CN102365111A - 标志适配的正常组织并发症概率 - Google Patents

Abstract

一种治疗系统包括诊断图像扫描机(12)，其采集要处置的目标区域的诊断图像。规划处理器(70)被配置成基于治疗之前和期间的患者特异性生物标志产生患者特异性自适应辐射治疗计划。确定第一组患者特异性生物标志，然后用于确定第一正常组织并发症概率(NTCP)模型和第一肿瘤控制概率(TCP)模型。辐射治疗装置(40)利用基于第一NTCP模型和第一TCP模型的规程向目标区域施予第一剂量的辐射。确定第二组患者特异性生物标志。使用第一组和第二组患者特异性生物标志之间的关系确定第二NTCP模型和第二TCP模型。辐射治疗装置(40)利用基于第二NTCP模型和第二TCP模型的规程向目标区域施予第二剂量的辐射。

Description

标志适配的正常组织并发症概率

技术领域

本发明涉及治疗领域。它尤其涉及利用辐射向目标递送受控治疗的受检者的放射线疗法规程规划并将具体参考其进行描述。

背景技术

肿瘤放射线疗法被用于通过向患病组织或患病区域施加电离辐射处置患病组织，电离辐射例如是高能量光子、质子、中子、电子、重带电粒子(例如碳离子)等。被辐照的健康组织通常受到放射线疗法至少一定程度的损伤，并且这样的辐射能够产生有害副作用。为了使对健康组织的损伤最小化，将概率模型分配到处于危险中的患病组织和健康组织。这种模型的范例是肿瘤控制概率(TCP)和正常组织并发症概率(NTCP)。TCP是一种概率性疾病模型，基于肿瘤类型和针对该特定患者的辐照计划的具体细节给出局部肿瘤控制的估计。NTCP是健康组织上受到的辐射损伤的概率模型，辐射损伤导致一定严重程度的副作用。通过具体措施评估辐射诱发的副作用的严重程度，所述措施例如是European Organization for Researchand Treatment of Cancer/Radiation Therapy Oncology Group(EORTC/RTOG)Acute Radiation Morbidity Scoring Criteria中提供的那些措施。放射线疗法规程规划是TCP和NTCP之间的折衷。针对给定放射线疗法计划的最优肿瘤剂量使得针对不同风险器官的TCP和NTCP之间的差异最大化。因此，NTCP是剂量限制因素。

NTCP模型是将肿瘤剂量关联到健康组织中辐射损伤的概率的S形函数。高斯函数是副作用的概率密度的常用模型。其他模型应用不同的数学函数，例如泊松统计模型或回归模型。所有方法的共同点在于，针对平均剂量，通常依据等价均匀剂量EUD，来评估剂量-体积直方图(DVH)。使用范围最广的概率函数是Lyman EUD模型，其产生预测50％并发症概率的误差函数。该方程如下：

$\mathrm{NTCP}=\frac{1}{\sqrt{2\mathrm{\π}}}{\∫}_{-\∞}^t{\exp }^{\left(\frac{-x^2}{2}\right)}\mathrm{dx}---\left(1a\right)$

$t=\frac{\mathrm{EUD}-\mathrm{TD}50}{m*\mathrm{TD}50}---\left(1b\right)$

$\mathrm{EUD}={({\mathrm{\Σ}}_{i=1}^N{D}_i^{1/n}*\frac{V_i}{V_{\mathrm{tot}}})}^n---\left(1c\right)$

参数m表示S形NTCP曲线的斜率，剂量TD 50由50％并发症风险定义。方程1c示出了从DVH计算EUD_NTCP的常用方式。参数D_i表示施加到体积元V_i的物理剂量，其中总评估器官体积为V_tot。EUD概念是指局部辐射损伤对整个器官的功能的不同影响。例如，即使仅破坏了一小部分，脊柱也将不能工作。相反，即使破坏了相当大部分，肝脏和肺可以很好地工作。脊柱是所谓的串行器官(serial organ)的范例；肺和肝脏是所谓的并行器官。这是EUD描述的器官的这种性质。在方程1c中，模型参数n与针对被考虑器官的体积效应的强度相关联。如果n接近1，EUD等于平均剂量，即，该模型描述存在大体积效应的完美‘并行’器官。如果n接近0，EUD变为最大剂量，即，该模型描述不存在大体积效应的完美‘串行’器官。如上所述，已经报告过NTCP模型中使用的平均剂量的各种模型。

用于不同器官中各种副作用的NTCP模型基于剂量-体积直方图(DVH)数据。它们通过将NTCP的数学模型的参数拟合到实际副作用曲线来确定，实际副作用曲线是在相应临床研究中已经确定的。

