CN102388139A - 通过反义寡核苷酸来调制Toll样受体5表达 - Google Patents
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Abstract
提供了用于下调TLR5表达的反义寡核苷酸化合物、组合物和方法。所述组合物包含靶向编码TLR5的核酸的反义寡核苷酸。所述组合物还可以包含与其它治疗性和/或预防性化合物和/或组合物组合的靶向编码TLR5的核酸的反义寡核苷酸。提供了使用这些化合物和组合物来下调TLR5表达以及预防或治疗可受益于调制TLR5表达的疾病的方法。
Description
本申请要求2008年11月4日递交的美国临时专利申请第61/111,160的优先权,兹明确将该申请的公开内容以提述方式并入本文。
发明背景
发明领域
本发明涉及Toll样受体5(TLR5)。具体而言,本发明涉及与编码TLR5的核酸特异性杂交,从而调制TLR5表达和活性的反义寡核苷酸及其在治疗或预防与TLR5有关的或者可受益于调制TLR5表达的疾病中的用途。
相关技术的概述
Toll样受体(TLR)存在于免疫系统的许多细胞上,而且已经被证明涉及先天性免疫应答(Hornung,V.等,(2002)J.Immunol.168:4531-4537)。TLR是哺乳动物识别外来分子并发动对外来分子的免疫应答的关键手段,而且还提供了联系先天性和适应性免疫应答的手段(Akira,S等(2001)Nature Immunol.2:675-680;Medzhitov,R.(2001)Nature Rev.Immunol.1:135-145)。在脊椎动物中,此家族由称作TLR1至TLR11的至少11种蛋白质组成,已知所述蛋白质识别来自细菌、真菌、寄生物和病毒的病原体相关分子样式(PAMP),并诱导由许多转录因子介导的免疫应答。
一些TLR位于细胞表面上以检测胞外病原体并启动对胞外病原体的应答,而其它TLR位于细胞内部以检测胞内病原体并启动对胞内病原体的应答。表1列出了TLR、其已知的激动剂和已知含有TLR的细胞类型(Diebold,S.S.等(2004)Science 303:1529-1531;Liew,F.等(2005)Nature 5:446-458;Hemmi H等(2002)Nat Immunol 3:196-200;Jurk M等,(2002)Nat Immunol3:499;Lee J等(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 100:6646-6651);(Alexopoulou,L.(2001)Nature 413:732-738)。
表1
由配体与TLR之间的相互作用介导的信号转导途径是TLR家族的大多数成员间共享的,涉及toll/IL-1受体(TIR域)、髓样分化标志物88(MyD 88)、IL-1R相关激酶(IRAK)、干扰素调节因子(IRF)、TNF受体相关因子(TRAF)、TGFβ激活性激酶1、IκB激酶、IκB、和NF-κB(参见例如:Akira,S.(2003)J.Biol.Chem.278:38105和Geller等(2008)Curr.Drug Dev.Tech.5:29-38)。更具体地说,对于TLR 1、2、4、5、6、7、8、9和11,此信号传导级联开始于PAMP配体与膜结合型TLR相互作用并激活膜结合型TLR,膜结合型TLR在内体膜或细胞表面中以同二聚体存在。激活后,受体发生构象变化以容许募集含有TIR域的蛋白质TLR5,TLR5是除TLR3外的所有TLR信号传导途径共同的衔接蛋白。TLR5募集IRAK4,后者磷酸化并激活IRAK1。激活的IRAK1结合TRAF6,从而催化多聚泛素添加至TRAF6上。泛素的添加激活TAK/TAB复合物,其继而磷酸化IRF,这导致NF-kB释放并运输至细胞核。细胞核中的NF-kB诱导促炎基因的表达(参见例如Trinchieri和Sher(2007)Nat.Rev.Immunol.7:179-190)。
TLR的选择性定位和自其产生的信号传导在一定程度上揭示了其在免疫应答中的作用。根据应答中牵涉的细胞的亚群,免疫应答包括先天性和适应性应答两者。例如,经典的细胞介导的功能诸如延迟型超敏感性和细胞毒性T淋巴细胞(CTL)活化中牵涉的T辅助(Th)细胞是Th1细胞。这种应答是身体对抗原(例如病毒感染、胞内病原体、和肿瘤细胞)的先天性应答,而且导致IFN-γ分泌和伴随的CTL活化。已知TLR5定位于细胞膜上,被鞭毛蛋白所活化,鞭毛蛋白是细菌鞭毛的主要组分,并且在植物、昆虫和哺乳动物中它是天然免疫系统所识别的毒力因子(Hyashi et al.(2001)Nature410:1099-1103)。TLR5的这种应答于鞭毛蛋白的能力表明TLR5产生对广泛的活动病原体的免疫应答的能力。
已经证明,由于TLR涉及炎症应答的调节,它们在许多疾病(包括自身免疫、感染性疾病和炎症)的发病机制中发挥作用(Papadimitraki等(2007)J.Autoimmun.29:310-318;Sun等(2007)Inflam.Allergy Drug Targets 6:223-235;Diebold(2008)Adv.Drug Deliv.Rev.60:813-823;Cook,D.N.等(2004)NatureImmunol.5:975-979;Tse和Horner(2008)Semin.Immunopathol.30:53-62;Tobias和Curtiss(2008)Semin.Immunopathol.30:23-27;Ropert等(2008)Semin.Immunopathol.30:41-51;Lee等(2008)Semin.Immunopathol.30:3-9;Gao等(2008)Semin.Immunopathol.30:29-40;Vijay-Kumar等(2008)Semin.Immunopathol.30:11-21)。虽然免疫应答的发动牵涉到TLR的激活,但是免疫系统通过TLR受到无控制的或不良的刺激,可能会使免疫受损的受试者中的某些疾病恶化或者可能引起不期望的免疫刺激。因此,下调TLR表达和/或活性可能是一种有用的疾病干预手段。
迄今为止,选择性地以抑制TLR活性为目标的研究策略牵涉到小分子(WO/2005/007672)、抗体(参见例如:Duffy,K.等(2007)Cell Immunol.248:103-114)、催化性RNAi技术(例如小的抑制性RNA)、某些反义分子(Caricilli等(2008)J.Endocrinology 199:399)、和与经修饰的或甲基化的寡核苷酸竞争性的抑制(参见例如:Kandimalla等US2008/0089883;Barrat和Coffman (2008)Immunol.Rev.223:271-283)。例如,已经显示了氯喹和羟基氯喹通过下调内体成熟来阻断内体TLR信号传导(Krieg,A.M.(2002)Annu.Rev.Immunol.20:709)。还有,Huang等已经显示了使用TLR4siRNA来逆转肿瘤介导的对T细胞增殖和天然杀伤细胞活性的抑制(Huang等(2005)Cancer Res.65:5009-5014),及使用TLR5siRNA来阻止细菌诱导的眼部炎症(Huang等(2005)Invest.Opthal.Vis.Sci.46:4209-4216)。
