CN102361588A - 用于产生认知节律的系统和方法 - Google Patents

Abstract

一种模拟生物系统的时间依赖性电活动的方法，所述方法包含通过至少一个动态模式对输入进行转换以产生至少一个模态输出；对至少一个模态输出进行处理以产生至少一个振幅变量和至少一个相位变量；以及将至少一个振幅变量和至少一个相位变量映射成可观察的输出。

Description

用于产生认知节律的系统和方法

与相关申请的交叉引用

本申请要求2009年2月17日提交的题为“用于产生认知节律的系统和方法”(System and Method for Cognitive Rhythm Generation)的美国临时专利申请No.61/153,187和2009年4月6日提交的题为“用于产生认知节律的系统和方法”(System and Method for Cognitive RhythmGeneration)的美国临时专利申请No.61/166,912的优先权益，所述美国临时专利申请的内容在此引为参考

发明领域

总的来说，本发明涉及神经编码，具体来说，涉及模拟生物系统的时间依赖性电活动的方法、认知节律发生器以及控制或治疗类癫痫事件的方法。

发明背景

神经编码是指在脑中感觉和其他信息如何被神经元表现。已经观察到神经元根据次级过程的相位协调其放电活动，所述次级过程包括神经元场振荡、外部感觉刺激和身体取向和/或位移。这种特殊形式的神经编码被称为“相位编码”。

相位编码似乎是通用的编码特性，表现在不同生物体和过程中。例如，啮齿动物丘脑和后脑下脚(postsubiculum)中的细胞对头部方向敏感，并且不同神经元的活动映射到整个360度范围内的不同旋转相位。类似地，恒河猴顶后皮层中的细胞对前庭刺激做出响应，对角度位置、速度和加速度的混合体进行编码。在肉蝇中，视叶神经元对视觉刺激物的移动显示出敏感性，以及优选方向随着位于肉蝇视野上方的刺激物的位置而变化。在大鼠海马中，来自不同中间神经元组的γ-频率活动显示出优选位于群体θ振荡的不同相位，其中轴突-轴突细胞放电刚好在峰顶之后，始层-网状分子层(oriens-lacunosum-moleculare)细胞在波谷激活，表达小白蛋白的篮状细胞在θ波的下降边沿放电。

相位编码的本质是动态的，因为相位关系可能随时间变化。一个实例是相位进动现象，其是细胞相对于“位置野(place field)”放电的现象。位置野是对应于动物环境中的特定位置的感受野。在海马中，神经元按照位置野进行组织。相位进动被描述为神经元相对于局部θ节律放电的时间安排的变动，使得当动物通过细胞的位置野时放电在θ周期的较早时相发生。位置野整体经历相位进动，并被理解为构成了用于导航的认知图(cognitive map)。许多研究暗示了相位进动对于认知图形成和回忆的重要性。

相位选择性和相位进动是相关的，享有总的来说支撑神经相位编码的共同构架。该构架是细胞和网络机制两者例如小分子信号传导、突触传递、电场耦合和间隙连接耦合的产物。然而，从系统角度来看，不需要对这些机制进行明确定性。它们的转变效应可以用功能块表示，允许对神经编码进行高水平描述而不必考虑微观性质或连通性。非线性系统-水平性质以及因此神经编码属性的常规测量，通过鉴定Wiener或Volterra核心模型以对系统的输入-输出动力学进行映射来实现。神经元通路的核心模型提供了对于运动和感觉通路如何编码四肢运动、方向、听觉和视觉信息的领悟。丘脑皮层和海马回路中输入-输出的关系也使用类似模型进行映射。

然而，脑既是复杂的信号处理器，也是系统内部节律信号的发生器。因此，使用纯粹的生成模型(例如没有输入的耦合振荡器模型)或纯输入-输出映射(例如Volterra核心模型)不能充分描述脑。尽管核心模型获得成功，但它们不能解释所有形式的神经活动。例如，核心模型不能解释缺少外部触发物的自发活动，以及具有不确定记忆的活动例如固有振荡。脑中的节律携带信息，它们在神经编码和交流中的作用不能被忽略。某些神经编码现象例如相位进动，严格依赖于群体振荡的存在。例如，在空间导航期间发生与θ节律(3-10Hz)相位协调的γ活动(30-80Hz)，并且其与海马位置野的形成有牵连。在慢波睡眠过程(＜1Hz)中发生叠加在尖波上的超γ波纹(100-300Hz)，其被表明参与皮层中记忆的巩固。皮层和海马回路的节律性可归因于由独立节律性的神经元亚群构成的耦联网络振荡器之间的相互作用。

传统的神经建模方法集中于细胞领域，使用单个神经元作为基础网络单元。当网络中各个神经元的具体性质和连通性可以通过测量或演绎事先建立时，细胞水平的模型是鲁棒性的。这种模型的实例包括经典的基于导电性的模型(Hodgkin和Huxley，A quantitative descriptionof membrane current and its application to conduction and excitation innerve(膜电流的定量描述及其在神经传导和兴奋中的应用)，J Physiol，117：500-44，1952)、integrate-and-fire模型(Brunei和Hakim，Fast globaloscillations in networks of integrate-and-fire neurons with low firing rates(具有低放电率的integrate-and-fire神经元的网络中的快速全面振荡)，Neural Computation，11：1621-71，1999)或其混杂物(Breen等，Hybridintegrate-and-fire model of a bursting neuron(突发放电神经元的混杂integrate-and-fire模型)，Neural Computation，15：2843-62，2003)。一些基于较低阶系统的模型如二阶Fitzhugh-Nagumo(FN)张弛振荡器(Fitzhugh，Impulses and physiological states in theoretical models ofnerve membrane(神经膜理论模型中的脉冲和生理状态)，Biophys J，1：445-66，1961)，是较高阶的基于导电性的模型的形式上的数学简化(Tuckwell和Rodriguez，Analytical and simulation results for stochasticFitzhugh-Nagumo neurons and neural networks(随机Fitzhugh-Nagumo神经元和神经网络的分析和模拟结果)，J Comp Neurosci，5：99-113，1998)，因此仍然与单个神经元的动力学相关。

在脑中，活动的复杂节律和图案来自于神经元的组之间的整体相互作用。将特定网络现象与这种大型、分布式网络的各个细胞水平的连接或性质相关联，是令人生畏的任务。然而，如果具有足够大量的计算资源和时间，使用细胞水平模型有可能复制神经元群体的活动。例如，Traub等(Model of the origin of rhythmic population oscillations inthe hippocampal slice(海马切片中节律性群体振荡的起源模型)，Science，243：1319-25，1989)为海马的CA1和CA3区域开发了大规模导电性和区划性细胞模型，包括一个CA3模型，其整合有9000个兴奋性锥体细胞和900个抑制性中间神经元，并能重现θ群体节律。其他人聚焦于较小的网络，例如Kudela等(Changing excitation and inhibition in simulatedneural networks：effects on induced bursting behavior(在仿真的神经网络中改变兴奋和抑制：对诱导突发放电行为的影响)，Biol Cybern，88：276-85，2003)，其产生了约100个单区划神经元的模型，以调查抑制-兴奋平衡及其对同步群体突发放电的影响。

然而，将高水平功能例如认知或记忆与包含许多个体生物物理代表性神经元的大型网络相关联或重现它们，则是困难的。模拟神经元群体的一种可选方法包含将行为相似的神经元的亚群体或集合而非单个神经元作为基础网络单元来处理，从而限制对计算资源的需求、提高效率并减少模型参数和结构复杂度。从模拟的角度来看，将活动协调或类似的神经元分组到在较大网络中作为单元起作用的集合中，是有意义的。从系统角度来看，神经元功能组块的概念导致了就了解认知、记忆、意识和病理的方面如何从区域性节律和连通性产生来组织和剖析脑的有意义的手段，(Buzsaki和Draguhn，Neuronal oscillations incortical networks(皮层网络中的神经元振荡)，Science，304：1926-9，2004)。

在生理上，通常观察到神经元集合像具有内源节律性的振荡器那样行动(Buzsaki等，Hippocampal network patterns of activity in themouse(小鼠中的海马网络活动样式)，Neurosci，116：201-11，2003)，并且它们的相互作用是整体细胞水平连接的结果(Womelsdorf等，Modulation of neuronal interactions through neuronal synchronization(通过神经元同步化调制神经元相互作用)，Science，316：1609-12，2007)。因此，神经元集合的网络模型应该具有能够产生振荡的微分方程，并包括代表生理偶联的有效(整体)模态的高层连接。

Wilson和Cowan(Excitatory and inhibitory interactions in localizedpopulations of model neurons(模型神经元的局域化群体中的兴奋和抑制相互作用)，Biophys J，12：1-24，1972)是最早推导出特异性满足神经元亚群体动力学需求的偶联微分方程的人之一。他们的模型是系统级活动的抽象，其中两个动态变量I(t)和E(t)对应于时间t时活性的抑制和兴奋细胞的分数。对分布进行设计以考虑到阈值和突触，产生了表征群体对兴奋的响应的n-模态S形传递函数。相反，Lopes da Silva的集总参数模型(Model of brain rhythmic activity：the alpha-rhythm of thethalamus(脑节律活动的模型：丘脑的α-节律)，Kybernetic，15：27-37，1974)产生了在生理上与脑电图(EEG)和局部场记录相当的输出，并且模型的最新版本已用于调查癫痫发作的动力学(Wendling等，Relevance of nonlinear lumped-parameter models in the analysis ofdepth-EEG epileptic signals(深度-EEG癫痫信号的分析中非线性集总参数模型的关联性)，Biol Cybern，83：367-78，2000)。