等人做出的相当全面评估(Int.J.Rad.Oncol.Biol.Phys.，67(2007)，1066-1073)表明，不同的NTCP模型提供了不同质量的对具体副作用(在他们的情况下，是前列腺癌症放射线疗法中后期直肠流血)概率的估计。不过，这个组的分析纯粹基于辐射剂量值的分布(DVH)。迄今为止，几乎没有对NTCP的任何临床试验解决了患者的个体风险测绘。因此，当前的NTCP模型代表群体平均统计值。

不过，辐射灵敏度在个体之间可能有显著变化。例如，有腹部手术历史的患者一般比先前没有腹部手术的患者对辐射的耐受度更低。关于EUD，通过将患者组细分成有腹部手术历史的人和无腹部手术历史的人来确定针对直肠出血的剂量修正因子为1.1以及确定针对大便失禁的因子为2.5。忽略这样的个体风险因素构成当前NTCP模型的系统性不精确，导致NTCP模型针对个体的错误估计。高估NTCP可能导致提供给肿瘤的剂量次最优，因此减少了肿瘤控制，导致患者可能复发。低估NTCP可能导致严重的副作用，可能过早地暂停治疗。

TCP模型是将肿瘤剂量关联到肿瘤控制概率的S形函数。高斯函数是副作用的概率密度的常用模型。其他模型应用不同的数学函数，例如泊松统计模型或回归模型。所有方法的共同点在于，针对平均剂量，通常依据等价均匀剂量EUD，来评估剂量-体积直方图(DVH)。使用范围最广的概率函数是Lyman EUD模型，其产生预测50％并发症概率的误差函数。该方程如下：

$\mathrm{TCP}=\frac{1}{\sqrt{2\mathrm{\π}}}\underset{-\∞}{\overset{t}{\∫}}\exp \left(\frac{-x^2}{2}\right)\mathrm{dx}---\left(2a\right)$

$t=\frac{\mathrm{EUD}-\mathrm{TD}50}{m*\mathrm{TD}50}---\left(2b\right)$

$\mathrm{EUD}={({\mathrm{\Σ}}_{i=1}^N{D}_i^{1/n}*\frac{V_i}{V_{\mathrm{tot}}})}^n---\left(2c\right)$

参数m表示S形TCP曲线的斜率，剂量TD 50由50％并发症风险定义。方程2c示出了从DVH计算EUD_TCP的常用方式。参数D_j表示给体积元V_j的物理剂量，其中总评估器官体积为V_tot。模型参数n与针对被考虑器官的体积效应的强度相关联。如果n接近1，EUD等于平均剂量，即，该模型描述存在大体积效应的完美‘并行’器官。如果n接近0，EUD变为最大剂量，即，该模型描述不存在大体积效应的完美‘串行’器官。

发明内容

本申请提供了一种新的、改进的方法和设备，用于根据个体患者特异性标志，基于对正常组织并发症概率和肿瘤控制概率的优化，自适应放射线疗法规程规划，其克服了上述问题和其他问题。

根据一个方面，一种用于产生患者特异性治疗计划的方法包括产生初始治疗计划。根据初始治疗计划施予治疗。初始治疗计划基于至少一个生物标志的值，或者基于至少一个实测生物标志的更新值修订治疗计划，并且根据修订的治疗计划重新施予治疗。

根据另一方面，一种计算机可读介质承载程序，该程序控制处理器以执行用于产生患者特异性治疗计划的方法。

根据另一方面，编制规划过程以控制治疗装置，从而执行用于产生患者特异性治疗计划的方法。

根据另一方面，一种治疗系统包括图像扫描机、治疗装置、图形用户接口和规划处理器，以执行用于产生患者特异性治疗计划的方法。

根据另一方面，一种处理器被配置成基于至少一个实测生物标志产生初始治疗计划。处理器控制治疗装置以基于初始治疗计划施予治疗。

根据另一方面，一种对目标区域进行放射线治疗的患者特异性自适应递送的方法包括确定第一组患者特异性标志。基于第一组生物标志，确定NTCP模型和TCP模型中的至少一个，然后用于向目标区域施予一定剂量的辐射。确定第二组患者特异性生物标志。第一组和第二组患者特异性生物标志之间的关系是对于第二NTCP模型和第二TCP模型中的至少一个的基础。基于所述第二NTCP模型和第二TCP模型中的至少一个向所述目标区域施予一剂量的辐射。