另外,数个小组已经使用了与某些胞内蛋白质相互作用的合成寡脱氧核苷酸,导致对TLR信号传导的抑制和伴随的促炎性细胞因子的生成和释放;这些合成寡脱氧核苷酸具有两种三联体序列,即近端“CCT”三联体和远端“GGG”三联体、多聚“G”(例如“GGGG”或“GGG”)或“GC”序列(参见例如:Lenert,P.等(2003)DNA Cell Biol.22(10):621-631;Patole,P.等(2005)J.Am.Soc.Nephrol.16:3273-3280),Gursel,I.等(J.Immunol,171:1393-1400(2003),Shirota,H.等,J.Immunol,173:5002-5007(2004),Chen,Y.等Gene Ther.8:1024-1032(2001);Stunz,L.L.,Eur.J.Immunol.(200)32:1212-1222;Kandimalla等WO2007/7047396)。然而已经显示,含有鸟苷串的寡核苷酸形成四链体结构,起适体作用,并抑制凝血酶活性(Bock LC等,Nature,355:564-6,1992;Padmanabhan,K等,J Biol Chem.,268(24):17651-4,1993)。因此,在患者中可能无法实现这些抑制性寡脱氧核苷酸分子的效用。
一种用于抑制、阻遏或下调TLR表达的有潜力的方法是反义技术。反义技术的历史已经揭示,虽然涉及和测试与靶RNA杂交的反义寡核苷酸是相对直截了当的做法,但只有少数反义寡核苷酸起到意图的作用,而且具有真实的临床候选潜力的反义多核苷酸的优化是不可预测的。本领域技术人员会承认,当优化反义寡核苷酸时,考虑正确的寡核苷酸序列和长度,以及使用合适的核酸化学和寡核苷酸化学都不是显而易见的。然而,配制这些组分对于任何寡核苷酸的应用都是至关重要的(Stein and Cheng,1993,Science 261:1004-1012)。本领域技术人员还会承认,如果不考虑正确的序列、正确的长度,而且不使用合适的核酸化学与寡核苷酸化学,那么反义寡核苷酸可能具有脱靶(off-target)效应,并可能导致分子不稳定、无活性、无特异性和有毒等。由于反义寡核苷酸的这种不可预测性,迄今为止只有一种反义寡核苷酸得到了用于人体的许可,而且还没有用于人体的反义寡核苷酸上市。
因此,本领域中对于能最有效地下调或抑制基因表达的优化反义寡核苷酸存在需求。具体地,本领域对于这样的反义寡核苷酸存在需求,其可下调TLR5表达,稳定、有活性、具有靶特异性、无毒、且不活化天然免疫应答。具有这种特性的分子可以克服先前阻碍了反义寡核苷酸的开发的问题。
发明概述
本发明涉及,但不仅仅涉及经优化的合成反义寡核苷酸,它们靶向编码TLR5的核酸,并且可通过抑制mRNA翻译和/或藉由RNA酶H介导的机制而高效抑制TLR5的表达。
在第一个方面,依照本发明的经优化的反义寡核苷酸包括那些具有SEQID NO:6、40、66、78、118、140或149的反义寡核苷酸。
在另一个方面,本发明提供了一种组合物,其包含至少一种依照本发明的经优化的反义寡核苷酸以及生理学可接受载体、稀释剂或赋形剂。
在另一个方面,本发明提供了一种抑制TLR5表达的方法。在此方法中,将本发明的一种寡核苷酸或多种寡核苷酸与体外或细胞中的TLR5mRNA特异性接触或杂交。
在另一个方面,本发明提供了用于在哺乳动物(特别是人)中抑制TLR5表达的方法,所述方法包括对所述哺乳动物施用依照本发明的化合物或组合物。
在另一个方面,本发明提供了一种用于抑制哺乳动物中TLR5介导的免疫应答的方法,该方法包括以药学有效量对所述哺乳动物施用依照本发明的TLR5反义寡核苷酸。
在另一个方面,本发明提供了一种用于治疗性处理患有由TLR5介导的疾病的哺乳动物的方法,所述方法包括以药学有效量对所述哺乳动物(特别是人)施用本发明的TLR5反义寡核苷酸或其组合物。
在另一个方面,本发明提供了用于在有风险染上或发生由TLR5介导的疾病或病症的哺乳动物(特别是人)中预防疾病或病症的方法。这样的方法包括以预防有效量对所述哺乳动物施用依照本发明的反义寡核苷酸或其组合物。
在另一个方面,本发明提供了用于抑制哺乳动物中TLR5表达和活性的方法,包括对所述哺乳动物施用与TLR5mRNA互补的反义寡核苷酸和TLR5蛋白的拮抗剂、激酶抑制剂或信号转导和转录(STAT)蛋白的抑制剂。
本文公开的主题寡核苷酸和方法也可用于在细胞中或对照哺乳动物中或罹患与TLR5或经由TLR5的免疫刺激有关的疾病的哺乳动物中检查TLR5基因的功能。对细胞或哺乳动物施用寡核苷酸,并检查TLR5mRNA或蛋白质的表达。
附图简述
图1是一种用于线性合成本发明的反义寡核苷酸的合成方案。DMTr=4,4’-二甲氧基三苯甲基;CE=氰乙基。
图2显示,依照本发明的例示性人TLR5反义寡核苷酸是非免疫刺激性的(仅反义)。图2还显示依照本发明的例示性寡核苷酸在依照实施例2培养和处理的HEK293细胞中抑制TLR5表达和活化的能力(激动剂加AS)。
图3显示了人TLR5mRNA的核苷酸序列[SEQ ID NO:174](Genbank登录号NM 003268)。
优选实施方案的详述
本发明涉及经优化的TLR5反义寡核苷酸、包含所述寡核苷酸的组合物和其用于抑制或阻抑TLR5介导的免疫应答的使用方法。更具体而言,依照本发明的反义寡核苷酸稳定、有活性、靶特异性、无毒、且不活化天然免疫应答。还提供了包含依照本发明的化合物的药物组合物或其他组合物。还提供了下调细胞或组织中TLR2的表达的方法,包括将所述细胞或组织与一种或多种本发明的反义化合物或组合物(单独的或同其他预防或治疗组合物组合的)接触。
具体地,本发明提供了设计为与基因组区域或自该区域转录的RNA分子互补的反义寡核苷酸。这些TLR5反义寡核苷酸是稳定的,具有靶特异性,并且具有独特的序列,使得该分子能最有效地抑制或阻抑响应于内源和/或外源TLR5配体或TLR5激动剂的TLR5介导的信号传导。
依照本发明的TLR5反义寡核苷酸在多种细胞类型以及多种体外和体内实验模型中抑制由天然的或人工的TLR5激动剂诱导的免疫应答。因此,依照本发明的反义组合物作为研究免疫系统以及比较各种动物物种诸如人和小鼠的免疫系统的工具是有用的。
进一步提供了治疗患有、疑似患有、或易于发生与TLR5激活有关的疾病或病症的动物(特别是人)的方法,其通过施用治疗或预防有效量的一种或多种本发明的反义化合物或组合物来进行。由于TLR5已经被鉴定为可识别来自革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌的鞭毛蛋白并对其产生应答,触发促炎症和获得性免疫应答(Gerwitz et al.(2001)J.Immunol.167:1882-1885;Salazar-Gonzalez and McSorley(2005)Immunol.Lett.101:117-122),依照本发明的优化的反义寡核苷酸和组合物可以用于免疫疗法应用诸如但不限于在人用和兽医成体和小儿应用中治疗癌症、自身免疫性病症、哮喘、呼吸系统变态反应、食物变态反应、皮肤变态反应、系统性红斑狼疮(SLE)、关节炎、胸膜炎、慢性感染、炎性疾病、炎性肠综合征、败血症、疟疾、和细菌、寄生物、和病毒感染。另外,本发明的TLR5反义寡核苷酸可用于预防和/或治疗多种疾病:其可以单独施用,与其它药物或预防性或治疗性化合物或组合物(例如DNA疫苗、抗原、抗体、和变应原)组合或共施用;以及与用于预防和治疗疾病的化疗剂(传统化学疗法和现代靶向疗法)和/或TLR5拮抗剂组合。此外,依照本发明的TLR5反义寡核苷酸可以用于与具有不期望的TLR5介导的免疫刺激特性的化合物、组合物或药物组合。
当连同附图阅读下面的说明书时,可以更为完整地理解本发明的上述及其它目的、其各种特征、及发明本身;其中,下列术语具有如下所述的意义。
