CN102246034B - 具有单珠灵敏度，没有外部磁铁的频移cmos磁力生物传感器阵列 - Google Patents

具有单珠灵敏度，没有外部磁铁的频移cmos磁力生物传感器阵列 Download PDF

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Abstract

根据一个方面，一种集成磁性颗粒测量器件，用于检测样品空间中的是否存在磁性颗粒，包括具有差分传感器对的至少一个传感器单元。有源传感器振荡器频率响应于位于样品空间中的一个或者多个磁性颗粒。传感器单元配置为在没有外部施加的磁场的情况下运行。频率测量电路以时间多路的方式将代表有源传感器振荡器频率的第一计数和代表参考传感器振荡器频率的第二计数输出。计算出的第一计数和第二计数之间的差代表了在样品空间中是否存在磁性颗粒。还描述了集成磁性颗粒测量系统以及检测一个或者多个磁性颗粒的方法。

Description

具有单珠灵敏度,没有外部磁铁的频移CMOS磁力生物传感器阵列
相关申请的交叉参考
本申请是共同待决的于2009年3月6日提出的第12/399,603号美国专利申请“EFFECTIIVE-INDUCTANCE-CHANGE BASED MAGNETICPARTICAL SENSING”的部份接续申请案，上述申请要求了于2008年3月7日提出的第61/068,513号的美国临时专利申请的优先权，并且，本申请还是共同待决的于2009年3月6日提出的第12/399,320号美国专利申请“FULLY INTEGRATED TEMPERATURE REGULATOR FORBIOCHEMICAL APPLICATIONS”的部份接续申请案，上述申请要求了于2008年3月7日提出的第61/068,514号的美国临时专利申请的优先权。本申请还要求了共同待决的于2008年9月15日提出的第61/192,087号美国临时专利申请“ULTRASENSITIVE MAGNETIC PARTICLE SENSORSYSTEM”以及共同待决的于2008年9月29日提出的第61/194,605号美国临时专利申请“A FREQUENCY-SHIFT CMOS MAGNETIC BIOSENSORARRAY WITH SINGLEBEAD SENSITIVITY AND NO EXTERNALMAGNET”的优先权。将上述申请的全部内容并入本申请作为参考。
关于联邦资助的研究或开发的声明
本文所描述的本发明通过履行美国国家科学基金会合同NSFECS-0239343而完成，遵守国际公法96-517(35U.S.C.§202)，其中，承包商主张保留所有权。
技术领域
本发明基本上涉及磁性传感器，更具体地来说，涉及利用了磁性传感器阵列的集成磁性传感器。
背景技术
传统的用于定点照护(POC)分子级别诊断的荧光微阵列会使用到庞大且昂贵的光学仪器。因此，所形成的磁性生物传感器非常需要从外部产生的偏磁场和/或外来的后制作工艺。上述外部磁场源增加了系统尺寸和总体功率消耗，还提高了系统成本。
如今亟需一种低功耗可伸缩磁性颗粒传感器阵列，这种磁性颗粒传感器阵列能够在不需要外部磁场的情况下，提供良好的感测灵敏度。
发明内容
根据一个方面，一种集成磁性颗粒测量器件，用于检测样品空间中是否存在磁性颗粒，包括：基板，具有表面；至少一个传感器单元，至少一个传感器单元包括差分传感器对，差分传感器对包括有源传感器振荡器和参考振荡器，有源传感器振荡器配置为具有有源传感器振荡器频率，有源传感器振荡器频率响应于位于样品空间内部的一个或者多个磁性颗粒，参考振荡器配置为具有参考传感器振荡器频率，至少一个传感器单元配置为在没有外部施加的磁场的情况下运行；选择器电路，连接到有源传感器振荡器和参考振荡器，并且配置为在选择器电路输出端处提供从有源传感器振荡器频率和参考传感器振荡器频率中选择出的一个；以及频率测量电路，具有频率测量输出端，频率测量输出端以通信方式连接到选择器电路输出端，频率测量电路配置为将代表有源传感器振荡器频率的第一计数和代表参考传感器振荡器频率的第二计数中选择出的一个作为时间多路输出提供到频率测量输出端，第一计数和第二计数之间计算出的差表示至少一个传感器单元的有源传感器振荡器的样品空间中是否存在一个或者多个磁性颗粒。
在一个实施例中，频率测量电路包括计数器电路。
在另一实施例中，频率测量电路进一步包括：降频变换电路，通过选择器电路电连接到每个传感器单元的有源传感器振荡器和参考传感器振荡器，并且具有降频变换电路输出端，降频变换电路配置为以时间多路的方式从至少一个传感器单元的有源传感器振荡器频率降频变换到经降频变换的有源传感器振荡器频率，并从参考传感器振荡器频率降频变换到经降频变换的参考传感器振荡器频率，并且将经降频变换的有源传感器振荡器频率和经降频变换的参考传感器振荡器频率提供到降频变换电路的输出端。
在又一实施例中，降频变换电路具有两步骤的降频转换结构。
在又一实施例中，集成磁性颗粒测量器件进一步包括：输入端，输入端配置为接收外部频率，降频变换电路包括第一数字除法器和第二数字除法器，第一数字除法器电连接到第一混频器的输入端，第一数字除法器配置为产生第一局部振荡器频率，第二数字除法器电连接到第二混频器的输入端，第二数字除法器配置为产生第二局部振荡器频率。
在又一实施例中，选择器电路包括多路复用器。
在又一实施例中，N个传感器单元，配置为集成测量阵列，其中，N是大于1的整数。
在又一实施例中，有源传感器和参考传感器振荡器中的至少一个包括低噪声振荡器。
在又一实施例中，低噪声振荡器包括补偿交叉耦合对。
在又一实施例中，补偿交叉耦合对包括NMOS对和PMOS对中选择出的至少一种，以对称布局置于基板上，并且配置为抑制闪变噪声。
在又一实施例中，有源传感器振荡器和参考传感器振荡器配置为运行在两个不同的非谐波相关的频率下。
在又一实施例中，有源传感器振荡器的温度和参考传感器振荡器的温度基本上通过公共温度控制器进行控制。
在又一实施例中，公共温度控制器包括与绝对温度成比例的电路，配置为感测至少一个传感器单元的温度。
在又一实施例中，集成测量系统进一步包括：至少一个数字输入端，配置为控制多路复用器。
在又一实施例中，集成测量系统以CMOS的形式实现。
在又一实施例中，有源传感器振荡器和参考传感器振荡器中的至少一个包括LC谐振器。
在又一实施例中，一种分子级诊断系统，包括：至少一个如权利要求1中的集成磁性颗粒测量器件；电子电路，配置成为每个传感器单元计算和记录有源传感器振荡器频率和参考传感器振荡器频率；以及电源，电连接到集成磁性颗粒测量器件和电子电路。
在又一实施例中，分子级诊断系统进一步包括：显示屏，配置为表示出在每个传感器单元的有源传感器振荡器的样品空间中是否存在一个或者多个磁性颗粒，电源为显示屏供电。
在又一实施例中，分子级诊断系统配置成便携式系统。
在又一实施例中，电源包括至少一块电池。
在又一实施例中，分子级诊断系统进一步包括：微流体结构，配置为将样品提供到样品空间。
在又一实施例中，微流体结构包含聚二甲基硅氧烷。
在又一实施例中，分子级诊断系统配置成从以下系统中选择出的一种：定点照护(POC)系统、野外医疗诊断系统、流行病控制系统、生物危害检测系统、PCR系统以及法医分析系统。
在又一实施例中，电子电路包括微处理器。
在又一实施例中，在有源传感器振荡器频率和参考传感器振荡器频率之间的差被计算出来之前，将有源传感器振荡器频率和参考传感器振荡器频率降频变换。