一个优点是放射线疗法的患者特异性自适应递送增大了肿瘤控制概率，其减少了患者的不必要复发。

另一个优点是放射线疗法的患者特异性自适应递送减小了辐射毒性的严重副作用。

另一个优点是可以基于患者对治疗的反应改变辐射剂量或处置计划。

在阅读并理解了下述详细说明的情况下，本领域技术人员将认识到本发明的进一步的优点。

附图说明

图1是成像和辐射治疗系统的示意图；

图2是NTCP建模过程的流程图；

图3是TCP建模过程的流程图；

图4是初始NTCP和TCP模型及其差异的图形描绘；

图5是进行优化以使差异最大化之后的NTCP和TCP模型的图形描绘；以及

图6是NTCP模型的进一步优化的图形描绘。

具体实施方式

本发明可以采用各种部件和部件设置，以及各种步骤和步骤设置的形式。附图的作用在于对优选实施例进行图示说明，不应认为其对本发明构成限制。

参考图1，诸如辐射治疗系统的治疗系统10包括诊断成像扫描机12，例如计算断层摄影(CT)成像扫描机、MRI扫描机等，用于获得诊断图像，以在规划辐射治疗规程中使用。CT成像扫描机12包括安装在旋转扫描架16上的X射线源14。X射线源14产生通过检查区域18的X射线，在检查区域18中X射线与由支撑部20支撑的受检者(未示出)的目标区域交互作用，支撑部20在检查区域18之内定位目标区域。布置X射线探测器阵列22以在X射线束通过检查区域18之后对其接收，在检查区域18中X射线与受检者交互作用并部分被其吸收。因此探测到的X射线包括与受检者相关的吸收信息。

控制器30操作CT扫描机12以对要通过放射线疗法处置的受检者的选定目标区域执行选定的成像序列。成像序列采集目标区域的诊断成像数据。在数据缓冲器32中存储诊断成像数据。重建处理器34从采集的成像数据重建3D图像表示，在诊断图像存储器36中存储重建图像表示。

所描述的诊断成像系统仅仅是示范性的。本领域的技术人员将认识到，可以任选地用其他类型的诊断成像扫描机替代CT扫描机12，例如磁共振成像(MRI)扫描机、正电子发射断层摄影(PET)扫描机、单光子发射计算断层摄影(SPECT)扫描机等可以替代CT扫描机12。

诊断成像设备12与治疗递送系统40分离。治疗递送系统可以是外部放射线疗法递送系统或内部放射线疗法递送系统，例如近距放射疗法。任选地，在诊断成像之前将标志施加到受检者，并在后续放射线疗法期间保持在适当位置，以提供诊断图像和放射线疗法递送之间的配准。也想到了用于诊断图像采集和放射线疗法之间空间配准的其他方法，例如使用固有的解剖学标志。还想到了将诊断成像扫描机与放射治疗设备集成以减小诊断成像和放射线疗法之间的配准不良。此外，也想到了其他形式的治疗，例如烧蚀治疗，包括热、化学、HIFU、机械等，或者组合的治疗，例如辐射连同化学治疗一起。

辐射递送系统40包括辐射递送设备42，其具有安装在旋转扫描架46上的辐射源44，例如直线加速器、聚焦的X射线等。扫描架46绕旋转轴48旋转或步进辐射源44。支撑部50刚性地定位受检者，使目标区域暴露于由辐射源44产生的强度调制辐射束52。支撑部50定位和移动受检者，同时扫描架46绕受检者旋转辐射源44。辐射束52具有强度和/或周长可调节的横截面区域54。可以在治疗期间连续地施加辐射束52或可以断断续续地脉冲式施加。任选地，辐射探测器系统设置于患者的与源相对一侧，以监测贯穿患者的辐射的强度。可以将来自探测器的数据重建成低分辨率投影图像，以监测射束和目标的对准以及剂量。辐射控制器60操作辐射递送系统40以执行由规划处理器70制定的选定辐射规程。

考虑到生物标志，例如与细胞的辐射灵敏度相关联的端粒长度，规划处理器70利用针对每个模型的EUD的患者特异性的计算将从单个或多个生物标志导出的个体患者特异性信息集成到NTCP模型和TCP模型的计算中。在一个实施例中，通过将剂量修正因子引入EUD公式(方程1c)中，可以在治疗之前和期间评估生物标志，以导出患者特异性NTCP和TCP模型。自适应EUD方程如下：

$\mathrm{EUD}={({\mathrm{\Σ}}_{i=1}^N{D}_i^{1/n}*\frac{V_i}{V_{\mathrm{tot}}})}^n\·g(M_1,{\mathrm{\ΔM}}_1,M_2,{\mathrm{\ΔM}}_2,...)---\left(3a\right)$

$\mathrm{EUD}={({\mathrm{\Σ}}_{i=1}^N{D}_i^{1/n}*\frac{V_i}{V_{\mathrm{tot}}})}^n\·g(M_1,{\mathrm{\ΔM}}_1,M_2,{\mathrm{\ΔM}}_2,...)---\left(3b\right)$