这样的模型是参数性的，因此需要典型从生物系统测量的大量参数的详细规格。对于基于细胞传导性的模型来说尤为如此。因为各个参数值并不总是容易获得的或可观察的，因此非参数性方法例如核心模型可用于描述神经系统的某些动态或功能方面，因为核心模型不需要对系统参数或内部结构的明确了解。相反，只需要系统的观察到的(一个或多个)输入和(一个或多个)输出来表征系统行为。

神经通路的核心模型提供了对于神经编码功能和输入-输出动力学的领悟；例如，运动和感觉通路如何编码四肢移动、方向、听觉和视觉信息(Gamble和DiCaprio，Nonspiking and spiking proprioceptors inthe crab：white noise analysis of spiking CB-chordotonal organ afferents(螃蟹中的非尖峰放电和尖峰放电本体感受器：尖峰放电CB-弦音器官传入神经的白噪声分析)，J Neurophysiol，89：1815-25，2003)。也已使用类似方法对丘脑皮层和海马回路中的输入-输出关系进行映射(Frantseva等，Changes in membrane and synaptic properties ofthalamocortical circuitry caused by hydrogen peroxide(由过氧化氢引起的丘脑皮层回路的膜和突触性质的变化)，J Neurophysiol，80：1317-26，1998)。然而，需要警告的是，基于核心的模型不能重现生成系统的动力学，所述生成系统不依赖于任何输入而产生随时间变化的输出，包括可以被分类为无限记忆现象的固有振荡或节律(Marmarelis，Modeling methodology for nonlinear physiological systems(用于非线性生理系统的建模方法)Ann Biomed Eng，25：239-51，1997)。

因此，目的是至少提供模拟生物系统的时间依赖性电依赖性活动的新方法、新的认知节律发生器和用于控制或治疗类癫痫事件的新方法。

发明概述

根据一个方面，提供了模拟生物系统的时间依赖性电活动的方法，所述方法包含：通过至少一个动态模式对输入进行转换以产生至少一个模态输出；对至少一个模态输出进行处理以产生至少一个振幅变量和至少一个相位变量；以及将至少一个振幅变量和至少一个相位变量映射成可观察的输出。

根据另一个方面，提供了刺激生物系统的方法，所述方法包含：使用相应的神经元模式对输入的分量进行转换以产生相应的模态输出；对模态输出进行处理以产生振幅和相位变量；将振幅和相位变量映射成输出；以及使用输出来刺激生物系统。

根据另一方面，提供了认知节律发生器，其包含：用于对输入进行转换以产生至少一个模态输出的至少一个动态模式；用于对至少一个模态输出进行处理以产生至少一个振幅变量和至少一个相位变量的至少一个环装置；以及用于将至少一个振幅变量和至少一个相位变量映射成可观察的输出的映射器。

根据另一方面，提供了用于控制或治疗类癫痫事件的方法，所述方法包含：通过至少一种神经元模式对来自对象的神经组织的电输入进行转换以产生至少一个模态输出；对至少一个模态输出进行处理以产生至少一个振幅变量和至少一个相位变量；将至少一个振幅变量和至少一个相位变量映射成可观察的输出；以及根据可观察的输出来刺激神经组织，从而控制或治疗类癫痫事件。

附图简述

现在将参考附图对实施方案进行更充分描述，在这些图中：

图1是认知节律发生器(CRG)的示意图；

图2A和2B是被配置用于执行癫痫控制的CRG网络的示意图；

图3A是图1的CRG的模态输出的响应矩阵；

图3B显示了当映射器对应于图3A的输入模式对时来自映射器的速率变化的尖峰输出；

图4A显示了示例性的2-CRG网络模型；

图4B显示了图4A的θ和γCRG的示例性时间序列；

图4C显示了图4A的θCRG的示例性固有输出波形随相位的变化；

图4D至4H显示了对于不同的γCRG模式设置来说，γ尖峰相对于θ相位的示例性极性相位图；

图5A显示了由极化水平的变化所产生的示例性相位迁移；

图5B显示了极化依赖性相位进动的机制；

图6A显示了映射成积分和微分模式贡献的特定组合的以顺时针方向横切的示例性轨迹(track)和位置野；

图6B显示了由通过图6A的位置野的前向移动所诱导的相位进动；

图6C显示了在图6A的位置野的四个连续横越上，γ尖峰随θ相位变化的点阵图；

图6D显示了两个不同大小的位置野中相位进动的比较；

图7显示了用于线性和二次非线性模态混合的示例性CGR模型；

图8A显示了模型响应特征的示例性线性模型；

图8B显示了模型响应特征的示例性二次模型；

图8C显示了模型响应特征的示例性二次二阶核心性质；

图9A显示了对于线性模型、二次模型和二阶二次模型来说，在一定范围频率上对输入尖峰序列(train)的示例性不稳定CRG频率响应；

图9B显示了图9A的二阶二次模型在各种不同输入频率下的示例性阈下(subthreshold)输出；

图10显示了二次模态混合的输出相位和速率的示例性编码；

图11A是兴奋到抑制转变网络的配置及其相应的频率响应的示意图；

图11B是抑制到兴奋转变网络的配置及其相应的频率响应的示意图；

图11C显示了图11A的回路的阈下输出响应波形；

图11D显示了网络塑性对图11A的频率响应的影响；

图12显示了海马中示例性的频率相关的转变；

图13A显示了脉冲放电神经元的示例性不稳定CRG图；

图13B显示了图13A的记录的示例性神经元的一阶和二阶核心，以及从图13A中的示例性不稳定CRG图中使用的一阶和二阶核心得出的4种主要模式；

图14A至14D显示了含有4个CRG单元的治疗性CRG网络的实例；

图14E至14F显示了从经历过类癫痫活动的海马切片制备通过实验记录的迹线；

图15A显示了含有两个双向偶联的CRG治疗单元的治疗性CRG网络；以及

图15B显示了含有两个偶联的CRG治疗单元且控制环路断开的治疗性CRG网络。

实施方案的详细描述

下面将描述用于神经编码的模型。模型将非线性系统模拟与偶联振荡器的方法相组合。这两种方法被混杂在本文中称为认知节律发生器(CRG)的构造中，用于捕获脑的各种各样和复杂的功能和动态行为，并用于获得神经元集合及其编码功能的通用表述。CRG基于发生模型，并能定量表述非线性自主系统的固有动力学和输入-输出响应特征。CRG可用于模拟生物系统例如神经元或脑皮层区域的时间依赖性电活动。通过将CRG与待刺激的生物系统经适当的机电接口例如微电极阵列和支持电路相连，CRG可用于刺激生物系统。

认知节律发生器

现在转向图1，显示了CRG的一个实施方案的示意图，其通常用参考数字10识别。CRG 10的认知方面从一套或一组神经元模式12得出，其由各个神经元模式m₀…m_n组成。神经元模式m₀…m_n是系统核心的投射(Marmarelis，Modeling methodology for nonlinear physiologicalsystems(用于非线性生理系统的模拟方法)，Ann Biomed Eng，25：239-51，1997；Mitsis等，Principal dynamic mode analysis of action potential firingin a spider mechanoreceptor(蜘蛛机械感受器中激发的动作电位的主要动态模式分析)，Biol Cybern，96：113-27，2007)，并为非线性系统的输入-输出性质提供了功能表述。为了使CRG克隆或复制生物系统的功能和动态行为，首先合成或测量神经元模式m₀…m_n，然后将CRG的参数以意图应用特有的方式进行拟合或配置。

神经元模式组12提供了介质，通过它CRG 10既能感觉其环境，又能执行输入信号或输入x_j的初始转换和解码。每个神经元模式m₀…m_n负责输入x_j的一个分量的转换(例如积分、n阶微分)。神经元模式m₀…m_n产生模态输出

其使用混合函数S_α、

和S_y进行混合。

CRG 10的节律产生方面得自于环装置14(Winfree，The Geometryof Biological Time(《生物时间的几何学》)第二版，(New York：Springer-Verlag)，2001)。环装置14是数学极限环振荡器，其从模态输出

生成编码无量纲状态振幅α和相位

变量的极限环。通过这种方式，环装置14控制了振幅α和相位

变量如何随时间演变。然后通过被称为映射器16的静态非线性方法将振幅α和相位

变量映射成生理表述性和物理上可观察的输出变量y。

CRG 10能够解释诸如神经元系统中的方向选择性、相位偏好性和相位进动等现象。这种现象的一个具体实例是γ频率活动相对于θ场振荡的相位锁定和进动，正如在海马区细胞集合中所观察到的(Klausberger等，Brain-state-and cell-type-specific firing of hippocampal interneuronsin vivo(活体内海马中间神经元的脑状态和细胞类型特异性放电)，Nature，421：844-8，2003)。附加的高斯白噪声(GWN)被用于鉴定CRG核心，从该核心中提取出主要动态模式(PDM)，用于与模型中的神经元模式m₀…m_n进行比较。核心提供关于输入-输出特征的信息，并解释了CRG 10与非线性模态混合相关的响应变化。非线性模态混合可以部分是网络机制例如disynaptic前馈抑制(DFI)的结果，这是由于含有DFI的非线性频率依赖性性质(Mori等，A frequency-dependent switchfrom inhibition to excitation in a hippocampal unitary circuit(海马单一回路中从抑制到兴奋的频率依赖性开关)，Nature，431：453-6，2004)。这样的回路是用于解译上游速率代码(例如源自于嗅内皮层中的路径整合)以在海马中介导下游过程例如相位进动的似乎合理的候选者。