术语“2’-O-取代的”指用下述基团取代戊糖模块的2’位置:含有1-6个饱和的或不饱和的碳原子的-O-低级烃基(alkyl)基团(例如但不限于2’-O-甲基)或用O-芳基或具有2-6个碳原子的烯丙基型基团(allyl group)取代戊糖模块的2’位置,其中所述烃基、芳基或烯丙基型基团可以是未取代的或者可以是取代的(例如用2’-O-乙氧基-甲基、卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、酰基、酰氧基、烷氧基、羧基、烷氧羰基、或氨基基团取代);或者用羟基、氨基或卤素基团,但不用2’-H基团。在一些实施方案中,本发明的寡核苷酸在其5’端包含4个或5个2’-O-烃基核糖核苷酸,和/或在其3’端包含4个或5个2’-O-烃基核糖核苷酸。在示例的实施方案中,合成的寡核苷酸的核苷酸是通过至少一个硫代磷酸酯核苷酸间联接来连接起来的。硫代磷酸酯联接可以是混合的Rp和Sp对映体,或者它们可以是呈Rp或Sp形式有规立构的(stereospecific)或基本上有规立构的(参见Iyer等(1995)TetrahedronAsymmetry 6:1051-1054)。
在方向上使用时,术语“3”’通常指多核苷酸或寡核苷酸中的某个区域或位置在同一多核苷酸或寡核苷酸中的另一区域或位置的3’(朝向核苷酸的3’末端)。
在方向上使用时,术语“5’”通常指多核苷酸或寡核苷酸中的某个区域或位置在同一多核苷酸或寡核苷酸中的另一区域或位置的5’(朝向核苷酸的5’末端)。
术语“约”一般意味着精确的数字不是至关重要的。因此,意图涵盖少1或2个核苷残基或多1个到几个核苷残基的寡核苷酸作为上文所描述的每个实施方案的等同方案。
术语“激动剂”通常指结合细胞的受体并诱导应答的物质。激动剂常常模拟天然存在的物质诸如配体的作用。
术语“拮抗剂”通常指减弱激动剂效果的物质。
术语“气道炎症”一般包括但不限于由变应原引起的呼吸道炎症,包括哮喘。
术语“变应原”通常指暴露于受试者后引发变应性应答的抗原或分子(通常为蛋白质)的抗原性部分。通常,受试者对变应原是变应性的,如按照例如风团和潮红测试(wheal and flare test)或本领域已知的任何方法所表明的。即使仅有一小部分的受试者在暴露于分子后表现出变应性(例如IgE)免疫应答,也称该分子为变应原。
术语“变态反应”一般包括但不限于食物变态反应、呼吸系统变态反应和皮肤变态反应。
术语“抗原”通常指被抗体或T细胞抗原受体识别和选择性结合的物质。抗原可以包括但不限于肽、蛋白质、核苷、核苷酸及其组合。抗原可以是天然的或合成的,而且一般诱导对所述抗原特异性的免疫应答。
术语“自身免疫性病症”通常指“自身”抗原经受免疫系统攻击的病症。该术语包括但不限于红斑狼疮、多发性硬化、I型糖尿病、肠易激综合征、克罗恩氏病(Chron’s disease)、类风湿性关节炎、感染性休克、普秃、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏综合征、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、大疱性类天疱疮、查加斯病(chagasdisease)、慢性阻塞性肺病、腹部疾病、皮肌炎、子宫内膜异位症、肺出血肾炎综合征、格雷夫斯氏病、格-巴二氏综合征、桥本氏病、化脓性汗腺炎、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎、硬斑病、重症肌无力、发作性睡病、神经性肌强直、天疱疮、恶性贫血、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化、精神分裂症、斯耶格伦氏综合征、颞动脉炎(“巨细胞动脉炎”)、血管炎、白癜风、外阴痛和韦格纳氏肉芽肿病、自身免疫性哮喘、感染性休克和银屑病。
术语“癌症”通常指,但不限于由异常的或不受控制的细胞增殖和/或分裂引起的任何恶性生长或肿瘤。癌症可以在人和/或哺乳动物中发生,而且可以发生在任何和所有组织中。治疗癌症患者可以包括施用依照本发明的化合物、药物配制剂或疫苗以影响异常的或不受控制的细胞增殖和/或分裂。
术语“载体”一般涵盖任何赋形剂、稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂、油、脂质、含有脂质的囊泡、微球体、脂质体包囊、或本领域公知用于药用配制剂的其它材料。要理解的是,载体、赋形剂、或稀释剂的特征会取决于用于特定应用的施用路径。含有这些材料的药学可接受配制剂的制备记载于例如Remington’s Pharmaceutical Sciences,第18版,A.Gennaro编,Mack Publishing Co.,Easton,PA,1990。
术语“共施用”或“共施用的”通常指在时间上足够接近地施用至少两种不同物质以调制免疫应答。共施用是指至少两种不同物质同时施用,或者按照时间上有间隔的(多至相隔几天)次序,作为单个剂量或分多个不同的剂量以任何次序施用。
术语“与...组合”通常指在治疗患者的过程中施用依照本发明的化合物与其他作用剂,所述作用剂对治疗疾病或疾患有用,且不消除所述化合物的TLR5反义活性。所述施用可以以任何次序完成,包括同时施用,以及相隔几秒至数天的时间上有间隔的次序。此类组合处理还可以包括施用的依照本发明的化合物和/或独立地所述其他作用剂超过一次。依照本发明的化合物和其它药剂可以是通过相同或不同路径施用的。
术语“个体”或“受试者”或“患者”或“脊椎动物”通常指哺乳动物诸如人。
术语“抑制”或“阻抑”或“下调”,当用于指表达时,一般指应答的降低或应答的定性差异,所述应答本应通过应答的引发和/或刺激而产生。
术语“激酶抑制剂”通常指拮抗或抑制细胞中的磷酸化依赖性细胞信号传导和/或生长途径的分子。激酶抑制剂可以是天然存在的或合成的,包括具有作为口服治疗剂施用的潜力的小分子。激酶抑制剂具有快速且特异性抑制靶标激酶分子的激活的能力。蛋白质激酶是引人关注的药物靶物,这部分是因为它们调节极其多种信号传导和生长途径,而且包括许多不同蛋白质。因此,它们在牵涉激酶信号传导的疾病(包括癌症、心血管疾病、炎性病症、糖尿病、黄斑变性(macular degeneration)和神经学病症)的治疗中具有极大的潜力。激酶抑制剂的例子包括索拉非尼(sorafenib)达沙替尼(dasatinib)、DasatinibTM、ZactimaTM、TykerbTM和STI571。
术语“线性合成”通常指在寡核苷酸的一端开始并线性行进至另一端的合成。线性合成容许将相同或不同(就长度、碱基组成和/或掺入的化学修饰而言)的单体单元掺入寡核苷酸中。
术语“哺乳动物”明确意图包括温血的脊椎动物,包括但不限于人、非人灵长类、大鼠、小鼠、猫、犬、马、牛、奶牛(cows)、猪、绵羊和兔。
术语“核苷”通常指由糖(通常为核糖或脱氧核糖)和嘌呤或嘧啶碱基组成的化合物。
术语“核苷酸”通常指包含附接于糖的含磷基团的核苷。
术语“经修饰的核苷”一般是包含经修饰的杂环碱基、经修饰的糖模块、或其任意组合的核苷。在一些实施方案中,经修饰的核苷是非天然的嘧啶或嘌呤核苷,如本文中所描述的。为本发明的目的,经修饰的核苷、嘧啶或嘌呤类似物、或非天然存在的嘧啶或嘌呤可互换使用,指包含非天然存在的碱基和/或非天然存在的糖模块的核苷。为本发明的目的,若碱基不是鸟嘌呤、胞嘧啶、腺嘌呤、胸腺嘧啶或尿嘧啶,则认为它是非天然的,而若糖不是β-核糖-呋喃糖苷或2’-脱氧核糖-呋喃糖苷,则认为它是非天然的。
如本文中所使用的,术语“经修饰的寡核苷酸”描述了这样的寡核苷酸,其至少两个核苷酸是藉由合成联接(即一个核苷酸的5’端与另一个核苷酸的3’端之间的不同于磷酸二酯联接的联接,其中5’核苷酸磷酸根已经被替换成任何数目的化学基团)而连接的。术语“经修饰的寡核苷酸”还涵盖具有至少一个如下的核苷酸的寡核苷酸,所述核苷酸具有经修饰的碱基和/或糖,诸如2’-O-取代的、5’甲基胞嘧啶和3’-O-取代的核糖核苷酸。
术语“核酸”涵盖基因组区或自其转录的RNA分子。在一些实施方案中,核酸是mRNA。