患者特异性剂量修正因子g_NTCP和g_TCP是标量值，其是基于初始基线以及在治疗期间对生物标志信息M和L的改变评估的。例如，对于有流血副作用的患者而言，g_NTCP＝1.1；对于大便失禁副作用而言，g＝2.5，等等。第一基线是与正常组织相关联的治疗前导出的一组生物标志值。将使用与正常组织M_k相关联的基线值在治疗之前调节初始NTCP模型。在治疗期间监测生物标志使得能够基于对治疗的特异反应优化用于每个患者的NTCP模型。将与治疗相关的变化ΔM_k与基线值相关，然后并入剂量修正因子EUD_NTCP中。第二基线是与癌变组织相关联的治疗前导出的一组生物标志值。将使用与癌变组织L_k相关联的基线值在治疗之前调节初始TCP模型。在治疗期间监测生物标志使得能够基于对治疗的特异反应优化对于每个患者的TCP模型。将与治疗相关的变化ΔL_k与基线值相关，然后并入剂量修正因子EUD_TCP中。生物标志处理器72负责基于基线值M_i和L_k对剂量修正因子进行初始化，并基于与治疗相关的改变ΔM_k和ΔL_k在治疗期间优化剂量修正因子。

与正常组织相关联的标志值M_k是不同种类的，例如，体外试验值、质谱仪蛋白质标签、既往病史(anamnetic)数据和患者历史。体外试验值包括细胞来源、蛋白质组来源和遗传来源，例如，但不限于各种细胞计数，Hb、CRP、PSA、TNF-α、铁蛋白、铁传递蛋白、LDH、IL-6、铁调素、肌酸酐、葡萄糖、HbA1c和端粒长度。既往病史和患者历史标记包括先前的腹部手术、激素或抗凝血药物治疗、糖尿病、年龄和与肿瘤生长相关的措施。也想到了与辐射毒性不相关的生物标志，例如与各种形式的烧蚀或化学治疗药剂相关联的生物标志。

与癌变组织相关联的标志值L_k包括很多种类。生物标志的范例包括用于前列腺肿瘤的PSA和用于细胞辐射灵敏度的端粒长度，即较短的端粒与更大辐射灵敏度相关联。反映细胞辐射灵敏度并修复能力的基因组和蛋白质生物标志包括对DNA末端结合复合物(DNA-EBC)的分析。DNA-EBC的范例包括测量ATM、Ku70、DNA连接酶III、Rpa32、Rpa14、DNA连接酶IV、XRCC4、WRN、BLM、RAD51和p53。已知低氧会减小肿瘤对电离辐射的灵敏度。表示肿瘤低氧的分子生物标志包括HIF-1α、半乳糖凝集素-1(Galectin-1)、CAP43和NDRG1。低氧生物标志也是从成像流程推论出来的，例如对个体图像像素的氧分压进行分级的FMISO-PET和FAZA-PET。

描述各种组织学结果的生物标志包括年龄、性别、药物处理、原发肿瘤部位、先前的处置、与个人知觉相关联的个体患者希望、对潜在副作用的看法和复发风险。描述组织学结果的其他生物标志包括组织学肿瘤类型、等级、阶段、格里森(Gleason)分数和克隆原(cologenic)化验，例如克隆原细胞密度、菌落形成效率(CFE)和克隆原成纤维细胞的辐射敏感性，例如2Gy(SF2)下的存活部分。

在另一实施例中，向EUD_TCP公式中引入局部校正因子p_TCP，以修正体积元V_i。包括局部校正因子的EUD_TCP方程如下：

${\mathrm{EUD}}_{\mathrm{TCP}}={\left(\underset{j=1}{\overset{N}{\mathrm{\Σ}}}{D}_j^{1/n}\frac{V_j\·p_{\mathrm{TCP}}(Q_1,{\mathrm{\ΔQ}}_1,Q_2,{\mathrm{\ΔQ}}_2,...)}{V_{\mathrm{tot}}}\right)}^n\·g_{\mathrm{TCP}}(L_1,{\mathrm{\ΔL}}_1,L_2,{\mathrm{\ΔL}}_2,...)---\left(3c\right)$

局部校正因子p_TCP是通过基线生物标志Q_k以及从成像数据确定的治疗相关的生物标志ΔQ_k进行的修改。生物标志包括可以利用各种成像器械，例如磁共振、X射线、核、超声波、光学等确定的膨胀、灌注和间质流体。

生物标志处理器向EUD处理器74的输入来输出剂量修正因子，EUD处理器74基于优化的剂量修正因子更新EUD计算(方程2)。EUD处理器然后向NTCP处理器76和TCP处理器78的输入来输出优化的EUD计算，NTCP处理器76和TCP处理器78两者都向控制台80输出相应的优化模型(方程1a和2a)。