包埋在可兴奋细胞质膜中的离子通道和泵执行两种主要功能：第一种是产生并维持跨膜静息电位差；第二种是通过电压和配体门控通道，允许电位的突然、非线性的变化。静息水平与零阶模式相关，其可以被解释为当表达神经元集合或群体的平均电位时的平均能量水平。通过膜的电阻-电容(RC)性质将源电位进行平滑并积分(Spruston和Johnston，Perforated patch-clamp analysis of the passive membraneproperties of three classes of hippocampal neurons(三类海马神经元的被动膜性质的有孔膜片钳分析)，J Neurophysiol，67：508-29，1992)。还在突触和间隙连接处进行积分转换，导致各个动作电位的单相突触后分布(Garcia-Perez等，Synaptic integration in electrically coupled neurons(电偶联神经元中的突触整合)，Biophys J，86：646-55，2004)。来自积分机制的贡献负责一阶模式的成形(shaping)。

较高阶模式的多相分布图源自于将单相源电位进一步转换或合并的处理过程。证据来自于较高阶模式趋于对应于一阶模式的微分形式这一观察。神经元之间的局部电场通讯是能够发生导数转换的一种方式(Vigmond等，Mechanisms of electrical coupling between pyramidalcells(锥体细胞之间的电偶联机制)，J Neurophysiol，78：3107-16，1997)。在实验上，接近细胞表面记录到的细胞外场类似于细胞内电位的一阶或二阶导数(Spach等，Extracellular potentials related to intracellularaction potentials in the dog Purkinje system(在狗浦肯野系统中与细胞内动作电位相关的细胞外电位)，Circ Res，30：505-19，1972)。树突的树枝状形状和活动性质可以在电位的相分布图中引发非线性转换(Gulledge等，Synaptic integration in dendritic trees(树突树中的突触整合)，J Neurobiol，64：75-90，2005)。从各个来源接收多个突触输入的神经元可以将单相电位在时间和空间上组合，以产生对应于较高阶模式的形状的多相突触后电位(Parker，Activity-dependent feedforwardinhibition modulates synaptic transmission in a spinal locomotor network(活动依赖性前馈抑制在脊髓运动网络中介导突触传递)J Neurosci，23：11085-93，2003)。网络结构组合多个通讯模态，由于兴奋和抑制的相互作用能够进行串联和并联转换以及非线性转换。合在一起，所有转换方式导致了神经系统中的信息处理，结果是采取感官知觉、决策和认知形式的高水平功能。

通过CRG 10对这些生物物理过程进行间接模拟，其不同于其他方法例如基于导电性的模型，后者直接描述离子通道和泵的行动，并需要对物理参数例如电容和电导定量。生物物理方法非常适合于为动作电位产生和电传播提供低水平机械描述以及模拟各个神经元及其相互作用，但是困难在于从这样的模型外推高水平功能。相反，CRG模型不提供关于动作电位产生或关于离子通道物理学的任何信息，而是相反就神经编码和通讯的形式如何能够与特定认知功能相关联提供洞察力。

多个CRG 10可以偶联在一起以产生CRG网络。CRG 10偶联包括获取特定CRG 10的映射器16的输出，并将其馈送给第二个CRG 10的神经元模式组12。这样的连接产生生理上逼真的输出波形和变化复杂度的节律。这种CRG网络的拓扑学或连通性是柔性和可编程的，以便适应于意图应用。

一种这样的应用是在医学治疗中，例如阻止、控制或治疗癫痫发作。为了使用CRG网络的治疗能力，将CRG网络在带有用于同时刺激和记录神经组织的适合接口的、例如微电极阵列(MEA)或相当的技术的电子硬件(例如极大规模集成电路(VLSI)、特定用途集成电路(ASIC)、现场可编程门阵列(FPGA)等)中实现。图2A和2B显示了适合用于癫痫控制的CRG网络的高水平示意图。在图2A中，显示了使用与癫痫网络22接口相连的治疗性CRG网络20的反馈控制。一旦适合的治疗性CRG网络20已在计算机上测试和仿真后，可以如图2B中所示将CRG网络在硬件中实现，所述硬件诸如带有适合的接口例如MEMS电极阵列26的集成电路(IC)24，以同时记录和刺激癫痫组织28。已经开发了用于与治疗无关的其他应用的神经模型的硬件版本，使用现成的电子部件它们的实现相当直接。可以使用可编程逻辑器件或控制器，因为它们能够更新或为特定患者定制内部网络参数和连通性。如果植入，CRG网络的大小和功率损耗将是重要的设计考虑。

因此，通过强调神经信息处理的转换性和生成性生物物理过程的数学模拟，实现了CRG模型的系统方法。通过神经元模式所表示的传递函数执行积分和求导转换。节律通过在极限环动态系统上运行的环装置编码。通过将模式输出进行混合实现了串联和并联转换，并且这可以以线性或非线性方式进行，允许编码的非并行柔性。

神经元模式

正如上面指出的，向CRG 10的输入x_j通过神经元模式组12进行处理。每个神经元模式m₀…m_n执行输入x_j的独特转换，其取决于神经元模式m₀…m_n的形状和和衰减率。通过按照下面的等式(1)使用第k个模式m_k对第j个输入x_j进行卷积，获得了时间t时的模态输出

在实验上，从测量到的Volterra或Wiener系统核心的特征分解提取神经元模式m₀…m_n，所述核心通过相应的Volterra或Wiener函数级数编码生物系统的动态响应(Marmarelis，Modeling methodology fornonlinear physiological systems(用于非线性生理系统的模拟方法)，Ann Biomed Eng，25：239-51，1997)。用于估算核心的已知方法是Laguerre扩展技术(LET)，其基于Laguerre函数的可选基础扩展核心(Marmarelis，Identification of nonlinear biological systems usingLaguerre expansions of kernels(使用核心的Laguerre扩展鉴定非线性生物系统)，Ann Biomed，Eng，21：573-89，1993)。可以使用Marmarelis描述的方法计算表征系统的一组主要动态模式(PDM)(Modelingmethodology for nonlinear physiological systems(用于非线性生理系统的模拟方法)，Ann Biomed Eng，25：239-51，1997)。理论上，因为动态模式的确定依赖于黑盒子方法，因此只需要明确了解系统输入和输出，就可以通过CRG10有效模拟从各个神经元到大群体的范围内的任意神经元系统的功能行为。只有刺激和记录的种类以情形依赖性方式不同(例如场电极记录和刺激神经元群体，而斑点电极用于单个神经元或局部回路)。

尽管神经元模式m₀…m_n及其相关核心采取各种形式，但它们具有能够与其功能回溯相关的特性。用于神经编码目的应用的最重要的特性之一是过零相的数量，其表示神经元模式m₀…m_n将作为积分器还是微分器或两者的组合起作用。单相神经元模式显示出低通特性，用于积累信号功率并用作积分器。双相神经元模式具有带通特性并用作一阶微分器。n-相神经元模式接近于(n-1)阶微分器。具有不对称相的神经元模式，取决于尺寸、极性和相位相对于彼此的排序，可以表现出积分器和微分器特征的混合体。

图3A显示了示例性响应矩阵，显示出用于三种类型的输入x_j：阶跃函数、线性斜坡和二次斜坡，以及用于三种类型的神经元模式m₀、m₁、m₂：单相、双相和三相的模态输出

使用下面的式(2)对神经元模式进行分析性合成：

m_k(t)＝a_k t exp(1-a_k t){cos((k-1)a_k t)+b_k}            (2)

其中a_k是控制模式衰减率的常数，b_k是偏移项，并且k≥1。

在本实例中，对于所有k来说，a_k＝a，其中a根据模型要求来设置。在这种配置中，对于k＝1来说，1/a也是相对于单相神经元模式的峰的时间延迟。对于图3A中的实例来说，a₁＝a₂＝a₃＝a＝10/s；b₁＝b₂＝0，并且b₃＝0.12。

正如可以看到的，单相神经元模式m₁(k＝1)用作积分器，并产生跟随输入x_j的上升和下降的输出

因此，单相神经元模式m为位移进行编码。双相神经元模式m₂(k＝2)产生模拟输入x_j的一阶导数的输出双相神经元模式m₂捕获步边沿的极性(上＝正，下＝负)，并以恒定偏移对线性斜坡输入进行响应，以线性增加的输出

对二次斜坡输入进行响应。线性斜坡输入x_j可以根据恒定的速度来解释，而二次斜坡输入x_j可以根据恒定加速度来解释。因此，双相神经元模式m₂对速度进行编码。三相神经元模式m₃(k＝3)不对阶跃输入或线性斜坡输入进行响应，而是只对二次斜坡输入进行响应。三相神经元模式m₃还显著表现出对步边沿的双相响应，其中相的极性沿着边沿的曲折切换。因此，神经元模式m₃对加速度进行编码。因为三相神经元模式m₃的相是不对称的，它保留了小的速度分量，这就是对二次斜坡输入的响应是倾斜的原因。零阶神经元模式m₀(k＝0)是标量项，并且输出是输入的缩放版本(未显示)。零阶神经元模式m₀的CRG 10定义不同于传统定义，所述传统定义为不依赖于输入x_j的平均系统响应。

神经元模式的性质、包括其形状和衰减长度，是从测量的系统核心所继承的。这意味着可以通过提取系统的主要动态模式并将它们直接代入图1中所看到的神经元模式组12中，以代替等式(2)的合成的模式，从而在CRG模型中充分地捕获生物系统的动态响应。

