CN102283922A - 一种咳血方整合型新剂型制备技术及其生产方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种咳血方整合型新剂型制备技术及其生产方法，其有效成分的原料组成按重量配比为：青黛6份、瓜蒌9份、海粉9份、栀子9份、诃子6份。其生产过程包括：超音速气流粉碎、醇水提取、超声波粉碎提取、水煎浓缩、超音速喷雾干燥、纳米研磨、高压乳匀、纳米粒制备等。本发明注重运用纳米载体联用技术所体现出的多协同、多靶向等优点。规模化生产后，可大幅减少生产成本，大幅提高产品质量，可使药物的靶向性、缓控释性更强。可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可以制备成膜剂、透皮剂按子午流注、人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。

Description

一种咳血方整合型新剂型制备技术及其生产方法

技术领域

本发明涉及一种咳血方整合型新剂型制备技术，本发明还涉及一种咳血方整合型新剂型制备技术及其生产方法。

背景技术

中药水煎液复方药效化学反应因化学成分太多，暂时还未被揭示其神秘面纱，但中药方剂中一些神秘黑箱药效作用就藏在中药水煎液中，不能一味最求中药西化、中药现代化而只用单体和有效部位。中药水煎浓缩液不能弃之不用！中药方剂用水煎煮时，由于方剂合煎时的高温以及溶液中复杂的化学环境，可能在溶液中发生固有物质间的络合、水解、氧化、还原等反应，从而生成溶液中原来没有的某些新物质，这些新物质对全方产生增效、减毒或改性等药效作用。加强中药方剂水煎液中新成分形成机制、稳定性及其药效的研究，对提高中药复方和新药水平，逐步缩小中药复方和中药新药与国际间的差距，有着十分重要的意义，同时也为研究开发中药新药增加了新途径和新来源。我国药品管理相关法规规定，改变剂型作为新药研究来管理。制剂水平的落后不仅影响药物疗效的发挥，而且导致药品附加值低，直接影响市场竞争和产业经济效益，是造成我国医药工业产品数量位居世界前列而产值仅相当于一两个跨国制药公司的主要原因之一。新药、新剂型开发水平能体现一个国家的医药工业的经济与技术实力。我国口服制剂约占各种全身给药制剂的2/3，加快研制和推广口服缓控释制剂是当前急需要做的工作。咳血方源自于朱丹溪的《丹溪心法》。方由青黛6g，瓜蒌9g，海粉9g，栀子9g，诃子6g组成。功用：清肝宁肺，凉血止血。主治肝火犯肺之咳血证。咳嗽痰稠带血，咯吐不爽，心烦易怒，胸胁作痛，咽干口苦，颊赤便秘，舌红苔黄，脉弦数。本方主要用于肝火灼肺的咳血证。以咳痰带血，胸胁作痛，舌红苔黄，脉弦数为证治要点。常用于支气管扩张、肺结核等病的咳血，属肝火犯肺者。

青黛的药理作用：青黛(木蓝)醇浸液(0.5g/ml)在体外对炭疽杆菌、肺炎球菌、志贺痢疾杆菌、霍乱弧菌、金黄色葡萄球菌和白色葡萄球菌皆有抑制作用。但也有报道对伤寒杆菌、霍乱弧菌、葡萄球菌和结核杆菌等无抑制作用；可能系因所用提取溶剂和方法不同之故。靛玉红对慢性粒细胞白血病有较好疗效。合成靛玉红对肉瘤的活性及试用于慢性粒细胞型白血病的疗效，皆与天然品相似。靛玉红腹腔或皮下注射200mg/kg剂量时，对大鼠W256肉瘤有一定的抑制作用。用相当于临床用量4mg/kg·d的125和250倍的靛玉红，给大鼠连续灌胃一个月，对体重、心电图、外周血象、肝肾功能皆无明显影响，对主要脏器的病理形态观察，也未发现特殊病变。治疗剂量的靛玉红能提高动物单核巨噬细胞系统的吞噬功能。靛玉红对异常增生粒细胞和嗜酸性细胞有作用，但不引起骨髓抑制，其作用机制尚有待研究。靛蓝有减轻四氯化碳中毒后小鼠肝脏损伤的作用。