控制台80包括图形用户接口，还包括用户输入装置，临床医师能够使用用户输入装置控制扫描机控制器30或辐射控制器60以分别选择扫描序列或规程和处置方案或剂量。控制台显示诊断图像、分割工具、分割工具、关于TCP、NTCP的图表以及两个模型之间的差异等。辐射肿瘤学家使用优化的NTCP和TCP模型以判断是否要在所施加的总剂量、剂量位置方面调整处置计划，或利用替代方案替代处置方案，替代方案例如是三维适形放射线疗法、强度调制的辐射治疗(IMRT)或另一种适当的分级方案。在治疗期间监测生物标志使得能够针对具体患者调节NTCP和TCP模型。

继续参考图2，在迭代过程中细化NTCP模型，其中将优化的剂量修正因子设置为连续迭代中的基线。首先，在步骤90中使用CT、MRI、PET、SPECT或另一种成像器械采集诊断图像。在步骤92中，利用若干措施，例如有源、无源或内在解剖学标志，在诊断图像中定位目标，然后与辐射递送系统40配准。在步骤94中评估生物标志。可以基于患者历史、既往病史数据、质谱仪蛋白质标签等在体外测量生物标志。在步骤96中，向个体生物标志分配值，然后将其用于计算优化的剂量修正因子。在第一次迭代中(i＝1)，剂量修正因子基于初始基线，因为没有先前的剂量修正因子可用。然后在步骤98中，响应于来自步骤94的患者特异性生物标志，使用剂量修正因子对EUD_NTCP模型加权。在步骤100中在计算NTCP模型时使用患者特异性EUD_NTCP模型。然后在控制台80的图形显示器上，与TCP一起输出102(图4和5)NTCP模型，在步骤104中比较NTCP和TCP。在步骤106中，辐射肿瘤学家然后判断是否需要对辐射治疗计划进行优化。这样的调整可以包括调整所施加的总剂量、剂量的位置或将处置方案改变到另一种，例如IMRT、3D适形放射线疗法或另一种分级方案。在步骤108中，如由优化的辐射计划所规定的，向目标施予辐射剂量。在步骤110中将优化的剂量修正因子设置为基线，并反复进行优化，直到辐射肿瘤学家能够确定不再需要处置为止。

继续参考图3，在迭代过程中细化TCP模型，其中将优化的剂量修正因子设置为连续迭代中的基线。首先，在步骤120中使用CT、MRI、PET、SPECT或另一种成像器械采集诊断图像。在步骤122中，利用若干措施，例如有源、无源或内在解剖学标志，在诊断图像中定位目标，然后与辐射递送系统40配准。在步骤124中评估生物标志。可以基于患者历史、既往病史数据、质谱仪蛋白质标签等在体外测量生物标志。在步骤126中，向个体生物标志分配值，然后将其用于计算优化的剂量修正因子。在第一次迭代中(i＝1)，剂量修正因子基于初始基线，因为没有先前的剂量修正因子可用。然后在步骤128中，响应于来自步骤124的患者特异性生物标志，使用剂量修正因子对EUD_TCP模型加权。在步骤130中在计算TCP模型时使用患者特异性EUD_TCP模型。然后在控制台80的图形显示器上，与TCP一起输出132(图4和5)TCP模型，在步骤134中比较NTCP和TCP。在步骤136中，辐射肿瘤学家然后判断是否需要对辐射治疗计划进行优化。这样的调节可以包括调节所施加的总剂量、剂量的位置或将处置方案改变到另一种，例如IMRT、3D适形放射线疗法或另一种分级方案。在步骤138中，如优化的辐射计划所规定的，向目标施予辐射剂量。在步骤140中将优化的剂量修正因子设置为基线，并反复进行优化，直到辐射肿瘤学家能够确定不再需要处置为止。

参考图4，示出了输出到控制台80的图形接口供辐射肿瘤学家检查的初始或预处置的NTCP模型150和TCP模型152的图表的范例。优化NTCP模型以使NTCP和TCP之间的差异154最大化。图5中所示的优化的NTCP模型示出了优化的NTCP模型156，其中对TCP 158建模并导致优化的NTCP模型和TCP之间更大的差异160。处置容易使健康组织发炎。在放射线疗法期间，基于患者的组织反应再次优化NTCP曲线。在图6的范例中，对于针对其相应发炎程度而修正的各周围组织，利用生物标志对先前优化的NTCP再次优化，以产生再次优化的NTCP 162，其使得正常组织的辐射曝光较小，同时新的TCP 164比先前的TCP 158更大，差异166更小，导致对患病组织以及健康组织的辐射曝光增加。通过这种方式，在处置疗程之间辐射剂量可能变化，以适应给与目标区域相邻的组织带来的处置诱发的或其他变化。