在积分和微分情形中对核心和模式进行处理允许将形式与功能明确相关联，正如在位移、速度和加速度的空间编码的情形中所论证的。Gamble和DiCaprio(Nonspiking and spiking proprioceptors in the crab：white noise analysis of spiking CB-chordotonal organ afferents(螃蟹中的非尖峰放电和尖峰放电本体感受器：尖峰放电CB-弦音器官传入神经的白噪声分析)，J Neurophysiol 89：1815-25，2003)从螃蟹肢本体感受性传入神经测量一阶和二阶Wiener核心，并发现了对应于位置、混合的位置-速度、速度和加速度的四个独立的响应类型。位置敏感性传入神经主要具有单相核心分布图；速度敏感性一阶核心是双相的；加速度一阶核心是三相的；而位置-速度传入神经显示出不对称的双相一阶核心。这些结果与图3A和3B中所示的模式和模态响应的CRG分类相一致。

从蜘蛛机械感受器和蝗虫弦音器官(French和Marmarelis，Nonlinear analysis of neuronal systems(神经元系统的非线性分析)，Modern Techniques in Neuroscience Research，pp.627-640，1999)以及鲶鱼视网膜(Naka等，Generation and transformation of second-ordernonlinearity in catfish retina(鲶鱼视网膜中的二阶非线性的产生和转换)，Ann Biomed Eng，16：53-64，1988)，从对调制的视觉刺激进行响应的肉蝇视叶(Kondoh等，A neural computation of motion in the flyvisual system：quadratic nonlinearity of responses induced by picrotoxin inthe HS and CH cells(苍蝇视觉系统中的运动的神经计算：由HS和CH细胞中的木防己苦毒素诱导的响应的二次非线性)，J Neurophysiol，74：2665-84，1995)，和对旋转速度和加速度进行响应的恒河猴的前庭神经元(Klam和Graf，Vestibular response kinematics in posterior parietalcortex neurons of macaque monkeys(恒河猴顶后皮层神经元中的前庭响应运动学)，Eur J Neurosci，18：995-1010，2003)，获得了类似结果，突出了这些编码关系本质的通用性。

模态混合

模态输出

是CRG 10的内部变量，并且如上所述通过混合函数S_a、

和S_y馈送给环装置14，以产生编码无量纲状态的振幅a和相位

的极限环。混合函数S_a和按比例调整并合并模态输出

以便它们能够分别调制振幅a和相位

变量的变化速率。混合函数S_y定义了在如图1中看到的CRG 10的可观察的输出y处如何合并模态贡献。

根据模型的要求来定义用来进行模态混合的方式，并且一般来说它可以是任何任意函数。在本实例中，混合函数采取根据下面方程(3)的线性组合的形式(除非另有指明)：

其中μ_k，j是关于第j个输入的第k个模态输出的系数(增益)，ε_u是通道增益(对于u＝{a，Φ，y}来说)。示例性通道增益如下面的表1中所示进行归一化。

表1

^a除非另有指明，否则所陈述的值适用于相位编码的示例性应用。一般来说，CRG模型参数将取决于意图应用。

^b等于固有输出波形的均方根值W，其在区间(0，2π)上的相位内归一化。θ固有波形被合成，而γ尖峰波形从CA1中间神经元的全细胞记录获得(σ_γ＝6.68mV)。

^c激活阈值(c₂)按照模型要求设置。

环装置

为了编码神经节律，环装置14利用了时钟和不稳定时钟。不稳定时钟正如其名字所表明的，需要阈上刺激来产生可观察的输出，因此它的活动是不稳定的。相反，时钟即使在不存在任何输入的情况下也产生遍在的节律性输出。将这两种时钟用于模拟神经元集合，因为一些集合除非被邻近群体激发或受到外部刺激，否则是静止的。相反，其他神经元集合表现出自发节律性活动。关于环装置14的性质和动力学的进一步说明，在Zalay和Bardakjian中(Mapped clock oscillators asring devices and their application to neuronal electrical rhythms(作为环装置的映射时钟振荡器及其在神经元电节律中的应用)，IEEE TransNeural Syst Rehabil Eng，16：233-44，2008)进行讨论，其内容在此引为参考。

控制相变化速率(以弧度为单位)的环装置14的方程对于时钟和不稳定时钟来说是相同的，并按照如下的方程(4)来表示：

$\frac{\mathrm{d\φ}}{\mathrm{dt}}=\mathrm{\ω}(1+R_{\mathrm{\φ}}\left(\mathrm{\φ}\right)S_{\mathrm{\φ}})---\left(4\right)$

其中ω是固有频率(rad/s)，R_Φ是不应期函数。

Φ的范围限于区间(0，2π)并覆盖一个完整的圆。相位提前也限于正数或零。不应期函数R_Φ防止环装置14在不应期过程中对其周期中的早期相刺激做出响应。

时钟和不稳定时钟的振幅改变速率分别由方程5a和5b给出：

其中k_a是速率常数(1/s)，R_a是不应期函数，v是控制不稳定时钟的激活的阈值函数。

为了保留对极限环振幅的物理解释，a不能被设为负值。将CRG 10的动力学从时钟的动力学转变成不稳定时钟的动力学，通过例如用方程(5b)代替方程(5a)来实现。不应期函数R_Φ、R_a和阈值函数v都是如下形式的S曲线：

$s\left(u\right)=\frac{1}{1+\exp (-c_1(u-c_2))}---\left(6\right)$

其中c₁和c₂是对于每个函数来说在表1中定义的常数。

环装置14的动力学可以通过模态输出

和输入x_j来调制。因为环装置14的存在，CRG 10是能够在选定的操作模式下在不存在输入的情况下产生输出的发生模型。因此，当在电子硬件中执行时，CRG 10可以用作刺激器。

CRG输出

通过映射器16将即时振幅a和相位Φ变量映射成CRG 10的可观察的输出变量y。映射器16采取按照下面的等式(7)的格式：

y＝S_y+αW(φ)                                 (7)

其中S_y是等式(3)中映射器16的混合函数，W是CRG的固有输出波形，其在区间0至2π内的相位中进行归一化。在其最通用形式中，映射器16由模态和环装置输出的任意函数定义。

对于动态环装置14来说，使用适合于非线性微分方程的刚性系统的Gear的二阶方法来解方程(4)至(5b)(Gear，The automatic integrationof ordinary differential equations(常见微分方程的自动积分)，CommACM，14：176-9，1971)。在求解的每一步中，通过将方程(1)近似为由求解程序在时间增量上获得的离散总和，迭代地计算模态输出

图3B概述了不稳定CRG 10按照图3A中的实例，分别通过一阶、二阶和三阶神经元模式m₁、m₂和m₃对阶跃、斜坡和二次斜坡输入x_j的响应。对于不同情形来说，激活阈值按比例相应调整。混合函数定义如下：

和S_y＝0，模式系数分别为1，0，0(第一列)，0，1，0(第二列)和0，0，-1(第三列)，以获得独立输出y_1，j、y_2，j和y_3，j。

映射器

将Laguerre扩展技术(LET)(Marmarelis，Identification of nonlinearbiological systems using Laguerre expansions of kernels(使用Laguerre核心扩展鉴定非线性生物系统)，Ann Biomed Eng，21：573-89，1993)应用于从CRG模型对阈下高斯白噪声刺激的响应估算一阶和二阶核心。将源自于南加州大学生物医学模拟资源(Biomedical SimulationsResource of the University of Southern California)的软件包LYSIS 7.1的用于LET的MATLAB^TM工具箱的修改版本(The Math Works，Natick，MA)，用于计算核心估算值。使用LET，按照下述方程在离散Laguerre函数的基础上将取样的系统响应y拟合为多项展开式：

$y\left(k\right)=c_0+\underset{j}{\mathrm{\Σ}}{c}_1\left(j\right)u_j\left(k\right)+\underset{j_1}{\mathrm{\Σ}}\underset{j_2}{\mathrm{\Σ}}{c}_2(j_1,j_2)u_{j_1}\left(k\right)u_{j_2}\left(k\right)+...\left(8\right)$

其中c_n是由最小二乘法回归确定的第n阶展开系数，u_j是使用第j个Laguerre函数L_j，在整数时间滞后r＝0，1，2，…，M-1上对输入x的离散卷积：

$u_j\left(k\right)=\underset{r}{\mathrm{\Σ}}{L}_j\left(r\right)x(k-r)---\left(9\right)$

在展开式(j＝0，1，2，…，N-1)中使用的N个离散Laguerre函数从下述表述式(Ogura 1985)构建：

$L_j\left(r\right)=\sqrt{{\mathrm{\β}}^{r-j}(1-\mathrm{\β})}\·\underset{n=0}{\overset{j}{\mathrm{\Σ}}}{(-1)}^n\left(\begin{array}{c}r\\ n\end{array}\right)\left(\begin{array}{c}j\\ n\end{array}\right){\mathrm{\β}}^{j-n}{(1-\mathrm{\β})}^n.---\left(10\right)$

参数0＜β＜1控制方程(10)的衰减率，并被选择为充分跨越响应的记忆。一旦方程(8)中的系数已知，零阶、一阶和二阶核心由下式给出：

q₀＝c₀                                 (11a)

$q_1\left(r\right)=\underset{j}{\mathrm{\Σ}}{c}_1\left(j\right)L_j\left(r\right)---\left(11b\right)$

$q_2(r_1,r_2)=\underset{j_1}{\mathrm{\Σ}}\underset{j_2}{\mathrm{\Σ}}{c}_2(j_1,j_2)L_{j_1}\left(r_1\right)L_{j_2}\left(r_2\right).---\left(11c\right)$

核心估算值的精确性，由方程(8)的核心模型的预测输出相对于原始系统对与用于拟合系数的刺激不同的刺激的响应y₀之间的均方误差百分数来度量(French和Marmarelis，Nonlinear analysis of neuronalsystems(神经元系统的非线性分析)，Modern Techniques inNeuroscience Research，pp.627-640，1999)：