根据另一方面，一种用于检测一个或者多个磁性颗粒的方法，包括以下步骤：(a)提供具有N个传感器单元的集成测量系统，其中，N是大于1的整数，每个传感器单元都由从1到N的整数代表，每个传感器单元都包括有源传感器振荡器和参考振荡器，有源传感器振荡器配置为具有有源传感器振荡器频率，参考振荡器配置为具有参考传感器振荡器频率，有源传感器振荡器频率和参考传感器振荡器频率之间的差表示传感器单元的传感器空间中是否存在一个或者多个磁性颗粒；(b)从1到N的范围内选择出一个整数；针对选择出的整数，(b1)测量传感器单元的有源传感器振荡器频率和参考传感器振荡器频率中选择出的一个；(b2)等待第一延迟时间；以及(b3)在第一延迟时间之后，测量传感器单元的有源传感器振荡器频率和参考传感器振荡器频率中的另一个；(c)记录步骤(b1)中测量的开始时间；(d)在从1到N的整数中选择出另一个整数，并且针对选择出的另一个整数重复从(b1)到(b3)的步骤；(e)重复步骤(d)，直到从1到N的范围内的所有整数都用过一次；(f)确定从步骤(c)中所记录的开始时间所经过的时间是否基本上等于闪变处理的时间常数；(g)如果确定出从步骤(c)中所记录的开始时间所经过的时间基本上等于闪变处理的时间常数，则重复步骤(b)到步骤(f)所期望的次数，如果确定出从步骤(c)中所记录的开始时间所经过的时间不是基本上等于闪变处理的时间常数，则实施步骤(h)；(h)等待，直到从步骤(c)中所记录的开始时间所经过的时间基本上等于闪变处理的时间常数，然后，重复步骤(b)到步骤(f)期望的次数；(i)一旦完成步骤(b)到步骤(f)期望次数，则计算出每个传感器单元中是否存在一个或者多个磁性颗粒；以及(j)记录下表示每个传感器单元中是否存在一个或者多个磁性颗粒的结果。
在又一实施例中，一种集成磁性颗粒测量系统阵列，用于检测在样品空间内是否存在磁性颗粒，包括：基板，具有表面；两个或者更多传感器单元，每个传感器单元都包括差分传感器对，差分传感器对包括有源传感器振荡器和参考振荡器，有源传感器振荡器配置为具有有源传感器振荡器频率，有源传感器振荡器频率响应于位于样品空间内部的一个或者多个磁性颗粒，参考振荡器配置为具有参考传感器振荡器频率，两个或者更多传感器单元配置为在没有外部施加的磁场的情况下运行；降频变换电路，通过多路复用器电连接到每个传感器单元的有源传感器振荡器和参考传感器振荡器，并且具有降频变换电路输出端，降频变换电路配置为以时间多路的方式从每个传感器单元的有源传感器振荡器频率降频变换到经过降频变换的有源传感器振荡器频率，并从参考传感器振荡器频率降频变换到经过降频变换的参考传感器振荡器频率；以及计数器，以通信方式连接到降频变换电路输出，并且配置为以时间多路的方式从每个传感器单元的计数输出端输出，第一计数代表有源传感器振荡器频率，第二计数代表参考传感器振荡器频率，并且其中，计算出的第一计数和第二计数之间的差表示每个传感器单元的有源传感器振荡器的样品空间中是否存在一个或者多个磁性颗粒。
附图说明
通过参考下面所描述的附图和权利要求，可以更好地理解本发明的对象和特征。附图没有必要按照比例绘制，而将重点放在示出本发明原理上。在各个附图中，相似的参考标号表示相似的部件。
图1是根据本发明的原理的温度调节器的示出性实施例的示意结构图。
图2是提供了与温度成比例的电流信号的示出性PTAT电流生成电路的电路图。
图3是提供了与温度成比例的电压信号的示出性PTAT电压生成电路的电路图。
图4是以电流的形式提供了参考信号Ys的示出性温度参考源电路的电路图。
图5是以电流的形式提供了驱动信号Iout的示出性温度信号-电信号放大器电路的电路图。
图6是示出了如何以阵列的形式形成多个温度控制器的示意图。
图7是示出性的温度感测和带隙电路的电路图。
图8是根据一个设计实施例的示出了Vout和V2的模拟值的图表。
图9A是示出了放大器的第二平台和加热器阵列的一个实施例的示出性电路图。
图9B是示出了图7的电路和图9A的加热器驱动器之间的一种示例性连接的示意图。
图10是示出了温度控制电路的性能的图表。
图11A是示出了矩形结构中的加热器和温度控制电路的布局的示意图。
图11B示出了图11A的CMOS温度控制器的CMOS芯片上加热器响应测量的示意图。
图12是示出了加热器环的有限单元网格的示意图。
图13是示出了加热器环在环境温度为27℃，加热器功率为350mW的情况下的温度曲线的示意图。绘制出的温度范围为43.5℃到50℃。
图14是示出了加热器环在环境温度为27℃，加热器功率为350mW的情况下的温度曲线的另一示意图。绘制出的温度范围为47.5℃到48.5℃。
图15是示出了所估算出的芯片上温度和环境温度之间的关系的示意图。
图16示出了示例性8-单元传感器阵列CMOS芯片传感器阵列的系统结构图。
图17示出了适合用于图16的CMOS芯片传感器阵列的振荡器拓扑的示例性示意图和示例性布局。
图18示出了图2的振荡器的相位噪声测量的示意图。
图19A示出了概括出不同类型和不同尺寸磁珠的传感器性质的图表。
图19B示出了响应于一个DynaBeads
Figure BPA00001372336700071
Protein G(D＝2.4μm)的典型传感器的示例性图表。
图19C示出了DynaBeads
Figure BPA00001372336700072
Protein G(D＝2.4μm)的每个珠的Δf/f(ppm)的示例性图表。
图20A示出了具有集成微流体结构的示例性CMOS频移基磁性传感器阵列的芯片缩影照片。
图20B示出了图20A中示出的传感器的一个微分感测对的更详细的示意图。
图21A示出了通过磁性纳米颗粒(D＝50nm)标出的1n摩尔DNA样本的示意图。
图21B示出了图21中的DNA样本的差分频移与时间(秒)的关系的图表。
图22示出了将本文所描述的技术与现有技术中的磁性颗粒感测方案相比较的图表。
图23示出了基于补偿交叉耦合振荡器的差分感测方案的一个示例性实施例的示意图。
图24示出了图23的示例性差分感测方案的时序图。
图25示出了感测振荡器、参考振荡器和差分感测的频率计数结果的图表。
图26A示出了针对直径为2.4μm的磁珠的感测结果的示意图。
图26B示出了针对直径为1μm的磁珠的感测结果的示意图。
图27示出了针对各种类型和各种直径的磁珠的典型传感器响应的图表。
图28示出了针对进行了标准化和没有进行标准化的磁珠的不同类型的经过测量的传感器响应的图表。
图29示出了针对一种示例性原型传感器的频率(Hz)与时间的关系的示例性图表。
图30示出了差分感测的示例性图表。
图31示出了针对直径为1μm的磁珠的每个珠的Δf/f(ppm)的图表。
图32示出了针对直径为4.5μm的磁珠的每个珠的Δf/f(ppm)的图表。
图33示出了针对直径为2.4μm的磁珠的每个珠的Δf/f(ppm)的图表。
图34示出了用130nm标准CMOS工艺实现的磁性颗粒传感器的一个单元示意图。
图35示出了用130nm标准CMOS工艺实现的具有一个8单元阵列的磁性颗粒传感器的示意图。
图36示出了触发模式差分计数所示的时间线。
图37示出了针对阵列的触发模式差分计数所示的时间线。
图38示出了触发模式差分频率计数所示的时间线。
图39示出了针对1/f3相位噪声的噪声功率降低系数的示意图。
图40示出了当K＝Td，T＝2时的针对1/f3相位噪声的噪声功率降低系数的示意图。
附图没有必要按照比例绘制，而是将重点放在示出本发明原理上。在各个附图中，相似的参考标号表示相似的部件。
具体实施方式
利用了先进的生物传感系统的定点照护(POC)分子级诊断方法具有高灵敏度和良好便携性，并且功耗和成本较低。这种系统和方法具有多种用途，比如野外医疗诊断、流行病控制、生物危害检测、以及法医分析。在下文中，我们描述了一种新式的低功耗可伸缩频移磁性颗粒传感器阵列(磁性生物传感器)，适用于采用体硅CMOS(bulk CMOS)形成的POC分子级生物传感系统，该系统提供了单个珠检测灵敏度，而不需要任何AC或者DC外部磁场。
