CN102298674A - 基于蛋白质网络的药物靶标确定和/或药物功能确定方法 - Google Patents

Abstract

药物靶标确定方法，其特征在于包括确定一个已知药物集中的一个第一药物(d)和一个第一蛋白质(p)之间的相互作用关系评价指标，所述评价指标综合了：所述第一药物(d)和所述第一蛋白质(p)之间在药物作用相似度(TS)的权重系数估计值

和和药物结构相似度(CS)的权重系数估计值

所述第一药物(d)到所述药物集中的其他所有药物的作用相似度(TS_d)的分布；所述第一药物(d)到所述药物集中的其他所有药物的结构相似度(CS_d)的分布；所述蛋白质(p)到所述药物集中的所有药物的亲近度(Φ_p)的分布。以上药物靶标确定方法还可有效发现药物的新功能或副作用。

Description

基于蛋白质网络的药物靶标确定和/或药物功能确定方法

技术领域

技术领域本发明涉及一种新的确定药物靶标和/或确定药物新功能的方法，即：基于蛋白质相互作用网络的药物靶标确定和/或药物功能确定方法。

背景技术

近些年来，虽然在药物开发中投入的经费越来越多，但每年由美国食品及药物管理局(FDA)批准的新药物个数一直没有增加。不仅如此，人类基因组的全部测序也没有像预期那样给药物开发带来一个飞跃，每年只有2～3个新的基因被确定为药物的靶标，而大多数的药物还都是针对已有的药物靶标基因而设计。同时，每年又都会有很多药物因临床上出现的各种各样非预期的问题被回收。这种高投入，低产出的问题一直是新药物开发中的一个难题。

针对已有的知识对药物潜在的靶标进行预测是解决这一难题的一个很好途径。通过对药物潜在的靶标进行定位，我们可以深入理解药物作用的机制，预测药物的潜在功能、副作用等关键信息，并为我们研发新药物提供帮助。以往对药物靶标进行预测的研究主要可以分为两类。一类是基于药物的药理作用或治疗作用，简称药物作用；另一类是基于药物本身的化学结构特点。基于药物作用的方法认为如果药物具有相似的作用，那它们可能有相同的靶标，从而通过已有靶标的药物来推断未知靶标的药物。基于结构的方法认为药物如果结构类似，那么它们有可能与相似的蛋白质绑定、有相似的靶标。

目前研究的局限主要在于：

1.以上两种假设并不是总是成立。众多研究已经发现，药物可能会由于干预相同信号转导通路(pathway)的不同功能蛋白而产生相似的作用。因而，简单认为具有相似的作用就有相同的靶标是不完全合理的。而基于结构的预测方法也有局限，因为已知某些药物虽然结构差异很大，但作用机理和靶标完全相似。

2.以往的研究往往是将这两种预测思路分开，而没有同时利用药物作用和结构信息。

3.更重要的是，以上研究只能在小规模上展开，而且没有充分利用药物靶标的相互作用等多种信息。

本发明人的前期研究工作发现：利用基因在生物网络上的距离能够有效地解释疾病表型的相似性，在此基础上通过建立特定的回归模型，能够实现在全基因组水平上对于致病基因的大规模预测，并达到了目前最高的致病基因预测精度(发章发表于：Wu X，Jiang R，Zhang MQ，Li S.Network-based global inferenceof human disease genes.Molecular Systems Biology 2008；4：189)。本论文发表后在国际上取得了较大影响，例如Nature出版集团的四个领域选为重要文章，NatureChina作为亮点专题报道；美国医学信息学会“转化生物信息学(TranslationalBioinformatics)2009峰会”将本文作为年度选评论文之一，评价本成果：“基于分子数据，创建了一种新的疾病分类方法(create a new classification of diseasebased on molecular data)”，等。

以上研究积累，为我们突破当前药物靶标研究的局限，提出并建立新的药物靶标确定、药物功能发现方法，奠定了很好的基础。

发明内容

根据本发明的一个方面，提供了一种药物靶标确定方法，其特征在于包括确定一个已知药物集中的一个第一药物和一个第一蛋白质之间的相互作用关系评价指标，所述评价指标综合了：

