CN102284046A - 一种鸡鸣散整合型新剂型制备技术及其生产方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种鸡鸣散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其有效成分的原料组成按重量配比为：槟榔10份、陈皮10份、木瓜15份、吴茱萸10份、紫苏10份、桔梗15份、生姜10份。其生产过程包括：超音速气流粉碎、醇水提取、超声波粉碎提取、水煎浓缩、超音速喷雾干燥、纳米研磨、高压乳匀、纳米粒制备等。本发明注重运用纳米载体联用技术所体现出的多协同、多靶向等优点。规模化生产后，可大幅减少生产成本，大幅提高产品质量，可使药物的靶向性、缓控释性更强。可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可以制备成膜剂、透皮剂按子午流注、人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。

Description

一种鸡鸣散整合型新剂型制备技术及其生产方法

技术领域

本发明涉及一种鸡鸣散整合型新剂型制备技术，本发明还涉及一种鸡鸣散整合型新剂型制备技术及其生产方法。

背景技术

中药水煎液复方药效化学反应因化学成分太多，暂时还未被揭示其神秘面纱，但中药方剂中一些神秘黑箱药效作用就藏在中药水煎液中，不能一味最求中药西化、中药现代化而只用单体和有效部位。中药水煎浓缩液不能弃之不用！中药方剂用水煎煮时，由于方剂合煎时的高温以及溶液中复杂的化学环境，可能在溶液中发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应，从而生成溶液中原来没有的某些新物质，这些新物质对全方产生增效、减毒或改性等药效作用。加强中药方剂水煎液中新成分形成机制、稳定性及其药效的研究，对提高中药复方和新药水平，逐步缩小中药复方和中药新药与国际间的差距，有着十分重要的意义，同时也为研究开发中药新药增加了新途径和新来源。我国药品管理相关法规规定，改变剂型作为新药研究来管理。制剂水平的落后不仅影响药物疗效的发挥，而且导致药品附加值低，直接影响市场竞争和产业经济效益，是造成我国医药工业产品数量位居世界前列而产值仅相当于一两个跨国制药公司的主要原因之一。新药、新剂型开发水平能体现一个国家的医药工业的经济与技术实力。我国口服制剂约占各种全身给药制剂的2/3，加快研制和推广口服缓控释制剂是当前急需要做的工作。鸡鸣散来源于《朱氏集验方》。方由槟榔、陈皮、木瓜、吴茱萸、紫苏、桔梗、生姜组成。每次服三至四克，清晨空腹时和冷开水缓缓服下。功效：用于湿性脚气初起，足腿肿重疼痛，步行困难。主治脚气疼痛，及风湿流注，足痛筋脉浮肿者。

槟榔的药理作用：槟榔有杀虫导滞、行气利水作用。用于多种肠道寄生虫病，而以杀绦虫功效最好。也用于食积气滞、腹胀腹痛、大便不畅及水肿等症。槟榔的种子含总生物碱约0.5％，主为槟榔碱，少量为槟榔次碱、去甲槟榔碱等，均与鞣酸结合而存在。鞣质含量约15％，有(一)-儿茶精、(一)-表儿茶精、肉豆蔻酸、亚油酸等。此外，尚含甘露糖、半乳糖、蔗糖、γ-儿茶素、无色花青素(leuco-cyanidin)、红色素槟榔红及皂甙等。槟榔碱有麻痹猪绦虫、牛绦虫、短小绦虫作用，使虫体产生弛缓性麻痹，对猪绦虫作用更为强大，能使虫体各部瘫痪。槟榔碱为M-胆碱反应系统兴奋药，能增强胃肠蠕动而产生腹泻，故服槟榔煎剂驱虫，可以不用泻下剂。另有缩瞳等拟副交感神经作用。本品含鞣质，低浓度能增强乙酰胆碱对大鼠回肠、子宫的兴奋作用，高浓度时本身可使大鼠回肠痉挛。槟榔碱能降低小鼠探究反射以及咖啡因、苯丙胺所致的活动增加，并能减轻戊四氮引起的惊厥；槟榔碱3～6mg/kg腹腔注射能使5～30天雏鸡产生震颤，同时伴有脑内乙酰胆碱含量增加；5mg/kg小鼠皮下注射，可使自发活动减少，10mg/kg可致流涎、震颤；槟榔碱与肝组织匀浆温孵后，可被代谢成槟榔次碱。槟榔次碱对大鼠和小鼠均有较弱的拟副交感作用；能降低小鼠自发活动、探究反射及延长环己巴比妥的睡眠时间，增强氯丙嗪的镇静作用，并能部分对戊四氮的惊厥。水浸液与流感病毒PR 8混合后感染小鼠，证明具有对抗流感病毒的作用。