首先，我们要对温度调节器技术进行论述，该技术在共同待决的于2009年3月6日提出的第12/399,320号美国专利申请“FULLY INTEGRATEDTEMPERATURE REGULATOR FOR BIOCHEMICAL APPLICATIONS”中进行过描述，就各个方面而言，将该申请的全部内容并入本申请作为参考。可以将温度调节器技术实现为完全集成系统，而不需要任何外部加热或者冷却器件。该完全集成系统可以与其他结构进一步高度集成，比如与微流体阵列和微流体系统。该温度调节器技术可以将温度准确地控制在极小的范围内。这样大大降低了功率损耗，并且在时域和空间域中，缩短了响应时间，提高了精度控制。我们的设计可以很容易地适用于温度控制器阵列，其中，化学和/或生物化学感测或者反应室(比如一个或者多个感测单元)的温度可以是独立的并且是可编程的(可再编程的)。可以预期，可以使用标准半导体处理技术来制备本发明的系统和器件。可以预期，根据本发明的系统和器件可以发现混合芯片上实验室(LOC)在定点照护(POC)医疗诊断支持应用上的用途。
首先，我们描述了基础级别上的带有所有核心功能块的集成温度控制。然后，我们描述了若干示出性的实施变化。我们提供了带有仿真结果和布局配置的示出性设计的细节。
我们的温度控制方式可以划分为四个模块，包括：1.用于感测绝对温度的电路，可以具备或者不具备可再编程性能；2.用于生成与温度无关的参考信号的电路，可以具备或者不具备可再编程性能；3.用于计算和放大温度偏差的电路，为感测和控制提供了适当的电信号；以及4.电-热反馈回路，包括加热器和传感器单元。该电-热反馈回路可以包括用于调节温度的结构，比如传感器电路。
示出性实施例
图1是温度调节器的示出性实施例的结构示意图。本文还描述了其运行方式。
温度传感器(标记为1)接收到温度信号，该温度信号用于测量出被调节的样品的绝对温度，并且将标记为YT的电信号输出。温度传感器1所接收到的温度信号可以是任何传统信号，例如导热信号。温度参考源2将与温度无关的电信号(YS)输出，该电信号YS表示(或者对应于)被编程的目标温度。温度-电信号放大器3可以是任何传统类型的差分放大器，获得了代表YT和YS之间的区别的差分信号，放大该差分信号，并且将控制信号Yctrl输出，从而控制加热器4a。需要注意的是，YT和YS的形式可以是电压、电流、或者功率。实际上，YT和YS可以是差分的或者单端的，并且可以是模拟的或者数字的。加热器4a根据Yctrl的值生热。该加热器4a产生热流，该热流通过包括了加热器、经过设计的样品室、以及芯片基板的热传导路径4b传导，最终扩散到环境中。基于上述热传导路径的设计，在样品上设置了新的温度值，该温度值再一次通过温度传感器1感测到。这样就完成了热-电反馈路径。
在其他可选实施例中，由温度传感器1所接收到的温度信号可以是来自热电偶的信号、来自电热调节器的信号、或者来自测温探测器的信号。
电-热反馈回路还可以包括基板本身和/或基板上的一些电路，比如生物传感器电路，例如，共同待决的申请USSN 12/399,603中描述的基于有效电感变化的磁性离子传感器，就各个方面而言，将该申请的全部内容并入本申请作为参考。因此，温度控制器可以稳定基板的温度和/或基板上的电路的温度。这样，可以使得电路或者基板上的电路能够稳定运行，从而获得了较好的性能，比如生物传感器的较好的灵敏度/较低的偏差/较低的本底噪声。
通过使用负反馈，并且将反馈回路编程为具有较高的环路增益，使得温度调节器可以更精确地控制想要进行调节的温度。当环境温度改变或者与为调节器设置的目标温度不同时，该温度调节器还可以获得较低的温度调节偏移残差(temperature regulating offset residual)。
通过使用负反馈回路中的有效集成元件(比如数字域中的积分器)以及一些环路动态稳定器(比如电滤波器或者热过滤器)，可以获得更高阶的热环路，当环境温度改变或者与为调节器设置的目标温度不同时，该更高阶的热环路将在调节器的运行中具有零温度调节补偿。
通过在形状(例如，在中央带有/不带有一些岛状结构的圆形或者方形)上和尺寸上设计加热器布局结构，可以获得非常均匀的考虑用于调节的调节温度范围，比如基板的表面或者为了进行温度调节的目标电路
通过选择基板的形状和材料，在基板周围(顶部和/或边缘和/或底部)形成热隔离，和/或在电-热环路中调整温度与加热器功率增益的关系，温度调节器可以设计为在温度调节操作中具有非常快的响应和非常快的温度调整。
可能的实施例变化
现在，我们描述上述示出性温度调节器的元件的若干实施例变化。所提出的设计是针对本发明的目的的实例，还可以考虑其他可能实施的可选方式，从而还可以考虑基于本文所描述的运行机制的任何化学/生物化学温度调节器。
温度传感器1
温度传感器1的输出YT可以实现为任何关于温度的单调函数。可以通过数学方法限定出较小的信号增益，如等式(1)中所描述。特别地，可以设计出线性关系，该线性关系给出了恒定的较小的信号增益与温度之间的关系：
Gain sensor = ∂ Y T ∂ T 等式(1)
一种可以用于提供上述性能电路是PTAT(与绝对温度成比例)电路。在一个实施例中，可以为了进行温度感测而利用图2中所示的PTAT电路。
由于将晶体管M1和M2相匹配，因此，通过Q1和Q2的集电极电流相同。电路领域的技术人员将会了解，运算放大器使得节点V1和V2处出现的电压值相同。集电极电流可以通过
Figure BPA00001372336700121
获得。如图3所示，该PTAT电流可以通过在M3处增加电阻性负载，从而转换为成比例的PTAT电压。
在图3中，取决于想要实施的特定应用方式，可以将电阻器R1和R2的值调节为具有正/负/零温度系数。
温度参考源2
通常，只要YS-YT的差关于温度具有足够的单调增益，调节器通常就可以正常运转。特别地，温度参考源信号YS可以设计为与温度无关并且可编程。通过广泛使用的带隙电路，可以很容易地获得YS作为电压信号。图4是示出性温度参考源电路的电路图，以电流的形式提供了参考信号YS。
在温度参考源2中，运算放大器令V1等于Vin。这种分析假设Vin与温度无关。例如，可以通过经过温度控制的源来提供Vin，该源不会随着添加物的样本的温度变化而变化。因此，如果R1和R2的温度系数基本上为零，则通过二极管M1的电流也将与温度无关。通过二极管M2和二极管M3所示出的电流源阵列，上述电流被镜像反射(mirror)。可以进一步利用开关(例如，S1)、以及附加的二极管Mn和开关Sn(未示出)设置总输出电流。
温度-电信号放大器3
温度-电信号放大器3采用两个输入YS和YT的差，并且将差分信号放大到适当级别，从而使得所提供的信号大到足以驱动加热器。可以提供补偿，从而使得驱动电流在YS＝YT的情况下为非零值，例如，提供控制信号，从而将温度保持在不同于环境温度的期望值。也就是说，如果YS对应于在添加物样本上的期望温度为39℃，而环境温度为20℃，则需要利用驱动信号来将添加物样本附近的温度提高到所期望的39℃。然后，当添加物样本的温度降低到39℃以下时，温度控制器将提高功率，当添加物样本的温度上升到39℃以上时，温度控制器将降低功率。注意，优选地，可以将增益编程，从而控制热-电反馈的环路增益。
如果以电压的形式输入，则可以将一个或者多个普通差分放大器用作温度-电信号放大器3。如果以电流的形式输入，则可以直接使用电流镜来达到放大的目的，如图5所示。