所述第一药物和所述第一蛋白质之间在药物作用相似度的权重系数估计值和和药物结构相似度的权重系数估计值；

所述第一药物到所述药物集中的其他所有药物的作用相似度的分布；

所述第一药物到所述药物集中的其他所有药物的结构相似度的分布；所述蛋白质到所述药物集中的所有药物的亲近度的分布。

附图说明

图1显示了一个ATC编码树状示例的结构示意图。

图2示意显示了药物-蛋白质的亲近度

具体实施方式

本发明人在研究中发现：

1.具有相似治疗作用的药物，它们在靶标上的相关性可以体现在存在同一条生物通路的基因产物、或者在蛋白质网络(即蛋白质相互作用网络，Protein-Protein Interaction Network，简称为PPI网络)中紧密联系的蛋白等。正是由于它们靶标在生物过程中的相关性及模块性，导致了它们治疗作用上的相似性。

2.结构上相似的药物可能会作用于具有相似4级结构的蛋白质上。而这种三维中的蛋白结构的相似性往往与其功能的相关性有直接的关系，例如在蛋白质相互作用网络上具有紧密联系。

基于以上分析，本发明人认为，药物治疗作用的相似性(TherapeuticSimilarity，下文简称为TS)以及药物化学结构上的相似性(Chemical Similarity，下文简称为CS)，以上二者是与药物作用的靶标在PPI网络中的模块性相关的。这种“模块性”可以体现为PPI网络中的紧密连接的子聚团，或者为最短距离非常接近的多个蛋白质。基于这个理解，本发明人建立了一种基于蛋白质相互作用网络的药物靶标预测方法，称之为drugCIPHER。

根据本发明的一个实施例的基于蛋白质网络的药物靶标预测方法(drugCIPHER)包括：

1.提出新的衡量药物作用相似性的方法——基于语义网络的药物作用相似性衡量，用于计算药物作用相似性(TS)；

2.综合药物作用相似性、化学结构相似性，构成药物相似性网络，同时利用药物靶标所构成的靶标网络，建立药物网络与靶标网络这两层网络关联的回归模型，从而利用靶标网络的相互作用信息来解释药物的相似性。如果某一靶标在网络中的相互作用信息，与药物的相似性信息吻合的越好，那么这个靶标就越可能是这个药物作用的靶标。本发明的药物靶标确定方法可以对这种吻合程度进行量化(即下文公式4定义的“亲近度

”)，从而确定药物的靶标，如果出现亲近度很高的靶标，而这个靶标目前并没有报道，则成为药物的新靶标。

3.利用药物靶标所组成的特征向量的相似性，发现药物的新功能或副作用。

按照该方法，发明人对726种药物组成的一个药物集中的所有药物靶标进行了预测。同时，发明人发现将药物作用信息和自身的化学结构信息结合起来能够起到更好的效果，并能够预测出药物的新功能和副作用。本方法适用于药物靶标预测、药物新功能发现、组合药物发现、药物副作用发现等多个领域。值得注意的是，本方法不仅限于将药物作用相似度(TS)和结构相似度(CS)作为输入的实施例中。用drugBank等其它各种数据库中记载的有关药物治疗作用、药理作用、毒理作用、副作用等信息，都可以用于本方法计算相似度的依据，也均属于本专利的保护范围。

药物作用的相似度(TS)

为了衡量药物作用上的相似度，发明人利用了世界卫生组织药物统计中心编制的解剖-治疗-化学的药物分类编码系统(Anatomic Therapeutic Chemicalclassification system，下文简称ATC。见：http://www.whocc.no/atcddd/)。ATC分类系统是一个5层的编码系统，各称为大类码、亚类码、一级次亚类码、二级次亚类码和品名码。其中大类码按解剖学分类方法进行分类，亚类码和一级次亚类码按治疗学分类方法进行分类，二级次亚类码则按化学品和治疗学混合分类法进行分类。药品ATC码分别记录了药物不同层次的特点。每一个药物被分配给一个或多个ATC编码，而同一个ATC编码又有可能对应多个药物。ATC编码共有5部分，分别记录了对应ATC分类系统的5层信息。例如，ATC编码为A10BA02代表着如表1所示的含义。