瓜蒌的药理作用：蒌皮水煎剂对药物诱发的心律失常有一定的抑制作用。实验表明：瓜蒌皮水煎剂提前腹腔注射，能预防氯化钙诱发的大鼠室颤；亦可明显提高哇巴因诱发豚鼠室性心动过速的阈剂量；能使乌头碱诱发的大鼠心律失常的潜伏期延长，但统计学上无显著差异；瓜蒌皮水煎剂给正常麻醉大鼠腹腔注射，能明显延长心电图的P-R、Q-T、R-R间期。瓜蒌扩张血管可能是其提高冠脉血流量和耐缺氧作用及抗垂体后叶素所致心肌缺血的原因之一。瓜蒌皮及瓜蒌仁的水煎醇沉浓缩剂以及瓜蒌皮制成的瓜蒌注射液，对豚鼠离体心脏有扩张冠状动脉的作用，可使冠脉流量显著增加。瓜蒌注射剂给家兔静脉注射，在用药即刻兔肠系膜微动脉显著扩张，于给药后5～15分钟达高峰，15分钟后逐渐恢复；对微静脉作用不明显，可能是与瓜蒌直接松弛血管平滑肌有关。瓜蒌注射液对垂体后叶素引起的大鼠急性心肌缺血有明显的保护作用；且能提高小鼠对常压、低压缺氧的耐受力；对预先皮下注射异丙肾上腺素的小鼠，在低压缺氧情况下亦能提高存活率。但此注射液并不延长司可巴比妥钠对小鼠的睡眠时间，提示其提高耐缺氧能力的作用与中枢神经系统无关。瓜蒌含致泻物质，有泻下作用。瓜蒌皮的泻下作用较弱；瓜篓仁所含脂肪油致泻的作用较强；瓜篓霜的致泻作用较为缓和。瓜篓乙醇提取物对幽门结扎、5-羟色胺、盐酸乙醇造成胃黏膜损伤有抑制作用，瓜蒌乙醇提取物对乙酰胆碱造成的小鼠回肠收缩有明显的抑制作用。体外试验证明，瓜蒌煎剂或浸剂对大肠杆菌等革兰阴性肠内致病菌，对葡萄球菌、肺炎双球菌、甲型溶血性链球菌、流感杆菌等均有抑制作用。此外，对奥杜盎小芽胞癣菌及星型奴卡菌等皮肤致病性真菌亦有抑制作用。瓜蒌煎剂及瓜蒌皮和瓜蒌仁的提取物对小鼠腹水癌细胞有杀灭作用。瓜蒌皮的体外抗癌效果比瓜蒌仁好，且以60％乙醇提取物作用最强。从瓜蒌皮的醚浸出液中得到的类白色非晶体性粉末亦有体外抗癌作用，而子壳和脂肪油均无效。动物实验表明：瓜蒌对肉瘤有一定的抑制作用，但对腹水癌的作用不明显。瓜蒌注射剂能显著抑制ADP和花生四烯酸诱导的血小板聚集和TXA 2的合成，其作用强度与剂量有关。瓜蒌注射剂腹腔注射，亦能显著降低因冠脉结扎1小时，再灌23小时后血小板最大聚集集率和血小板最大聚集速率。瓜蒌的有效成分栝楼酸对胶原、二磷酸腺苷和肾上腺素诱导的血小板聚集有浓度依存性抑制作用。瓜蒌抑制血小板聚集可能与抑制血小板环氧合酶活性及减少TXA 2的形成有关。瓜蒌的水提取物给兔灌胃可使血糖升高，而对肝和肌糖原没有明显影响。瓜蒌皮所含的氨基酸有祛痰作用。