图5是以电流的形式提供了驱动信号Iout的示出性温度信号-电信号放大器电路的电路图。在这种配制中，二极管M1的漏极电流Id1＝IS-IT。该电流通过电流镜阵列放大，标记为M2和M3。开关(比如S1)可以用于设置电流放大增益。
电-热反馈回路4a和4b
该反馈回路将电信号转换回热领域，该回路完成于启动温度控制器。
在各个实施例中，加热器可以设计为大功率二极管阵列、电阻器阵列或者上述二者的组合。重要的问题是加热器结构的布局。消耗了相同DC功率而具有不同结构的加热器将产生不同的温度范围，该温度范围确定出了重要的性能参数，比如最高温度Tmax，以及温度分布的均匀性。在一个实施例中，可以使用具有环状结构的加热器(或者，该结构可以是：加热器位于一个区域的边缘，例如，该区域包围了温度传感器1、温度参考源源2、和温度-电信号放大器3)，其中，该具有环状结构的加热器可以将腔室和温度传感电路包围在中间。
可以用各种技术来实现腔室。在一个实施例中，可以使用基于低成本聚二甲基硅氧烷(PDMS)形成腔室来输送和支撑样本。
阵列配制
温度控制器可以扩展成系统的温度控制器阵列，系统提供了多个控制区域或者感测单元，如图6所示。在图6中，示出了具有M行、N列的矩形阵列或者正方形阵列。此外，每个加热器的形状可以是任何传统形状，比如区域填充的规则形状(例如，正方形、三角形、六边形)或者其他形状(矩形、圆形、混合形状)。
可以通过准确地控制M×N局部区域的温度，使得所有M×N温度曲线的叠加的总体感测产生可编程温度分布。这可以用于生物化学电路的相关应用。
设计实例
在这部分中，我们提出了一种温度控制器的示出性设计方式。
在本实施例中，温度传感电路和带隙电路可以结合在一起，如图7所示。
在图7中，利用了晶体管M1到M4的浮动电流镜确保了V1＝V2，Q1和Q2共享相同的控制电流。因此，集电极电流可以示为等式(2)中所给出的PTAT电流：
I c = V T ln ( n ) R 2 - R 1 等式(2)
等式(3)给出了电压V2，该电压V2可以作为带隙电压(例如，独立于温度)提供；
V 2 = R 2 R 2 - R 1 V T ln ( n ) + V bs 等式(3)
PTAT电流通过RLOAD反射。在这里，所选择的RLOAD具有正温度系数(例如，典型金属的电阻性能和温度性能的关系)，从而增强了温度-电变换增益。通过将RLOAD实现为数字可编程电阻器而获得调节能力。图8中示出了电路的VOUT和V2的仿真性能。
表示VOUT的每条线和表示V2的线的交叉点是用于调整系统运行的目标温度。表示VOUT的多条线示出了温度设置能力。
在适当的DC转换之后，两个电压都输入到两阶段式差分放大模块。图9A中详细示出了与加热器阵列结合在一起的第二阶段。在图9A中，Ma与加热器阵列(M1、M2...)中使用的单元晶体管相同。通过偏置非常小的电流(大约1μA)，Ma的栅极电压接近于其阈值电压。op-amp反馈电路用于促使该阶段的公共模式电压跟踪Ma的阈值电压。因此，仅仅当之前阶段确定出的输入电压振荡(V+-V-)小于零时，输出电压VOUT才能够导通加热器阵列。RLOAD设计为能够通过数字方式编程来控制增益。图9B是示出了图7的电路和图9A的加热器驱动器的一种示例性连接的示意图。图10中示出了驱动器阶段和加热器的性能。
带隙和PTAT电压示出了目标温度为39℃(例如，其交叉点)。代表了控制图9A中示出的加热器的VOUT的曲线还具有大约39℃的交叉点。标记为IDC的曲线示出了通过由2.4V供电的加热器绘制的DC电流，所有曲线在大约39℃处为零。VOUT和IDC参数的一组三条曲线示出了增益调节的能力。
图11A示出了与温度控制电路结合在一起的加热器的布局。在图11A中所示出的实施例中，加热器的长度为220μm。加热器的高度为200μm。加热器的宽度为30μm。加热器单元的矩形回路结构提供了充分的温度均匀性。感测/控制电路位于加热器中部，从而准确地测量出温度。图11B、图12、图13和图14中示出了温度曲线仿真结果。
图11B示出了响应于图11A的CMOS温度控制器的测量结果的CMOS芯片上加热器的示意图。
图12是示出了加热器环的有限单元网格的示意图。
图13是示出了当环境温度为27℃，加热器功率为350mV时的加热器环的温度曲线的示意图。所绘制出的温度范围为43.5℃到50℃。
图14是示出了当环境温度为27℃，加热器功率为350mV时的加热器环的温度曲线的另一示意图。所绘制出的温度范围为47.5℃到48.5℃。如图14所示，加热器环中的温度差小于0.9℃。
图15是示出了所估算出的芯片上温度与环境温度之间的关系的示意图。
磁性颗粒感测阵列的温度控制
为了使得磁性颗粒感测阵列CMOS芯片的长期频率与环境温度变化的关系稳定，可以利用以下方式实现芯片上温度控制器：将PTAT电压电路作为温度传感器，将功率PMOS阵列作为加热器/促动器、将带隙电压电路作为与PTAT电压相比较的与独立于温度的参考源。例如，在一个示例性配制中，带隙核心位于接近振荡器有源器件的位置上，从而使得温度感测更加准确，功率PMOS阵列包围有振荡器核心，从而将控制器中的空间温度差最小化。这种设置形成了典型DC增益为20.5dB的整体一阶电-热反馈回路，并且通过kHz范围内的主导极点进行补偿，从而确保了稳定性。
制造过程
可以了解到，本文所描述的器件需要能量来实施控制功能和加热功能。因此，可以想象得到的一种可能的形成过程包括：开始，硅晶圆或者绝缘体上硅结构(SOI)晶圆；布局和建立一个或者多个控制电路阵列元件，每个控制电路阵列元件都包括温度传感器1、温度参考源2、和温度-电信号放大器3，以及需要操作每个这种控制电路所必要的功率和控制迹线。然后，将薄绝缘层，比如几纳米的氧化硅或者其他期望的绝缘体，沉积到阵列、电源迹线和控制迹线上方，并且在其中和其上限定出加热器元件的位置和开口的位置，以将加热器元件电连接到控制电路。然后，沉积加热器元件(例如，使用诸如钨的具有电阻的正温度系数金属)，并且在控制电路和加热器之间形成互连。
一个或者多个基于微流体的PDMS传感器单元可以位于加热器环结构的顶部上。底部PDMS层设计为具有亚微米厚度，这样有助于确保腔室和硅芯片之间的密切温度跟踪。
为了运行所描述的器件，可以提供具有传统性质的适当电源，将要进行处理的添加物的适当的化学试剂源和/或生物化学材料、电路和输入/输出器件，从而使得用户能够发出指令，并且将本文中所描述的器件的运行结果显示、记录、和/或传送。结果可以包括关于通过运行所描述的器件加工的添加物(例如，存在或者不存在磁性颗粒)的反应或者材料的信息和/或通过所描述的器件的运行加工的添加物的材料的形式的物理结果。
图16示出了基于磁性颗粒传感器阵列CMOS芯片的示例性8单元共振的系统结构图。发明的感测方案包括集成有芯片上LC共振器的振荡器。AC电流流过芯片上电感器，并且产生磁场，该磁场使得存在于样品空间中的一个或者多个磁性颗粒极化。上述极化作用增加了空间中的总体磁性能量，从而增加了电感器的有效电感。如图16所示，由于有效电阻增加，因此，通过
Figure BPA00001372336700161
确定出的振荡频率降频变换(变换到较低频率)。因此，我们的频率变换感测方案不需要外部磁场偏置，并且可以完全利用标准CMOS工艺实现为完全平面的形式，从而确保了较小的波形因数、较低的功率、和较低的成本。这种感测方案还可以改变为同一CMOS芯片上的阵列。可以通过不同的分子探针使用并行处理来测试不同的生物样品，从而获得较大的数据吞吐率。