表1ATC编码示例

根据这一编码系统，发明人提出了一种基于概率模型的衡量ATC编码相似性的方法。这种方法虽然在衡量语义的相似性中已有广泛的应用，但发明人首次将这种方法应用于药物作用的计算中。类似于语义网络，本发明人首先构建出ATC分类树。如图1所示，每一个叶节点(如图1中的最底部节点)为一个ATC编码，而对于非叶节点，其代表以当前前缀出现的所有ATC编码的集合。然后，对于任意两个叶节点i，j，本发明人定义其相似度S(i，j)，该相似度S(i，j)由叶节点i，j在已知药物集(如上述的726种药物)中分别出现的频率和它们最长前缀出现的频率决定，如(1)式所示：

$S(i,j)=\frac{2*\log \left(\mathrm{Pr}\left(\mathrm{prefix}(i,j)\right)\right)}{\log \left(\mathrm{Pr}\left(i\right)\right)+\log \left(\mathrm{Pr}\left(j\right)\right)},---\left(5\right)$

其中prefix(i，j)表示i，j的最长前缀码对应的节点。根据(1)式，定义任意两个药物之间的药物作用相似度(TS)为这两个药物对应的ATC编码的最大相似度：

$\mathrm{TS}(d_1,d_2)=\underset{i\∈\mathrm{ATC}\left(d_1\right),j\∈\mathrm{ATC}\left(d_2\right)}{\mathrm{Max}}\left(S(i,j)\right),---\left(6\right)$

药物结构上的相似度

两个药物化学结构上的相似度可以采用多种方法计算。在本发明的一个实施例中，发明人利用以下公式计算药物化学结构的相似度：在预先定义好的分子子结构单元的基础上，药物d₁，d₂的结构相似度(CS)由这两个药物分子子结构的交集与这两个药物子结构的并集之比表示：

CS(d₁，d₂)＝N_d1，d2/(N_d1+N_d2-N_d1，d2)，(7)

其中，CS表示药物化学结构的相似度，N表示对应药物所具有的分子子结构单元的个数。

本发明的药物靶标确定方法用于预测药物靶标

根据本发明的一个实施例，定义任意一个在PPI网络中的任意一个蛋白质p到药物d的亲近度

为：

其中T(d)为药物d的所有已知靶标的集合，L_ppk为蛋白质p和p_k在PPI网络中的最短距离。

将两个蛋白质在网络上的最短距离转化成蛋白质间的亲近度。上式表示一个PPI网络中的蛋白质到任意一个药物的亲近度为这个蛋白质到当前药物所有已知靶标的亲近度的叠加(见图2)。图2中，p、p1、p2...p6等表示PPI网络中的节点，p1、p2、p3、p6为药物d的已知靶标，p4、p5为PPI网络中的其他节点。蛋白质p到药物d的亲近度

为p分别到p1、p2、p3、p6亲近度的和。

给出(3)式定以后，定义药物d到某个已知药物集中的所有(n个)药物的作用相似度向量为TS_d＝{TS_dd1，TS_dd2...TS_ddn}，结构相似度向量为CS_d＝{CS_dd1，CS_dd2...CS_ddn}。同时，定义蛋白质p到所述药物集中的所有(n个，这里药物的总个数为n个，d为n个药物中的一个)药物的亲近度向量为

根据以上定义，并结合药物作用相似度和结构相似度与靶标在PPI网络中的关系，本发明人提出以下多层变量的回归模型：

${\mathrm{\Φ}}_p=\underset{d_j\∈B\left(p\right)}{\mathrm{\Σ}}{a}_{{\mathrm{pd}}_j}{\mathrm{TS}}_{d_j}+\underset{d_j\∈B\left(p\right)}{\mathrm{\Σ}}{b}_{{\mathrm{pd}}_j}{\mathrm{CS}}_{d_j}+c_p,---\left(9\right)$

其中，B(p)为所有已知和蛋白质p绑定的药物集合，a_pdj，b_pdj和c_p为某些特定的常数。a_pdj，b_pd可以理解为药物作用相似度TS和结构相似度CS对亲近度的贡献权重系数，权重系数越大，表明对应的相似度向量在亲近度向量中越重要。而c_p为亲近度向量中于药物作用相似度TS、结构相似度CS都无关的偏移量。a_pdj，b_pdj和c_p可取任意实数。为了将(5)式简化，根据本发明的一个实施例，那些对(5)贡献最大的药物能够很好地拟合下式的情况：

Φ_p＝a′_pd·TS_d+b′_pd·CS_d+c′_p.    (10)