陈皮的药理作用：陈皮所含挥发油，对胃肠道有温和的刺激作用，可促进消化液的分泌，排除肠管内积气，显示了芳香健胃和驱风下气的效用。陈皮煎剂1.5×10-3及1.5×10-2g/ml的浓度对离体兔肠可降低其紧张性，对阿托品引起的肠管紧张性下降，陈皮可进一步使之舒张。对结扎大鼠幽门形成的实验性胃溃疡，皮下注射甲基橙皮甙，可明显抑制溃疡的发生与发展，并能抑制胃液分泌。陈皮煎剂、醇提取物及橙皮甙均能兴奋离体及在位蛙心，使收缩力增强，对心率影响不大，但剂量过大反而出现抑制。离体兔灌注陈皮煎剂扩张冠脉。麻醉犬或兔静注市售陈皮或柑皮煎剂或醇提物，可使血压迅速升高，反复给药，不发生快速耐受性。但较大剂量煎剂给犬灌胃，却无升高血压作用。陈皮所含挥发油有刺激性祛痰作用，使痰液易咯出，发挥此作用的主要成分为柠檬烯和蒎烯。(2)平喘作用-鲜陈皮煎剂对家兔支气管有较好的扩张作用。陈皮醇提取物对豚鼠离体气管有较强的松弛作用，对芸香科11种理气药试验结果，以陈皮的平喘效价最高，其醇提取物0.02g(生药)/ml可完全拮抗组胺所致豚鼠离体气管的收缩。另外，本品尚有免疫调节、抗炎等作用。

木瓜的药理作用：番木瓜碱具有杭淋巴性白血病细胞(L1210)的强烈抗癌活性和抗淋巴性白血病P388和EA肿瘤细胞的适度活性。番木瓜碱在试管内对结核杆菌(H37RV)稍有抑制作用；叶和根有很微弱的杭菌作用，叶柄无效。也有人证明叶及浆汁无抗菌作用，而种子、果实及根有一定的抗菌作用；抗菌成分的最好溶媒是丙酮；含量有季节差异。果实之浸膏稍能延长感染病毒之鸡胚生存期。该植物各种浸膏整体试验时均无抗疟作用。番木瓜碱有杀灭阿米巴原虫的作用，临床应用其盐酸盐皮下注射亦有效。浆汁及木瓜蛋白酶用于驱除绦虫、蛔虫及鞭虫等有效。后者的杀蛔虫作用已经实验证明。从种子中分离出的异硫氰酸苄酯有驱蛔作用，而且除局部刺激外无任何毒性。番木瓜甙也曾用作驱虫剂。木瓜蛋白酶，能帮助蛋白消化，可用于慢性消化不良及胃炎等。亦可用于腹腔注射防治粘连，动物试验证明其防治粘连再发的效果比胰蛋白酶好。未成熟果实的浆汁在炭疽病灶中能消化损坏的组织，而健康的组织不受影响；成熟的果实效果较差。木瓜蛋白酶水溶液可溶解小血块，如加入微量谷胱甘肽则溶解更快。也能溶解粘稠的脓；土霉素、金霉素、氯露累、链霉素可延缓这一作用，青霉素、磺胺及Gastrisin对之则无影响。因此木瓜蛋白酶可用于有坏死组织的创伤、慢性中耳炎，用作溶解白喉伪膜以及烧伤时的酶性清创。木瓜蛋白酶是有效的抗原，无论吸入、内服、注射及局部应用均能发生过敏。它可释放组织胺，静脉注射毒性很大。静脉注射木瓜蛋白酶可引起组织胺释放，延长血凝时间，防止发生休克。从浆计中获得的蛋白性物质无论试管试验或整体试验均有显著的抗凝作用，在抗凝剂量时(狗，2mg/kg)，对心血管及呼吸系统无明显作用，大剂量对心脏有直接抑制作用。由于过敏及引起回肠痉挛，其治疗应用仍受限制。番木瓜碱可引起家兔血压下降，对离体蛙心、兔心引起扩张期停止，使蛙后肢血管收缩，兔耳壳、肾脏、小肠及冠状血管舒张。番木瓜碱抑制肠管(猫、兔及鼠)及气管(豚鼠)平滑肌，对妊娠子宫(兔及豚鼠)及正常子宫(豚鼠)，少量使之兴奋，大量使之麻痹，对骨胳肌则使之麻痹。种子含番木瓜甙及芥子酶(Myrosin)，前者和芥干甙类似，水解后产生刺激性挥发物。果实的浆汁对豚鼠子宫有明显的加强收缩作用，据云种子有堕胎作用，曾用作通经剂及抗刺激剂。番木瓜碱5mg给实验动物静脉注射，可引起血压短暂下降，对心脏有抑制作用，减慢心率，5mg/kg对兔产生毒性反应；此外，有中枢抑制作用。

