂的同质混合物沉淀于传感电极上获得的。施加相当于介质中金属离子的氧化电位的正或阳极电位，并经由一电子接口将获得的电流转变为代表葡萄糖浓度的不同值。所获得和转换的电流可以在本地显示，和/或(例如)通过电子医疗网络(例如)与诸如读数的日期和时间、病人的GPS位置等的相关数据一起远程传输至不同的当事人，且取决于读数值，可由不同的媒介工具将警报配置广播至不同的当事人。在一实施例中，生物传感器22由电化学葡萄糖传感器、水凝胶层、可以连接至有线或无线通讯设备的稳压器组成，例如但不限于有线或无线通讯设备。在本文中应理解，根据本发明，可使用可以连续地检测连续提取的间质液中的目标分析物的任何市场上可买到的传感器，而没有限制。
表2显示可在提取的间质液中发现并因而监测的构成本公开案的标的一些分析物，以及其相关的疾病。
表2
在间质液中发现的一些分子、一些蛋白质和一些激素的列表。
Figure BPA00001448264000141
Figure BPA00001448264000151
Figure BPA00001448264000161
参阅以下实例将更容易理解本公开案，这些实例被给出以说明实施例而不是限制其范围。在以下实例1中，平均流量取决于开孔数量和真空的振幅。本文所获得的平均流速为与该实例中的其他参数的比值相关的一实例。
实例1
不可逆电穿孔和间质液的抽吸
为了不可逆地电穿孔皮肤，在所施加的脉冲电压之前和之间，将0.13mA的6V非脉冲下限DC电压(VF)施加在机械地保持在皮肤表面的电极之间。所施加的电极之间的脉冲电压具有等于0.25ms的频率、等于1％工作循环和等于0.13mA的施加电流。该脉冲电压的振幅为66V，且其相对接地的最小值等于VF，且电穿孔的持续时间为240s。获得的间质液在-30psi下的平均流速为7μl/min。在有和没有重复的不可逆电穿孔的情况下，估计开孔的持续时间为持续数周，在相同的实验中，在-15psi下成功地进行了相同条件下的间质液的提取。
表3中显示凭借医院实验室中使用的分析方法，从2型糖尿病受试者连续提取的经皮液体中三个分析物的分析结果。
表3
来自II型糖尿病患者的提取的经皮液体中的分析物浓度。
Figure BPA00001448264000171
实例II
制备基于葡萄糖传感电极的与聚(1-乙烯基咪唑)介质配合的双(2，2-二吡啶基)二氯锇(II)。
聚(1-乙烯基咪唑)的聚合是通过在氩气氛围下，在70℃下将12ml的1-乙烯基咪唑与1g的2，2′-偶氮(1-氰-亚甲基)加热达2小时来进行。加热后很快形成深黄色的沉淀物。在反应混合物冷却之后，将沉淀物溶于甲醇中，并逐滴添加到强烈搅拌的丙酮溶液中。滤出的聚(1-乙烯基咪唑)沉淀物为浅黄色吸湿性固体。配合有聚(1-乙烯基咪唑)的双(2，2二吡啶基)二氯锇(II)(Os(bpy)2CI)是通过将0.3摩尔的Os(bpy)2CI与3毫摩尔的聚(1-乙烯基咪唑)混合而制备的。将混合物在225ml的乙醇∶水为1∶1的溶剂中避光加热回流8天。通过溶剂反萃取和随后溶解在甲醇中，接着沉淀到二乙醚中并真空干燥，获得与聚(1-乙烯基咪唑)配合的Os(bpy)2CI。
制备传感层
为了改善传感层的性能，将电子纳/微导体粉末、亲电子添加剂以及助粘剂添加到用于制备传感层的混合物中。优选的电子导体为诸如Vulcan
Figure BPA00001448264000172
XC72R的碳，且其在传感层中优选的百分比包括在0.005％与2％(W/W)之间，且更优选等于0.01％。然而，可使用此技术中已知的任何其他电子导体，只要其为化学、电化学稳定的，且其颗粒尺寸为约数纳米至几微米。使用的优选亲电子助粘剂为(3-氨丙基)三甲氧基硅烷或任何硅烷衍生物。传感层中亲电子助粘剂的优选百分比在0.001％至5％(W/W)之间，且更优选为0.1％。制备传感层的优选方法是：将2μl等分的5mg/ml的醇类溶剂中的配合有聚(1-乙烯基咪唑)的Os(bpy)2CI、2μl的不等渗或简单的磷酸盐缓冲溶液(pH＝7.0)中的葡萄糖氧化酶(4mg/ml或以上浓度)、1.2μl的2.5mg/ml的PegTM400溶液、Vulcan
Figure BPA00001448264000181
XC72R(0.01％W/W)以及(3-氨丙基)三甲氧基硅烷(0.1％W/W)混合。快速地搅拌该混合物并将其滴加到电子导体(传感电极)的表面，且最终优选在真空下干燥至少24小时。
虽然已特别参阅阐明的实施例描述了本发明，应了解，对其的多种修改对本领域的技术人员来说是很明显的。