海粉的药理作用：黑斑海兔卵中含有糖蛋白(aplysianin)E，它对大肠杆菌、鑫黄色葡萄球菌的IC50分别为0.40μg/ml和0.13μg/ml，还对阴沟肠杆菌、肺炎杆菌、鼠伤寒杆菌、粘质沙雷菌、嗜水气单胞菌等革兰阳性、阴性菌均有抑制作用。它对细胞壁合成、细菌转运系统无明显影响，抑菌作用可能是通过减弱DNA和RNA合成等代谢作用来实现的。黑反映纹海兔(A.dactylomela)中的海兔烯素(dactylene)对革兰阳性细菌和藤黄11叠菌亦有抗菌活性。7μg/ml的海兔宁A可使枯草杆菌的生长抑制50％。从海兔(A.dactylomela)中分离开出的化合物能抑制单纯疱疹病毒I和水疱性口炎病毒。海兔宁E含量达2-114μg/ml时，可溶解肿瘤细胞，而不影响正常细胞。海兔(A.dactylomela)提取物可抑制离体肿瘤。14μg/ml的海兔宁A可使鼠MM46癌细胞溶解50％。海兔(A.dactylomela)消化腺的四氯化碳溶剂组分、氯仿溶剂组分有明显的细胞素性，ED50分别为2.4μg/mlt 1.1μg/ml。海兔(A.dactylomela)提取物具有抑制中枢神经系统的作用。10μg/ml作用相当于氯丙嗪3mg/kg。黑指纹海兔醚(亦称海兔烯素)10mg/kg时可增强戊巴比妥钠诱发的睡眠作用时间。小鼠灌服海兔消化腺粗提物，可见换气过度、耳朵下垂、多涎、胃酸过多、肌肉颤搐、共济失调、括约肌松弛、呼吸麻痹而死亡。消化腺中的海兔素(aplysin)能阻滞肌肉间接刺反应，这种作用可被新斯的明逆转。该物质给犬静脉注射可引起血压下降，对青蛙有使肌肉收缩，心跳停止作用。海兔烯素毒性很低，小鼠静脉注射0.2g/kg仍无毒性反应。

栀子的药理作用：栀子及所含环烯醚萜甙等成分均有利胆作用。其醇提取物和藏红花甙、藏红花酸可使胆汁分泌量增加。其水提取物及醇提取物给家兔口服，对输胆管导出的胆汁量及固形成分无影响，但用同样制剂注射于家兔，15～30分钟胆汁分泌开始增加，持续1小时以上。给兔静脉注射藏红花素和藏红花酸钠后，胆汁分泌量增加。对栀子主要成分京尼平甙利胆机制的研究表明：京尼平甙在消化道内给药时，因水解而生成京尼平。京尼平甙在门脉内给药时不呈利胆作用，这说明京尼平甙的利胆作用是通过所生成的京尼平而生效。京尼平在显著增加胆汁流量时，能使胆汁中胆汁酸浓度下降，但对胆汁酸的排泄量基本无影响。栀子水煎剂或冲服剂给人口服后作胆囊拍片证明服药后20及40分钟胆囊有明显的收缩作用。栀子能降低血清胆红素的含量。在总胆管结扎的家兔，注射醇提取液，24小时末梢淋巴液中胆红素减少，藏红花素及藏红花酸纳亦有同样作用。栀子可用于胆道炎症引起的黄疸，但退黄机制比较复杂。栀子提取物对肝细胞无毒性作用。栀子亦能减轻四氯化碳引起的肝损害。栀子能促进胰腺分泌。京尼平甙有显著降低胰淀粉酶的作用，而其酶解产物京尼平的增加胰胆流量作用最强，持续时间较短。在胰腺炎时栀子有提高机体抗病能力、改善肝脏和胃肠系统的功能以及减轻胰腺炎等药理作用。栀子醇提取物能减少小鼠自发活动，具有镇静作用，且与环己巴比妥钠有协同作用，能延长睡眠时间，尚能对抗戊四氮的惊厥。有人认为栀子镇静、降温作用的有效成分是熊果酸，其能提高戊四氮所致的小鼠半数惊厥剂量，有明显的抗惊作用。实验表明：熊果酸具有明显的中枢抑制作用。能明显降低大白鼠的正常体温。栀子对金黄色葡萄球菌、脑膜炎双球菌、卡他球菌等有抑制作用，煎剂有杀死钩端螺旋体及血吸虫成虫的作用，水浸液在体外对多种皮肤真菌有抑制作用。另外，栀子乙醇提取物，水提取物，乙酸乙酯部分和京尼平甙有一定的抗炎和治疗软组织损伤的作用。其提取物制成油膏，可加速软组织的愈合。栀子提取物能降低心肌收缩力。麻醉犬、鼠静注栀子提取物，可因心收缩容积及心输出量下降而导致血压下降。大鼠静注大剂量栀子甲醇提取物时，心电图可呈现心肌损伤和房室传导阻滞。栀子的降血压作用部位在中枢，主要是加强了延脑副交感中枢紧张度所致。当切断两侧迷走神经后，栀子的降血压作用显著减弱或完全消失；阿托品亦可取消其降压作用。动物实验表明：栀子煎剂和醇提取物，不论何种途径给药都有降压作用，静脉给药降压迅速，维持时间亦短暂，栀子的降血压作用对肾上腺素升压作用及阻断颈动脉血流的加压反射无影响，亦无加强乙酰胆碱的作用。由于栀子的降血压作用不是因组胺释放所引起，亦与传入神经纤维无关，对神经节无阻断作用，所以给予抗组胺药如苯海拉明或静注普鲁卡因都不能改变栀子的降血压效果。栀子有一定的止血作用，生栀子的止血作用较焦栀子强。去羟栀子甙对小鼠有泻下作用。