术语“核苷酸联接”通常指藉由两个核苷的糖来连接两个核苷的化学联接(例如3’-3’、2’-3’、2’-5’、3’-5’,5’-5’),其由相邻核苷之间的磷原子及带电荷或中性的基团(例如磷酸二酯、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯或甲基膦酸酯)组成。
术语“寡核苷酸”指由多个连接起来的核苷单元形成的多聚核苷。核苷单元可以是病毒、细菌、细胞碎片或基于寡核苷酸的组合物(例如siRNA和微小RNA)的部分。所述寡核苷酸也可以从现有的核酸来源(包括基因组或cDNA)获得,但是优选是通过合成方法生成的。在某些实施方案中,每个核苷单元包括杂环碱基和呋喃戊糖基、海藻糖、阿拉伯糖、2’-脱氧-2’-取代的核苷、2’-脱氧-2’-取代的阿拉伯糖、2’-O-取代的阿拉伯糖或己糖基团。核苷残基可以通过多种已知的核苷间联接之任一种而彼此偶联。所述核苷间连接包括但不限于磷酸二酯、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、甲基膦酸酯、烃基膦酸酯、烃基硫代膦酸酯(alkylphosphonothioate)、磷酸三酯、氨基磷酸酯(phosphoramidate)、硅氧烷、碳酸酯、烷氧羰基、氨基乙酸酯(acetamidate)、氨基甲酸酯、吗啉代(morpholino)、硼代(borano)、硫醚、桥接氨基磷酸酯(bridged phosphoramidate)、桥接亚甲基膦酸酯、桥接硫代磷酸酯、和砜核苷间连接。术语“基于寡核苷酸的化合物”还涵盖具有一个或多个立体有择的核苷间连接(例如(Rp)-或(Sp)-硫代磷酸酯、烃基膦酸酯、或磷酸三酯联接)的多核苷。如本文中所使用的,术语“寡核苷酸”和“二核苷酸”明确意图包括具有任何所述核苷间连接的多核苷和二核苷,无论所述连接是否包含磷酸根基团。在某些示例性的实施方案中,这些核苷间连接可以是磷酸二酯、硫代磷酸酯或二硫代磷酸酯联接,或其组合。
术语“与基因组区域或自其转录的RNA分子互补的”意图指在生理学条件下结合核酸序列,例如通过Watson-Crick碱基配对(寡核苷酸与单链核酸之间的相互作用)或者通过Hoogsteen碱基配对(寡核苷酸与双链核酸之间的相互作用)或者通过任何其它手段(包括在寡核苷酸的情况中,结合RNA并引起假结形成)结合核酸序列的寡核苷酸。实际上,生理学条件下通过Watson-Crick或Hoogsteen碱基配对的结合是通过观察对核酸序列功能的干扰来测量的。
术语“肽”通常指具有足以影响生物学应答(例如抗体生成或细胞因子活性,无论所述肽是否为半抗原)长度和组成的多肽。术语“肽”可以包括经修饰的氨基酸(无论是天然存在的还是非天然存在的),其中所述修饰包括但不限于磷酸化、糖基化、PEG化、脂化(lipidization)和甲基化。
术语“药学可接受的”指不干扰依照本发明的化合物的效力或依照本发明的化合物的生物学活性的无毒性材料。
术语“生理学可接受的”指与生物学系统如细胞、细胞培养物、组织、或生物体相容的无毒性材料。优选地,生物学系统是活的生物体,诸如哺乳动物,特别是人。
术语“预防有效量”通常指足以预防或降低不期望的生物学效应形成的量。
术语“治疗有效量”或“药学有效量”通常指足以影响想要的生物学效应,诸如有益的结果(包括但不限于预防、减少、改善或消除疾病或病症的体征或症状),的量。因此,药物组合物或方法的每种活性成分的总量足以显示有意义的患者效益(patient benefit),例如但不限于以免疫刺激为特征的慢性疾患的康复。因此,“药学有效量”会取决于其被施用的背景。药学有效量可以在一次或多次预防性或治疗性施用中施用。在应用于单独施用的个别活性成分时,所述术语指单独的该成分。在应用于组合时,所述术语指各活性成分导致治疗效果的总量,无论是联合地、连续地或是同时地施用。
术语“治疗”或“处理”通常指意图获得有益的或想要的结果的方法,其可以包括减轻症状或延迟或改善病情进展。
本发明提供了与对人TLR5(SEQ ID NO:174)特异性的核酸互补的反义寡核苷酸。就依照本发明的反义寡核苷酸而言,其在下列方面得到了优化:(i)TLR5mRNA编码序列的目标区域,即5’或3’非翻译区,(ii)它们的化学修饰,或(iii)上述二者。在一些实施方案中,所述化合物与TLR5mRNA(SEQ IDNO:174)的编码区的核苷酸642到3218、或5’非翻译区的核苷酸1-641、或3’非翻译区的3219到3431内的区域互补。
依照本发明的反义寡核苷酸可用于治疗和/或预防可受益于抑制TLR5介导的免疫应答的疾病。有用的依照本发明的TLR5靶向性反义寡核苷酸包括但不限于这样的反义寡核苷酸,其包含天然存在的核苷酸、经修饰的核苷酸、经修饰的寡核苷酸和/或经主链修饰的寡核苷酸。然而,抑制mRNA编码的蛋白质翻译的反义寡核苷酸可能产生不期望的生物学效应,包括但不限于:反义寡核苷酸活性不充分、生物利用度不足、药动学或药效学不够最优、和免疫刺激等。因此,依照本发明的反义寡核苷酸的最佳设计需要许多超出简单设计互补序列之外的考虑。因此,意图在依照本发明的TLR5靶向性反义寡核苷酸的制备中引入实现下述目的所必须的改变:限制二级结构对反义活性的干扰、增强寡核苷酸的靶向特异性、使与结合或竞争因子(例如蛋白质)的相互作用最小化、优化细胞摄取、稳定性、生物利用度、药动学和药效学、和/或抑制、阻止或阻抑免疫细胞活化。
已经测定了人TLR5基因被表达为3.3kb的转录物,其在外周血白细胞、卵巢和前列腺中表达丰度最高(Chaudhary et al.(1998)Blood 91:4020-4027)。该转录物含有一个2.6kb的编码区,其在人类中编码858个氨基酸的蛋白质。本发明的寡核苷酸被设计为针对TLR5核酸序列中作为抑制TLR5表达的靶物最有效的最佳可用部分(optimally available portions)。TLR5基因的这些靶区域包括已知的外显子或5’非翻译区的部分。另外,内含子-外显子边界、3’非翻译区和内含子是潜在的可用于反义抑制TLR5表达的靶标。一些代表性的、非限制性的人TLR5特异性寡核苷酸的核苷酸序列具有SEQ ID NO:1-173。依照本发明的经优化的寡核苷酸的核苷酸序列包括具有SEQ ID NO:6、40、66、78、118、140或149的那些。
本发明的寡核苷酸的长度为至少14个核苷酸,但是优选地长15至60个核苷酸,优选地长度为20至50个核苷酸。在一些实施方案中,这些寡核苷酸含有约14至28个核苷酸或约16至25个核苷酸或约18个至22个核苷酸或20个核苷酸。可以通过本领域公认的方法,诸如可以手工或者通过自动化合成仪实施的氨基磷酸酯或H-膦酸酯化学,来制备这些寡核苷酸。本发明的合成的TLR5反义寡核苷酸还可以在不损害其与TLR5mRNA杂交的能力的前提下以多种方式修饰。这样的修饰可以包括:寡核苷酸的至少一个核苷酸间联接是烃基膦酸酯、硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、甲基膦酸酯、磷酸酯、烃基硫代膦酸酯、氨基磷酸酯、氨基甲酸酯、碳酸酯、磷酸三酯、氨基乙酸酯(acetamidate)或羧甲酯或这些的组合,以及一个核苷酸的5’端与另一个核苷酸的3’端之间的其它核苷酸间联接,其中5’核苷酸磷酸二酯联接已经被替换成任意数目的化学基团。
例如,美国专利号5,149,797描述了传统的嵌合寡核苷酸,其具有插入甲基膦酸酯或氨基磷酸酯侧翼区之间的硫代磷酸酯核心区。美国专利号5,652,356披露了“反向”嵌合寡核苷酸,其包含一个或多个非离子寡核苷酸区(例如烃基膦酸酯和/或氨基磷酸酯和/或磷酸三酯核苷间联接),所述非离子寡核苷酸区的侧翼有一个或多个寡核苷酸硫代磷酸酯的区域。可以依照标准方法来制备具有经修饰的核苷酸间联接的各种寡核苷酸,硫代磷酸酯联接可以是混合的Rp和Sp对映体,或者可以依照标准的规程使它们有规立构或基本上有规立构,呈现Rp或Sp形式。
