CN102391341A

CN102391341A - 制备6,7-脱氢-17β-烃酰氧基诺龙的方法

Info

Publication number: CN102391341A
Application number: CN2011102263898A
Authority: CN
Inventors: 赵学清; 陈忠; 肖丽华; 王娟; 魏忠有; 傅慧玲
Original assignee: Fujian Institute of Microbiology
Current assignee: FUZHOU NEPTUNUS FUYAO PHARMACEUTICAL Co.,Ltd.
Priority date: 2011-08-09
Filing date: 2011-08-09
Publication date: 2012-03-28
Anticipated expiration: 2031-08-09
Also published as: CN102391341B

Abstract

本发明公开了制备6,7-脱氢-17β-烃酰氧基诺龙（可用作抗雌性激素药物—氟维斯群合成的中间体）的方法，是将3-三（异丙基）硅烯醇醚-17β-烃酰氧基诺龙，经Ce⁴⁺盐在非质子强极性有机溶剂中进行氧化脱氢，得到6,7-脱氢-17β-烃酰氧基诺龙。这种通过诺龙的硅烯醇醚来氧化脱氢的方法，操作简便而且产率高。

Description

制备6,7-脱氢-17β-烃酰氧基诺龙的方法

技术领域

本发明涉及药物中间体的一种制备方法，更具体的说是抗癌药物氟维司群中间体的制备方法。

背景技术

氟维司群（Fulvestrant；反应式1：结构式5）的商品名为Faslodex，是一类新的雌激素受体拮抗剂—雌激素受体下调剂类抗乳腺癌治疗药物（J. R. Evans, et al. US Patent 6774122, Sept. 6, 2001）。文献报道的有关氟维司群合成方法中最有应用价值的合成路线如图1：第一关键是将诺龙的6,7位脱氢得到6,7-脱氢-17β-烃酰氧基诺龙（图1：结构式6）(马建标等，化学通报，1987，42；马建标等，药学学报，1990, 25： 18-23）；第二关键是在7a-位引入长碳连（R. Stevenson, et al. CN 1479746, 2001-10-9）。在第一关键诺龙的6,7-位脱氢步骤中，诺龙经醋酐将3-酮羰基转变成醋酸烯酯，再加溴并以碳酸锂消除得到6,7-位脱氢-17β-烃酰氧基诺龙。但是此法存在诸多问题：在甾体母核溴化的位置不易控制，副产物较多，而且产率普遍不高（40~50%），也不稳定。

反应式1：已报道的氟维司群合成路线

经典的甾体6,7-位脱氢试剂是对苯醌（E. J. Agnello, et al. J. Am. Chem. Soc., 1960, 82: 4293-4299; J. C. Orr, et al. J. Org. Chem. 1970, 35: 1126-1129; B. Beyer, et al. Steroids. 1980, 35: 481-488），但采用对苯醌进行甾体6,7-位的脱氢收率低，尤其对没有19位甲基时的甾体，其1,2-位脱氢副产物多，这给分离纯化带来严重困难。

1995年Evans报道了酮羰基的的一种a，β位（也即酮的1，2位）脱氢方法：先将酮羰基转变三（异丙基）硅的烯醇醚，再以硝酸铈(IV)二铵氧化脱氢，高收率得a,β-不饱和酮（P. A. Evans, et al, Tetrahedron Lett., 1995, 36: 3985-399）。

由于没有市售的通式1化合物，因此需要参照文献方法自行制备，反应式如下：

反应式2：制备3-三（异丙基）硅氧基-17β-烃酰氧基-3,5-雌甾二烯

（1）诺龙的17β-羟基成酯的制备可参照制备手册（王葆仁，有机合成反应，P784-802，人民出版社）中的文献，在有机碱如：在三乙胺、吡啶或二丙基乙胺存在的条件下，以诺龙为起始原料，以二氯甲烷作为溶剂，在室温下与酰氯RCOCl或酸酐(RCO)₂O反应，生成通式9的-17β-烃酰氧基诺龙，收率95%，其中R为1-4碳的直链脂肪烃为优，以便于最后以碱水解除去这个羟基的酯保护基。

（2）将酮羰基转变成硅烯醇醚，已有很多文献报道的方法(M. T. Reetz, et al. Org. Syn., 1990, Coll. Vol. 7: 424; M. Smietance, et al. Org. Lett., 2001, 3: 1037-1039; S. A. Kozmin, Org. Syn., 2004, Coll. Vol. 10: 301-307; N. Van Draanen, et al. J. Org. Chem., 1991, 56: 2499-2506)。我们参照文献，将通式9的化合物溶于四氢呋喃（THF）溶剂，于-30 ℃下加入NaHMDS (六甲基二硅铵基钠)的四氢呋喃溶液，搅拌1小时后，再控制在-30 ℃下加入三异丙基氯硅烷（ⁱPr₃SiCl），最后在室温下反应1.5小时，加饱和NaHCO₃溶液洗涤，蒸去石油醚，浓缩得亮黄色油状物，加入少许异丙醚，3-三（异丙基）硅氧基-17β-烃酰氧基-3,5-雌甾二烯（通式1）的化合物，收率91%。