在图16中所示的示例性实施例中，实现的传感器阵列包含了八个并联的传感器单元，每个传感器单元都可以通过用数字方式控制的多路复用器而独立处理。每个传感器单元都包括差分传感器对。每个差分对都包括共享相同电源/偏置(例如，电源/偏置电压和/或电流)有源传感器振荡器和参考传感器振荡器，以及局部芯片上温度控制器。
由于单个微米尺寸的磁珠的频率变换通常是共振频率的百万分之几。为了促进这些较小的频率变换的准确检查，具有两个步骤的降频转换结构的减速变换电路可以用于将频率中心音调(tone)转换到例如10kHz以下。与直接的降频转换不同，这种两个步骤的降频转换结构保证了LO信号接近于传感器自由运行频率，从而防止了振荡器牵引或者注入锁定。因此，基带15位频率计数器所获得的计数结果强于0.3Hz(3×10-4ppm)。
根据传感器单元设计，关键的问题是获得稳定的长期频率性能，即，在较小的偏移频率(通常低于kHz)上的较低相位噪声，从而保证了子ppm频率变换。这种相位噪声性能通常通过有源器件闪变噪声、芯片上温度变化、以及电源/偏置噪声示出，所有这些有源器件闪变噪声、芯片上温度变化、以及电源/偏置噪声都可以通过下文中更详细描述的设计技术而得以解决。
超低噪声振荡器
一种适合于用作传感器和参考传感器振荡器的超低噪声振荡器使用了互补交叉耦合对作为振荡器核心。例如，图17中所示出的振荡器适合于用在图16中所示的磁性颗粒检测器中。图17示出了超低噪声振荡器以及互补交叉耦合感测振荡器拓扑的对称交叉耦合的布局的示例性示意图。为了从尾电流源抑制闪变噪声增频变频，将NMOS和PMOS对的大小改变，从而实现为如图17的右手侧所示出的对称布局。这种尺寸和布局可以针对工艺梯度而改进固有振荡器频率稳定性和坚固性。
图18示出了对所实现的CMOS传感器振荡器的示例性相位噪声测量的示意图。相位噪声性能(f0＝1.04GHz)绘制为相位噪声(dBc/Hz)与偏移频率(Hz)之间的关系。所实现的振荡器(在1.2V电源下消耗4mA)分别在1MHz和1kHz的频率下的相位噪声达到-135.1dBc/Hz和-58.9dBc/Hz。
再次参考图17，交叉耦合对的对称性用于抑制尾1/f噪声的增频变频。布局设计为关于寄生效应对称。示例性详细的布局示意图示出了交叉耦合NMOS对。交叉耦合PMOS对(在布局中未示出)可以以相同方式实现。这种布局(包括互连迹线)可以针对交叉耦合对获得期望的对称性。
为了进一步抑制任何低频干扰，比如电源噪声、残余热变化、机械变化，实施了差分感测方案。每个差分传感器对都包含了传感振荡器和参考振荡器，共享了用以电源/偏置和芯片上温度调节器。通过在当测量感测和参考振荡器的振荡频率，在较短的时间窗之中或者较短的延迟(例如，100ms或者更小)之后的振荡器和参考振荡器之间进行替换，可以减去共模频率漂移，从而获得小于0.2ppm的差分频率标准偏差。
一种示例性原型传感器利用直径为4.5μm、2.4μm、和1μm的磁珠进行测试。结果在图19A、图19B、和图19C中总结出。图19A示出了总结出不同类型和不同尺寸的磁珠的传感器性能。图19B通过绘制出差分频移(Hz)与时间(秒)之间的关系，示出了响应于一个DynaBeads
Figure BPA00001372336700181
ProteinG(D＝2.4μm)的典型传感器的示意图。图19C通过绘制出每个珠的Δf/f(ppm)与珠的数量之间的关系，示出了DynaBeads
Figure BPA00001372336700182
Protein G(D＝2.4μm)的每个珠的Δf/f(ppm)的示例性示意图。如所示，平均频移为2.6ppm的单个DynaBeads
Figure BPA00001372336700183
Protein G(D＝2.4μm)可以很容易在1秒中观察到。实施90秒的长时间测量可以检验该结果的可重复性和稳定性。因此，我们证明了这种传感器相比于之前公布的方案(例如，利用单个2.8μm磁珠)具有相同或者更好的灵敏度，之前公布的方案需要外部产生的偏磁场和/或外来的后制作工艺。我们还测试了仅仅由聚苯乙烯(用于构成磁性DynaBeads
Figure BPA00001372336700184
)制成的无磁性珠，从而检验出传感器频移主要由于磁珠的出现所产生的电感增加而电容没有增加造成的。
微流体结构
在一些实施例中，可以形成低成本的聚二甲基硅氧烷(PDMS)微流体结构，并将其接合到CMOS传感器芯片，从而进行应用，比如形成完整的手提式颗粒感测系统。图20A示出了基于磁性传感器阵列的具有集成微流体结构的示例性CMOS频移的芯片缩影照片。图20B示出了一个差分感测对的更详细的示意图。微流体结构支持所有八个样品空间小于0.2nL的差分感测腔室的独立供料和并行供料。我们的PDMS制造的可以完成的微流体沟道宽度/间隔将邻近的电感的最小间距限制到了250μm。然而，可以预期，该沟道宽度/间隔可以通过更加先进的PDMS工艺而大大减小。
为了检验实际上的生物分子感测功能性，可以利用原型传感器在物理DNA样品上进行实验。图21A示出了通过磁性纳米颗粒(D＝50nm)标记出的1n摩尔DNA样品的示意图。图21B示出了在将纳米颗粒施加到1n摩尔DNA样品之前和之后，差分频移与时间(秒)之间的关系的示意图。首先，中性亲和素分子将标记了生物素的DNA探针固定到PDMS底表面修正的生物素，如Huang等人于2006年6月出版的第6期Lab on a Chip的第369-373页的“Phospholipid biotinylation of polydimethlsiloxane(PDMS)for protein immobilization”中描述的内容，同时，β-D-十二烷基-N-麦芽糖(DDM)分子用于防止中性亲和素和PDMS表面之间的非特异性结合。当出现修改了目标互补DNA链地高辛(dig)，通过地高辛-抗地高辛连接在传感器表面上获取到了磁性纳米颗粒(D＝50)标记的抗地高辛。对于1n摩尔DNA样品(1k碱基对)，传感器可靠地记录下2.8ppm频移，如图21B所示。
图22示出了将本文所描述的技术与现有技术中的磁性颗粒感测方案相比较的图表。原型传感器阵列系统(在图22中的表中用“本设计”标记)消耗的总功率为165mW，并且在130nm CMOS工艺中占据的面积为大约2.95μm×2.56μm。
差分感测方案
在磁性颗粒传感器运行期间，在例如电源和偏置网络处，可能会出现各种类型的噪声(比如闪变噪声、热白噪声)。而且，由于温度调节器的有限环路增益，局部芯片上温度可能会随着环境温度而变动。而且，还会有不可避免的机械扰动产生。
诸如上面所述的因素通常会导致振荡器的频率波动。有源感测振荡器和参考源可以设计为共享相同电源、偏置网络、和局部芯片上温度。因此，针对频率波动，有源感测振荡器和参考源实际上暴露在相同的电源。通过可选地测量两个振荡器的频率，可以捕获公共频率漂移，并将其减去。可以将测量时间窗口的步骤理想化，从而使得在两次测量器件，针对两个振荡器的导致频率波动的因素保持不变。
图23示出了用于进行实验室测试的基于补偿交叉耦合振荡器的差分感测方案的一个示例性实施例的示意图。NMOS电流源可以用于振荡器。开关S1/S2控制了有源感测振荡器的导通，开关S3/S4控制了参考振荡器。图24示出了运行示例性差分感测方案的时序图。
在一些实施例中，两个振荡器可以设计为具有不同的，非谐波相关的振荡频率，从而使得两个振荡器的并行操作有可能不带有振荡器牵引和注入锁定。这样，将在上述公共频率波动因素的情况下提供更好的注入。
差分感测(测量)的效果