自身稳定化的寡核苷酸也认为是在本发明方法中有用的经修饰的寡核苷酸(Tang等(1993)Nucleic Acids Res.20:2729-2735)。这些寡核苷酸包含两个区域:靶杂交区;和具有与自身稳定化寡核苷酸内的核酸序列互补的寡核苷酸序列的自身互补区。
其它修饰包括在寡核苷酸分子内部或末端的修饰,而且包括:向分子添加核苷间磷酸酯连接,诸如胆固醇、胆固醇基(cholesteryl)、或在氨基之间具有不同数目的碳残基的二胺化合物;以及末端核糖、脱氧核糖和磷酸根修饰,其粘附或交联相对链或结合基因组的相关酶或其它蛋白质。此类经修饰的寡核苷酸的例子包括具有经修饰的碱基和/或糖(诸如用阿拉伯糖代替核糖)的寡核苷酸,或3’,5’-取代的寡核苷酸,该寡核苷酸含有这样的糖,该糖的3’和5’这两个位置附接有不同于羟基基团(在其3’位置)和与不同于磷酸根基团(在其5’位置)的化学基团。
对糖的修饰的其它实例包括对核糖模块的2’位置的修饰,其包括但不限于用含有1-6个饱和的或不饱和的碳原子的-O-烃基基团或用-O-芳基或具有2-6个碳原子的-O-烯丙基型基团进行的2’-O-取代,其中所述-O-烃基、-O-芳基或-O-烯丙基型基团可以是未取代的或可以是取代的,例如用卤素、羟基、三氟甲基、氰基、硝基、酰基、酰氧基、烷氧基、羧基、烷氧羰基、或氨基基团取代。这些取代均无意排除天然2’-羟基基团(在核糖的场合)或2’1-H-(在脱氧核糖的场合)。
依照本发明的多核苷酸可以包含一个或多个核糖核苷酸。例如,美国专利号5,652,355披露了传统的杂合寡核苷酸,其具有DNA核心区侧翼的2’-O-取代的核糖核苷酸区。美国专利号5,652,356披露了一种“反向”杂合寡核苷酸,其包括一种包含在两个寡脱氧核糖核苷酸区之间的2’-O-取代的(或2’OH,未取代的)RNA区的寡核苷酸,即相对于“传统的”杂合寡核苷酸反向的结构。本发明的特别有用的寡核苷酸的非限制性例子在其3’、5’、或3’和5’端具有2’-O-烃基化(alkylated)的核糖核苷酸,其中至少4个或5个连续的核苷酸是如此修饰的。2’-O-烃基化基团的非限制性例子包括2’-O-甲基、2’-O-乙基、2’-O-丙基、2’-O-丁基和2’-O-乙氧基-甲基。
其它经修饰的寡核苷酸在其3’和/或5’端用赋予核酸酶抗性的大取代基加帽,或者在每个核苷酸的一个非桥接氧(non-bridging oxygen)中具有取代。所述修饰可以是在一些或所有核苷间联接处,以及在寡核苷酸的任一或两个末端和/或在分子的内部中。
本发明的寡核苷酸可以与一种或多种如下所述的反义寡核苷酸或其它含有核酸的化合物联合施用,它们不与本发明的反义分子靶向相同的区域。这样的其它含有核酸的化合物包括但不限于核酶、RNAi分子、siRNA、miRNA和适体。此外,本发明的寡核苷酸可以与一种或多种如下所述的化合物或者组合物联合施用,若非存在依照本发明的TLR5反义寡核苷酸的存在,这些化合物或者组合物原本会激活TLR5介导的免疫应答。另外,本发明的寡核苷酸可以与一种或多种疫苗、抗原、抗体、细胞毒剂、变应原、抗生素、TLR拮抗剂、siRNA、miRNA、反义寡核苷酸、适体、肽、蛋白质、基因治疗载体、DNA疫苗、佐剂、激酶抑制剂、STAT蛋白的抑制剂或共刺激分子或其组合联合施用。
在SEQ ID NO.1到SEQ ID NO 173和下文表2中显示了TLR5反义寡核苷酸的非限制性列表。依照本发明的经优化的反义寡核苷酸包括那些具有SEQID NO:6、40、66、78、118、140或149的。在表2中,基于寡核苷酸的TLR5反义化合物全部具有硫代磷酸酯(PS)联接。然而,本领域技术人员会认可,可以使用磷酸二酯(PO)联接或PS和PO联接的混合物。
表2
AS是“反义”(antisense)的缩写。加下划线的核苷酸是2’-O-甲基核糖核苷酸;其他所有的都是2’-脱氧核糖核苷酸。在依照本发明的示例性反义寡核苷酸中,在该所述序列中含有“CG”二核苷酸时,修饰此类寡核苷酸以除去或阻止寡核苷酸的免疫刺激特性。
在另一个方面,本发明提供了一种组合物,其包含依照本发明的至少一种经优化的反义寡核苷酸和生理学可接受载体、稀释剂或赋形剂。载体的特征会取决于施用路径。除了合成的寡核苷酸和载体外,此类组合物还可以含有稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂、和本领域中公知的其它材料。本发明的药物组合物还可以含有增强对TLR5表达的抑制的其它活性因子和/或作用剂。例如,合成寡核苷酸的组合(其中每种合成寡核苷酸针对TLR5mRNA的不同区域)可以在本发明的药物组合物中使用。本发明的药物组合物可以进一步含有核苷酸类似物诸如叠氮胸苷、双脱氧胞苷、双脱氧肌苷等。药物组合物中可以包含这样的额外因子和/或作用剂以与本发明的合成寡核苷酸产生协同的、相加的或增强的效应,或者以使由本发明的合成寡核苷酸引起的副作用最小化。本发明的药物组合物可以为脂质体形式,其中除了其它药学可接受载体外,将本发明的合成寡核苷酸与两亲剂(amphipathicagent)组合,所述两亲剂诸如脂质,其以聚集形式作为水溶液中的胶束(micelles)、不溶性单层、液晶、或片状层存在。适合于脂质体配制剂的脂质包括但不限于甘油单酯、甘油二酯、硫苷脂、溶血卵磷脂、磷脂、皂苷、胆汁酸等。一种特别有用的脂质载体是Lipofectin。此类脂质体配制剂的制备在本领域技术水平范围内,如披露于例如美国专利号4,235,871;4,501,728;4,837,028;和4,737,323的。本发明的药物组合物可以进一步包含诸如增强寡核苷酸向细胞中投递的化合物,如环糊精等,或缓释聚合物。
在另一个方面,本发明提供了一种抑制TLR5表达的方法。在此方法中,在体外或细胞中将本发明的一种寡核苷酸或多种寡核苷酸与TLR5mRNA特异性接触或杂交。
在另一个方面,本发明提供了一种用于在哺乳动物(特别是人)中抑制TLR5表达的方法,所述方法包括对所述哺乳动物施用依照本发明的化合物或组合物。本领域技术人员会认可,依照本发明的反义化合物和组合物可以通过多种方式施用。这样的施用方式之一是依照实施例3。依照本发明的反义化合物和组合物的反义活性可以通过测量TLR5mRNA和TLR5蛋白浓度来确定。预期该数据可显示,施用依照本发明的示例的TLR5反义寡核苷酸能够导致体内TLR5表达下调。
在另一个方面,本发明提供了一种用于抑制哺乳动物中TLR介导的免疫应答的方法,该方法包括以药学有效量对哺乳动物施用依照本发明的TLR5反义寡核苷酸,其中施用路径包括但不限于胃肠外、肌肉内、皮下、腹膜内、静脉内、粘膜投递、口服、舌下、经皮、局部、吸入、鼻内、气雾剂、眼内、气管内、直肠内、阴道、通过基因枪、皮肤贴片或以滴眼剂或漱口剂形式。本领域技术人员会认可,这样的施用可以依照实施例3来实现,或通过已知的方法来实现。依照本发明的化合物或组合物的反义活性可以通过测量与TLR5信号传导相关的生物标志物,包括但不限于测量IL-12,来加以确定。预期该数据可显示依照本发明的示例的TLR5反义寡核苷酸能够在体内导致TLR5表达下调并阻止TLR5激动剂诱导IL-12。更一般地说,预期该数据可显示依照本发明的TLR5反义寡核苷酸抑制TLR5激动剂诱导促炎症细胞因子的能力。
在另一个方面,本发明提供了一种用于治疗性处理患有由TLR5介导的疾病的哺乳动物的方法,所述方法包括以药学有效量对所述哺乳动物(特别是人)施用本发明的TLR5反义寡核苷酸。