其中上划线表示所有k样品上的平均值。

与方程(11a)至(11c)中的核心相关的模式，可以通过核心值的(M+1)×(M+1)矩阵Q的特征分解来分离(Mitsis等，Principaldynamic mode analysis of action potential firing in a spidermechanoreceptor(蜘蛛机械感受器中动作电位激发的主要动态模式分析)，Biol Cybern，96：113-27，2007)：

$Q=\left[\begin{array}{cc}{q}_0& \frac{1}{2}{q}_1^T\\ \frac{1}{2}{q}_1& q_2\end{array}\right]---\left(13\right)$

其中上标T表示转置，q₁是一阶核心值的M×1行向量，q₂是M×M二阶核心。

方程(13)的与幅度最大的特征值相关的特征向量对系统响应的贡献最大，并被选择用于构建构成系统的主要动态模式(PDM)的冲激响应(Marmarelis，Modeling methodology for nonlinear physiologicalsystems(用于非线性生理系统的模拟方法)，Ann Biomed Eng，25：239-51，1997)：

${\hat{m}}_i\left(r\right)=\underset{j=1}{\overset{M}{\mathrm{\Σ}}}{\mathrm{\ξ}}_{i,j}\mathrm{\δ}(r-j+1)---\left(14\right)$

其中ζ_i，j是第i显著的特征向量的第j个元素(j＝0，1，…M)，δ是离散Kroneckerδ。显著性水平χ被定义为如果第i个特征值η_i满足下列标准则被选择：

$\frac{\left|{\mathrm{\η}}_i\right|}{\underset{j}{\mathrm{\Σ}}\left|{\mathrm{\η}}_j\right|}>\mathrm{\χ}.---\left(15\right)$

示例

示例1-相位选择性

生物体及其环境之间或对于生物体自身来说(例如以自我为中心自我提示)事件的时间或空间关系，可以反映出神经元集合的节律性放电中的天然相位偏好性。图4A显示了包含两个CRG、用于通过神经元模式和环装置的组合作用获得神经相位编码的功能水平描述的CRG网络的实例。在本实施例中，图4A的CRG网络适合于海马θ编码，其使用与代表局部集合-特异性γ活动的不稳定(γ)CRG相偶联的产生群体θ节律的时钟(θ)CRG。这里，标出了三种模式：P表示比例零阶模式；I表示积分(单相)一阶模式；以及D表示微分(双相)二阶模式。在本示例中，时钟CRG的输出代表群体θ振荡，但是一般来说可以在任何源后模拟相位改变的信号，因为不论所考虑的现象是正弦电压振荡、移动的视觉刺激物还是变换头部取向，编码方面是相似的。通过时钟CRG的积分模式添加平均值为零、方差为2的高斯分布噪声，以在θ节律中引入随机变化(θ：μ_P＝0；μ_I＝1；μ_D＝0)。

锁相CRG的示例时间序列显示在图4B中，对于不稳定CRG来说使用γ：μ_P＝0，μ_I＝0和μ_D＝0.5。θ波形的相位-角度映射显示在图4C中。在图4D至4H中，呈现了对于不同模态分布来说所得到的γCRG尖峰活动随θ相位变化的极性图。模式极性和形状两者规定了γ活动相对于θ节律的相位偏好性(正单相＝波峰；负单相＝波谷；正双相＝上升沿；负双相＝下降沿；组合编码在相位之间)。通过方程(2)的模式引入的时间延迟1/a在结果的计算中进行校正(对于时钟和不稳定CRG两者来说，a＝80/s)。正如在极性图中所显示的，对于尖峰相来说存在朝向逆时针方向的轻微偏倚，因为二级和三级尖峰(如果存在的话)与激活后立即出现的初始尖峰相比出现在更晚的相位上。

模式函数性能够进行时域编码，神经元由此相对于彼此并相对于时间协调其活动。例如，在存在群体节律性振荡的情况下，群体中的一些神经元组具有在振荡的波峰、波谷或上升沿/下降沿放电的趋势，正如所显示的，这取决于它们的相位偏好性。在出现持续低振幅场节律的过程中，在皮层和海马区中观察到选择性相位锁定(Molle等，Hippocampal sharp wave-ripples linked to slow oscillations in ratslow-wave sleep(大鼠慢波睡眠中与缓慢振荡相关联的海马尖波-波纹)，J Neurophysiol，96：62-70)。这些区域的系统鉴定显示出核心和模态形成积分和导数转换的特征(Naylor，Changes in nonlinear signalprocessing in rat hippocampus associated with loss of paired-pulseinhibition or epileptogenesis(大鼠海马中的非线性信号处理中与成对脉冲抑制的丧失或癫痫发生相关的变化)，Epilepsia，43 Suppl 5：188-93，2002)。此外，在θ相位进动期间观察到的移动相位偏好性，可用于更新神经元集合的活动的时域图样，其可能对编码位置或事件有用。因为活动移向θ循环中较早的相位，例如在觅食动物横跨位置野的情况下，因此假设θ进动以对空间或情景(episodic)经验的顺序方面进行编码(Buzsaki，Hippocampal network patterns of activity in the mouse(小鼠中活动的海马网络图样)，Hippocampus，15：827-40，2005)。那些学会的经验的巩固在睡眠期间发生，这时以时间压缩的形式重放序列，激活突触塑性的机制(Lee和Wilson，Memory of sequential experience inthe hippocampus during slow wave sleep(慢波睡眠期间海马中顺序经验的记忆)，Neuron，36：1183-94，2002)。在内侧颞叶癫痫的动物模型中，受损的进动和时域压缩导致不良的空间记忆和导航能力(Lenck-Santini和Holmes，Altered phase precession and compression of temporalsequences by place cells in epileptic rats(癫痫大鼠中由定位细胞引起的相位进动和时域序列压缩的改变)，J Neurosci，28：5053-62，2008)。

实施例2-极化依赖性进动

已知在存在θ振荡的情况下，去极化或超极化电流注入在海马网络神经元中诱导相位移动(Bland等，Relationship between membranepotential oscillations and rhythmic discharges in identified hippocampaltheta-related cells(在所鉴定的海马θ相关细胞中膜电位振荡与节律性放电之间的关系)，J Neurophysiol，88：3046-66，2002)。在由Kamondi等进行的研究中(Theta oscillations in somata and dendrites of hippocampalpyramidal cells in vivo：activity-dependent phase-precession of actionpotentials(活体内海马锥体细胞的细胞体和树突中的θ振荡：动作电位的活动依赖性相位进动)，Hippocampus，8：244-61，1998)，将正弦θ频率电流加到去极化偏置电流上，以活体内方式注入到大鼠CA1锥体定位细胞中。这时细胞的突发放电显示出对正弦刺激的上升沿的偏好性，导致随着去极化水平的增加，尖峰移向刺激的较早相位，并且突发在持续时间和放电密度上也加强了。

该极化依赖性相位进动实验可以在单个CRG 10上，通过经CRG的比例模式导入恒定偏移，然后通过其较高阶模式注入正弦电流来重现，其中选择落到底层(underlying)相位偏好性的那些模式。选择不稳定CRG(来自图4A)作为测试装置；其衰减常数被调整到a＝40/s，并将5Hz正弦刺激v_x＝sin(2π5t)通过其微分模式(μ_D＝1.3)递送。通过μ_P＝1(μ_I＝0)的比例模式施加从零电平偏离-35、-25、-15和-10mV的极化偏移。通道增益均被设置成使S_a＝S_Φ。为了清楚起见，模态输出没有显示在映射器16的输出(S_y＝0)中，只显示了阈上尖峰。

模型的结果与实验观察相一致之处在于，如图5A中所示，随着单元的去极化增加，CRG的γ尖峰放电移向正弦输入的较早相位。模型还建议了用于解释图5B中显示的极化依赖性相位移动的机制，即偏移决定了单元的时间变化性兴奋水平(由S_a给出)与阈值、在本实施例中是0.5的交点。去极化水平越高，上升沿相交发生的时间越早，因此头尖峰的相位越早。作为由双相二阶模式给予的相位偏好性的结果，峰值兴奋沿着正弦波的上升沿发生。证实该模型的另一个特点是，较高的去极化状态具有较大的每次突发的尖峰数量。随着去极化的增加，正弦兴奋水平在阈值上保留的时间更长，从而解释了γ-频率突发的较早出现和较长的持续时间。也在实验上观察到了突发尺寸随去极化的增加，在底层相位偏好性方面没有显著差异。

示例3-由模态特征的变化引起的进动

当激活的位置野中的神经元在底层θ场振荡的较早相位处连续放电时，行进中的大鼠中发生θ相位进动。观察到了进动的程度与在给定位置野中穿越的距离而不是动物在位置野中花费的时间相关(O′Keefe和Recce，Phase relationship between hippocampal place units and the EEGtheta rhythm(海马定位单元与EEGθ节律之间的相位关系)，Hippocampus，3：317-30，1993)。进动的速率取决于位置野的大小和动物移动通过它的速度。较小的位置野与较大的位置野相比，与较快的进动速率更相关。对于同样的位置野来说，较快的动物与移动较慢的动物相比，进动斜率将更陡，推测是由于每单位时间覆盖更大的距离(Geisler等，Hippocampal place cell assemblies are speed-controlledoscillators(海马定位细胞结集是速度控制的振荡器)，PNAS，104：8149-54，2007)。尽管总体相位移动的程度可能随不同位置野而变，但它典型地不超过360度或一个θ循环(O′Keefe和Recce，Phase relationshipbetween hippocampal place units and the EEG theta rhythm(海马定位单元与EEGθ节律之间的相位关系)，hippocampus，3：317-30，1993)。海马定位细胞的活动可以通过外部感觉提示、例如能够重新定向认知图的视觉标志物来调节，而完全黑暗或缺少外部提示似乎不阻碍与动物移动相关的相位进动(Moser等，A test of the reverberatory activityhypothesis for hippocampal′place′cells(海马“定位”细胞的反射活动假说的测试)，Neuroscience，130：519-26，2005)，表明内部路径整合机制或内部自我提示负责协调的进动(Hafting等，Microstructure of aspatial map in the entorhinal cortex(内嗅皮层中的空间图的微观结构)，Nature，436：801-6，2005)。