发明内容

本发明的目的在于提供制备6,7-脱氢-17β-烃酰氧基诺龙（通式2）的方法，是将Evans报道的酮羰基a,β位的脱氢方法应用于17β-烃酰氧基诺龙中6,7位的脱氢，也即将诺龙的4,5-不饱和酮进一步在6,7位脱氢形成共轭双键，由此我们开发了17β-烃酰氧基诺龙（9）的6,7位脱氢的一条新路径（反应式3）：将按照文献方法预先制备好的3-三（异丙基）硅烯醇醚-17β-烃酰氧基诺龙（1），溶于非质子性的强极性溶剂中，以铈(IV)盐氧化脱氢，得到6,7-脱氢-17β-烃酰氧基诺龙（2）：

反应式3：Ce⁴⁺盐对6,7-位脱氢

步骤如下：将通式1的化合物溶于非质子强极性的有机溶剂中，在-20~20 ℃温度范围内下，于30分钟~2小时内分批加入铈（IV）盐，搅拌反应1-5小时，加入饱和NaHCO₃水溶液，以二氯甲烷提取，无水硫酸钠干燥，浓缩，与残留油状物中加入少许异丙醚，析出白色固体，得到通式2的6,7-脱氢-17β-烃酰氧基诺龙，也即17β-烃酰氧基-3,5-雌甾二烯-3-酮。

在上述步骤中所选用的溶剂为：N,N-二甲基甲酰胺（缩写DMF）、N,N-二甲基乙酰胺（DMAC）、二甲亚砜（DMSO）或N-甲基吡咯烷酮(NMP)，当溶剂为DMF反应的收率最高，溶剂用量(ml) 与化合物1（mmol）比可控制在的5-15范围内，通常反应采用比值8。

在上述步骤中所选用的铈（IV）盐为：硫酸铈（IV）、硫酸铈（IV）铵、硝酸铈（IV）或硝酸铈（IV）铵；采用复合铵盐的收率高于单盐，采用硝酸铈（IV）铵时反应的收率最高；硝酸铈（IV）铵与化合物1的摩尔用量比为在2-4，当摩尔用量为2.5时，反应的收率最高。

反应可在-20~20 ℃温度范围进行，温度降低使得反应时间有所延长，在0℃时，反应就可在1小时内完成。

本发明的优点及创新点在于：

（1）这种先通过形成硅烯醇醚再氧化脱氢的方法，条件简单，反应易于控制，而且产率较高（93%），所用铈（IV）盐氧化剂价格低廉，且无毒无污染。

（2）本发明提供了简单高效的6,7-脱氢-17β-烃酰氧基诺龙的一种合成方法。

附图说明

图1是本发明合成的6,7-脱氢-17β-乙酰氧基诺龙的红外吸收光谱。

图2是本发明合成的6,7-脱氢-17β-乙酰氧基诺龙的¹H NMR。

具体实施方式

实施例1：

将3-三(异丙基)硅氧基-17β-乙酰氧基-3,5-雄甾二烯（0.970 g, 2.50 mmol）溶解于无水DMF（20 ml）中，N₂保护下搅拌并冷却到0 ℃。往反应液中慢慢分批加入(NH₄)₂Ce(NO₃)₆（3.06 g, 5.60 mmol）, 约半小时加完，于0℃下继续搅拌反应物料1 h。反应完成后将反应液倒入到30 ml饱和NaHCO₃溶液中，并用CH₂Cl₂（20 ml *3）提取。合并有机相用10%盐酸溶液（20 ml *3）洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。柱层析（石油醚-丙酮 4：1）分离浓缩得17β-乙酰氧基-3,5-雌甾二烯-3-酮: 0.726 g, 淡黄色固体，产率为93%，Mp：103~105 ℃；[a]_D ²⁰= -39^o (c = 1.00, CHCl₃); MS (m/z)：315 [M+1]⁺； IR (cm)^-1:2970，2945，2911，2859 (C₄=C₆)；1732 (O=CCH₃)；1665 (O=C₃) (图1)。¹H NMR(CDCl₃, 500M Hz, 图2): d 6.24~6.15 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.65 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.54 (d, J = 17.1 H, 1H), 2.40~2.13 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 1.87~1.78 (m, 3H), 1.62~1.43 (m, 3H), 1.36~1.10 (m, 5H), 0.86 (s, 3H)。