诃子的药理作用：诃子有收敛、止泻作用。诃子含鞣质较多，故有类似五倍子的收敛、止泻作用。但因其除鞣质外尚含有致泻成分，故与大黄相似，先致泻而后收敛。抗病原微生物作用：体外试验表明，诃子水煎剂(100％)对各种痢疾杆菌均有抑制作用，对绿脓杆菌、白喉杆菌的作用较强，对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎球菌、溶血性链球菌、变形杆菌、鼠伤寒杆菌亦有抑制作用(平板法)；其对金黄色葡萄球菌、绿脓杆感、痢疾杆菌的有效浓度分别为1∶128、1∶64、1∶32(试管法)。此外，诃子在体外对伤寒杆菌也有良好的抗菌作用。诃子的盐酸、乙醚提取的乙醇提取物具有更强的抗菌作用，且尚有抗真菌的作用。动物实验证明：诃子中的诃子素对平滑肌有罂粟碱样的解痉作用。

本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出咳血方现代中药新剂型中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发“咳血方整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。研发达到了世界领先水平。通过国际一级查新报告和专利检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进行阅读、分析对比得到以下结论：“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点：1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混匀分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号是：200921c0704948。

进一步来看，本整合型新剂型制备技术是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的整体作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重运用纳米载体联用技术研制现代中药。这些必将推动我国中药产业的发展。

发明内容：

本发明的目的就是为了解决现有技术中存在的上述问题，提供一种咳血方整合型新剂型制备技术及其生产方法。

本发明的目的通过以下技术方案来实现：

一种咳血方整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：该整合型新剂型有效成分的原料及重量配比——

青黛6份、瓜蒌9份、海粉9份、栀子9份、诃子6份。

其中，所述的各中药富含有机锌、硒等一种或多种微量元素。上述的一种咳血方整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据需要将一种或多种进行混合。所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物载体原料药，也包括在其基础上制备或添加其他不影响其所治疾病的疗效，而只是使其疗效更好的药物载体原料药。

进一步地，上述的一种咳血方整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：本新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸盐、β-环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、胆固醇、聚乙二醇、微晶石蜡、鲸酯蜡、红细胞、蒙脱石、茶粉等中的一种或多种。所述的药物辅料不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物辅料。

更进一步地，上述的一种咳血方整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药代、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、药物载体联合使用。并可根据制备需要将其一种或多种进行混合。

再进一步地，上述的一种咳血方整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：最终可形成的整合型新剂型终端产品是：片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。