图25通过频率漂移(ppm)与时间(秒)之间的关系，示出了感测振荡器、参考振荡器和差分感测的频率计数结果(利用了差分感测和没有利用差分感测)的示意图。示出了用ppm(百万分之几)表示的频率漂移和用秒表示的时间之间的关系。曲线“只有传感器振荡器”和“只有参考振荡器”代表了具有0.1s的采集时间的两个传感器振荡器(有源传感器振荡器和参考传感器振荡器)的单个频率计数结果。可以观察到很大的低频漂移。
通过曲线“差分感测”示出了差分感测，即，通过将两个传感器的频率计数结果相减。差分感测曲线示出了差分感测方案的功能性，该差分感测方案可以有效地抑制有源传感器和参考之间的公共模式扰动。示例性公共模式扰动包括电源噪声、温度变化、和机械振动。在实验室测试中，在差分感测之后，进行平均之前，频率计数标准偏差(σΔf/f0)测量为0.13ppm。为了利用上文所描述的技术良好地抑制公共模式噪声，有源感测振荡器和参考可以设计为共享相同电源、偏置网络、和局部芯片上温度。
图26A通过绘制出频率漂移(ppm)与时间(秒)的关系，示出了直径为2.4μm的磁珠的感测结果。通过所绘制的差分频移(ppm)与时间(秒)之间的关系，示出了响应于单个磁珠(D＝2.4μm)的典型传感器。可以检测一个2.4μm珠。图26B示出了针对带有1μm直径的磁珠的感测结果的相似示意图。在这里，通过所绘制的差分频移(ppm)与时间(秒)之间的关系，示出了响应于单个磁珠(D＝1μm)的典型传感器。每个珠的df/f为大约0.25ppm。可以检测一个1μm珠。
图27示出了响应于各种类型和直径的磁珠的典型传感器的表格。图28示出了测量出的响应于进行了和没有进行标准化的磁珠的不同类型的传感器的图表。在图28的图表中，绘制出传感器频移(ppm)与样品中存在的珠的数量之间的关系。其中，进行了标准化(“标准”)和没有进行标准化(“非标准”)分别限定为进行了标准化和没有进行标准化。标准化处理包括：1)记录附接的珠的位置；以及2)基于理论上计算出的与位置无关的传感器响应，将总传感器响应调整，使得所有附接的珠似乎都位于传感电感器的中心。该数据揭示出传感器电感器是否具有统一的传感响应，传感器方案可以获得至少104的动态范围。这种相对较高的动态范围可以通过电感器涉及和/或在具有相等灵敏度(例如，在中心或者具有一些圆环形状)的传感器位置上特别放置的分子探针获得。
示例
现在，转而参考一个示例性测试设置所得到的实验结果，图29示出了所绘制的频率(Hz)与时间(0.2秒/单元)之间的关系的示意图，用于两个传感器(目标传感器或者有源传感器以及参考传感器)的交替频率计数。针对有源传感器(Freq_Target)和参考传感器(Freq_Ref)完成了交替频率计数，每次计数都带有0.1s的采集时间。可以看出，频率漂移很大。
图30示出了通过绘制出频率差(Freq_Diff)(Hz)与时间(每单元0.2s)之间的关系的差分感测(对两个传感器的频率计数结果实施减法运算)。可以看出，这样大大抑制了公共频率漂移(例如，如图29中所示)。这显示出了差分感测方案如何有效地移除有源传感器和参考传感器之间的公共模式扰动，这种扰动包括电源噪声、温度变化、机械振动、以及其他扰动。
图31通过绘制出每个珠的df/f(ppm)与出现在样品空间中的珠的数量之间的关系，示出了每个珠的Δf/f(ppm)。直径为1μm的磁珠的这种感测结果示出了，每个珠的df/f测量为大约0.2ppm到大约0.35ppm。所能够检测出的珠的数量小到27。图32示出了针对直径为4.5μm的磁珠的每个珠的Δf/f(ppm)的示意图。测量出的每个珠的df/f为大约6ppm到大约14ppm。很容易检测出单个4.5μm直径的珠。图33示出了直径为2.4μm的磁珠的每个珠的Δf/f(ppm)的示意图。经过测量，每个珠的df/f为大约2ppm到3.5ppm。很容易检测出单个直径为2.4μm的珠。
对于上面所述的实例的实验数据，该差分频率计数测量(频率样品数量为350)的标准偏差(std)不大于0.36ppm。注意，该std是总频移。因此，如果珠数量较少，则每个珠的Δf/f的变化较大。在珠的数量不同的测试中，每个珠的平均Δf/f并不完全相同。这是因为，传感器的灵敏度取决于电感器。但是，我们可以看出，灵敏度在2ppm/珠到3.5ppm/珠的范围内。实际上，这不是一个问题，这是由于我们可以特别地将DNA探针分子置于具有相同灵敏度(比如，通过使用环形形状)的位置上。两个振荡器之间的经过测量的总体差分频率偏移漂移为大约2ppm/天(可能是由于老化)，从而提供了有意义的测量(例如，多于5分钟)。
示例性CM0S结构
图34示出了用130nm标准CMOS工艺实现的磁性颗粒传感器的一个单元示意图。图35示出了用130nm标准CMOS工艺实现的具有一个8单元阵列的磁性颗粒传感器的示意图。注意，八个单元中的每个单元都包括差分感测对(有源传感器和参考传感器)，其中，每个传感器的尺寸都是大约140μm×140μm。
触发模式差分频率计数
可以相信，传感器振荡器和参考振荡器的长期频率稳定度主要由频率闪烁(1/f)噪声导致，很大程度上由各种随机松弛过程，例如，通过有源器件的氧化物沟道界面的载流子的阻止/释放导致。可以利用触发模式差分频率计数方案来有效地抑制这种振动。
例如，在一些实施例中，在一次触发测量中，两个传感器都以可能的最小复位时间或者延迟，从而保证了相同的公共模式环境。然后，可以将传感器关闭并且保持在待机状态一段时期，这段时期大约等于特定闪烁过程的等效时间常数。然后，实施接下来的触发测量。两个相邻的触发差分数据样品的相关性很小，由于频率闪变噪声，使得平均结果有效地抑制了频率不稳定性。原则上可以重复该测量、等待、测量过程所期望能够进行的循环次数。
图36示出的时间线示出了上述触发模式差分计数。在每次触发测量中，存在有对有源传感器和参考传感器的测量。然后，在等待时间(取决于1/f噪声相关时间常数)之后，进行另一次触发测量。
用于阵列的触发模式差分频率计数
触发模式差分频率计数还可以利用于传感器阵列，尤其是当阵列尺寸N较大时。这种阵列触发模式测量方案可以视为N触发模式差分频率计数适时交错。在之前导通的传感器的待机时间期间，可以激活和测量其他传感器单元。这样，所有差分单元的测量都有效地交错，从而还改进了总体数据的采集时间。
图37示出了针对阵列的触发模式差分计数所示的时间线。在触发模式中，有源传感器和参考传感器的顺序测量单元1到N(“第一轮”)。然后，在等待时间(取决于1/f噪声相关时间常数和将要进行测量的单元的总数量)之后，对单元1到N进行有源传感器和参考传感器的另一触发测量(“第2轮”)。这个过程想要重复多少轮就可以重复许多轮。还可以通过任何传统方式测量出N个单元的顺序，比如使用值1到N作为顺序，或者通过选择进行测量的单元到一个图案，该图案中有1到N中的不同值，其中，N是大于2的整数，可以根据任意图形，或者根据随机选择，只要所有N个单元在每轮中都测量一次。
便携装置
如上所述的集成测量系统阵列可以用作分子级别诊断系统的基础。这种系统，比如可以用作定点照护(POC)分子级别的诊断，可以在低功耗和低成本的情况下提供具有高度灵敏度和便携性(例如，电池运行)的先进的生物感测系统。这种系统可以用于各种应用，比如野外医疗诊断、流行病控制、生物危害检测、以及法医分析。
一种分子级别诊断系统可以使用至少一个上面所述的集成测量系统阵列。电子电路，通常包括微控制器或者基于微型计算机的系统，可以计算并且记录测量结果，比如每个传感器单元的降频有源传感器振荡器频率和降频参考传感器振荡器频率的差。电源，比如一个或者多个电池，或者任何其他适当功率源和/或电源，可以电连接到集成测量系统阵列和电子电路。可选的显示可以配置为示出每个传感器单元的有源传感器振荡器的样品空间中存在或者不存在一个或者多个磁性颗粒。在其他实施例中，无论有没有显示，测试都可以通过有线或者无线连接发送到另一计算机或者计算机网络。如所描述的这种便携式装置可以包括微流体结构，比如配置为将样品提供到样品空间的聚二甲基硅氧烷(PDMS)微流体结构。