在某些实施方案中,所述疾病是癌症、自身免疫性病症、气道炎症、炎性病症、感染性疾病、疟疾、莱姆病、眼部感染、结膜炎、皮肤疾患、银屑病、硬皮病、心血管疾病、动脉粥样硬化、慢性疲乏综合征、结节病、移植排斥、变态反应、哮喘或由病原体引起的疾病。优选的自身免疫性病症包括但不限于红斑狼疮、多发性硬化、I型糖尿病、肠易激综合征、克罗恩氏病(Chron’s disease)、类风湿性关节炎、感染性休克、普秃、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏综合征(Addison’s disease)、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、大疱性类天疱疮、查加斯病(chagasdisease)、慢性阻塞性肺病、腹部疾病、皮肌炎、子宫内膜异位症、肺出血肾炎综合征、格雷夫斯氏病、格-巴二氏综合征、桥本氏病、化脓性汗腺炎、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎、硬斑病、重症肌无力、发作性睡病、神经性肌强直、天疱疮、恶性贫血、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化、精神分裂症、斯耶格伦氏综合征、颞动脉炎(“巨细胞动脉炎”)、血管炎、白癜风、外阴痛和韦格纳氏肉芽肿病。在某些实施方案中,炎性病症包括但不限于气道炎症、哮喘、自身免疫性疾病、慢性炎症、慢性前列腺炎、肾小球肾炎、贝切特氏病、超敏感性、炎性肠病、再灌注损伤、类风湿性关节炎、移植排斥、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、结膜炎和血管炎。
在另一个方面,本发明提供了用于在有风险染上或发生由TLR5介导的疾病或病症的哺乳动物(特别是人)中预防疾病或病症的方法。这样的方法包括对所述哺乳动物施用预防有效量的依照本发明的反义寡核苷酸或组合物。所述疾病和病症包括但不限于脊椎动物中的癌症、自身免疫性病症、气道炎症、炎性病症、感染性疾病、疟疾、莱姆病、眼部感染、结膜炎、皮肤疾患、银屑病、硬皮病、心血管疾病、动脉粥样硬化、慢性疲乏综合征、结节病、移植排斥、变态反应、哮喘或由病原体引起的疾病。自身免疫性病症包括但不限于红斑狼疮、多发性硬化、I型糖尿病、肠易激综合征、克罗恩氏病(Chron’s disease)、类风湿性关节炎、感染性休克、普秃、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏综合征(Addison’s disease)、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、大疱性类天疱疮、查加斯病(chagas disease)、慢性阻塞性肺病、腹部疾病、皮肌炎、子宫内膜异位症、肺出血肾炎综合征、格雷夫斯氏病、格-巴二氏综合征、桥本氏病、化脓性汗腺炎、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎、硬斑病、重症肌无力、发作性睡病、神经性肌强直、天疱疮、恶性贫血、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化、精神分裂症、斯耶格伦氏综合征、颞动脉炎(“巨细胞动脉炎”)、血管炎、白癜风、外阴痛和韦格纳氏肉芽肿病。炎性病症包括但不限于气道炎症、哮喘、自身免疫性疾病、慢性炎症、慢性前列腺炎、肾小球肾炎、贝切特氏病、超敏感性、炎性肠病、再灌注损伤、类风湿性关节炎、移植排斥、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、结膜炎和血管炎。
在另一个方面中,本发明提供一种在哺乳动物中抑制TLR5表达和活性的方法,包括对哺乳动物施用与TLR5mRNA互补的反义寡核苷酸和TLR5蛋白的拮抗剂、激酶抑制剂或STAT蛋白的抑制剂。由此,TLR5的表达被所述反义寡核苷酸所抑制,而任何残余表达的TLR5蛋白被所述拮抗剂所抑制。优选的拮抗剂包括抗TLR5抗体或其结合片段或肽模拟物、基于RNA的化合物、基于寡核苷酸的化合物、以及TLR5活性或信号传导蛋白活性的小分子抑制剂。
依照本发明的各个方面中,对细胞施用治疗或预防有效量的本发明的合成寡核苷酸,所述量可有效抑制TLR5表达。所述细胞可以是细胞培养物、新生血管化组织培养物的一部分,或者可以是哺乳动物(如人或其他哺乳动物)的一部分或者全身。TLR5反义寡核苷酸治疗性组合物的施用可以使用已知规程以有效减轻疾病的症状或替代标志的剂量和时间段(这取决于疾患和应答,如本领域技术人员所确定的)来进行。可以对个体同时或顺序施用治疗有效量的一种或多种本发明的治疗性TLR5反义寡核苷酸,作为单个治疗事件。在上文所描述的发明的方法的一些示例性的实施方案中,局部和/或系统施用寡核苷酸。术语“局部施用”指向身体的限定部位或区域投递,而术语“系统施用”涵盖向整个生物体投递。
在依照本发明的任何方法中,一种或多种TLR5反义寡核苷酸可以单独或与任何其它可用于治疗疾病或疾患且不减少TLR5反义寡核苷酸的免疫调制效果的作用剂组合施用。在依照本发明的任何方法中,可用于治疗疾病或疾患的作用剂包括但不限于一种或多种疫苗、抗原、抗体、细胞毒剂、变应原、抗生素、反义寡核苷酸、TLR激动剂、TLR拮抗剂、siRNA、miRNA、适体、肽、蛋白质、基因治疗载体、DNA疫苗、用于增强免疫应答的特异性或强度(magnitude)的佐剂或激酶抑制剂,或共刺激分子诸如细胞因子、趋化因子、蛋白质配体、反式活化因子、肽和包含经修饰的氨基酸的肽。例如,在自身免疫性疾病的治疗中,考虑可以将TLR5反义寡核苷酸与一种或多种靶向性治疗剂和/或单克隆抗体组合施用。或者,所述作用剂可以包括编码抗原或变应原的DNA载体。在这些实施方案中,本发明的TLR5反义寡核苷酸可以产生直接的免疫调制或抑制效果。当与一种或多种其他治疗联合施用时,本发明的合成寡核苷酸可以与所述其他治疗同时施用或顺序施用。
在依照本发明的各种方法中,施用路径可以是,但不限于胃肠外、粘膜投递、口服、舌下、经皮、局部、吸入、鼻内、气雾剂、眼内、气管内、直肠内、阴道、通过基因枪、皮肤贴片或以滴眼剂或漱口剂形式。
在口服治疗有效量的本发明的合成寡核苷酸时,合成的寡核苷酸将采取片剂、胶囊、粉剂、溶液或酏剂的形式。在以片剂形式施用时,本发明的药物组合物可以额外含有固体载体诸如明胶或佐剂。片剂、胶囊、和粉剂含有约5至95%的合成的寡核苷酸,优选地约25至90%的合成的寡核苷酸。在以液体形式施用时,可以添加液体载体诸如水、石油、动物或植物来源的油诸如花生油、矿物油、大豆油、芝麻油、或合成油。液体形式的药物组合物可以进一步含有生理盐水溶液、右旋糖或其它糖类溶液或二醇诸如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。在以液体形式施用时,药物组合物含有约0.5至90%(按重量计)的合成的寡核苷酸或约1至50%的合成的寡核苷酸。
当通过胃肠外、粘膜投递、口服、舌下、经皮、局部、吸入、鼻内、气雾剂、眼内、气管内、直肠内、阴道、通过基因枪、皮肤贴片或以滴眼剂或漱口剂形式施用治疗有效量的本发明的合成的寡核苷酸时,合成的反义寡核苷酸将采取无热原的、胃肠外可接受的水溶液形式。所述胃肠外可接受溶液的制备,在适当考虑pH、等张性、稳定性等的条件下,在本领域技术范围内。用于胃肠外、粘膜投递、口服、舌下、经皮、局部、吸入、鼻内、气雾剂、眼内、气管内、直肠内、阴道、通过基因枪、皮肤贴片或以滴眼剂或漱口剂形式的药物组合物,除了合成的寡核苷酸外,应当含有等张溶媒诸如氯化钠注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖和氯化钠注射液、乳酸盐林格氏注射液或如本领域中已知的其它溶媒。本发明的药物组合物还可以含有稳定剂、防腐剂、缓冲剂、抗氧化剂或其它本领域技术人员已知的添加剂。