一种咳血方整合型新剂型制备技术及其生产方法，其包括以下步骤：

步骤一：取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。

步骤二：取60％的青黛、瓜蒌、海粉微米粉用6-12倍量的30％--90％醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。

步骤三：取60％的栀子、诃子微米粉，采用自主研发的超声波分散粉碎萃取设备分别进行分散提取，超声功率为：800W-3000W、超声频率：28KHz--120KHz、粉碎提取时间为10-100分钟，得中药提取物以备用。

步骤四：将步骤二、步骤三所得中药萃取物，采用自主研发的纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。

步骤五：取40％的各中药微米粉，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。

步骤六：将步骤二、步骤三、步骤四所得中药萃取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。

步骤七：将上述所得药物原料采用不同的药物辅料按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE“微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。原料药粒径为10纳米-10微米之间。

步骤八：按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。

步骤九：在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按2010年版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。

步骤十：将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。

上述的一种咳血方整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：所述步骤一、步骤二、步骤三中用到的中药粉碎和提取方法，所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的粉碎方法、提取方法和技术。

进一步地，上述的一种咳血方整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术以及所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒、纳米乳等原料药。该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的制备方法和技术。

更进一步地，上述的一种咳血方整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：其关键点1是根据原料药的粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技术，可产生不同的靶向性和缓控释性。

再进一步地，上述的一种咳血方整合型新剂型制备技术及其生产方法，其中：其关键点2是可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可制备成膜剂、透皮剂按人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。

本发明技术方案的突出的实质性特点和显著的进步主要体现在：

本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出咳血方中西医理论相结合的关键点，本发明将及时填补国内外在运用“纳米载体联用技术”和以中西医结合理论研发“咳血方整合型新剂型”领域的空白，产品具有靶向分布广等优点，国内外无相同或类似的文献报道。通过国际一级查新报告和专利数据库检索显示本发明的实质性进步和新颖性。利用国内外数据库进行了查新检索，综合国内外文献进行阅读、分析对比得到以下结论：“联用技术研发纳米药物整合型新剂型”项目，其创新点：1)采用富含微量元素的中药纳米粉体、药物单体、有效部位、有效部位群、中药浸膏、水煎浓缩液等以不同药物载体制备出不同粒径大小的纳米球、纳米囊、聚合物胶束、固体酯质纳米粒、磁性纳米粒、免疫纳米粒、纳米乳剂、混悬剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混匀分别装入软、硬胶囊中同时联合使用并制备成一种整合型新剂型或根据以上方法制备成其他类型的整合型新剂型；2)运用纳米载体联用技术和中西医结合理论研发“纳米药物整合型新剂型”，产品具有靶向分布广、缓控释性能强等特点；在国内文献中未见公开报道，该项目综合技术特点具有一定的新颖性和创新性。科技查新编号是：200921c0704948。

进一步来看，本整合型新剂型制备技术及其生产方法是整合了中医、西医的各自优点，以中医理论的整体观念和注重药物间的协同观念及辨证施治为总战略战术思想，结合现代西方药理学、药物代谢动力学、毒理学、药剂学等理论，注重已证实的中药单一物质单体治疗的有效性和治疗效果，注重中药有效物质、有效部位和有效物质群对治疗疾病所起到的辅助作用。注重中药所含的微量元素对治疗疾病所起到的辅助作用。本中药复方所用中药的药物有效成分明确，药物药效已得到现代医学的承认。注重中药的不同纳米载体剂型制备技术联合使用。配伍上是采用中药生药纳米粉体、单体、有效部位、有效部位群、中药浓缩浸膏、水煎浓缩液、纳米药物载体等联合使用。本配方各种中药粉体粒径大部分为50～1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体制备成纳米粒、纳米球、纳米囊、固体酯质纳米粒、纳米乳剂、囊泡、药质体、微胶囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒径分布在10纳米-10微米之间。然后根据药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物单体，本中药复方新剂型的整体协同治疗作用的药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。多载体和多药物单体等联合使用，突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，为现代中药研制提供了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的技术创新突破。