通过修改图4A的CRG网络对θ相位进动及其特定属性进行了模拟，其中进动反映出相位偏好性移向较早相位。这与其中相位偏好性没有显著变化的极化诱导的相位移动不同。如图6A中所示，模型假设动物44沿着一维轨迹40航行，其中位置野42属于由框围住的不稳定CRG。用于不稳定CRG的模态输出的混合取决于距离度量λ，其在除位置野内部之外的所有地点处为零，在位置野内在0至Λ的区间内单调增加。当动物44以顺时针方向穿越位置野42时，λ映射成二维椭圆，其在数学上描述了积分和微分模式贡献的共变，从而允许γ活动相对于群体θ振荡的即时相位代表动物44在位置野42中的位置。不稳定CRG的模态系数采取下列非线性形式：

其中

是起始椭圆相位(当动物44进入位置野42时)，

是停止相位，A_I和A_D分别是积分和微分模式贡献的最大幅值，sgn(·)是正负号函数。正负号函数确保当动物在位置野外部时(λ＝0)不稳定CRG关闭。

θ相位θ与椭圆相位

的关系满足也就是说，当椭圆相位正向前进(逆时针方向)时，θ相位进动。

是总体θ移动的程度，其中δθ是由通过时钟CRG添加的噪音引起的测量中的不确定性，Δθ的幅值小于或等于2π弧度。

由于θ相位与模态振幅的明确的关联性，选择椭圆混合以表征相位进动是方便的。混合无需是相位的明确函数，因为任何变化将诱导相对于θ振荡的相位移动。简明的椭圆编码对于简单应用(例如沿着一维轨迹运动)可以是足够的，但是对于其中相位进动高度非线性或相位关系更加复杂的情形来说，可能需要较高阶模式和非线性来定义更精密的n维闭环混合几何形状。模态混合可能是网络机制例如兴奋和抑制的动态相互作用的结果，果真如此的话，与暴露于新环境或熟悉的环境的重新安排相关的突触塑性将引起模态映射的改变，其则将转化成位置野编码和相位进动的改变。

图6B中的时钟和不稳定CRG的时间序列说明了γ活动当在一个完整的θ循环

内进动时的相位关系。最大模态振幅被设定为A_I＝0.1和A_D＝0.5。图6C显示了在不稳定CRG位置野的4次连续穿越中不稳定CRG的输出随θ相位变化的点阵图，其中数据从三次运行收集。在位置野长度上，相位完成接近-360°的移动，并且由于椭圆模态混合，相位与穿越距离的关系是非线性的(在位置野边缘处与靠近中心处相比，下降斜率略微更陡)。为简单起见，在模型中只表现了一个位置野，尽管对于通过为单一CRG包含几个位置野、或通过并行连接多个不稳定CRG以便各自在其自身指定的位置野中放电来扩展模型，不存在限制。

位置野尺寸Λ对进动速率的影响显示在图6D中，其中相位参数为

和

参数被改变，以演示代替以前在图6B和6C中显示的完整循环的、不同的进动的相位映射(接近270°的进入相位和90°的离开相位，用于总共约-180°的扫描)。正如可以在图6D中看到的，将位置野尺寸减半使进动速率近似加倍，并且通过对恒定的位置野尺寸加倍运动速度(dλ/dt)获得了相同结果。两个结果与航行大鼠中的相位进动和位置野的实验数据相符(O′Keefe和Burgess，Dual phase andrate coding in hippocampal place cells：theoretical significance andrelationship to entorhinal grid cells(海马定位细胞中的双重相位和速率编码：理论重要性和与内嗅区网格细胞的关系)，Hippocampus，15：853-66，2005)。如果采用28cm的小位置野平均尺寸，那么线性回归模型斜率值(-77.32°/0.28m＝-276.1°/m，以及-149.9°/0.28m＝-535.4°/m)在量级上与O′Keefe和Recce中所显示的实验测量的斜率相当(Phase relationship between hippocampal place units and the EEG thetarhythm(海马定位单元与EEGθ节律之间的相位关系)，Hippocampus，3：317-30，1993)。

海马CA3和CA1定位细胞中的相位进动似乎受到上游影响的控制。据称对海马区CA3和CA1有很强神经支配的中央内嗅皮层(MEC)执行通路整合，为动物提供对行进方向和距离的感知(Hafting等，Hippocampus-independent phase precession in entorhinal grid cells(内嗅区网格细胞中的海马不依赖性相位进动)，Nature，453：1248-52，2008)，但是不能正确指出其在环境中的独特位置。这与位置特异性的海马位置野不同。与动物的运动相关的MEC网格细胞活动(或放电率)在空间上的三角形镶嵌状格局产生了空间代码，其在海马中在MEC的下游被解释。如图6A至6D中所证实的，MEC空间编码是相位进动的CRG实例中坐标度量的动机。该代码的下游解译由非线性模态混合所介导，其导致海马定位细胞集合的时域相位偏好性相对于θ节律的移动。具有不同间距和取向的上游MEC网格细胞场的叠加可能构成了空间模式混合的一种形式，其能够解释海马位置野活动——一种得到实验观察和MEC整体动力学数学模型支持的可能性(Fyhn等，Hippocampalremapping and grid realignment in entorhinal cortex(内嗅皮层中的海马重映射和网格重新排列)，Nature，446：190-4，2007)。

示例4-系统识别和与神经元模式的连接

与非线性模态混合相关的响应变化能够改变相位编码，正如在θ进动的情况下所证实的。为了对线性与非线性模态混合之间的输入-输出映射差异进行量化，使用Laguerre扩展技术(LET)在具有一个线性和另一个非线性的两个不同模态配置的、单个不稳定CRG上进行了核心估算。然后从核心提取主要动态模式，其允许与得自于方程(2)的模型的神经元模式进行比较。对于线性情况来说，模态混合由下式定义：

其中定义是从方程(3)得出的，通道增益列于表1中，例外之处是设定ε_γ＝ε_a，以产生可观察的输出。对于非线性情况来说，引入二次非线性，使得：

选择二次形式的非线性是因为它允许二阶核心模型完全捕获CRG10的输入-输出映射(不包括环装置14的贡献)。图7显示了使用α混合通道作为基准的CRG的响应以及核心模型的预测。左列是线性情况，右列是二次非线性情况。底部的表面图显示了混合平面几何形状随模式输出的变化。在本示例中，方程(12)的百分率均方误差对于线性和二次情况来说分别是0.0026％和0.0032％，其中对方程12进行计算，用于Laguerre扩展系数的最小二乘法回归以拟合响应，参见方程(8)，并确定核心，参见方程(11a)至(11c)。对于预测来说，误差分别为0.0029％和0.0038％。

通过特征分解从核心提取主要动态模式(PDM)，并且如方程(15)所定义的，在0.5％的显著性水平上根据它们相应的特征值进行选择。在线性示例中，只获得一个PDM，并且发现其倒置振幅分布图(其特征值为负)直接对应于一阶核心和方程(17)所指定的积分和微分模式的线性权重，如图8A中所示。二阶贡献可以忽略，因为响应可以完全用与PDM形式匹配的一阶核心进行表征。对于二阶情况来说，如图8B所示，以0.5％的显著性水平分离出三个PDM。第一个PDM对应于积分模式以及一阶核心，最后两个PDM对应于二阶核心(和微分模式)。二阶核心具有两个峰和两个波谷，其显示在图8C的左图中，与轴平行的核心横截面反映出微分模式的双相形式，正如在图8C的中图中所看到的，而与对角线平行的横截面反映出微分模式的二次转换，正如在图8C的右图中所看到的。

二阶核心的横截面揭示出如何通过使用二次非线性实现模型响应中的输入依赖性变化。二阶核心将系统的非线性响应映射成在不同时间滞后处的一对脉冲。根据脉冲相对于彼此出现的时间，产生不同的响应。对于脉冲之间的时间间隔T来说，二阶系统响应的振幅分布图对应于核心的T-对角线横截面。二阶核心是对称的，因此哪个脉冲在前、哪个脉冲滞后并不重要。当各个脉冲以大于核心的记忆的间隔分隔开时，二次响应对应于二阶核心的零对角线。当脉冲对之间的间隔变窄(即即时频率上升)时，分布图以与给定时间滞后处核心的横截面相一致的方式变化。因此，非线性模型能够解码时域信息和频率信息两者。对于脉冲之外的输入例如尖峰序列或多相输入来说，响应变得更加复杂。一阶模式的贡献不受脉冲间隔的影响，这解释了线性混合不产生输入相位或频率依赖性变化的原因。