当胃肠外、粘膜投递、口服、舌下、经皮、局部、吸入、鼻内、气雾剂、眼内、气管内、直肠内、阴道、通过基因枪、皮肤贴片或以滴眼剂或漱口剂形式施用时,可以使用范围为0.01%至10%(重量/体积)的剂量。在以液体形式施用时,可以添加液体载体诸如水、石油、动物或植物来源的油诸如花生油、矿物油、大豆油、芝麻油、或合成油。表面施用可以是通过脂质体或经皮时间释放贴片。
本发明的药物组合物中的合成寡核苷酸的量将取决于所治疗的疾患的性质和严重程度,和患者已经接受的在先治疗的性质。考虑用于实施本发明方法的各种药物组合物应含有每kg体重或器官重量约10微克至约20mg的合成寡核苷酸。
使用本发明的药物组合物的静脉内疗法的持续时间会随所治疗疾病的严重程度和每个个体患者的状况和潜在的特异体质性应答(idiosyncraticresponse)而变化。
一些疾病适合于急性治疗(acute treatment),而其它疾病需要更长期的治疗。疾病中的急性和长期干预两者都是有意义的目的。针对TLR5的反义寡核苷酸的注射可以是抑制急性情况中的某些疾病的有效手段。然而,对于历时数周、数月或数年的长期治疗,有可能考虑使用载体诸如盐水、缓慢释放聚合物或脂质体的系统投递(腹膜内、肌肉内、皮下、静脉内)。
在一些慢性疾病中,寡核苷酸的系统施用可以是优选的。注射频率从连续输注到一月一次、每月数次,或者少数时候会根据疾病进程和寡核苷酸的生物学半衰期来确定。
本发明的寡核苷酸和方法也可用于在细胞中、或对照哺乳动物中、或罹患与TLR5或经由TLR5的免疫刺激有关的疾病的哺乳动物中检查TLR5基因的功能。在这样的用途中,对细胞或哺乳动物施用寡核苷酸,并检查TLR5mRNA或蛋白质的表达。
不意图拘于任何理论或机制,通常认为依照本发明的寡核苷酸的活性取决于寡核苷酸与靶核酸(例如基因组区、基因或其mRNA转录物的至少一部分)的杂交,由此破坏靶物的功能。在实际中,这样的生理学条件下的杂交是通过观察对核酸序列功能的干扰来测量的。因此,依照本发明使用的示例性寡核苷酸能够与靶核酸形成稳定的双链体(或在Hoogsteen或其它氢键配对机制中为三链体);激活RNA酶H或其它体内酶,由此引起对靶RNA分子的有效破坏;而且能够在体内抵抗核水解降解(例如内切核酸酶和外切核酸酶活性)。上文所描述的对寡核苷酸的许多修饰和本领域中已知的其它修饰具体且成功地解决了这些示例性特征。
本文中引用的专利和出版物反映了本领域的知识水平,在此通过提述方式并入它们的全部内容。这些专利和出版物的教导与本说明书之间的任何冲突都应该以有利于后者的方式来解决。本领域技术人员仅利用常规实验就可以认识到,或者能够确定,本文中所描述的具体物质和方法的等同物。例如,可以使用与所述寡核苷酸重叠的反义寡核苷酸。这样的等同物被认为落入了本发明的范围。
以下实施例例示了进行和实施本发明的示例性模式,但是并不意图限制本发明的范围,因为可以利用其他的方法来获得相似的结果。
实施例
实施例1:
TLR5特异性反义寡核苷酸的制备
使用自动化DNA合成仪(OligoPilot II,AKTA,(Amersham)和/或Expedite8909(Applied Biosystem))遵循图1中所概述的线性合成规程按1μmol至0.1mM规模合成依照本发明的化学实体。
5’-DMT dA、dG、dC和T亚磷酰胺购自Proligo(Boulder,CO)。5’-DMT 7-脱氮-dG和araG亚磷酰胺获自Chemgenes(Wilmington,MA)。DiDMT-甘油接头固体支持物获自Chemgenes。1-(2’-脱氧-β-D-呋喃核糖(ribofuranosyl))-2-氧-7-脱氮-8-甲基-嘌呤亚酰胺(amidite)获自Glen Research(Sterling,VA),2’-O-甲基核糖核苷亚酰胺获自Promega(Obispo,CA)。依照本发明的所有化合物均是经过硫代磷酸酯主链修饰的。
通过31P和1H NMR谱来表征所有核苷亚磷酰胺。使用由提供商推荐的正常偶联循环来在特定位置处掺入经修饰的核苷。合成后,使用浓氢氧化铵来使化合物脱保护,并通过反相HPLC、脱三苯甲基化,再进行透析来纯化所述化合物。将呈钠盐形式的纯化的化合物在使用前冻干。通过CGE和MALDI-TOF MS来测试纯度。通过LAL测试来测定内毒素水平,内毒素水平低于1.0EU/mg。
实施例2:
细胞培养条件和试剂
用于TLR5反义活性的HEK293细胞培养测定法
将稳定表达人TLR5的HEK293细胞(Invivogen,San Diego,CA)在5%CO2培养箱中的在250μL/孔补充有10%热灭活的FBS的DMEM中的48孔板中分配。在80%汇合时,在培养基中存在4μL/mL Lipofectamine(Invitrogen,Carlsbad,CA)的条件下用400ng/mL分泌型人胚胎碱性磷酸酶(SEAP)报告质粒(pNifty2-Seap)(Invivogen)瞬时转染培养物。SEAP报道质粒可以被NF-κB诱导。将质粒DNA和Lipofectamine分别在无血清的培养基中稀释,并于室温温育5分钟。温育后,将稀释的DNA和Lipofectamine混合,并将混合物于室温再温育20分钟。在细胞培养板的每孔中加入含有100ng质粒DNA和1μLLipofectamine的25μL DNA/Lipofectamine混合物的等分试样,并转染细胞6小时。转染后,用新鲜的培养基(无抗生素)替换培养基,向各孔中加入反义化合物,并继续温育18-20小时。然后用人TLR5激动剂,即1.25μg/ml的鞭毛蛋白,刺激细胞6小时。
处理结束时,自每孔采集20μL的培养物上清液,并通过Quanti Blue法依照制造商的方案(Invivogen)进行SEAP测定。数据在图2中显示。图2中的数据显示了与对照相比的NF-κB活性并且显示(i)示例的依照本发明的人TLR5反义寡核苷酸不是免疫刺激性的(“仅反义”);和(ii)示例的依照本发明的人TLR5反义寡核苷酸抑制TLR5表达和活化(“激动剂加AS”)。
实施例3:
TLR5反义寡核苷酸的体内活性
给5-6周龄的雌性C57BL/6小鼠(N=3只/组)皮下注射5mg/kg的依照本发明的示例的小鼠TLR5反义寡核苷酸或PBS,一天一次共3天。施用TLR5反义寡核苷酸后,给小鼠皮下注射0.25mg/kg TLR5激动剂。施用TLR激动剂后2小时,收集血液,并通过ELISA来测定TLR-mRNA、TLR5蛋白和IL-12浓度。
Claims (20)
1.与TLR5mRNA(SEQ ID NO:174)互补的长度为20至50个核苷酸的合成反义寡核苷酸,其中所述反义寡核苷酸具有包含SEQ ID NO:6、40、66、78、118、140或149的序列,且其中所述寡核苷酸与人TLR5特异性杂交,并且抑制人TLR5的表达。
2.一种组合物,包含依照权利要求1的合成反义寡核苷酸和生理学上可接受的载体。
3.一种用于抑制TLR5表达的方法,该方法包括施用依照权利要求1的合成反义寡核苷酸。
4.一种用于抑制TLR5表达的方法,该方法包括施用依照权利要求2的组合物。
5.一种用于抑制哺乳动物中TLR5表达的方法,该方法包括对所述哺乳动物施用依照权利要求1的合成反义寡核苷酸。
6.一种用于抑制哺乳动物中TLR5表达的方法,该方法包括对所述哺乳动物施用依照权利要求2的组合物。
7.一种用于抑制哺乳动物中TLR5介导的免疫应答的方法,该方法包括以药学有效量对所述哺乳动物施用依照权利要求1的合成反义寡核苷酸。
8.一种用于抑制哺乳动物中TLR5介导的免疫应答的方法,该方法包括以药学有效量对所述哺乳动物施用依照权利要求2的组合物。
9.一种用于治疗性处理患有一种或多种由TLR5介导的疾病或病症的哺乳动物的方法,该方法包括以药学有效量对所述哺乳动物施用依照权利要求1的合成反义寡核苷酸。