吴茱萸的药理作用：主要为镇痛作用，其镇痛成分为吴茱萸碱、吴茱萸次碱、异吴茱萸碱及吴茱萸内酯。静脉注射吴茱萸的10％的乙醇提取物，可使家兔体温升高，也可提高电刺激兔齿髓引起的口边肌群挛缩的阈值，其作用强度与氨基比林相当。口服吴茱萸有镇吐作用，与生姜同服，镇吐作用可被加强。但亦有报告指出，吴茱萸煎剂及丙酮浸膏分别给犬灌胃，对4％硫酸铜所致犬的呕吐均无镇吐作用。有报告认为，吴茱萸醇水提物对心血管的作用是通过兴奋α-受体和β-受体产生的。资料表明：吴茱萸的降压作用是通过多种活性成分、多种机制产生的。吴茱萸的降压作用与扩张外周血管有关；研究表明：吴茱萸中所含的吴茱萸苦素为苦味质，有苦味健胃作用，其所含的挥发油又具有芳香健胃作用。吴茱萸的甲醇提取物，有抗大鼠水浸应激性溃疡的作用；水煎剂还具有抗盐酸性胃溃疡和消炎痛加乙醇性胃溃疡作用，对水浸应激性和结扎幽门性溃疡有抑制形成的倾向。吴茱萸兴奋肠管作用与乙酰胆碱能神经和M-胆碱受体无关，其抑制作用可能与肾上腺素能神经和α-受体关系不太大，而可能与直接兴奋β-受体有关。吴茱萸煎剂对霍乱弧菌有较强的抑制作用；对堇色毛癣菌、同心性毛癣菌、许兰黄癣菌、奥杜盎小芽胞癣菌、铁锈色小芽孢癣菌、羊毛状小芽孢癣菌、石膏样小芽孢癣菌、腹股沟表皮癣菌、星形奴卡菌等皮肤真菌均有不同程度的抑制作用。吴茱萸水提取物和50％的甲醇提取物有防龋齿作用。吴茱萸素对感染哥伦比亚SK株病毒的小鼠有抗病毒作用。体外实验，吴茱萸煎剂及醇、乙醚提取物在体外能杀灭猪蛔虫、蚯蚓和水蛭。吴茱萸煎剂给家兔口服有利尿作用；健康人口服亦有利尿作用。利尿成分为吴茱萸碱和吴茱萸次碱。