因此，上述的描述和伴随附图应被认为是本发明的说明性而非限制意义。
在前述描述中，出于简短、明确和理解的目的使用了某些术语。没有不必要的限制被从其暗示超越现有技术中的要求，因为此类术语用于描述性目的且意欲被广泛性地解释。

Claims (33)

1.一种用于非侵入性且连续地从受试者提取间质液的方法，包括以下步骤：不可逆地电穿孔皮肤；
在经不可逆电穿孔的皮肤区域或附近处施加一负压以提取间质液；及从皮肤收集提取的间质液。
2.如权利要求1所述的方法，进一步包括分析从皮肤提取的间质液中的一分析物或复数个分析物的浓度的步骤。
3.如权利要求1所述的方法，其中，在至少一个第一移动或固定电极与一第二固定电极之间产生一非脉冲电压和一脉冲电压，用于不可逆地电穿孔皮肤。
4.如权利要求2所述的方法，其中，分析物为葡萄糖。
5.如权利要求1所述的方法，其中，负压为大约-0.3psi至大约-14.7psi。
6.如权利要求2所述的方法，进一步包括步骤：传送提取自皮肤的间质液中的分析物的浓度的分析报告。
7.如权利要求2所述的方法，其中，收集间质液和分析提取的间质液中的分析物的浓度的步骤由一止回阀来调节。
8.如权利要求1所述的方法，其中，负压为脉冲或连续的。
9.如权利要求1所述的方法，其中，施加于经不可逆电穿孔的皮肤区域或附近位置的负压由一压力传感器来监控。
10.如权利要求1所述的方法，其中，受试者为动物或人。
11.如权利要求7所述的方法，其中，止回阀为一单向阀。
12.一种用于非侵入性且连续地从受试者的皮肤提取间质液的设备，包括：
用于通过在至少一个第一移动或固定电极与一第二固定电极之间产生一非脉冲电压和一脉冲电压来不可逆地电穿孔皮肤的工具；
在皮肤上面提供一负压的一真空泵；及
用于收集从皮肤提取的间质液的一收集室。
13.如权利要求12所述的设备，其中，收集室包括用于收集从皮肤提取的间质液的一提取室。
14.如权利要求12所述的设备，其中，至少一个第一电极和第二电极包含在收集室中。
15.如权利要求13所述设备，其中，提取室为与用于不可逆电穿孔的第一和第二电极相分离的部分。
16.如权利要求12所述的设备，进一步包括用于分析提取自皮肤的间质液中的一分析物或复数个分析物的一生物传感器或复数个传感器。
17.如权利要求16所述的设备，其中，生物传感器或该等复数个传感器包括一电化学传感器或一光学传感器。
18.如权利要求16所述的设备，其中，生物传感器或复数个传感器进一步包括一有线或无线通讯设备。
19.如权利要求16所述的设备，其中，生物传感器或复数个传感器包括一传感电极、一参比电极和一反电极。
20.如权利要求16所述的设备，其中，生物传感器或复数个传感器包括一传感电极，以及充当一参考和一反电极的一伴随电极。
21.如权利要求16所述的设备，其中，生物传感器或复数个传感器连续地分析从皮肤提取的间质液中的葡萄糖浓度。
22.如权利要求12所述的设备，其中，该设备进一步包括用于将该设备固定在受试者的皮肤上的一附着装置。
23.如权利要求22所述的设备，其中，附着装置为一手镯、皮带或其组合。
24.如权利要求12所述的设备，其中，该设备进一步包括用于监控施加于皮肤上的压力的一压力传感器。
25.如权利要求12所述的设备，其中，该设备进一步包括用于监控所提取的间质液的温度的一温度传感器。
26.如权利要求16所述的设备，其中，一阀安置在生物传感器与收集室之间，以在所提取的间质液与由生物传感器分析的间质液之间产生不连续性。
27.如权利要求12所述的设备，其中，泵为一蠕动泵、一隔膜泵或一活塞泵。
28.如权利要求12所述的设备，其中，由泵产生的负压为大约-0.3psi至大约-14.7psi。
29.如权利要求12所述的设备，其中，由泵产生的真空为脉冲或连续的。
30.如权利要求16所述的设备，其中，生物传感器包括与聚(1-乙烯基咪唑)介质连同一分散的电子导体配合的双(2，2-二吡啶基)二氯锇(II)。
31.如权利要求12所述的设备，其中，该设备进一步包括由一泵导管连接至提取室的一取样室，所述取样室收集提取自皮肤的间质液以供分析。
32.如权利要求31所述的设备，其中，取样室由连接至该取样室的一隔膜连续地密封。
33.如权利要求24所述的设备，其中，该设备进一步包括连接至压力传感器的一微控制器，以便监测和控制皮肤上面以及提取室内部的压力。
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