10.一种用于治疗性处理患有一种或多种由TLR5介导的疾病或病症的哺乳动物的方法,该方法包括以药学有效量对所述哺乳动物施用依照权利要求2的组合物。
11.一种用于在哺乳动物中预防一种或多种由TLR5介导的疾病或病症的方法,该方法包括以预防有效量对所述哺乳动物施用依照权利要求1的合成反义寡核苷酸。
12.一种用于在哺乳动物中预防一种或多种由TLR5介导的疾病或病症的方法,该方法包括以预防有效量对所述哺乳动物施用依照权利要求2的组合物。
13.依照权利要求5-12中任一项的方法,其中所述哺乳动物是人。
14.依照权利要求9-12中任一项的方法,其中所述一种或多种疾病或病症选自下组:癌症、自身免疫病症、气道炎症、炎性病症、感染性疾病、疟疾、莱姆病、眼部感染、结膜炎、皮肤病症、银屑病、硬皮病、心血管疾病、动脉粥样硬化、慢性疲乏综合征、结节病、移植排斥、变态反应、哮喘和由病原体引起的疾病。
15.依照权利要求14的方法,其中所述自身免疫性病症选自下组:红斑狼疮、多发性硬化、I型糖尿病、肠易激综合征、克罗恩氏病、类风湿性关节炎、感染性休克、普秃、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森氏综合征、强直性脊柱炎、抗磷脂抗体综合征、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、大疱性类天疱疮、查加斯病、慢性阻塞性肺病、腹部疾病、皮肌炎、子宫内膜异位症、肺出血肾炎综合征、格雷夫斯氏病、格-巴二氏综合征、桥本氏病、化脓性汗腺炎、特发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎、硬斑病、重症肌无力、发作性睡病、神经性肌强直、天疱疮、恶性贫血、多肌炎、原发性胆汁性肝硬化、精神分裂症、斯耶格伦氏综合征、颞动脉炎(“巨细胞动脉炎”)、血管炎、白癜风、外阴痛和韦格纳氏肉芽肿病。
16.依照权利要求14的方法,其中所述炎性病症选自下组:气道炎症、哮喘、自身免疫性病症、慢性炎症、慢性前列腺炎、肾小球肾炎、贝切特氏病、超敏感性、炎性肠病、再灌注损伤、类风湿性关节炎、移植排斥、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、结膜炎和血管炎。
17.依照权利要求3-12中任一项的方法,其中施用路径选自下组:胃肠外、肌肉内、皮下、腹膜内、静脉内、粘膜投递、口服、舌下、经皮、局部、吸入、鼻内、气雾剂、眼内、气管内、直肠内、阴道、基因枪、皮肤贴片、滴眼剂和漱口剂。
18.依照权利要求3-12中任一项的方法,包括进一步施用一种或多种疫苗、抗原、抗体、细胞毒剂、变应原、抗生素、反义寡核苷酸、TLR激动剂、TLR拮抗剂、siRNA、miRNA、适体、蛋白质、基因治疗载体、DNA疫苗、佐剂、共刺激分子、激酶抑制剂或其组合。
19.一种抑制哺乳动物中TLR5表达和活性的方法,包括对所述哺乳动物施用与TLR5mRNA互补的反义寡核苷酸和TLR5蛋白的拮抗剂。
20.依照权利要求19的方法,其中所述TLR5拮抗剂选自下组:抗TLR5抗体或其结合片段或肽模拟物、基于RNA的化合物、基于寡核苷酸的化合物、和TLR5活性的小分子抑制剂。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105017389A (zh) * | 2015-08-31 | 2015-11-04 | 苏州普罗达生物科技有限公司 | Toll-like受体5抑制多肽及其应用 |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2569927T3 (es) * | 2003-06-11 | 2016-05-13 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleótidos inmunomoduladores estabilizados |
CA2536139A1 (en) * | 2003-09-25 | 2005-04-07 | Coley Pharmaceutical Group, Inc. | Nucleic acid-lipophilic conjugates |
US20170296561A1 (en) | 2014-09-25 | 2017-10-19 | Cold Spring Harbor Laboratory | Treatment of rett syndrome |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004005458A2 (en) * | 2002-06-13 | 2004-01-15 | Regulome Corporation | Functional sites |
US20060292572A1 (en) * | 2004-01-09 | 2006-12-28 | Stuart Robert O | Cell-type-specific patterns of gene expression |
WO2007047396A2 (en) * | 2005-10-12 | 2007-04-26 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Immune regulatory oligonucleotide (iro) compounds to modulate toll-like receptor based immune response |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20020192217A1 (en) * | 2001-03-07 | 2002-12-19 | Thierry Calandra | Methods for regulation of immune responses to conditions involving mediator-induced pathology |
US20060058255A1 (en) * | 2004-03-01 | 2006-03-16 | Jianzhu Chen | RNAi-based therapeutics for allergic rhinitis and asthma |
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US20060292572A1 (en) * | 2004-01-09 | 2006-12-28 | Stuart Robert O | Cell-type-specific patterns of gene expression |
WO2007047396A2 (en) * | 2005-10-12 | 2007-04-26 | Idera Pharmaceuticals, Inc. | Immune regulatory oligonucleotide (iro) compounds to modulate toll-like receptor based immune response |
Non-Patent Citations (1)
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---|
MOURA S.B等: "NM_003268.4", 《NCBI:GENBANK》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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