紫苏的药理作用：紫苏叶的水煎剂对金黄色葡萄球菌有抑制作用；对绿脓杆菌、伤寒杆菌、大肠杆菌、副大肠杆菌、宋氏痢疾杆菌及弗氏痢疾杆菌、炭疽杆菌等均无抑制作用。紫苏叶浸膏对真菌有抑菌作用，紫苏油对接种和自然污染的霉菌抑制力明显优于尼泊金乙酯。紫苏叶中分离出的紫苏醛具有镇静活性，而且紫苏醛和豆甾醇具有协同作用。研究表明：紫苏的止血原理是：①紫苏能直接作用于血管，有短暂的收缩作用；②紫苏有较弱的促进血小板凝集作用；③紫苏可促进血小板血栓的形成，此血栓类似动脉中的白色血栓。血栓能机械性堵塞伤口，以达止血效果；④紫苏可缩短血凝时间、血浆复钙时间和凝血活酶时间，说明其对内源性凝血系统有促进作用，而对外源性凝血系统的影响并不明显。也有不同的研究报告认为紫苏可以延长不同动物的凝血时间，表明它有一定的抗凝血作用。它的浓度与凝血时间呈线性相关，与经典的强抗凝血药肝素相似；紫苏制剂是粗制品，抗凝作用相对较小，肝素的抗凝机制比较清楚。而紫苏的抗凝血机制目前还不清楚，根据实验报道：一是不论体内、体外实验，紫苏能抑制由ADP和胶原引起的血小板凝集，可能是通过抑制血小板的活化，使其减少有关凝血因子的释放而延长凝血时间。二是紫苏在体外可使血浆中TXB2浓度下降，通过血小板内合成和释放TXA 2的减少，减弱其对血小板的聚集作用而延长凝血时间。紫苏能降低血细胞压积的全血黏度，对一些凝血指标的影响不明显。饲喂紫苏种子油的小鼠，在颈周围产生病灶性脱毛，而且在同样部位有皮肤损伤。紫苏油0.35ml/kg给予家兔口服，可使血糖上升；紫苏醛做成肟(Oxim)后，口服的升血糖作用较紫苏油更强，将其溶于橄榄油中皮下注射，作用较缓慢。紫苏中多种成分均有药理活性，对豚鼠离体气管有松弛作用，对丙烯醛或枸橼酸引起的咳嗽有明显的镇咳作用，尚有祛痰和平喘作用。紫苏能促进消化液分泌，增强胃肠蠕动。紫苏酮作为紫苏叶中促进小肠蠕动的有效成分，它可能是通过兴奋小肠环状肌而促进肠内容物通过小肠。紫苏叶的乙醚提取物能增强脾细胞的免疫功能，而乙醇提取物和紫苏醛有免疫抑制作用。紫苏粉提取物在油-水乳剂系统中有明显的抗氧化作用。苏叶对放射性皮肤损害有保护作用。紫苏梗能激发动物子宫内膜酶活性增长。

桔梗的药理作用：桔梗煎剂以1g/kg给麻醉狗灌胃，可使呼吸道分泌增加；桔梗皂甙粗品具有镇静、镇痛及解热等中枢抑制作用，并有抗炎及镇咳祛痰、扩张血管、降压、抗溃疡作用；桔梗甲醇提取物及粗皂甙灌服，可增强小鼠碳粒廓清速率。桔梗皮也有祛痰作用。桔梗皂甙有溶血作用。

生姜的药理作用：生姜是治疗盐酸-乙醇性溃疡的有效药物，其有效成分为姜烯，具有保护胃黏膜细胞的作用。在芳香健胃生药中，特别是姜科植物中多含有姜烯等萜类精油成分，是健胃生药的有效成分之一。生姜煎剂对犬胃酸及胃液的分泌呈抑制与兴奋的双向作用，最初数小时内抑制，以后则继以较长时间的兴奋。生姜可作用于交感神经及迷走神经系统，有抑制胃机能及直接兴奋胃平滑肌的作用。利用大鼠小肠还流法对磺胺脒的吸收促进作用进行研究，结果表明：生姜是驱风剂的一种，对消化道有轻度刺激作用，可使肠张力、节律及蠕动增加，有时继之以降低，可用于因胀气或其他原因引起的肠绞痛。实验表明：生姜油对大鼠四氯化碳性肝损伤有治疗作用，能使血清SGPT降低；对小鼠四氯化碳性肝损伤有预防作用，并能降低BSP潴留量。生姜对中枢神经系统有抑制作用。生姜提取液对金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、伤寒杆菌、宋内痢疾杆菌、绿脓杆菌均有明显抑制作用，其作用与浓度呈依赖关系。尤以金黄色葡萄球菌和白色葡萄球菌的抑制作用最强。生姜水浸剂在体外对伤寒杆菌及霍乱弧菌有强烈的杀菌作用。在试管内对毛癣菌有抑制作用。生姜有抗氧化作用。生姜泥和生姜浸出液对创伤愈合有明显的促进作用。生姜汁液能在一定程度上抑制癌细胞生长。在一些抗肿瘤药物中加入生姜提取物能减轻肿瘤药物的副作用。生姜提取物具有抗过敏的药效，能防止过敏性休克，预防某些鱼类蛋白质引起的荨麻疹。