实施例2：

将3-三(异丙基)硅氧基-17β-乙酰氧基-3,5-雄甾二烯（2.13 g, 5.50 mmol）溶解于无水DMF（44 ml）中，N₂保护下搅拌并冷却到0 ℃。往反应液中慢慢分批加入(NH₄)₂Ce(NO₃)₆（5.38 g, 11.0 mmol）, 约半小时加完，于0℃下继续搅拌反应物料1 h。反应完成后将反应液倒入到66 ml饱和NaHCO₃溶液中，并用CH₂Cl₂（45 ml *3）提取。合并有机相用10%盐酸溶液（45 ml * 3）洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。柱层析（石油醚-丙酮 4：1）分离浓缩得17β-乙酰氧基-3,5-雌甾二烯-3-酮: 1.51 g, 淡黄色固体，产率为82%。

实施例3：

将3-三(异丙基)硅氧基-17β-乙酰氧基-3,5-雄甾二烯（2.34 g, 6.05 mmol）溶解于无水DMF（48 ml）中，N₂保护下搅拌并冷却到0 ℃。往反应液中慢慢分批加入Ce(NO₃)₄（3.94 g, 12.1 mmol）, 约半小时加完，于0℃下继续搅拌反应物料1.5 h。反应完成后将反应液倒入到70 ml饱和NaHCO₃溶液中，并用CH₂Cl₂（50 ml * 3）提取。合并有机相用10%盐酸溶液（50 ml *3）洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。柱层析（石油醚-丙酮 4：1）分离浓缩得17β-乙酰氧基-3,5-雌甾二烯-3-酮: 0.64 g, 淡黄色固体，产率为80%。

实施例4：

将3-三(异丙基)硅氧基-17β-乙酰氧基-3,5-雄甾二烯（1.94 g, 5.50 mmol）溶解于无水DMSO（40 ml）中，N₂保护下搅拌并冷却到0 ℃。往反应液中慢慢分批加入(NH₄)₂Ce(NO₃)₆（6.12 g, 11.2 mmol）, 约半小时加完，于0℃下继续搅拌反应物料1 h。反应完成后将反应液倒入到60 ml饱和NaHCO₃溶液中，并用CH₂Cl₂（40 ml*3）提取。合并有机相用10%盐酸溶液（40 ml *3）洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。柱层析（石油醚-丙酮 4：1）分离浓缩得17β-乙酰氧基-3,5-雌甾二烯-3-酮: 1.03 g, 淡黄色固体，产率为66%。

实施例5：脱氢反应的案例操作条件和结果如表1所示，

操作过程可归纳为：将3-三(异丙基)硅氧基-17β-乙酰氧基-3,5-雄甾二烯溶解于预定的溶剂中，在N₂保护下搅拌物料并冷却到预定的温度。往反应液中慢慢分批加入预定量的铈（IV）盐, 约半小时加完，再于该温下继续搅拌反应物料至预定的时间。反应完成后将反应液倒入到饱和NaHCO₃溶液中，并用CH₂Cl₂提取。合并有机相用10%盐酸溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。柱层析（石油醚-丙酮 4：1）分离浓缩得17β-乙酰氧基-3,5-雌甾二烯-3-酮。

表1：脱氢反应案例的操作条件和结果

注. DMF: N,N-二甲基甲酰胺；DMAC: N,N-二甲基乙酰胺；DMSO: 二甲亚砜；

NMP: N-甲基吡咯烷酮

以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims

1.制备6,7-脱氢-17β-烃酰氧基诺龙的方法，其特征在于：通式1的3-三（异丙基）硅烯醇醚-17β-烃酰氧基诺龙：

式中R为1-4碳的直链脂肪烃，三（异丙基）硅的缩写为Prⁱ ₃Si，经铈(IV)盐在非质子强极性有机溶剂中进行6,7-位的氧化脱氢，得到通式2的6,7-脱氢-17β-烃酰氧基诺龙：

。

2.根据权利要求1所述的制备6,7-脱氢-17β-烃酰氧基诺龙的方法，其特征在于：所述的非质子强极性有机溶剂是N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜或N-甲基吡咯烷酮中的一种。

3.根据权利要求2所述的制备6,7-脱氢-17β-烃酰氧基诺龙的方法，其特征在于：所述的非质子强极性有机溶剂的体积与3-三（异丙基）硅烯醇醚-17β-烃酰氧基诺龙的摩尔数的比例为5-15mL：1mmol。

4.根据权利要求1所述的制备6,7-脱氢-17β-烃酰氧基诺龙的方法，其特征在于：所述的铈(IV)盐为硫酸铈（IV）、硫酸铈（IV）铵、硝酸铈（IV）或硝酸铈（IV）铵中的一种。

5.根据权利要求4所述的制备6,7-脱氢-17β-烃酰氧基诺龙的方法，其特征在于：所述的铈(IV)盐与3-三（异丙基）硅烯醇醚-17β-烃酰氧基诺龙的摩尔比为2~4。

6.根据权利要求1所述的制备6,7-脱氢-17β-烃酰氧基诺龙的方法，其特征在于：所述的氧化脱氢反应的温度为-20-20℃，时间为1-20h。