图9A和9B分析了线性和二次CRG对以1至30Hz的频率递送的输入尖峰序列的阈下响应。将方程(5b)中的激活阈值充分提高以防止环装置的激活并防止输出处的任何尖峰。如图7A中所示，通过使用梯形积分方法计算每单位时间的曲线下面积(单位为微伏-秒每秒)对响应进行量化。线性模型不依赖于输入频率，而二次模型取决于何种模式贡献被平方，显示出从抑制到兴奋或与之相反的独特的频率依赖性切换。混合模态输出也以与变化的频率相一致的方式改变其形状和极性，如图9B中所看到的。这种切换现象已经在具有disynaptic前馈抑制的海马网络中描述(Klyachko和Stevens，Excitatory and feed-forwardinhibitory hippocampal synapses work synergistically as an adaptive filterof natural spike trains(兴奋性和前馈抑制性海马突触协同作用作为天然尖峰序列的自适应滤波器)，PLoS Biol，4：e207，2006)。图10演示了对于方程(5b)中所设置的不同激活阈值来说，由方程(18)所定义的二次模型的输出。环装置14将阈上模态响应转变成输出尖峰，为相位(尖峰位置)和速率(尖峰频率)编码。

示例5-速率编码和Disynaptic前馈抑制

如果神经编码的CRG模型根据神经元模式组12代表了细胞和网络机制的效应这一前提操作，那么使用较少的模式和更简单的模态混合、但是使用更复杂的网络拓扑学或参数化的扩展模型，将能够产生与简洁模型相当的结果。就此而言，使用构建为类似于文献中描述的disynaptic抑制回路的网络，仅使用具有比例和积分模式(但是没有微分模式)和线性模态混合的CRG以便模拟突触连接，重现了二次CRG的频率依赖性切换。

图11A显示了两种网络配置及其相应的频率响应。PY单元代表兴奋性锥体神经元，IN单元代表抑制性中间神经元。以所需频率刺激输入PY以产生尖峰序列，并在输出PY处记录回路的阈下响应并进行积分，以发现每单位时间的曲线下面积。第一个网络(上图)具有单个disynaptic抑制性连接，并随着输入锥体单元的放电频率的增加来编码兴奋到抑制的转变。第二个网络(下图)具有抑制第一个网络的附加disynaptic抑制性连接，并且整个回路编码抑制到兴奋的转变。如图11B中所看到的，与模态混合相关的频率依赖性变化，在形式上与图9B的二次CRG中所描述的类似。尽管网络模型中的混合是线性的，但与网络耦合相关的非线性能够进行频率切换。如图11C中所示，改变模型参数例如模态衰减常数(来自方程(2))和网络连接强度影响频率响应的斜率和过零，强调了突触塑性在编码关系的发展中发挥整合作用(Lever等，Nature，416：90-4，2002)。

图12提供了CRG disynaptic抑制网络的阈下响应与在低镁条件下制备的海马CA1锥体神经元的全细胞记录的可视比较(参见Derchansky等，Model of frequent，recurrent，and spontaneous seizures in the intactmouse hippocampus(完整小鼠海马中的频繁、屡现和自发性癫痫发作的模型)，Hippocampus，14：935-47，2004和Tancredi等，Brain Res，511：280-90，1990)，显示了活动中的频率相关性转变。模型的结果表明前馈抑制网络由于其频率选择性和切换性质，可用于处理上游时域或速率编码。

非线性模态混合指示了网络机制的特征，正如将图9A中的二次CRG用产生与图11A中非常相似的输入-输出映射的网络模型替代所证实的。与突触兴奋相偶联的disynaptic前馈抑制是用于读出MEC代码的一种可能机制，因为已经显示，组合促进了在兴奋到抑制的水平上和响应的相位分布图中的非线性频率依赖性转变(Mori等，Afrequency-dependent switch from inhibition to excitation in a hippocampalunitary circuit(海马单一回路中从抑制到兴奋的频率依赖性切换)，431：453-6，2004)。将频率变化映射成输出响应变化的回路是用于解译速率编码的似乎合理的媒介。主要的海马通路例如苔藓纤维通路(DG→CA3)、Schaeffer侧枝(CA3→CA1)和穿透通路(EC→CA3/CA1)含有disynaptic前馈抑制连接，其提供了自适应频率特征(Empson和Heinemann，The perforant path projection to hippocampal area CA1 in therat hippocampal-entorhinal cortex combined slice(大鼠海马-内嗅皮层混合切片中穿透通路向海马区CA1的投射)，J Physiol，484(Pt 3)：707-20，1995)。Disynaptic抑制也跨中枢神经系统的其他区段、包括丘脑皮层回路广泛分布(Inoue和Imoto，Feedforward inhibitory connections frommultiple thalamic cells to multiple regular-spiking cells in layer 4 of thesomatosensory cortex(在躯体感觉皮层的第4层中从多个丘脑细胞向多个规则放电细胞的前馈抑制性连接)，J Neurophysiol，96：1746-54，2006)，其调节感觉信息通过丘脑向新皮质的流动，眼球运动系统中上丘的投射(Yoshida等，Disynaptic inhibition of omnipause neuronsfollowing electrical stimulation of the superior colliculus in alert cats(在警觉的猫中在上丘电刺激后全面停止神经元的disynaptic抑制)，JNeurophysiol，85：2639-42，2001)，负责眼睛扫视、前庭系统传入，其中继与头部移动(Uchino等，Excitatory and inhibitory inputs fromsaccular afferents to single vestibular neurons in the cat(猫中从囊状传入神经到单一前庭神经元的兴奋和抑制输入)，J Neurophysiol，78：2186-92，1997)、皮层微型回路(Silberberg和Markram，Disynaptic inhibitionbetween neocortical pyramidal cells mediated by Martinotti cells(由Martinotti细胞介导的新皮层锥体细胞之间的disynaptic抑制)，Neuron，53：735-46，2007)和影响脊束运动神经元的皮质脊髓纤维(Parker，Activity-dependent feedforward inhibition modulates synaptictransmission in a spinal locomotor network(活动依赖性前馈抑制调节脊髓运动网络中的突触传递)，J Neurosci，23：11085-93，2003)等相关的信号。这些回路处于关键位置上以选通神经元群体之间的信息转移，并且假设它们由于其频率选择性性质而处理上游时域或速率编码，并因此能够控制或促进编码的下游形式，例如海马相位进动。

示例6-将CRG适应于生物系统

总的来说，CRG 10提供了用于克隆任何生物系统的输入-输出动力学的实用方法。步骤包括将由K个主要动态模式构成的、N阶的广义幂级数的系数拟合(源自于上面描述的已建立方法)于生物系统对CRG 10的J个输入做出响应所记录到的输出：

$S_y\left(t\right)={\mathrm{\μ}}_0+\underset{n=1}{\overset{N}{\mathrm{\Σ}}}\underset{k=1}{\overset{K}{\mathrm{\Σ}}}\underset{j=1}{\overset{J}{\mathrm{\Σ}}}{\mathrm{\μ}}_{n,k,j}{({\hat{m}}_k\left(t\right)*x_j\left(t\right))}^n---\left(19\right)$

其中S_y(·)是在CRG中执行的拟合的静态非线性；μ_n，k，j是与第j个输入有关的第k个模态输出的n阶系数；x_j(t)是第j个输入，

是第k个PDM。星号表示产生第k个模态输出的卷积运算：

${\hat{m}}_k\left(t\right)*x_j\left(t\right)=\underset{0}{\overset{\∞}{\∫}}{\hat{m}}_k\left(\mathrm{\τ}\right)x_j(t-\mathrm{\τ})\mathrm{d\τ}.---\left(20a\right)$

$\≈T_s\underset{\mathrm{\τ}=1}{\overset{M}{\mathrm{\Σ}}}{\hat{m}}_k\left(\mathrm{\τ}\right)x_j(t-\mathrm{\τ})---\left(20b\right)$

其中方程(20b)是对方程(20a)的离散卷积近似，M是截短的PDM的样品(记忆)中的长度，T_s是取样周期。需要用于发现方程(19)的参数的适合的回归或优化方法，例如最小二乘法或极小化极大。对于最小二乘法拟合来说，优化问题可以以下述方式表示：

发现 $\arg \underset{\mathrm{\μ}}{\min }\left\{\underset{t=T_s}{\overset{{\mathrm{RT}}_s}{\mathrm{\Σ}}}{[S_y(t;{\mathrm{\μ}}_0;\{{\mathrm{\μ}}_{n,k,j}\left\}\right)-y\left(t\right)]}^2\right\}\∀n,k,j---\left(21\right)$

其中y(t)是生物系统的记录到的输出，R是样品中的记录长度。方程(19)用作CRG 10的静态非线性的基本形式。如果生物系统具有多个外在或固有输出(固有输出是系统内在的，例如在网络内偶联的情况下)，那么需要相等数量的拟合的非线性，每个CRG 10各一个，代表多输出背景中的一输出。因此，待拟合的参数的总数取决于CRG网络的尺寸和非线性的阶数。

方程(19)的广义模态幂级数提供了编码形式主义，其在数学上与Volterra级数相关，但是并非引入包含n维核心的困难的较高阶卷积，而是模态级数将模型描述简化成包含一维模式和标量系数的K×J一阶卷积。与许多类型的需要基础函数的正交性的函数展开不同，模态幂级数不需要严格独立于使模型有效的模式；这是从产生模式的Volterra核心的非正交性得出的。

CRG 10适应于真实生物系统的示例性调节被显示在图13A和13B中。在图13A的顶部迹线中，显示了递送到海马切片制备中用膜片钳夹住的CA3锥体细胞的高斯白噪声(GWN)电流刺激的样品迹线。刺激的总持续时间是1.8秒。在图13A的中间迹线上，显示了CA3神经元对1.8秒GWN刺激的响应。在图13A的底部迹线中，显示了不稳定CRG对相同的GWN刺激的响应。对CRG的参数进行配置以模拟被记录的锥体神经元的动态响应。图13B的上图分别显示了来自图13A的被记录的神经元的一阶和二阶核心。在图13B的下部显示了以5％显著性水平从核心得出的主要动态模式或PDM(1-4)。将PDM插入到不稳定CRG模式库中并拟合于生物系统。该示例中的振幅单位是：对于一阶核心和PDM来说为mV/(nA·ms)；对于二阶核心来说为mV/(nA·ms)²。