本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出鸡鸣散现代中药新剂型中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发“鸡鸣散整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。研发达到了世界领先水平。通过国际一级查新报告和专利检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进行阅读、分析对比得到以下结论：“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点：1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混匀分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号是：200921c0704948。

进一步来看，本整合型新剂型制备技术是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的整体作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重运用纳米载体联用技术研制现代中药。这些必将推动我国中药产业的发展。

发明内容：

本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题，提供一种鸡鸣散整合型新剂型制备技术及其生产方法。

本发明的目的通过以下技术方案来实现：

一种鸡鸣散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：该整合型新剂型有效成分的原料及重量配比——槟榔10份、陈皮10份、木瓜15份、吴茱萸10份、紫苏10份、桔梗15份、生姜10份。

其中，所述的各中药富含有机锌、硒等一种或多种微量元素。

上述的一种鸡鸣散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据需要将一种或多种进行混合。所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物载体原料药，也包括在其基础上制备或添加其他不影响其所治疾病的疗效，而只是使其疗效更好的药物载体原料药。

进一步地，上述的一种鸡鸣散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：本新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸盐、β-环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、胆固醇、聚乙二醇、微晶石蜡、鲸酯蜡、红细胞、蒙脱石、茶粉等中的一种或多种。所述的药物辅料不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物辅料。

更进一步地，上述的一种鸡鸣散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药代、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、药物载体联合使用。并可根据制备需要将其一种或多种进行混合。

再进一步地，上述的一种鸡鸣散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：最终可形成的整合型新剂型终端产品是：片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。

一种鸡鸣散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其包括以下步骤：

步骤一：取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。

步骤二：取60％的槟榔、陈皮、木瓜、吴茱萸微米粉用6-12倍量的30％--90％醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。

步骤三：取60％的紫苏、桔梗、生姜微米粉，采用自主研发的超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为：800W-3000W、超声频率：28KHz--120KHz、粉碎提取时间为10-100分钟，得提取物以备用。

步骤四：将步骤二、步骤三所得中药萃取物，采用自主研发的纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。

步骤五：取40％的各中药微米粉，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。

步骤六：将步骤二、步骤三、步骤四所得中药萃取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。

步骤七：将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE“微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。原料药粒径为10纳米-10微米之间。

步骤八：按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。

步骤九：在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按2010年版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。

步骤十：将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。

上述的一种鸡鸣散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：所述步骤一、步骤二、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的粉碎方法、提取方法和技术。

进一步地，上述的一种鸡鸣散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术以及所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒、纳米乳等原料药。该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的制备方法和技术。

更进一步地，上述的一种鸡鸣散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：其关键点1是根据原料药的粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技术，可产生不同的靶向性和缓控释性。

再进一步地，上述的一种鸡鸣散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：其关键点2是可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可制备成膜剂、透皮剂按人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。

本发明技术方案的突出的实质性特点和显著的进步主要体现在：

本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出鸡鸣散中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发“鸡鸣散整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进行阅读、分析对比得到以下结论：“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点：1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混匀分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号是：200921c0704948。

进一步来看，本整合型新剂型制备技术及其生产方法是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的辅助作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体剂型制备技术联合使用。配伍上是采用中药生药纳米粉体、单体、有效部位、有效部位群、中药浓缩浸膏、水煎浓缩液、纳米药物载体等联合使用。本配方各种中药粉体粒径大部分为50～1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体制备成纳米粒、纳米球、纳米囊、固体酯质纳米粒、纳米乳剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒径分布在10纳米----10微米之间。然后根据药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物单体，本中药复方新剂型的整体协同治疗作用的药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。多载体和多药物单体等联合使用，突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，为现代中药研制提供了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的技术创新突破。