限定
记录结果或者时间，比如，记录频率差的结果或者开始时间，理解为意味着，并且在本文中限定为将输出数据写到存储元件、可机读存储介质、或者存储器件。可机读存储介质可以用在本发明中，包括电子、磁性和/或光学存储媒介，比如磁性软盘和硬盘；在一些实施例中可以应用DVD光盘、任何CD-ROM光盘(即，只读光学存储磁盘)、CD-R光盘(即，一次写入、多次读取光学存储磁盘)、以及CD-RW(即，可擦写光学存储磁盘)的DVD驱动器、CD驱动器；以及电子存储介质，比如RAM、ROM、EPROM、快闪记忆卡(Compact Flash Card)、PCMCIA卡、或者，可选地，SD或者SDIO存储器；以及可以从存储介质接收和读取，和/或写到存储介质的电子元件(例如，软盘驱动器、DVD驱动器、CD/CD-R/CD-RW驱动器)、或者Compact Flash/PCMCIA/SD适配器。如可机读存储介质领域技术人员所公知，不停有新的用于数据存储的介质和格式产生出来，在未来，任何传统的、商业上可用的存储媒介和对应的读取/写入器件可以变得可以应用，这些器件很可能适合于使用，特别是如果器件提供了较大存储容量、较快访问速度、较小体积、和存储每位信息的较低成本中的任何优点。还可以使用众所周知的老式可机读介质用于特定环境，比如穿孔纸带、在磁带上或者电报上的磁性记录、印刷符号(例如，OCR和磁性编码符号)的光学或者磁性读取以及可机读符号(比如一维条码和二维条码)。可以为以后的使用(例如，将数据写到存储器或者数据存储器)而记录下数据，从而使得所记录的信息能够用作输出、显示给用户的数据、或者可以用于后续步骤的数据。这种数字存储器元件或者芯片可以是独立式存储器件，或者可以集成在感兴趣的设备中。在本文中，“写入数据”或者“将输出数据写到存储器”限定为包括将经过转换的数据写入到微型计算机中的寄存器中。同样，所记录的诸如“写入输出数据”或者“将数据写入到存储器”包括数据流、比如从传输电路发送的数据流。
在本文中，“微处理器”限定为微型计算机、微控制器、和数字信号处理器(“DSP”)的同义词。可以理解，微处理器所使用的存储器包括例如编码为“固件”的计算算法，可以位于物理地位于微型计算机芯片内部的存储器中，或者位于微型计算机外部的存储器中或者位于内部存储器和外部存储器的组合中。类似地，模拟信号可以通过位于微型计算机封装中的独立的模拟数字转换器(“ADC”)或者一个或者多个ADC或者经过多路复用的ADC信道数字化。还可以理解，现场可编程门阵列(“FPGA”)芯片或者专用集成电路(“ASIC”)芯片可以实现微处理器功能，要么以微处理器的硬件逻辑、软件仿真，要么通过上述两者的组合。带有本文中所描述的任何发明元件的设备可以在一个微处理器上完整运行，或者可以包括多个微处理器。
触发模式差分频率计数的模型和测量
图38示出的时间线示出了带有标记出的时序规范的触发模式差分频率计数。不失一般性，对于以下描述，我们使用了图38中所示出的示例性触发模式差分频率计数，fSENSE和fref分别是感测振荡器和参考振荡器的频率测量值。T是频率计数的窗口时间，Td是单个触发模式运行时期。
假设有N个样品作为触发模式差分频率计数，则在N个样品平均后的测量不确定性(变化幅度)表述为：
σ 2 Δf f n N = ( ΔT ) 2 T 2 = 1 T 2 ω 0 2 E { [ 1 N Σ t = 1 N [ { φ SENSE ( t + ( t - 1 ) T d ) - φ SENSE ( t + T + ( t - 1 ) T d ) } -
{ φ ref ( t + T + ( t - 1 ) T d ) - φ ref ( t + 2 T + ( t - 1 ) T d ) } ] ] 2 }
等式(4)
其中，φSENSE和φref是时域中用于感测振荡器和参考振荡器的相位噪声函数。假设φSENSE和φref是相同但是独立的噪声处理，等式4可以进一步简化为：
等式(5)
其中，Sφ(ω)是感测振荡器或者参考振荡器的相位噪声特性，由于感测振荡器或者参考振荡器都是相同噪声过程，并且ω记录了相位噪声特性的偏移频率。
总体N样品平均测量不确定性(变化幅度)和非平均测量不确定性之间的比率可以通过以下噪声功率降低因数(NRF)限定为：
NRF ( N T d / T ) = σ 2 Δf f n N σ 2 Δf f n · 1 等式(6)
图39示出了针对1/f3相位噪声(闪烁频率噪声)的噪声功率降低系数的示意图。对于相位噪声主要是1/f3相位噪声(即，闪烁频率噪声)的方案，在以下的图39中计算并绘制出了NRF。注意，这是在长时间频率计数(例如，典型计数时间大于1ms)期间的典型实例。
图40示出了当K＝Td，T＝2时的针对1/f3相位噪声的噪声功率降低系数的示意图。特别地，在没有待机时间的情况下，即K＝Td，T＝2时，测量出噪声降低因数NRF(N，2)，并将该因数与理论上计算出的因数相比较。结果在图40中示出，其中，获得了良好的一致。该测量结果用于证实我们的理论和数学建模。
尽管本文中给定的理论描述被认为是正确的，但是本文所描述和要求权利的器件的运行并不取决于理论描述的正确性或者有效性。也就是说，以后所出现的理论发展可能会基于与本文出现的理论不同的方式解释所获得的结果，而该理论并不超出本文所描述的范围。
理论描述
尽管本文中给定的理论描述被认为是正确的，但是本文所描述和要求权利的器件的运行并不取决于理论描述的正确性或者有效性。也就是说，以后所出现的理论发展可能会基于与本文出现的理论不同的方式解释所获得的结果，而该理论并不超出本文所描述的范围。
说明书中所限定的任何专利、专利申请、或者公开因此将其全部内容结合于此作为参考。任何材料、或者其部分都与本文相结合作为参考，但是与现有的定义、陈述、或者其他公开材料等等明显相矛盾的材料或者其部分则仅仅在与结合的材料和现有公开材料之间不产生矛盾的情况下相结合。在矛盾的事件中，解决矛盾有利于本发明成为更优选的发明。
随着本发明通过参考如附图中所示的优选模式而特别示出和描述，本领域技术人员可以理解，在细节上做出各种改变可以影响，而不会超出权利要求所限定出的本发明的精神和范围。

Claims (27)

1.一种集成磁性颗粒测量器件，用于检测样品空间中是否存在磁性颗粒，包括：
基板，具有表面；
至少一个传感器单元，所述至少一个传感器单元包括差分传感器对，所述差分传感器对包括有源传感器振荡器和参考振荡器，所述有源传感器振荡器配置为具有有源传感器振荡器频率，所述有源传感器振荡器频率响应于位于样品空间内部的一个或者多个磁性颗粒，所述参考振荡器配置为具有参考传感器振荡器频率，所述至少一个传感器单元配置为在没有外部施加的磁场的情况下运行；
选择器电路，连接到所述有源传感器振荡器和所述参考振荡器，并且配置为在选择器电路输出端处提供从所述有源传感器振荡器频率和所述参考传感器振荡器频率中选择出的一个；以及
频率测量电路，具有频率测量输出端，所述频率测量电路以通信方式连接到所述选择器电路输出端，所述频率测量电路配置为将代表所述有源传感器振荡器频率的第一计数和代表所述参考传感器振荡器频率的第二计数中选择出的一个作为时间多路输出提供到所述频率测量输出端，所述第一计数和所述第二计数之间计算出的差表示所述至少一个传感器单元的所述有源传感器振荡器的所述样品空间中是否存在一个或者多个磁性颗粒。