在本示例中，锥体神经元从海马的CA3网络中取样，使用全细胞斑状电极进行刺激和记录。方法的详细情况提供在Kang等(Transformation of neuron modes associated with low-Mg2+/high-K+conditions in an in vitro model of epilepsy(在癫痫的体外模型中转化与低Mg2+/高K+条件相关的神经元模式)，J Biol Phys，In Press，2009)中，其内容在此引为参考。由GWN电流注入x(t)引发的生物系统的响应被用于通过LET构建二阶核心模型，并将随后鉴定到的主要动态模式通过下列形式的二阶拟合非线性整合在CRG模型中：

$S_y\left(t\right)={\mathrm{\μ}}_0+\underset{k=1}{\overset{4}{\mathrm{\Σ}}}{\mathrm{\μ}}_{k,1}({\hat{m}}_k\left(t\right)*x\left(t\right))+\underset{k=1}{\overset{4}{\mathrm{\Σ}}}{\mathrm{\μ}}_{k,2}{({\hat{m}}_k\left(t\right)*x\left(t\right))}^2---\left(22a\right)$

S_α(t)＝ε_PYS_y(t)                          (22b)

S_φ(t)＝10²S_α(t)                          (22c)

其中方程(22b)和(22c)是方程(22a)的归一化和按比例调整的形式，用于馈送到对输出尖峰进行编码的不稳定环装置。方程(22a)的系数μ_k，j通过将模态响应对生物学上记录的响应进行最小二乘法拟合进行估算：μ₀＝4.1381mV，μ_1，1＝5.1989，μ_2，1＝-0.6112，μ_3，1＝-0.0350，μ_4，1＝0.0024，μ_1，2＝0.1744/mV，μ_2，2＝-0.4695/mV，μ_3，2＝-0.1612/mV，μ_4，2＝-0.0808/mV。在本示例中馈送到环装置14的静态非线性通过因数ε_PY＝1/max{|S_y|}＝0.0376/mV进行归一化。使用不稳定环参数ω＝πrad/s(0.5Hz)和兴奋阈值0.2来获得令人满意的输出尖峰相位的编码。

图13A和13B中的海马神经元在其基线或尖峰放电响应中没有显示出任何可辩别的节律性。在存在明显的节律并需要将其包含在模型表述中的情况下，可以使用分离各种节律的专用技术，从生物时间序列的时间-频率分解对参数例如固有频率、不应期和波形形状进行量化，所述技术在Zalay等(A wavelet packet-based algorithm for the extractionof neural rhythms(用于提取神经节律的基于小波包的算法)，AnnBiomed Eng，37：595-613，2009)中进行描述，其内容在此引为参考。

示例7-CRG海马网络的模拟

图14A至14D提供了含有四(4)个CRG的网络的实例。该海马CRG网络模型被参数化以产生自发的类癫痫活动，并在计算机系统上进行仿真。锥体部件P₁和P₂通过兴奋性突触相互偶联。神经元间部件I₁和I₂为锥体单元P₁和P₂提供反馈抑制。为了进行比较，在图14E和14F中，将从经历类癫痫活动的海马切片制备经实验记录到的迹线呈现在来自CRG网络的模拟结果旁。在图14A中，在无癫痫条件下模拟锥体单元P₁的电压活动。图14B显示了积分模式衰减率的降低增加了网络兴奋性并诱导自发类癫痫事件。在图14B的插图中，由尖峰频率和突发放电量级的偏移标出了转入和转出强直性癫痫发作。图14C显示出加强网络耦合连接增加了发作活动的严重性。图14D显示出类癫痫活动的间歇通过改变网络中的单元相对于彼此的DC偏压来控制。

示例8-类癫痫事件的有效控制

使用与示例7中相同的癫痫样病症下的模拟海马网络，将含有两个双向偶联的治疗性CRG的治疗性CRG网络接口连接到具有模拟通路和记录通路两者的癫痫发作网络，形成图15A中所示的闭合控制回路。对治疗性CRG网络的参数和偶联强度进行调整，直到获得足够的控制而不破坏网络活动。癫痫发作网络通过O_C、即观察器单元(时钟CRG)取样，动态模拟通过C_L、即控制器单元(不稳定CRG)递送。顶部迹线的加框部分检查可能的类癫痫事件将会发生的区域，两条中间的迹线分别检查O_C(顶部框)和C_L(底部框)的响应，其中就在P₂的活动开始其类癫痫事件转变时，观察到O_C的响应(红色)跟踪P₂的响应。转变被终止，并且间歇重新建立。

图15B使用了与图15A相同的模拟条件，但是通过移除向O_C的观察器输入破坏了控制回路，从而消除了调节治疗性CRG网络的动态响应的反馈。结果，O_C的活动不能跟踪类癫痫事件转变，并且发生全类癫痫事件，尽管仍然通过C_L递送刺激。

尽管上面已参考附图对实施方案进行了描述，但本技术领域的专业人员将会认识到，可以进行改变和修改而不背离由随附的权利要求书所定义的本发明的精神和范围。

Claims (33)

1.一种模拟生物系统的时间依赖性电活动的方法，所述方法包含：

通过至少一个动态模式对输入进行转换以产生至少一个模态输出；

对所述至少一个模态输出进行处理以产生至少一个振幅变量和至少一个相位变量；以及

将所述至少一个振幅变量和所述至少一个相位变量映射成可观察的输出。

2.权利要求1的方法，其中所述输入转换包含通过多个动态模式对输入进行转换以产生多个模态输出，在所述处理过程中对所述多个模态输出进行处理以产生所述振幅和相位变量。

3.权利要求2的方法，其中所述处理包含：

使得所述模态输出经历至少一个混合函数；以及

使得所述至少一个混合函数的输出经历极限环动态系统，由此产生所述振幅和相位变量。

4.权利要求3的方法，其中使得所述模态输出经历多个混合函数。

5.权利要求4的方法，其中使得混合函数的输出经历时钟和不稳定时钟。

6.权利要求2的方法，其中多个动态模式是多个神经元模式。

7.权利要求6的方法，其中所述多个神经元模式选自由零阶神经元模式、一阶神经元模式、二阶神经元模式、三阶神经元模式及其组合构成的组。

8.权利要求7的方法，其中在所述转换期间，多个神经元模式中的每个转换输入的相应分量以产生相应的模态输出。

9.权利要求2的方法，其中映射通过静态非线性进行。

10.权利要求1的方法，其中生物系统包含神经元。

11.权利要求1的方法，其中生物系统是脑区域。

12.一种刺激生物系统的方法，所述方法包含：

使用相应的神经元模式转换输入的分量以产生相应的模态输出；

对模态输出进行处理以产生振幅和相位变量；

将振幅和相位变量映射成输出；以及

使用输出刺激生物系统。

13.权利要求12的方法，其中所述处理包含：

使得所述模态输出经历至少一个混合函数；以及

使得所述至少一个混合函数的输出经历极限环动态系统，由此产生所述振幅和相位变量。

14.权利要求13的方法，其中使得所述模态输出经历多个混合函数。

15.权利要求14的方法，其中使得混合函数的输出经历时钟和不稳定时钟。

16.权利要求14的方法，其中所述多个神经元模式选自由零阶神经元模式、一阶神经元模式、二阶神经元模式、三阶神经元模式及其组合构成的组。

17.权利要求14的方法，其中映射通过静态非线性进行。

18.权利要求14的方法，其中生物系统包含神经元。

19.权利要求14的方法，其中生物系统是脑区域。

20.一种认知节律发生器，其包含：

至少一个动态模式，用于转换输入以产生至少一个模态输出；

至少一个环装置，用于处理所述至少一个模态输出以产生至少一个振幅变量和至少一个相位变量；以及

映射器，用于将所述至少一个振幅变量和所述至少一个相位变量映射成可观察的输出。

21.权利要求20的认知节律发生器，其包含多个动态模式，用于转换输入以产生多个模态输出。

22.权利要求21的认知节律发生器，其还包含插入在所述动态模式与所述至少一个环装置之间的多个混合器。

23.权利要求22的认知节律发生器，其还包含插入在所述动态模式与所述映射器之间的至少一个混合器。

24.权利要求23的认知节律发生器，其还包含插入在所述映射器与生物系统之间的接口。

25.权利要求24的认知节律发生器，其中所述接口是机电接口。

26.权利要求25的认知节律发生器，其中所述动态模式选自由零阶神经元模式、一阶神经元模式、二阶神经元模式、三阶神经元模式及其组合构成的组。

27.权利要求26的认知节律发生器，其中动态模式中的每个转换输入的相应分量以产生相应的模态输出。

28.权利要求26的认知节律发生器，其中映射器使用静态非线性以将所述至少一个振幅变量和所述至少一个相位变量映射成可观察的输出。

29.权利要求25的认知节律发生器，其中所述接口是微电极阵列。

30.权利要求24的认知节律发生器，其中生物系统包含神经元。

31.权利要求24的认知节律发生器，其中生物系统是脑区域。

32.一种网络，其包含至少两个偶联的根据权利要求20所述的认知节律发生器。

33.一种控制或治疗类癫痫事件的方法，所述方法包含：

通过至少一个神经元模式对来自对象的神经组织的电输入进行转换，以产生至少一个模态输出；

对所述至少一个模态输出进行处理以产生至少一个振幅变量和至少一个相位变量；

将所述至少一个振幅变量和所述至少一个相位变量映射成可观察的输出；以及

基于可观察的输出来刺激神经组织，从而控制或治疗类癫痫事件。

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