本发明的目的、优点和特点，将通过下面优选实施例的非限制性说明进行解释。这些实施例仅是应用本发明技术方案的典型范例，凡采取等同替换或者等效变换而形成的技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。

具体实施方式

一种鸡鸣散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特别之处在于：制成有效成分的原料组成按重量配比为——槟榔10份、陈皮10份、木瓜15份、吴茱萸10份、紫苏10份、桔梗15份、生姜10份。

进一步来看，本发明的鸡鸣散整合型新剂型药物配伍上起到三足鼎立联合作用：1、用中药饮片制备出纳米、微米粉体，以此增强鸡鸣散疗效和大幅提高中药饮片细胞破壁后的生物利用度；2、用中药提取物并选择适当的药物载体，制备出不同中药化学单体、有效成分、有效部位等，以此来证实和加强鸡鸣散的化学物质的药理、药效性；3、用中药饮片制备出中药浸膏、水煎浓缩液，以此来加强鸡鸣散中药复方独特的络合、水解、氧化、还原等反应带来的暂时不可预知的药效并保留和加强了中医整体观念、君臣佐使概念。以上三方面联合配伍使用，根据纳米药物粒径和性质的不同，可达到多靶向、多协同、缓控释等效果，并对加强药物药理活性起到有益的作用，有效成分药理作用效果显著高于传统制剂。

本发明的生产方法，包括以下步骤：

首先，取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。取60％的槟榔、陈皮、木瓜、吴茱萸微米粉用6-12倍量的30％--90％醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。取60％的紫苏、桔梗、生姜微米粉，采用自主研发的超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为：800W-3000W、超声频率：28KHz--120KHz、提取时间为10-100分钟，得提取物以备用。将步骤二、步骤三所得中药萃取物，采用自主研发的纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50纳米-1000纳米的纳米粉，备用。取40％的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。将步骤二、步骤三、步骤四所得中药萃取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。将上述所得药物原料采用不同的药物辅料及载体按2010年版《中国药典》中相关制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE“微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微米之间。按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。

〖实施例一〗

按前述方法制备以下原料药：浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒。

其制成有效成分的原料组成按重量配比为——槟榔10份、陈皮10份、木瓜15份、吴茱萸10份、紫苏10份、桔梗15份、生姜10份。

其制造过程如下：在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒按4∶2∶2∶2比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分硬胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自动胶囊灌装机灌装硬胶囊，制成硬胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。

〖实施例二〗

按前述方法制备以下原料药：水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳。

其制成有效成分的原料组成按重量配比为——槟榔10份、陈皮10份、木瓜15份、吴茱萸10份、紫苏10份、桔梗15份、生姜10份。

其制造过程如下：在GMP10000级洁净室里将水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳按4∶2∶2∶2比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分软胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自动软胶囊灌装机分装软胶囊，制成软胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。

〖实施例三〗

按前述方法制备以下原料药：浸膏、纳米粒、纳米乳。

其制成有效成分的原料组成按重量配比为——槟榔10份、陈皮10份、木瓜15份、吴茱萸10份、紫苏10份、桔梗15份、生姜10份。

其制造过程如下：在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、纳米乳按4∶3∶3比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分膜剂标准，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜剂。再进行装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。每片膜面积大小为2-40平方厘米，每片药膜贴12-72小时，贴药部位：脖颈、胸部、后背部、腹部、腿部、脚底部、阿是穴等部位。