根据(6)式，先用最小二乘法求出对a’_pd和b’_pd的估计量

和

然后定义药物d和蛋白质p之间的相关系数ρ_pd为

${\mathrm{\ρ}}_{\mathrm{pd}}=\frac{(\frac{\mathrm{\σ}\left({\mathrm{TS}}_d\right)}{\left|{\hat{d}}_{\mathrm{pd}}\right|}\·\frac{\mathrm{cov}({\mathrm{CS}}_d,{\mathrm{\Φ}}_p)}{\mathrm{\σ}\left({\mathrm{CS}}_d\right)\mathrm{\σ}\left({\mathrm{\Φ}}_p\right)}+\frac{\mathrm{\σ}\left({\mathrm{CS}}_d\right)}{\left|{\hat{a}}_{\mathrm{pd}}\right|}\·\frac{\mathrm{cov}({\mathrm{TS}}_d,{\mathrm{\Φ}}_p)}{\mathrm{\σ}\left({\mathrm{TS}}_d\right)\mathrm{\σ}\left({\mathrm{\Φ}}_p\right)})}{\sqrt{\frac{{\mathrm{\σ}}^2\left({\mathrm{TS}}_d\right)}{{\hat{b}}_{\mathrm{pd}}^2}+\frac{{\mathrm{\σ}}^2\left({\mathrm{CS}}_d\right)}{{\hat{a}}_{\mathrm{pd}}^2}}}.---\left(11\right)$

其中，σ为标准偏差函数，cov为协方差函数。ρ_pd越大，药物d和蛋白质p之间越有可能有相互作用的关系。通过此相关系数，对于任意一个给定药物，可以对在PPI网络中的所有蛋白质进行打分，分数越高的越有可能是给定药物的靶标，从而确定可能成为给定药物靶标的蛋白质。

按照以上原理，计算药物-靶标亲近度的方法也可以采用贝叶斯模型等多种方法，只要基本原理一致，均属于本专利保护范围。

基于药物靶标特征向量相似性发现药物新功能

根据(7)式，任意一个药物都得到一个对应所有蛋白质的特征向量。发明人定义这个代表与蛋白质相关关系的向量为药物靶标特征向量。进一步的，发明人发现利用这一药物靶标特征向量的相似度，可以进行药物新功能和副作用的预测。

结果分析

验证测试

为了检验本发明的药物靶标确定方法确定药物靶标的性能，发明人进行了留一法的验证。我们提取了已知结构和ATC编码的药物，共计726个。这组药物共涉及2225对已知的药物-靶标关系。针对每一个已知的药物-靶标关系，发明人从PPI网络中随机地加入19个非靶标蛋白，然后用本发明的上述靶标确定方法进行打分。一次成功为真实的靶标蛋白被排在第一位。在本发明的一个实施例中，定义精确度为所有药物-靶标对中成功的比例。为检验其统计上的显著性，发明人对所有药物-靶标对进行了100次独立重复试验，得到的结果如表2所示。

表2留一法验证结果

	最大值	最小值	中值	平均值
					精确度	0.917	0.895	0.908	0.908

为进一步验证本发明的药物靶标确定方法的性能，发明人针对726个已知结构和ATC编码的药物，将所有在PPI网络中的蛋白进行打分，并依据此打分进行排序。给定一个排序阈值，阈值之上的所有蛋白质都认为是药物靶标(正样本)，阈值之下则认为不是靶标(负样本)。改变不同的排序阈值，便可以得到对应的接受者操作特性曲线(receiver operating characteristic curve，简称ROC曲线)。本发明人发现，本发明的药物靶标确定方法在ROC曲线下的面积达到0.988，表明本方法具有很高的药物靶标预测的精确度。

发明人的研究表明，在本方法中，当只采用CS或TS的信息时，本方法对于药物靶标的预测依然能够达到ROC曲线下的面积大于0.9的良好性能。

发明人又从另外一个数据库中找到于训练集完全独立的一组样本。这组样本包含513个已知的药物-靶标关系，涉及86个药物。这些药物都包含在前述726个药物中。同时，这组513对药物-靶标关系都没有出现在先前的2225对药物-靶标关系中。发明人在由训练集(2225个药物-靶标关系)得到的结果中对此独立的样本进行测试，得到ROC下面积为0.935。这一现象说明本发明的药物靶标确定方法没有过分拟合数据。以上研究结果表明了本方法的可靠性。