2.根据权利要求1所述的集成磁性颗粒测量器件，其中，所述频率测量电路包括计数器电路。
3.根据权利要求2所述的集成磁性颗粒测量器件，其中，所述频率测量电路进一步包括：降频变换电路，通过所述选择器电路电连接到每个传感器单元的所述有源传感器振荡器和所述参考传感器振荡器，并且具有降频变换电路输出端，所述降频变换电路配置为以时间多路的方式从所述至少一个传感器单元的所述有源传感器振荡器频率降频变换到经降频变换的有源传感器振荡器频率，并从所述参考传感器振荡器频率降频变换到经降频变换的参考传感器振荡器频率，并且将所述经降频变换的有源传感器振荡器频率和所述经降频变换的参考传感器振荡器频率提供到所述降频变换电路的输出端。
4.根据权利要求3所述的集成磁性颗粒测量器件，其中，所述降频变换电路具有两步骤的降频转换结构。
5.根据权利要求4所述的集成磁性颗粒测量器件，进一步包括：输入端，所述输入端配置为接收外部频率，所述降频变换电路包括第一数字除法器和第二数字除法器，所述第一数字除法器电连接到第一混频器的输入端，所述第一数字除法器配置为产生第一局部振荡器频率，所述第二数字除法器电连接到第二混频器的输入端，所述第二数字除法器配置为产生第二局部振荡器频率。
6.根据权利要求1所述的集成磁性颗粒测量器件，其中，所述选择器电路包括多路复用器。
7.根据权利要求1所述的集成磁性颗粒测量器件，包括：N个传感器单元，配置为集成测量阵列，其中，N是大于1的整数。
8.根据权利要求1所述的集成磁性颗粒测量器件，其中，所述有源传感器和所述参考传感器振荡器中的至少一个包括低噪声振荡器。
9.根据权利要求8所述的集成磁性颗粒测量器件，其中，所述低噪声振荡器包括补偿交叉耦合对。
10.根据权利要求9所述的集成磁性颗粒测量器件，其中，所述补偿交叉耦合对包括NMOS对和PMOS对中选择出的至少一种，以对称布局置于所述基板上，并且配置为抑制闪变噪声。
11.根据权利要求1所述的集成磁性颗粒测量器件，其中，所述有源传感器振荡器和所述参考传感器振荡器配置为运行在两个不同的非谐波相关的频率下。
12.根据权利要求1所述的集成磁性颗粒测量器件，其中，所述有源传感器振荡器的温度和所述参考传感器振荡器的温度基本上通过公共温度控制器进行控制。
13.根据权利要求12所述的集成磁性颗粒测量器件，其中，所述公共温度控制器包括与绝对温度成比例的电路，配置为感测至少一个所述传感器单元的温度。
14.根据权利要求1所述的集成磁性颗粒测量器件，其中，所述集成测量系统进一步包括：至少一个数字输入，配置为控制所述多路复用器。
15.根据权利要求1所述的集成磁性颗粒测量器件，其中，所述集成测量系统以CMOS的形式实现。
16.根据权利要求1所述的集成磁性颗粒测量器件，其中，所述有源传感器振荡器和所述参考传感器振荡器中的至少一个包括LC谐振器。
17.一种分子级诊断系统，包括：
至少一个如权利要求1中所述的集成磁性颗粒测量器件；
电子电路，配置成为每个传感器单元计算和记录所述有源传感器振荡器频率和所述参考传感器振荡器频率；以及
电源，电连接到所述集成磁性颗粒测量器件和所述电子电路。
18.根据权利要求17所述的分子级诊断系统，进一步包括：显示屏，配置为表示在每个传感器单元的所述有源传感器振荡器的样品空间中是否存在一个或者多个磁性颗粒，所述电源为所述显示屏供电。
19.根据权利要求17所述的分子级诊断系统，其中，所述分子级诊断系统配置成便携式系统。
20.根据权利要求17所述的分子级诊断系统，其中，所述电源包括至少一块电池。
21.根据权利要求17所述的分子级诊断系统，进一步包括：微流体结构，配置为将样品提供到样品空间。
22.根据权利要求21所述的分子级诊断系统，其中，所述微流体结构包含聚二甲基硅氧烷。
23.根据权利要求17所述的分子级诊断系统，其中，所述分子级诊断系统配置成从以下系统中选择出的一种：定点照护（POC）系统、野外医疗诊断系统、流行病控制系统、生物危害检测系统、PCR系统以及法医分析系统。
24.根据权利要求17所述的分子级诊断系统，其中，所述电子电路包括微处理器。
25.根据权利要求17所述的分子级诊断系统，其中，在所述有源传感器振荡器频率和所述参考传感器振荡器频率之间的差被计算出来之前，将所述有源传感器振荡器频率和所述参考传感器振荡器频率降频变换。
26.一种用于检测一个或者多个磁性颗粒的方法，包括以下步骤：
（a）提供具有N个传感器单元的集成测量系统，其中，N是大于1的整数，每个所述传感器单元都由从1到N的整数代表，每个所述传感器单元都包括有源传感器振荡器和参考振荡器，所述有源传感器振荡器配置为具有有源传感器振荡器频率，所述参考振荡器配置为具有参考传感器振荡器频率，所述有源传感器振荡器频率和所述参考传感器振荡器频率之间的差表示所述传感器单元的传感器空间中是否存在一个或者多个磁性颗粒；
（b）从1到N的范围内选择出一个整数；
针对所选择出的整数，
（b1）测量所述传感器单元的所述有源传感器振荡器频率和所述参考传感器振荡器频率中选择出的一个；
（b2）等待第一延迟时间；以及
（b3）在所述第一延迟时间之后，测量所述传感器单元的所述有源传感器振荡器频率和所述参考传感器振荡器频率中的另一个；
（c）记录步骤（b1）中所述测量的开始时间；
（d）在所述从1到N的整数中选择出另一个整数，并且针对所选择出的另一个整数重复从（b1）到（b3）的步骤；
（e）重复步骤（d），直到从1到N的范围内的所有整数都用过一次；
（f）确定从步骤（c）中所记录的开始时间所经过的时间是否基本上等于闪变处理的时间常数；
（g）如果确定出从步骤（c）中所记录的开始时间所经过的时间基本上等于闪变处理的时间常数，则重复步骤（b）到步骤（f）所期望的次数，如果确定出从步骤（c）中所记录的开始时间所经过的时间不是基本上等于闪变处理的时间常数，则实施步骤（h）；
（h）等待，直到从步骤（c）中所记录的开始时间所经过的时间基本上等于闪变处理的时间常数，然后，重复步骤（b）到步骤（f）期望的次数；
（i）一旦完成所述步骤（b）到步骤（f）所述期望次数，则计算出每个传感器单元中是否存在一个或者多个磁性颗粒；以及
（j）记录下表示每个传感器单元中是否存在一个或者多个磁性颗粒的结果。
27.一种集成磁性颗粒测量系统阵列，用于检测在样品空间内是否存在磁性颗粒，包括：
基板，具有表面；
两个或者更多传感器单元，每个所述传感器单元都包括差分传感器对，所述差分传感器对包括有源传感器振荡器和参考振荡器，所述有源传感器振荡器配置为具有有源传感器振荡器频率，所述有源传感器振荡器频率响应于位于样品空间内部的一个或者多个磁性颗粒，所述参考振荡器配置为具有参考传感器振荡器频率，所述两个或者更多传感器单元配置为在没有外部施加的磁场的情况下运行；
降频变换电路，通过多路复用器电连接到每个传感器单元的所述有源传感器振荡器和所述参考传感器振荡器，并且具有降频变换电路输出，所述降频变换电路配置为以时间多路的方式从每个所述传感器单元的所述有源传感器振荡器频率降频变换到经降频变换的有源传感器振荡器频率，并从所述参考传感器振荡器频率降频变换到经降频变换的参考传感器振荡器频率；以及
计数器，以通信方式连接到所述降频变换电路输出，并且配置为以所述时间多路的方式从每个所述传感器单元的计数输出端输出，第一计数代表所述有源传感器振荡器频率，第二计数代表所述参考传感器振荡器频率，并且其中，所述计算出的所述第一计数和所述第二计数之间的差表示所述每个传感器单元的所述有源传感器振荡器的所述样品空间中是否存在一个或者多个磁性颗粒。
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