通过上述文字描述可以看出：本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出鸡鸣散中药复方中西医理论相结合的关键点，现代中药的复方配伍和制备技术能改变药物单体、有效成分或有效部位群的药代动力学参数。这从药代动力学层次证明了中药复方配伍的科学内涵。“奇正相合，阴阳互通、水火既济、精微圆融，有容乃大”是中国周易、道教、黄帝内经等经典著作中的精华，是朴素哲学主义思想，也是本药物整合型新剂型的研发思路和基础指导思想。中医历来就有医易同源、医道同源之说。这正是本发明的精微圆融整合理论基础。本发明中：单体、有效部位、纳米粒及载体等可谓是奇、是细小、是阴。中医整体观念、中药浸膏、水煎浓缩液等可谓是正、是宏大、是阳。奇正相合则阴阳互通、阴阳互通则水火既济，为最佳平衡态。西医研究可谓精微，中医理论可谓圆融，两者奇正相合，才真正体现出了中西医结合之整体观念，“合“为“整合”为容。有容乃大、水火既济才是本发明所最求的最高境界。本整合型新剂型通过中药单体、有效部位、有效物质、中药有效物质群、浸膏、水煎浓缩液、中药饮片纳米颗粒等的合理配伍，可生产出软、硬胶囊剂或纳米膜剂、透皮剂等剂型。可内外给药并举、可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可以把纳米中药做成膜剂、透皮剂贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。

进一步看，本发明制备出的各种中药粒径大部分为50～1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体和技术可制备成纳米粒、纳米球、固体酯质体、纳米乳、药质体、微粒、毫微球、微襄等。其粒径分布在10纳米----10微米之间。然后根据药物药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，可分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物单体或西药，本整合型新剂型的整体协同治疗作用及药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，是中药传统配伍理论和中医药剂学的革新和典范，为鸡鸣散现代中药制备和生产提出了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的制备整合创新和技术突破。

Claims (10)

1.一种鸡鸣散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：该新剂型有效成分的原料及重量配比——槟榔10份、陈皮10份、木瓜15份、吴茱萸10份、紫苏10份、桔梗15份、生姜10份。

其中，所述各中药富含有机锌、硒等一种或多种微量元素。

2.根据权利要求1所述的一种鸡鸣散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据需要将一种或多种进行混合。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物载体原料药，也包括在其基础上制备或添加其他不影响其所治疾病的疗效，而只是使其疗效更好的药物载体原料药。

3.根据权利要求1、2所述的一种鸡鸣散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：本新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸盐、β-环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、胆固醇、聚乙二醇、微晶石蜡、鲸酯蜡、红细胞、蒙脱石、茶粉等中的一种或多种。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物辅料。

4.根据权利要求1或2或3任意一项所述的一种鸡鸣散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药代、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、药物载体联合使用。并可根据制备需要将其一种或多种进行混合。

5.根据权利要求1或2或3或4任意一项所述的一种鸡鸣散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：最终可形成的整合型新剂型终端产品是：片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。

6.一种鸡鸣散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于包括以下步骤：

步骤一：取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。

步骤二：取60％的槟榔、陈皮、木瓜、吴茱萸微米粉用6-12倍量的30％--90％醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。

步骤三：取60％的紫苏、桔梗、生姜微米粉，采用自主研发的超声波分散萃取设备分别进行分散提取，超声功率为：800W-3000W、超声频率：28KHz--120KHz、提取时间为10-100分钟，得提取物以备用。

步骤四：将步骤二、步骤三所得中药萃取物，采用自主研发的纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。

步骤五：取40％的各中药微米粉，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得浸膏或水煎浓缩液以备用。

步骤六：将步骤二、步骤三、步骤四所得中药萃取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。

步骤七：将上述所得药物原料采用不同的药物辅料及载体按2010年版《中国药典》中相关制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE“微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。原料药粒径为10纳米-10微米之间。

步骤八：按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。

步骤九：在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按2010年版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。

步骤十：将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。

7.根据权利要求6所述的一种鸡鸣散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：所述步骤一、步骤二、步骤三中用到的粉碎和提取方法，该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的粉碎方法、提取方法和技术。

8.根据权利要求7所述的一种鸡鸣散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术以及所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒、纳米乳等原料药，该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的制备方法和技术。

9.根据权利要求8所述的一种鸡鸣散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：其关键点1是根据原料药的粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技术，可产生不同的靶向性和缓控释性。

10.根据权利要求9所述的一种鸡鸣散整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：其关键点2是可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可制备成膜剂、透皮剂按人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。