本发明的目的、优点和特点，将通过下面优选实施例的非限制性说明进行解释。这些实施例仅是应用本发明技术方案的典型范例，凡采取等同替换或者等效变换而形成的技术方案，均落在本发明要求保护的范围之内。

具体实施方式

一种咳血方整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特别之处在于：制成有效成分的原料组成按重量配比为——

青黛6份、瓜蒌9份、海粉9份、栀子9份、诃子6份。

进一步来看，本发明的咳血方整合型新剂型药物配伍上起到三足鼎立联合作用：1、用中药饮片制备出纳米、微米粉体，以此增强咳血方疗效和大幅提高中药饮片细胞破壁后的生物利用度；2、用中药提取物并选择适当的药物载体，制备出不同中药化学单体、有效成分、有效部位等，以此来证实和加强咳血方的化学物质的药理、药效性；3、用中药饮片制备出中药浸膏、水煎浓缩液，以此来加强咳血方中药复方独特的络合、水解、氧化、还原等反应带来的暂时不可预知的药效并保留和加强了中医整体观念、君臣佐使概念。以上三方面联合配伍使用，根据纳米药物粒径和性质的不同，可达到多靶向、多协同、缓控释等效果，并对加强药物药理活性起到有益的作用，有效成分药理作用效果显著高于传统制剂。

本发明的生产方法，包括以下步骤：

首先，取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。取60％的青黛、瓜蒌、海粉微米粉用6-12倍量的30％-90％醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。取60％的栀子、诃子微米粉，采用自主研发的超声波分散粉碎萃取设备分别进行分散提取，超声功率为：800W-3000W、超声频率：28KHz--120KHz、粉碎提取时间为10-100分钟，得中药提取物以备用。将步骤二、步骤三所得中药萃取物，采用自主研发的纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50纳米-1000纳米的纳米粉，备用。取40％的各中药微米粉混合，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得中药浸膏或水煎浓缩液以备用。将步骤二、步骤三、步骤四所得中药萃取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。将上述所得药物原料采用不同的药物辅料及载体按2010年版《中国药典》中相关制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE“微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。制备出的原料药粒径分布在10纳米-10微米之间。按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。

〖实施例一〗

按前述方法制备以下原料药：浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒。

其制成有效成分的原料组成按重量配比为——

青黛6份、瓜蒌9份、海粉9份、栀子9份、诃子6份。

其制造过程如下：在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、微胶囊、毫微粒按4∶2∶2∶2比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分硬胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自动胶囊灌装机灌装硬胶囊，制成硬胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。

〖实施例二〗

按前述方法制备以下原料药：水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳。

其制成有效成分的原料组成按重量配比为——

青黛6份、瓜蒌9份、海粉9份、栀子9份、诃子6份。

其制造过程如下：在GMP10000级洁净室里将水煎浓缩液、纳米脂质体、纳米乳、微乳按4∶2∶2∶2比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分软胶囊剂标准，不添加辅料、防腐剂，采用全自动软胶囊灌装机分装软胶囊，制成软胶囊剂。再进行数粒、装瓶、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。

〖实施例三〗

按前述方法制备以下原料药：浸膏、纳米粒、纳米乳。

其制成有效成分的原料组成按重量配比为——

青黛6份、瓜蒌9份、海粉9份、栀子9份、诃子6份。

其制造过程如下：在GMP10000级洁净室里将浸膏、纳米粒、纳米乳按4∶3∶3比例进行混合后，采用2010年版《中国药典》一部制剂部分膜剂标准，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜剂。再进行装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。最后按生产批次统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。每片膜面积大小为2-40平方厘米，每片药膜贴12-72小时，贴药部位：脖颈、胸部、后背部、腹部、腿部、脚底部、阿是穴等部位。