在另一实施例中，针对每个体素或体素组计算患者特异性剂量修正因子g_NTCP和g_TCP。所得的EUD方程如下：

$\mathrm{EUD}={({\mathrm{\Σ}}_{i=1}^N{D}_i^{1/n}*\frac{V_i}{V_{\mathrm{tot}}})}^n\·g(M_1,{\mathrm{\ΔM}}_1,M_2,{\mathrm{\ΔM}}_2,...)---\left(3d\right)$

$\mathrm{EUD}={({\mathrm{\Σ}}_{i=1}^N{D}_i^{1/n}*\frac{V_i}{V_{\mathrm{tot}}})}^n\·g(M_1,{\mathrm{\ΔM}}_1,M_2,{\mathrm{\ΔM}}_2,...)---\left(3e\right)$

其中g_i和g_j是针对每个子体积的剂量修正因子。例如，可以针对诸如肾脏的研究区的多个子体积计算EUD。此外，可以以图形方式重建图像表示，描绘研究区上的EUD，其允许辐射递送系统递送局域化的剂量。

在另一实施例中，产生非迭代患者特异性自适应辐射治疗计划。在施予辐射剂量之前，通过利用至少一个实测的患者特异性生物标志修订常规NTCP模型和/或TCP模型来产生初始辐射治疗计划。利用常规技术中已知的方法产生常规NTCP和/或TCP模型，然后通过与患者特异性生物标志相关联的值进行数学修正。基于初始放射线疗法计划施予初始和后续剂量的辐射，或者可以如上所述在后续疗程中修改初始和后续剂量的辐射。

在另一实施例中，基于常规的NTCP和/或TCP模型产生常规辐射治疗计划。利用常规技术中已知的方法产生常规的NTCP和/或TCP模型。基于常规放射线疗法计划向目标区域施予初始剂量的辐射。基于至少一个患者特异性生物标志修改常规NTCP和/或TCP模型来产生修订的辐射治疗计划。使用与患者特异性生物标志相关联的值在数学上修改常规的NTCP和/或TCP模型。在迭代过程中细化修订的辐射治疗计划，其中在相继的辐射剂量之间监测生物标志，并基于先前测量和当前测量之间的差异更新修订的NTCP和/或TCP模型。亦即，在第一次迭代中，使用常规NTCP和/或TCP施予一定剂量的辐射。在第二次迭代中，基于至少一个实测生物标志修订常规NTCP和/或TCP模型，并基于修订的NTCP和/或TCP模型施加第二剂量的辐射。在后续的迭代中，基于先前测得的生物标志和当前测得的生物标志之间的数学关系进一步细化修订的NTCP和/或TCP模型。

在另一实施例中，基于常规的NTCP和/或TCP模型产生常规辐射治疗计划。利用常规技术中已知的方法产生常规的NTCP和/或TCP模型。基于常规放射线疗法计划向目标区域施予初始剂量的辐射。在施予初始剂量的辐射之前，测量至少一个初始生物标志。通过基于更新的生物标志和初始生物标志之间的数学关系修改常规NTCP和/或TCP模型来产生修订的辐射治疗计划。在迭代过程中细化修订的辐射治疗计划，其中在相继的辐射治疗疗程之间更新生物标志。进一步澄清，在第一次迭代中，使用常规NTCP和/或TCP模型施予一定剂量的辐射并产生初始生物标志。在第二次迭代中，基于更新的生物标志和初始生物标志之间的关系修订常规NTCP和/或TCP模型，并基于修订的NTCP和/或TCP模型施加第二剂量的辐射。在后续的迭代中，基于先前测量的生物标志和当前测量的生物标志之间的数学关系进一步细化修订的NTCP和/或TCP模型。

Claims (25)

1.一种用于产生患者特异性治疗计划的方法，包括：

(a)产生初始治疗计划；

(b)基于所述初始治疗计划施予治疗；

其中，所述初始治疗计划基于所述患者的至少一个生物标志的值。

2.根据权利要求1所述的方法，还包括：

(c)基于实测生物标志的更新值产生修订的治疗计划；

(d)基于所述修订的治疗计划施予治疗；

其中，所述初始治疗计划和所述修订的治疗计划中的至少一个基于所述患者的至少一个生物标志的值或更新值。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，所述患者特异性生物标志与健康组织和癌变组织对所述治疗的灵敏度中的至少一个相关联，并且该方法还包括：