发掘药物的新功能和副作用

进一步地，本发明的药物靶标确定方法还能被用于发现药物新功能和预测药物副作用。对于每一个药物，都通过本发明的药物靶标确定方法对所有在PPI网络中的蛋白质进行打分，从而得到一个代表药物与蛋白质相关性的特征向量。如果两个药物特征向量越相近，它们越有可能具有相似的功能。针对于这一点，我们对药物基于药物靶标特征向量的相似度进行分析。

我们选取特征向量相似度在显著性水平0.05之上的所有药物对进行分析。结果发现，有些药物虽然特征向量很相似，但是它们在现有的数据库中没有相似的TS和CS，更没有已知的相同的靶标，这提示药物具有新的功能、新的副作用，我们采用文献检索的方法，对drugCHPHER所发现的部分药物的新功能进行了验证。举例如下：

实施例1.

雌酚酮(Estrone)在世界卫生组织的解剖-治疗-化学的药物分类编码系统ATC中属于激素类药物，并没有标注抗肿瘤的治疗作用。但采用drugCHPHER方法，我们发现雌酚酮(Estrone)与4个治疗作用被ATC标注为“抗肿瘤”的药物紧密聚集在一起(氟他米特，阿纳托唑，表鬼臼毒素吡喃葡糖苷，依西美坦)，它们的特征向量相似度见表3所示。而它们之间的已知最大药物作用相似度为0，最大结构相似度仅为0.4(见表3)，并且至今没有发现这些药物之间存在共同靶标。但是，他们的特征向量相似度的显著性都在0.05以内，而最大的相似度(雌酚酮和依西美坦)达到了0.024的显著性。依据此结果，drugCHPHER预测雌酚酮也具有抗肿瘤的治疗作用。通过发明人进行的文献检索，发现有两个工作报道了雌酚酮具有一定的抗肿瘤效应[Ho SM(2004)Estrogens andanti-estrogens：key mediators of prostate carcinogenesis and new therapeuticcandidates.J Cell Biochem 91：491-503；Jordan VC，Lewis JS，Osipo C & Cheng D(2005)The apoptotic action of estrogen following exhaustive antihormonal therapy：anew clinical treatment strategy.Breast 14：624-630]。从而证明本发明的药物靶标确定方法的确成功地找出了这一关系。

表3雌酚酮与另外4个抗肿瘤药物的相似度

实施例2.

西替利嗪(Cetirizine)在ATC中标注为抗过敏药物。在本发明的药物靶标确定方法的结果中，它和三个中枢神经相关的药物联系起来(舒芬太尼，萘法唑酮，噻加宾)。同样，它们之间的作用相似度和结构相似度都很低，也没有相同的靶标(见表4)。但是，西替利嗪所产生在神经系统上的副作用已经被最近另外两个独立的研究所证实：Theunissen EL，Vermeeren A & Ramaekers JG(2006)Repeated-dose effects of mequitazine，cetirizine and dexchlorpheniramine on drivingand psychomotor performance.BrJ Clin Pharmacol 61：79-86；Kuhn M，CampillosM，Letunic I，Jensen LJ&Bork P(2010)A side effect resource to capture phenotypiceffects of drugs.Mol Syst Biol 6：343。从而证明本发明的药物靶标确定方法的确成功地找出了这一关系。

表4西替利嗪与另外3个抗肿瘤药物的相似度

以上两个实施例充分说明：本发明的药物靶标确定方法能够通过已知的信息，推测出可能成为给定药物靶标的蛋白质，并据此发现药物的新功能或副作用。

应当理解的是，在以上叙述和说明中对本发明所进行的描述只是说明而非限定性的，且在不脱离如所附权利要求书所限定的本发明的前提下，可以对上述实施例进行各种改变、变形、和/或修正。

Claims (9)

1.药物靶标确定方法，其特征在于包括确定一个已知药物集中的一个第一药物(d)和一个第一蛋白质(p)之间的相互作用关系评价指标，所述评价指标综合了：

所述第一药物(d)和所述第一蛋白质(p)之间在药物作用相似度(TS)的权重系数估计值

和和药物结构相似度(CS)的权重系数估计值

所述第一药物(d)到所述药物集中的其他所有药物的作用相似度(TS_d)的分布；

所述第一药物(d)到所述药物集中的其他所有药物的结构相似度(CS_d)的分布；

所述蛋白质(p)到所述药物集中的所有药物的亲近度(Φ_p)的分布。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述作用相似度(TS_d)由作用相似度向量(TS_d＝{TS_dd1，TS_dd2...TS_ddn})表征，所述作用相似度向量的每个分量为所述第一药物与另一药物所对应的ATC编码的一个相似度的最大值。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述ATC编码的相似度为所述第一药物与所述另一药物所分别对应ATC编码的两个叶节点(i，j)在所述药物集中分别出现的频率和它们最长前缀出现的频率的函数，该函数可以由下式表征：