通过上述文字描述可以看出：本发明具有实质的创新性和突破性进展是已找出咳血方中药复方中西医理论相结合的关键点，现代中药的复方配伍和制备技术能改变药物单体、有效成分或有效部位群的药代动力学参数。这从药代动力学层次证明了中药复方配伍的科学内涵。“奇正相合，阴阳互通、水火既济、精微圆融，有容乃大”是中国周易、道教、黄帝内经等经典著作中的精华，是朴素哲学主义思想，也是本药物整合型新剂型的研发思路和基础指导思想。中医历来就有医易同源、医道同源之说。这正是本发明的精微圆融整合理论基础。本发明中：单体、有效部位、纳米粒及载体等可谓是奇、是细小、是阴。中医整体观念、中药浸膏、水煎浓缩液等可谓是正、是宏大、是阳。奇正相合则阴阳互通、阴阳互通则水火既济，为最佳平衡态。西医研究可谓精微，中医理论可谓圆融，两者奇正相合，才真正体现出了中西医结合之整体观念，“合“为“整合”为容。有容乃大、水火既济才是本发明所最求的最高境界。本整合型新剂型通过中药单体、有效部位、有效物质、中药有效物质群、浸膏、水煎浓缩液、中药饮片纳米颗粒等的合理配伍，可生产出软、硬胶囊剂或纳米膜剂、透皮剂等剂型。可内外给药并举、可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可以把纳米中药做成膜剂、透皮剂贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。

进一步看，本发明制备出的各种中药粒径大部分为50～1000纳米的颗粒。采用不同的纳米药物载体和技术可制备成纳米粒、纳米球、固体酯质体、纳米乳、药质体、微粒、毫微球、微襄等。其粒径分布在10纳米----10微米之间。然后根据药物药理、靶向的不同、缓控释时间的不同和中医君臣佐使理论，合理配伍进行混合，可分别装入硬胶囊和软胶囊之中。根据胶囊材质的溶解、崩解、分散时间的不同，可分别制备成网状内皮靶向系统、胃部粘膜吸收系统、小肠吸收系统、结肠吸收系统等靶向系统。相比传统中药和药物单体或西药，本整合型新剂型的整体协同治疗作用及药物靶向性、缓控释性更强，疗效更为突出，毒副作用更少。突破了中医传统的君臣佐使配伍理论，是中药传统配伍理论和中医药剂学的革新和典范，为咳血方现代中药制备和生产提出了一个切实可行有效的新剂型配伍方案。是具有实质性的制备整合创新和技术突破。

Claims (10)

1.一种咳血方整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：该新剂型有效成分的原料及重量配比——

青黛6份、瓜蒌9份、海粉9份、栀子9份、诃子6份。

其中，所述各中药富含有机锌、硒等一种或多种微量元素。

2.根据权利要求1所述的一种咳血方整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：将药物与载体制备成药物载体原料药，原料药可以是纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等中的一种或多种组合，并可根据需要将一种或多种进行混合。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物载体原料药，也包括在其基础上制备或添加其他不影响其所治疾病的疗效，而只是使其疗效更好的药物载体原料药。

3.根据权利要求1、2所述的一种咳血方整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：本新剂型选用的药物载体材料、活性剂、助乳剂、分散剂等药物辅料是明胶、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸盐、β-环糊精、蛋白质、壳聚糖及其衍生物、乳糖、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、邻苯二甲酸乙酸纤维素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固态聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕榈酸、三月桂酸、三油酸等中、长链脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如单硬脂酸甘油酯，含有单、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、胆固醇、聚乙二醇、微晶石蜡、鲸酯蜡、红细胞、蒙脱石、茶粉等中的一种或多种。该权利要求所述的保护范围不仅是所述范围内的上述药物辅料，也包括在其基础上添加其他不影响其所治疾病，而只是使其疗效更好的药物辅料。

4.根据权利要求1或2或3任意一项所述的一种咳血方整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：所说的整合型新剂型根据中医整体理论、配伍理论和药物的药理、药效、药代、毒理等指标，采用药物纳米粉体、微米粉体、药物单体、有效成分、有效部位、有效物质群、中药浸膏、水煎浓缩液和不同的药物辅料、药物载体联合使用。并可根据制备需要将其一种或多种进行混合。

5.根据权利要求1或2或3或4任意一项所述的一种咳血方整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：最终可形成的整合型新剂型终端产品是：片剂、散剂、栓剂、棒剂、颗粒剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、泡腾剂、滴丸剂、气雾剂、膏剂、口服溶液剂、缓释片剂、控释片剂。