将值与所述患者特异性生物标志相关联。

4.根据权利要求1到3中的任一项所述的方法，其中，

所述患者特异性生物标志是从体外试验值、质谱仪蛋白质标签、既往病史数据和患者历史中选择的。

5.根据权利要求4所述的方法，其中，

执行体外试验以确定细胞来源、蛋白质组来源或遗传来源的体外试验值，所述体外试验包括细胞计数、Hb、CRP、PSA、TNF-α、铁蛋白、铁传递蛋白、LDH、IL-6、铁调素、肌酸酐、葡萄糖、HbA1c、DNA末端结合复合物(DNA-EBC)、HIF-1α、半乳糖凝集素-1、CAP43和NDRG1和/或端粒长度。

6.根据权利要求4所述的方法，其中，既往病史数据和患者历史生物标志包括肿瘤类型、肿瘤等级、肿瘤阶段、原发肿瘤部位、格里森分数、克隆原化验、先前处置、先前的腹部手术、激素药物处理、抗凝血药物处理、糖尿病、年龄和/或与肿瘤生长相关的测量。

7.根据权利要求2-6中的任一项所述的方法，其中，基于正常组织并发症概率(NTCP)模型产生所述治疗计划，该模型是依据等价均匀剂量(EUD)函数表示的，并且步骤(d)还包括：

利用标量值修改所述EUD函数。

8.根据权利要求2-7中的任一项所述的方法，其中，基于肿瘤控制概率(TCP)模型产生所述治疗计划，该模型是依据等价均匀剂量(EUD)函数表示的，并且步骤(d)还包括：

利用标量值修改所述EUD函数。

9.根据权利要求7或8所述的方法，其中，所述标量值是剂量修正因子，并且所述方法还包括：

在处置之前初始设置所述剂量修正因子；以及

基于在步骤(a)和(c)中产生的所述生物标志的值之间的数学关系修改所述剂量修正因子。

10.根据权利要求9所述的方法，其中，通过下式确定第二NTCP模型：

$\mathrm{NTCP}=\frac{1}{\sqrt{2\mathrm{\π}}}{\∫}_{-\∞}^t{\exp }^{\left(\frac{-x^2}{2}\right)}\mathrm{dx}$

其中，

$t=\frac{\mathrm{EUD}-{\mathrm{TD}}_Z}{m*{\mathrm{TD}}_Z}$

其中，

$\mathrm{EUD}={({\mathrm{\Σ}}_{i=1}^N{D}_i^{1/n}*\frac{V_i}{V_{\mathrm{tot}}})}^n\·g(M_1,{\mathrm{\ΔM}}_1,M_2,{\mathrm{\ΔM}}_2,...)$

其中，TD_Z是提供Z％机会的风险并发症的剂量，D_i是给所述目标区域的体积V_i的物理剂量，V_TOT是总评估器官体积，M₁，M₂，...是第一组生物标志，ΔM₁，ΔM₂，...是第一和第二组生物标志之间的差异，并且g_NTCP是基于生物标志和生物标志差异评估的标量，n在针对最大剂量的0和针对最小剂量的1之间变化。

11.根据权利要求9所述的方法，其中，通过下式确定第二TCP模型：

$\mathrm{NTCP}=\frac{1}{\sqrt{2\mathrm{\π}}}{\∫}_{-\∞}^t{\exp }^{\left(\frac{-x^2}{2}\right)}\mathrm{dx}$

其中，

$t=\frac{\mathrm{EUD}-{\mathrm{TD}}_Z}{m*{\mathrm{TD}}_Z}$

其中，

$\mathrm{EUD}={({\mathrm{\Σ}}_{i=1}^N{D}_i^{1/n}*\frac{V_i}{V_{\mathrm{tot}}})}^n\·g(M_1,{\mathrm{\ΔM}}_1,M_2,{\mathrm{\ΔM}}_2,...)$

其中，TD_Z是提供Z％机会的风险并发症的剂量，D_j是给所述目标区域的体积V_j的物理剂量，V_TOT是总评估器官体积，L₁，L₂，...是第一组生物标志，ΔL₁，ΔL₂，...是第一和第二组生物标志之间的差异，并且g_TCP是基于生物标志和生物标志差异评估的标量，n在针对最大剂量的0和针对最小剂量的1之间变化。