$S(i,j)=\frac{2*\log \left(\mathrm{Pr}\left(\mathrm{prefix}(i,j)\right)\right)}{\log \left(\mathrm{Pr}\left(i\right)\right)+\log \left(\mathrm{Pr}\left(j\right)\right)},---\left(1\right)$

其中prefix(i，j)表示所述两个叶节点的最长前缀码所对应的节点。

4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于所述结构相似度(CS_d)由结构相似度向量为(CS_d＝{CS_dd1，CS_dd2...CS_ddn})表征，该结构相似度向量的每个分量为所述第一药物与另一药物的分子子结构的交集与这两个药物子结构的并集之比。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述亲近度(Φ_p)由所述蛋白质(p)到所述药物集中的所有药物的亲近度向量为

表征，所述亲近度向量的每个分量为在PPI网络中所述蛋白质(p)到所述药物集中的一个药物的亲近度

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述亲近度

由下式表征：

其中T(d)为所述第一药物(d)的所有已知靶标的集合，L_ppk为所述蛋白质(p)和另一蛋白质(p_k)在PPI网络中的最短距离。

7.根据权利要求6的方法，其特征在于药物作用相似度(TS)的权重系数估计值

和药物结构相似度(CS)的权重系数估计值

是从回归模型

${\mathrm{\Φ}}_p=\underset{d_j\∈B\left(p\right)}{\mathrm{\Σ}}{a}_{{\mathrm{pd}}_j}{\mathrm{TS}}_{d_j}+\underset{d_j\∈B\left(p\right)}{\mathrm{\Σ}}{b}_{{\mathrm{pd}}_j}{\mathrm{CS}}_{d_j}+c_p,---\left(3\right)$

用最小二乘法获得的。当只采用CS或TS的信息时(即仅知道药物的结构信息，或者仅知道药物的治疗作用信息时)，上述方法依然适用。

8.根据权利要求1的方法，其特征在于

为了将(5)式简化，根据本发明的一个实施例，那些对所述式(5)贡献最大的药物能够很好地拟合下式的情况下：

Φ_p＝a′_pd·TS_d+b′_pd·CS_d+c′_p.    (4)

用式(6)替代式(5)进行最小二乘法计算，以求出对a’_pd和b’_pd的估计量，并将该估计量分别作为

和且

所述评价指标由下式表征：

${\mathrm{\ρ}}_{\mathrm{pd}}=\frac{(\frac{\mathrm{\σ}\left({\mathrm{TS}}_d\right)}{\left|{\hat{d}}_{\mathrm{pd}}\right|}\·\frac{\mathrm{cov}({\mathrm{CS}}_d,{\mathrm{\Φ}}_p)}{\mathrm{\σ}\left({\mathrm{CS}}_d\right)\mathrm{\σ}\left({\mathrm{\Φ}}_p\right)}+\frac{\mathrm{\σ}\left({\mathrm{CS}}_d\right)}{\left|{\hat{a}}_{\mathrm{pd}}\right|}\·\frac{\mathrm{cov}({\mathrm{TS}}_d,{\mathrm{\Φ}}_p)}{\mathrm{\σ}\left({\mathrm{TS}}_d\right)\mathrm{\σ}\left({\mathrm{\Φ}}_p\right)})}{\sqrt{\frac{{\mathrm{\σ}}^2\left({\mathrm{TS}}_d\right)}{{\hat{b}}_{\mathrm{pd}}^2}+\frac{{\mathrm{\σ}}^2\left({\mathrm{CS}}_d\right)}{{\hat{a}}_{\mathrm{pd}}^2}}}---\left(7\right)$

9.根据权利要求8的方法，

根据(7)式，任意一个药物都得到一个对应所有蛋白质的特征向量，即药物靶标特征向量。利用这一药物靶标特征向量的相似度，可以进行药物新功能和副作用的预测。

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