6.一种咳血方整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于包括以下步骤：

步骤一：取各中药饮片预处理，称量后置入粉碎机粉碎至80-200目，然后采用超音速气流粉碎至1-10微米，得不同中药微米粉，备用。

步骤二：取60％的青黛、瓜蒌、海粉微米粉用6-12倍量的30％--90％醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同时提取水溶性、醇溶性、酯溶性三种有效药物成份，回收酒精，得提取物以备用。

步骤三：取60％的栀子、诃子微米粉，采用自主研发的超声波分散粉碎萃取设备分别进行分散提取，超声功率为：800W-3000W、超声频率：28KHz--120KHz、提取时间为10-100分钟，得提取物以备用。

步骤四：将步骤二、步骤三所得中药萃取物，采用自主研发的纳米球磨机研磨4-16个小时，得粒径分布为50-1000纳米的纳米粉，备用。

步骤五：取40％的各中药微米粉，用水浸泡两小时后用中药煎药机水煎煮3次，煎液合并过滤，滤液浓缩，得浸膏或水煎浓缩液以备用。

步骤六：将步骤二、步骤三、步骤四所得中药萃取物、纳米粉根据需要以及其不同的药性、药理作用，可分别采用层离、大孔吸附、凝胶分子筛选、模分离、超速离心等技术进行制备，得到不同的药物单体、有效部位、有效物质群等药物原料。

步骤七：将上述所得药物原料采用不同的药物辅料及载体按2010年版《中国药典》中相关制剂部分标准规范和《2005年版中国药典》附录XIXE“微囊、微球、与脂质体制剂指导原则”等中的要求分别采用高压乳匀法、包合技术、固体技术、研磨法、溶剂-熔融法、挤压法、复凝聚法、乳化交联法、聚合分散法、熔融法、冷冻干燥法等技术制备成纳米粒、毫微粒、微米脂质体、纳米脂质体、固体脂质纳米粒、纳米聚合物胶束、药质体、纳米乳、脂质微球、微囊、微乳、脂质液体、纳米膜、纳米混悬液、微胶囊等原料药。原料药粒径为10纳米-10微米之间。

步骤八：按2010年版《中国药典》中制剂部分标准规范要求，取步骤五所得中药浸膏或水煎浓缩液和步骤七所得纳米粒、脂质体、纳米乳、微囊等原料药中的一种或多种按配方比例进行混合。

步骤九：在GMP10000级洁净室里，将上述混合好的原料药采用全自动胶囊灌装机分别灌装成硬胶囊和软胶囊。也可以按2010年版的《中国药典》相关制剂标准规范制成其它类型的上述终端产品。

步骤十：将制成的终端产品分别进行数粒、装瓶、装盒、封口、粘贴标贴、打码、装箱等内外包装。包装好的产品按生产批次运输到指定地点进行统一瞬间灭菌，并开具灭菌报告单。

7.根据权利要求6所述的一种咳血方整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：所述步骤一、步骤二、步骤三中用到的粉碎和提取方法，该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的粉碎方法、提取方法和技术。

8.根据权利要求7所述的一种咳血方整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：所述步骤六中的药物单体、有效物质、有效部位制备技术以及所述步骤七中采用不同药物辅料制备成的不同类型的纳米粒、纳米乳等原料药，该权利要求所述的保护范围不仅是所述的制备技术和方法，根据需要，也包括在其基础上添加或使用其他效果更好、更经济、更新、更先进、更环保的制备方法和技术。

9.根据权利要求8所述的一种咳血方整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：其关键点1是根据原料药的粒径不同和药性的不同运用纳米载体联用技术，可产生不同的靶向性和缓控释性。

10.根据权利要求9所述的一种咳血方整合型新剂型制备技术及其生产方法，其特征在于：其关键点2是可内外给药并举，可按子午流注、人体气血流动规律分别在四个时间段服用。还可制备成膜剂、透皮剂按人体气血流动规律分别贴在人体不同部位，可通过皮肤直接吸收。