12.根据权利要求2-11中的任一项所述的方法，还包括：

采集所述目标区域的图像；

分割所述目标区域；

确定第一NTCP模型；

确定第一TCP模型；

将诊断图像中的所述目标区域配准到治疗递送系统；

执行步骤(a)-(d)；

重新配准所述目标区域；以及

重复步骤(c)-(d)。

13.根据权利要求1-12中的任一项所述的方法，还包括：

在产生所述初始治疗计划之前，确定一组患者特异性生物标志并基于所述组生物标志确定所述目标区域的正常组织并发症概率(NTCP)模型；以及

在多个后续的治疗疗程中，利用基于所述NTCP模型的规程向所述目标区域施予治疗。

14.根据权利要求1-12中的任一项所述的方法，还包括：

在产生所述初始治疗计划之前，确定一组患者特异性生物标志并基于所述组生物标志确定所述目标区域的肿瘤控制概率(TCP)模型；以及

在多个后续的治疗疗程中，利用基于所述TCP模型的规程向所述目标区域施予治疗。

15.根据权利要求2-14中的任一项所述的方法，还包括：

(a)在产生所述初始治疗计划之前，确定第一正常组织并发症概率(NTCP)模型和第一肿瘤控制概率(TCP)模型；

(b)利用基于所述第一NTCP模型和所述第一TCP模型的规程向所述目标区域施予第一治疗；

(c)确定或更新一组患者特异性生物标志；

(d)基于所述组生物标志确定所述目标区域的更新的NTCP模型和更新的TCP模型；

(e)基于所述更新的NTCP模型和所述更新的TCP模型向所述目标区域施予第二治疗；以及

(f)重复所述步骤(c)-(e)以针对后续处置疗程进一步修订所述NTCP模型和所述TCP模型。

16.根据权利要求15所述的方法，还包括：

在向所述目标区域施予第一剂量的辐射之前确定初始组的患者特异性生物标志。

17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述组患者特异性生物标志和所述初始组患者特异性生物标志是互不相交的。

18.一种承载程序的计算机可读介质，所述程序控制处理器以执行根据权利要求1-17中的任一项所述的方法。

19.一种治疗系统，包括：

成像扫描机(12)；

治疗装置(40)；

图形用户接口(80)；以及

规划处理器(70)，其被编程以控制放射线疗法装置以执行根据权利要求1-17中的任一项所述的方法。

20.一种处理器(70)，其被配置成执行以下步骤：

(a)产生初始治疗计划，其中，所述初始治疗计划基于所述患者的至少一个生物标志的值；以及

(b)控制治疗装置以基于所述初始治疗计划向所述目标施予治疗。

21.根据权利要求19所述的处理器(70)，其中，所述处理器还被配置成执行以下步骤：

(c)基于实测患者特异性生物标志的更新值产生修订的治疗计划，该修订的治疗计划被配置成控制所述治疗装置以向所述目标施予优化剂量的治疗；

其中，所述初始治疗计划和所述修订的治疗计划中的至少一个基于所述患者的至少一个生物标志的值或更新值。

22.根据权利要求20或21所述的处理器(70)，其中，所述处理器进一步被配置成执行以下步骤：

接收第一组患者特异性生物标志；

基于所述第一组生物标志产生所述目标的第一正常组织并发症概率(NTCP)模型和第一肿瘤控制概率(TCP)模型中的至少一个；并且

其中，所述初始治疗计划基于所述第一NTCP模型和所述第一TCP模型中的至少一个。

23.根据权利要求21或22所述的处理器，其中，所述处理器还被配置成执行以下步骤：

接收第二组患者特异性生物标志；

基于所述第一和第二组生物标志之间的关系产生第二NTCP模型和第二TCP模型中的至少一个；并且

其中，所述修订的治疗计划基于所述第二NTCP模型和所述第二TCP模型中的至少一个。

24.根据权利要求20-23中的任一项所述的处理器，其中，所述处理器还被配置成执行以下步骤：

(a)在产生初始处置计划之前，确定第一正常组织并发症概率(NTCP)模型和第一肿瘤控制概率(TCP)模型中的至少一个；

(b)利用基于所述第一NTCP模型和所述第一TCP模型中的至少一个的规程对所述目标区域执行第一治疗疗程；

(c)确定或更新一组患者特异性生物标志；

(d)基于所述组生物标志更新所述目标区域的所述第一NTCP模型和所述第一TCP模型中的至少一个；

(e)基于更新的NTCP模型和TCP模型中的至少一个对所述目标区域执行第二治疗疗程；以及

(f)重复所述步骤(c)-(e)以针对后续处置疗程进一步修订所述NTCP模型。

25.一种对目标区域进行放射线疗法的患者特异性自适应递送的方法，包括：

(a)确定第一组患者特异性生物标志；

(b)基于所述第一组生物标志确定目标区域的第一正常组织并发症概率(NTCP)模型和第一肿瘤控制概率(TCP)模型中的至少一个；

(c)利用基于所述第一NTCP模型和所述第一TCP模型中的至少一个的规程向所述目标区域施予第一剂量的辐射；

(d)在向所述目标区域施予一剂量的辐射之后，确定第二组患者特异性生物标志；

(e)基于所述第一和第二组生物标志之间的关系确定所述目标区域的第二NTCP模型和第二TCP模型中的至少一个；以及

(f)基于所述第二NTCP模型和所述第二TCP模型中的至少一个向所述目标区域施予第二剂量的辐射。

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